Автореферат и диссертация по медицине (14.00.41) на тему:Клинико-морфологический анализ осложнений у больных после ортотопической трансплантации сердца

ШШСШСШО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ Я 1ШШШШУЙ ЛРШШШЕННОСТМ

росгайшза ^едбращш

/ШУй^аХУЩСШТЕЛЬСШШ ИНСТИТУТ ТРАШ1ЛЙГГШЮГЙН Ос Л Г-II — и ПСЖУССТЕШОШХ ОРГАНОВ

¿ 5 СЕ Ii ил

lîa правая рукгагссл У612.12 - 0Б9. 844 - OS ряшшшшал SJSM Егмкмш

¡ООШШЕШШ У БОЛЫ1Ш ÏÏDOFS

ГРШШШЫЩЩк С5РДОД

14.00, 41 - Tpsircïiz^rmmrim п 12П£уеетвешшс оргалы

Автореферат дагсзркщйя im. ст,агаикэ учений стэпаш догсторз. шдащкаэтах паук

fect'jía 10S5 г.

Работа выполнена в научно-исследовательском институте трансплантологии и искусственных органов Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации.

Научные консультанты: - академик

В. И. ШУМАКОВ;

- доктор медициских наук И. М. ИЛЬИНСКИЙ.

Официальные оппоненты: - доктор медицинских наук,

профессор М. Л. СЕМЕНОВСКИЙ;

- доктор медицинских наук, профессор С. Л. ДЗЕМЕШКЕВИЧ;

- доктор медицинских наук Р. А. СЕРОВ

Еедущэе учреждение - Институт хирургии

им. А. В. Вишневского РАМН

Защита диссертации состоится 1995 г.

в часов на заседании Диссертационного Совета

(Д. 074.34.01) при НИИ трансплантологии и искусственных органов Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации, по адресу: 123436, Москва, ул. Щукинская, дом 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ Трансплантологии и искусственных органов.

Автореферат разослан г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, Заслуженный деятель науки Российской Федерации, локтои мелицинсюпг няук. пппНЬрпппп а а пипарбгвлтгШ

/.гггуагышсть щшШэгаи

Ортотопическая трансплантация сердца (ОТТС) является безальтернативным методом лечения больных в терминальной стадии заболеваний сердца. Число этих операций в мире в настоящее время превысило 30000, причем выживаемость пациентов в течение одного года достигла 81%, а пятилетняя — 7ZZ (Hosenpud J. D. et al., 1994). Столь высокий уровень непосредственных и отдаленных результатов позволяет достаточно убедительно утвери-дать, что трансплантация сердца является реальным методом аффективной помощи больным в терминальной стадии сердечной недостаточности, когда бесперспективно использование других способов терапии и хирургии.

Учитывая неуклонный рост числа выполняемых трансплантаций сердца и возможность полной социальной адаптации пациентов с пересаженным сердцем, первостепенное значение приобретают вопросы послеоперационного ведения и реабилитации больных этой группы.

Необходимость дальнейшего увеличения числа ОТТС диктует то, что ежегодно у 200 ООО человек диагностируют крайне тяжелую и необратимую сердечную недостаточность (Cortesini R., 1991).

Вместе с тем, опыт ведущих зарубежных клиник показал, что успешное развитие клинической трансплантации сердца невозможно без решения широкого спектра специальных патологоанатомических вопросов.

Патологическая анатомия аллотранеплантированного сердца изучена ещэ недостаточно. Вместе с тем, после ОТТС больных подстерегает опасность развития различных осложнений в сердце

- г -

донора, а также и в других органах и системах организма. Поэтому изучение этиологии, патогенеза и морфогенеза процессов е трансплантате сердца, а также ранняя и точная их диагностика имеет большое научное и практическое значение.

Основными осложнениями при ортотопической трансплантации сердца в раннем послеоперационном периоде являются ишемическое его повреждение и острая реакция отторжения трансплантата, что ведет к развитию острой сердечной недостаточности. Единственным достоверным едитерием, свидетельствующим о раннем повреждении сердца и развитии острой реакции отторжения, значительно тиережагащш клиника-гемодинамические нарушения, является морфологический анализ эндомиокардиальных биопсий.

По мере увеличения сроков послеоперационного наблюдения врачи сталкиваются с весьма сложной проблемой хронического отторжения или болезни коронарных артерий трансплантата сердца, что препятствуют дальнейшему повышению длительности выживания (Libby Р. & Tanaka Н. А., 1994; Billingham М. £., 1994). Ускоренный атеросклероз коронарных артерий развивается по данным различных авторов у 16-27 % больных после ОТТС (В. Radovancevic et al., 1990), а летальные исходы у больных с данным осложнением наступают в сроки от 11 до 48 месяцев (М. Carrier et al., 1991).

Весьма актуальным остается влияние иммуносупрессивной терапии на аллотрансплантат сердца, другие органы и борьба с инфекционными осложнениями. Со времени начала применения циклоспорина частота инфекционных осложнений у больных после аллот-рансплантации органов значительно снизилась, но все же и в

i ♦

настоящее время инфекции представляют реальную угрозу для

зольных с подавленной иммунной защитой (ЕКЩумаков и соавт., L991; 1994). Причем особенностью клинического течения инфекционных осложнений у больных после аллотрансплантации органов 1влябтся частое отсутствие выраженной симптоматики (F. Jacobs it al., 1990). Этиология инфекционных осложнений связана с ви-зусной, бактериальной и грибковой флорой (M.W. Weston, 1990), i также простейшими микроорганизмами.

Начиная с октября 1986 года в НИИ трансплантологии и искусственных органов накоплен первый и наиболее значительный в России опыт ортотопической трансплантации сердца и ведения этих больных после операции, и в частности, вопросы патологи-zecKofl анатомии, что положено в основу настоящей диссертации.

Цель научного исследования.

Клиника-морфологический анализ осложнений в различные :роки после ортотопической трансплантации сердца.

Задачи исследования.

1. Морфологический анализ ипюмических и реперфузионных ювреддений сократительного миокарда после трансплантации :ердца донора.

2. Оценка изменений миокарда при различных типах острого этторяения.

3. Клинико-морфологический анализ особенностей летальных инфекционных осложнений.

4. Клинико-морфологический анализ болезни коронарных артерий трансплантата.

5. Анализ причин летальности после трансплантации сердца.

- 4 -

Научная шнизка исследования.

Работа является первым в отечественной литературе комплексным исследованием, обобщающим опыт клинико-морфологического изучения осложнений после аллотрансплантации сердца.

Изучена эволюция структурных изменений в миокарде при ишемическом повреждении сердца донора в ранние сроки после трансплантации.

По данным зндомиокардиальной биопсии выработаны критерии для дифференциальной диагностики ишемического повреждения миокарда и острой реакции отторжения спустя несколько суток после ОТТС.

Подробно изучены структурные изменения в миокарде при различных типах острой реакции отторжения у пациентов в различные сроки после трансплантации сердца.

Цроведен анализ проявлений летальных инфекционных осложнений у реципиентов после трансплантации сердца.

Изучены косвенные признаки хронического отторжения трансплантата сердца по данным зндомиокардиальных биопсий. Обнаружено, что в возникновении данного осложнения определенное значение имеет гуморальный компонент.

Изучены причины летальности пациентов после трансплантации сердца и выявлены основные причины фатальной сердечной недостаточности в различные сроки после операции.

Практическая ценность иесвэдрваика.

Исследование позволило выработать критерии для дифференциальной диагностики ишемического повреждения миокарда и острой реакции отторшния, индивидуализировать ыедикаментознук

терапию и рекомендовать патогенетически обоснованную коррекцию возникающей сердечной недостаточности.

Обнаружение в эндомиокардиальных биоптатах сосудов с признаками обдштерирующего артериита позволяет высказать предположение о развитии хронического отторжения трансплантата.

Применение иммуноморфологического метода позволяет выявить гуморальный и смешанный тип острой реакции отторжения в ранние сроки после операции, а в отдаленные сроки — развитие хронического отторжения.

Предложены рекомендации для Солее тщательного подбора доноров и реципиентов, адекватной защиты миокарда и ведению пациентов на ратки; этапах после операции, что позволяет предупредить рай! сердечной недостаточности.

Рвапкаишня результатов работы.

Результаты исследований кашли клиническое применение з отделениях ШПТГиШ №3 РФ, а тага® в других медицинских учреждениях, занимающихся проблемами трансплантации сердца.

Цублжацкн.

ГЬ теме диссертации опубликовано .¿^печатных работ (список прилагается).

Апробация работы.

Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены: на заседании Московского научного общества патологоанатомов (12 апреля 1988 г.); на заседании хирургического общества г. Мзсквы и Московской области (6 апреля 1989 г.); на

- б -

заседании общества анестезиологов и реаниматологов г. Моею (20 ноября 1990 г); на IV съезде общества анестезиологов и рс аниматологов России (12 июня 1994 г.); на II научной конфереь ции ассоциации сердечно-сосудистых хирургов Украины (14 сек тября 1994 г.); на заседании общества трансплантологов г Москвы и Московской области (24 марта 1995 г.); на межлаборг торной конференции в НЮГГиИО МЗ РФ (31 марта 1995 г.).

Объем к структура работ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, обще характеристики клинических наблюдений и методов исследования 5-ти глав собственных исследоований и их обсуждения, ааклгче ния, выводов, практических рекомендаций и указателя используе мой литература Работа изложена на -¿/^страницах машинописног текста, иллюстрирована Л таблицами и рисунками. Списс литературы включает отечественных и -¿¿^/зарубежных источ

ников.

Обцая характеристика клинических наСлцценмй и метсу

исследования.

С октября 1986 года по март 1995 года в НИИ транспланто логии и искуственных органов выполнено 59 операций ортотопи ческой трансплантации сердца донора. Показаниями к операци служили: дилятационная кардиомиопатия (ДКМП) - 41 наблюдени (69,5%); июемическая болезнь сердца: постинфарктный кардиоск лероз - 17 наблюдений (28,82); ревматизм, неактивная фага аортальный порок сердца - 1 (1,7Х). Распределение больных п полу и возрасту представлено в таблице 1.

Таблица 1.

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ БОЛЬНЫХ ПО ПОЛУ И ВОЗРАСТУ

Возраст 15-19 20-29 30-39 40-49 50-59 Итого

Пол

М 6 б 14 17 8 51

Ж 1 4 2 1 - 8

Итого 7 10 16 18 8 59

Все больные получали иммуносупрессивную терапию. До октября 1988 года 12 первых пациентов получали циклоспорин в дозе 6 мг/кг веса и азатиоприн - 4 мг/кг веса per os за 6 часов до начала операции, во время операции 1 г метилпреднизолона внутривенно. В послеоперационном периоде назначали циклоспорин с первых суток в дозе 2-5 мг/кг веса и поддерживали его концентрацию в крови от 200 до 500 нг/мл по поликлональным антителам. Азатиприн давали в дозе до 2 мг/кг веса под контролем уровня лейкоцитов; при снижении последних ниже 5000 лекарство временно отменяли. Использовали стероидные препараты: в первые сутки 100 мг метилпреднизолона внутривенно трехкратно, затем по 0,5 мг/кг веса в сутки, постепенно снижая дозу к 6-й неделе до 0,15-0,12 мг/кг веса в сутки. В последующем, из-за выраженного нефротоксического действия циклоспорина, в целях снижения угрозы осложнений, связанных с этим, схему иммуносупрессии несколько измененили путем "отсроченного" использования (с 4-5

- а -

дня после операции) и снижения дозы циклоспорина до уровня 200-400 нг/шг по моноклональным антителам. В первые 4 дня назначали также антилимфоцитарный глобулин в дозе 2-5 мг/кг веса в сутки.

С марта 1987 года по сентябрь 1995 года выполнено 795 эн-домиокардиальных биопсий (ЭМБ) 48 пациентам в различные сроки после ОТТС для выявления реакции отторжения, из них 81 биопсия 46 реципиентам в первые две недели после ОТТС. Еиоптаты 37 больных были исследованы с помощь иммуноморфологического метода для выявления гуморального компонента острого отторжения. Трансвенозную ЭМБ осуществляли из нижней трети перегородки правого желудочка биоптомом King доступом через правую внутреннюю яремную или бедренную вены. Забор материала осуществляли по общепринятой схеме (Табл. 2).

Таблица 2.

СРОКИ ЭНДОМИОКАРДИАЛЬШЙ БИОПСИИ

Биопсия

Время

15-18

12-14

22-23

19-21

1

2-6

7-11

5-7 день после трансплантации еженедельно

через 2 недели (до 3 месяцев) ежемесячно (до 6 месяцев) через 6 недель (до 1 года) каждые 2 месяца (до 1,5 лет) каждые 3 месяца (до 2 лет)

Далее каждые 6 месяцев

Во время каждой биопсии забирали 3-4 кусочка зндомиокарда размером 0,1-0,3 см для гистологического исследования и 1-2 -для последугщэго электронномикроскопяческого и иммуноморфоло-гического анализа- Таким образом, изучено свыше 4500 биоптатов миокарда. Для свето-микроскопического анализа использовали ускоренную (в течение 3,5 часов) парафиновую проводку. Биоптаты фиксировали в 10 % растворе формалина при комнатной температура в течение 30 минут, затем промывали водопроводной водой, проводили через серию спиртов возрастаний концентрации и заливали в парафин. Приготовленные срезы депарафинировали и окрашивали гематоксилином и эозином, по Pero, Ван-Гизону, метиловым зеленым по Брате, реактивом Шкффа и трихромом по Массо-ну. Так как для адекватной диагностики число кусочков должно быть не мэнеэ трех, в тех случаях, когда возникали сомнения в интерпретации исследуемого катериала, мы использовали фрагменты шгокарда, предназначение для электронно-микроскопического исследования.

Для иммуноморфологического исследования (л) биоптат поме-щзлп в забуфэренный физиологический раствор (PBS) фирмы Serva (рН - 7,4) на 30 минут. Затем фрагменты миокарда замораживали при температуре -20 С на 18-24 часа. Использовали метод прямой и непрямой иммунофлюоресценцш. Прш.*эняли юченные изотиоцио-натом флюоресцеина моноспецкфические сыворотют против Ig основных классов (G, М, А), С-3 компонента комплемента и фибри-

(л) Совестные исследования с проф. JL В. Белецкой (лаборатория трансплантационной иммунологии, руководитель — кандидат б иол. наук Ф. С. Баранова).

на. Обработку срезов сыворотками выполняли в течение 45 минут при комнатной температуре во влажной камере при непрямом методе и 30 минут при прямом методе. Цри непрямом методе для выявления степени экспрессии антигенов YLA I, II классов применяли инкубацию в течение 18 часов при температуре +4 С с дальнейшей обработкой люминисцирующей сывороткой. В последующем все срезы промывали с трехкратной сменой PBS в течение 10 минут с заключением в 6021 раствор глицерина в фосфатном буфере (рН - 7,4). Препараты изучали с помощью люминисцентного микроскопа ЛШАМ-2 под водной иммерсией.

Образцы миокарда для ультраструктурного анализа фиксировали в 3,5 Z растворе глютаральдегида на фосфатном буфере (0,1 М, рН-7,4), затем фиксировали в 1 X осмиевой кислоте на том же буфере, обезвоживали в спиртах возрастающей концентрации и заключали в эпоксидные смолы. Ультратонкие срезы изготовляли на ультратомах Qm-U3 (фирма "Райхерт", Австрия), LKB (фирма LKB, Швеция) и изучали с помощью электронного микроскопа JЕМ-100В (фирма JE0L, Япония). Электронно-микроскопические исследования выполняли, в основном, для научных целей, так как длительность обработки и небольшой объем материала не позволяют их использовать для диагностики острого отторжения.

В зависимости от интенсивности и распространенности моно-нуклеарной инфильтрации миокарда острую реакцию отторжения клеточного типа расценивали как легкую, умеренную и тяжелую по стандартной универсальной классификации, разработанной группой сердечных патологов в Стэнфорде в августе 1990 года (М.Е. Billingham и соавт., 1990) (Табл. 3).,

- и -

Таблица 3.

СТАНДАРТНАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ИЗВИНЕНИЯ ТКАНЕЙ ПРИ ЭНДОМИЭКАРДИАЛЬШХ ЕИОШИЯХ

Степень Гистологические признаки

0 Нет изменений

1 А Очаговый (периваскулярный или интерстициальный) инфильтрат без некроза

1 В Диффузный, но редкий инфильтрат без некроза

2 Только один очаг с агрессивной инфильтрацией и/ или очаговое повреждение миоцитов

3 А Шогоочаговые агрессивные инфильтраты и/или по-

вреждение миоцитов

3 В Диффузный воспалительный процесс с некрозом

4 Диффузный агрессивный процесс ± инфильтрат + отек ± геморрагии +. васкулит, с некрозом

Острая реакция отториэния легкой степени (1 А - 2) не зэбовала специального лечения, однако в отдельных случаях значительно увеличивали дозу шшуносупрессии. При гистологи-)ских признаках умеренного острого отторжения (степень 3 А) 1значали кетилпреднизолон в дозе 750 ыг внутривенно в течение дней, при тягэлых кризах (степень 3 В - 4) - в дозе 1000 мг. нем повторяли зндошокардиальную биопсию. При продолжающемся :торяении "пульс"-терапию повторяли. Если криз не был купиро-ш, назначали антитимоцитарный глобулин в дозе 5 мг/кг веса в

сутки в течение 14 дней внутривенно капедьно. По такой cxei лечили "ранние" (до 6 месяцев) кризы отторжения. На боле поздних стадиях использовали лечение по следующей схеме: 1-день - 40 мг метилпреднизолона per os; 2-й день - 35 мг; 3-й 30 мг; 4-й - 25 мг; 5-й - 20 мг; 6-й - 15 мг; 7-й - 10 мг, 3£ тем возврат к 0,15 мг/кг веса в сутки.

Гуморальный (сосудистый) компонент острой реакции ottoj жвния определяли при фиксации иммуноглобулинов классов Q, М 0-3 компонента комплемента, выходе фибрина из кровеносно1 русла при усилении экспрессии антигенов HLA - II класса на ai дотелии сосудов. При выявлении гуморальнорго или смешанно: острого отторжения больным проводили операции плаамафереза.

В различные сроки после ОТТС 42 больных умерли от разш причин. Ш использовали данные аутопсийного материала больныз умерших в НИИТиИО, а также протоколы вскрытия и гистологичес кий материал, переданные нам из других больниц, где умерли ш циенты.

Были тщательно изучены шкроскопические изменения трансплантатах сердец (состояние коронарных артерий» миокарде клапанных структур), а также патологические изменения в друг» органах.

В дальнейшем гистологическую обработку препаратов вышы няли обычным методом и окрашивали срезы гематоксилином и aoai ном, по Pero, Ван-Гизону, на эластику.

- 13 -

Шрфашгкческий анализ кзекшасник н ршкр^уанопкья поврелдэнкй сократительного шзокпртд! в раннем пэргюдэ псслэ трансплантации.

Во всех исследованиях мы обращали внимание на характер структурных изменений в кардиомиоцитах с целью установления возможных механизмов повреждения мышцы сердца. В раннем послеоперационном периоде в ряде наблюдений прогрессировала клиника сердечной недостаточности, которая манифестировала острую реакцию отторжения. Эта проблема представляет известные диагностические трудности в ' клинической практике, так как нередко встает вопрос о ретрансплантации сердца донора. Однако при светомикроскопическом исследовании миокарда признаки острого отторжения зачастую отсутствовали, но обращало на себя внимание выраженное повреждение миокарда в виде обширных участков пересокращения и перерастяжения саркомеров с гонами фрагментации и очаговыми кровоизлияниями, наиболее отчетливо выявляемые при окраске биоптатов по Pero или трихромом по Ыассону.

Более рельефно эти изменения выявляли при ультраструкгур-ном анализе биоптатов через 5-7 суток после трансплантация/ сердца (время взятия первой биопсии). В этих наблюдениях превалировали преимущественно реперфузионные повреждения сократительного миокарда. Они характеризовались развитием дисгрофкк сократительных кардиомиоцитов по кальциевому типу, что подробно описано в исследованиях В. Г. Шарова (1989) и Г. М. Шгил&зс го-го (1990). В частности, обнаруживали клетки с переоокращешшш саркомерами, участки лизиса фибрилл, везикуляцию и вакуолизацию структур саркоплазиатического ретикулума к умеренное набухание митохондрий. Помимо описанных изменений ааблвдали си-

ареядекия кардиомиоцитов по ишемическому типу, которые проявлялись в различной степени - от легкого набухания митохондри вплоть до образования локальных участков некроза и снижениз содержания гликогена. Однако в большей части кардиоыиоцито] содержание гликогена, соответствовало норме или было повышенным, что свидетельствовало о компенсаторной активации процессов анаэробного гликолиза после тотальной ишемии трансплантата.

Как правило, гистологические изменения, характеризующей повреждение сердца коррелировали с данными ультраструктурноп анализа, и оценка этих изменений даже при светомикросконическом изучении материала не представляла серьезной диагностической проблемы.

Тяжелая степень ишемического повреждения сердца донор выраженными дистрофическими и некротическими изменениями кардиомиоцитов, обусловливающими недостаточность миокарда, бывав! причиной неудачных исходов ОТТС. В наших исследованиях по данным ЭЫБ признаки выраженного ишемического поражения шокард; встретились лишь в двух наблюдениях.

Легкая степень ишемического и реперфузионного повреэдени аллотрансплантированного сердца встречалась практически в< всех биоптатах на первой неделе и характеризовалась незначительными дистрофическими изменениями кардиомиоцитов, легки отеком интерстиция, набуханием митохондрий с частичной редук цией крист, гомогенизацией и вакуолизацией их матрикса, пере сокращением сократительных структур. Зги повреждения также могут вызывать явления сердечной недостаточности, но они в боль шинстве своем быстро обратимы и ко второй неделе встречаются

только з 35Х биоптатов.

В патогенезе указанных осложнений ведущэее значение, на наш взгляд, имело повреждение сердца донора при его заборе в условиях скгэрти мозга; при этом имела значение эффективность консервации, кардиоплегия и известные неблагоприятные последствия реперфузии. Интенсивность указанных структурных повреждений сократительного миокарда коррелировала с тяжестью проявле-ия сердечной недостаточности. Указанные обстоятельства имеют ванное клиническое значение, так как применяемая в послеоперационной4 периоде катехоламиновая поддержа усиливает интенсивность "кальциевого" повреждения кардиомиоцитов и мотет значи-тельпб отягопрть проявления недостаточности сердца в ближайшие дуткц после трансплантации.

Такиу образом, дифференцированный подход к анализу биоптатов спустя несколько суток после операции трансплантации сердца позволяет индивидуализировать медикаментозную терапию и рекомендовать патогенетически обоснованную коррекцию возникающей сердечной недостаточности после ОТТС.

Оцэкта. рззжч!&г; гкппи острого оттореетшя.

В зависимости от интенсивности и распространенности моно-нуклэарной инфильтрации миокарда острую реакцию отторжения (ОТО) расценивали как легкую, умеренную и тяжелую по стандартной универсальной классификации, разработанной в Стзнфорде (США) в августе 1990 года (М. Е. В1Шпг1тат и соавт., 1990).

В 41,1 % наблюдений нами была диагностирована 0 степень, когда отсутствовали признаки, острого отторжения или повреждение кардиомиоцитов. Однако, в части наблюдений отмечали легкие

или умеренные признаки повреждения кардиомиоцитов с отсутствием в полях зрения мононуклеаров, которые, по-видимому, были обусловлены повреждениями сократительного миокарда.

Степень 1 А (очаговое легкое острое оттормэние) присутствовало в 17,7 % наблюдений. При этом изменения в биоп-татах характеризовались.наличием периваскулярного иди умеренно выраженного интерстициального инфильтрата большими лимфоцитами. Обычно такие изменения наблюдали в одном или двух кусочках миокарда. В этих наблюдениях обращала на себя внимание удовлетворительная сохранность структуры кардиомиоцитов, в частности, признаки выраженной дистрофии или некроза этих клеток отсутствовали. При данных изменениях, учитывая малую интенсивность указанных структурных изменений, отсутствовала необходимость в усилении иммуносупрессии.

В 19,9 % наблюдений нами была диагностирована степень 1 Е (диффузное легкое острое отторжение), которая характеризовалась развитием более выраженного диффузного и периваскулярного инфильтрата с распространением больших лимфоцитов в участки интерстиция. Подобные изменения наблюдали чаще в одном, а иногда и в большем числе кусочков ткани. Как и при степени 1 А, отмечали отсутствие повреждения сократительных кардиомиоцитов, даже в клетках, прилегающих непосредственно к участкам мононуклеарной инфильтрации интерстиция. При диффузном легком остром отторжении иногда наблюдали картину отека субэндокарда и интерстиция, однако этот признак лишь дополнял соответствующую диагностическую картину и не имел, на наш взгляд, с умственного значения,' потому что фиксация материала, ускоренная гистологическая обработка и травматические повреждения биопта-

тов при заборе, как известно, г.стут !.зн1:фзст:фОЕсть гсзртгау отека. 1&Р9Д1Ю шнонуклзары и зндогелиалыше клетки сосудов •.^г:.ого калибра обладали повышенной пирошшофильностьп, и, кро-•'-з того, 'наблгдалн шзанчяое снижение гликогена з согфатитель-тж кзрдт:с!л'зцпта~. Црн таких изменениях в миокарде, так-гэ и в прэдндуцзй стадии, ке было необходимости в дополнительной !'эд1пе^'эптозной коррекции гге^уносупрессивными препаратами. Как известно из летературы, хшфгиьтрат при легком отторгашп! предстазлэк Т-клзтганп с преобладании цитотокскческих Т-суп-ргссороз, хотя з ряде случаев ьсогко обнаружить и Т--хелперы (М. Е. ВПИпзЬаш, 1988).

Дкагнсстгаз, легкого острого кркза отторгзнгл, несштря ка благоприятную клшшчзскую картину, долгва насторакквать кякни-ц'гстоз з плане ноз?.2э:зого прогрэсскрозанкя эпизода острого от-торг-эгшя; поэтому нередко целесообразна ребиапепя спустя 4-5 суток.

Очаговое узренное сехрсз отторлзнкэ (степень 2) было об-нзругэно нами з 11,1 % наблюдений, Зйракхернш при этой стадии отторггзпкй являлось гфупного очага воспалительного ик-

фяльтрата, з котором, погл-зхэ больше: лхафзцктов, иногда ькэгут обнаруживаться едтппгчнчэ аозинофидн. Гак правило, этот участок был четко ограничен, а з прклэ.-зцнх кард:ю1£коцитах обнаруживали вырзлэнике признаки понрэ,~дэкия зтпх клеток Это проявлялось тгозлой дистройней шгзчных волокон (зоны пересокращэния, участки лизиса) вплоть до развития лояльных участков некроза Как правило, такуз г.ккрос копиче с Iсухз картину набладали в одном кз биоптатов, з то врэня как з других кусочках миокарда изменения были не столь вырагзны или характеризовались лишь участ-

каш умеренно выраженной периваскулярной и/или интерстициалъ-ной мононуклеарной инфильтрации. По мнению ряда исследователей, появление в составе мононуклеарного инфильтрата эозинофи-лов является достаточно неблагоприятным признаком и должно настораживать патолога в отношении присоединившегося инфекционного процесса (В. Аг&ос! и соавт., '1987; ,1. ИНоГГИп и соавт. , 1987).

Картина многоочагового умеренного острого отторжения

i

(степень 3 А) была установлена нами в 4,9 X наблюдений. В отличие от прадыдущэй степени ОРО мононуклеарный инфильтрат, состоящий из больших агрессивных лимфоцитов с наличием немногочисленных зозинофилов или их отсутствием, обнаруживали укэ более, чем в одном биоптате. В целом, морфологическая картине соответствовала 2 степени острой реакции отторкэния, однакс распространенность структурных изменений в биоптатах миокардг свидетельствовала о генерализации процесса. Следует подчерк^ нуть, что наличие в очагах воспалительного инфильтрата аозино-фялов не является абсолютным признаком, так как большинстве авторов (М. Е. ВШшгЬаш, 1985; С. СаЬго1 И соавт., 1987) указывают, что у пациентов, получавших циклоспорин А, появление указанных клеток является достаточно редкой находкой.

Несмотря на относительно благоприятный характер клинической картины после трансплантации сердца, мы рекомендовали экстренное лечение криза отторжения (пульс-терапия стероидным! гормонами в течение трех суток, введение антитишцптарногс глобулина). После указанной терапии спустя 3-4 суток картин) умеренного отторжения зачастую была купировёна. При гистологическом исследовании обнаруживали лишь немногочисленные «она-

нук^еары в отдельных участках интерстиция, иногда в виде небольших групп располагавшихся периваскулярно и/или в субэндокарда. В этих наблюдениях увеличивалось содержание клеточных элэь*энтов фибробластического ряда и сохранялись признаки уш-

^ I

равной дистрофии кардиомиоцитов. Цри унеренном отторгаэнии не-которьз авторы обнаруживали обычно одинаковое количесво Т-суп-рассрров и Т-хелперов (М. Е. ВППпгйат, 1988).

Диффузное, пограничное.о тяжелым,, острое отторяэние (сте-пэнь $ В) встретилось лишь в 1,2 % наблюдений. Столь невысокий процент этой степени отторгвния обусловлен, как мы полагаем, шсоиой эффективностью иммувосупрессивной терапии и сЕоевре-мэнной диагностикой острой реакции отторкэния на предыдущих стадиях ее раввития. При этой степени мы обнаружили распространении! воспалительный инфильтрат, состояний преимущественно из больших лю.?фоцитов с наличием единичных эозинофилов и/или полиьзорфно-ядерных нейтрофилов. Как правило, во всех кусочках ткани отвечали выралэнныэ деструктивные изменения сократительных кардиоыиоцитов, причем степень повреждения этих клеток была весьма дискретна - от выраженных деструктивных изменений до формирования локальных зон некроза. Нередкой находкой в этих наблюдениях были участки кровоизлияний, представленные малоиз-мэненными^эритроцитами, иногда с нитями фибрина. Указанные изменения свидетельствовали,о достаточно выраженном сосудистом компоненте в норфогенезе диффузного, пограничного с тяглым, острого отторжения. Однако сосудистый компонент присутствует и при Еэнее интенсивных реакциях острого отгоргэния, но в данном случае поврэлдещш' сосудов имеют наиболее вырагвнный характер. В нала наблюдениях (ввиду ограничености материала) трудно

дать более подробную характеристику поврезденкя шшроцкр.чуля-торного русла, так как в исследуемых полях зрения иы встречал* лишь нзиногочислещшэ капилляры к сосуды белого калибра, а подчас последние вовсо не обнаруживали.

Степень 4 (тяяэлоз острое отторжение), как и степень 3 I (диффузное, пограничное с тягзлпм острое отторюние) обиаругэ-на нам;: лишь в небольшой чкслэ наблюдений (0,7 £). При зто£ степени наблюдали диффузный полиморфный воспалительный инфильтрат, в состав которого входили агрессивные лимфоциты, зозшга-фклы и нейтрофилы, Еыршзнннэ поврэедешгя и не}фоз кардкокога-цитов такгз июли генералированный характер. В этих каЗлаздени-ях к/эха кгсто картина выраженного кнтереттщ&зького отека с участками кровоизлияний, В единичных сосудах,- Е-строча'спгксл е отдельны}; полях зрения, па откачали признак! васкулита в ввд-: резкого набухания- и дестррзщи ЗЕДотелкаташах клетог, ного ьюнонуклеарного инфильтрата, расположенного в стенке сосудов и периваскулярио. Иногда кровоиапчяшш преобладали К" интенсивностью клеточной реакции.

Естественно, что столь тягалыз изменения в ьиокардз при с В и 4 стадиях острого отторгания требовали ноза>,:эдл1лельно£ иммуносупрзссивной терапии (пульс-терапии). Следует предположить, что эти изменения, отмеченные нами в биоптатах нкокарда, должны были вызывать тягвлую сердечную недостаточность. Однако, как показал клшшко-морфологический анализ, мегэду шши не Есегда было возмозжо установить коррелятивную связь. Кроме того, следует отметить, что экстренно предпринимаемые методы им-муносупрзссцвной терапии, как показали результаты последующа ребкопсиЗ, пэ всегда достигала долиного терапевтического эф-

факта.

Клиника-морфологическая оценка диффузного, пограничного с тяжелым, и тяжелого острого отторжения на основании наших исследований и данных литературы, свидетельствует о том, что развитие столь выраяэнных изменений в миокарде прямо ставит вопрос о ретрансплантащш сердца, так как прогноз для жизни пациента является крайне неблагоприятным. Однако, по нашим результатам, комплексная и индивидуализированная, с-хема лечения у пациентов со столь выраженной клиника-морфологической- картиной позволяет иногда купировать острое отториэние, что чрезвычайно ваяно з клинической трансплантологии, тем более, что лимитированные сроют наблюдения не позволяют достаточно быстро подобрать сердце для ретрансплантащш.

Следует подчеркнуть, что развитие 0Р0 мы чаще встречали в течение первых трех месяцез (Табл. 4). Нам не удалось установить коррелятивную связь степени тпгэсти острой реакции оттор-гэшга в зависимости от частоты ее возникновения. Причем диагностике средней'и тяпэлой степени острой реакции отторлэния не всегда предшествует более легкая картина острого отторгэния. Подобный факт, по-видимому,, обусловлен развитием острой реакции отторззния в "шгйиопсийный период", 1Ш1 развитие иммунной реакции носит острый характер, которому но всегда предшествуют структурные изтанения в условиях менее выраженного острого отторжения.

Таблица 4.

ЧАСТОТА ОСТРОГО ОТТОРЖЕНИЯ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВРЕМЕНИ ПОСЛЕ ОТТС

Степень 0 1 А 1 В 2 3 А 3 В 4

Частота (X)

До трех месяце^ 15,9 12,8 13,1 5Д 4,1 0,9 0,5

После трех месяцев 25,2 4,9 6,8 6,0 0,8 0,3 0,2

Всего 41,1 17,7 19,9 11,1 4,9' 1,2 0,7

фи гуморальном или смешанном (клеточно-гуморальком) ,крк-зе отторжения до появления морфологических признаков кэрз&з? мокно наблюдать иммуноморфологические признаки гушражьваго острого отторжения в виде фиксации иммуноглобулинов и кошевые нта на эндотелии капилляров миокарда. Из 18-ти больных, которых мы наблюдали в сроки до 1-го года, у восьми отшчены признаки гуморального отторжения, причем у ейсти кз ник юзэл место смешанный тип отторжения и только у двух — чисто гуморальный криз. При этом использовали плазмаферез, способствующий удалению иммунных комплексов из тканевых структур, тогда вместе с усилением иммуносупре^ивной терапии через 2-4 недель признаки острого криза отторжения гуморального типа были купированы.

Таким образом, морфологический анализ эндомиокардиальных биописий позволяет более дифференцированно и целенаправленна

осуществлять своевременную диагностику и иммуносупрессивную терапию острой реакции отторжения в различные сроки посла трансплантации сердца.

Особеккзстм хнфекцмонны* осжштиаЛ.

Как было отмечено, весьма рисковали осложнения иммуносуп-рессивной терапии, среди которых наибольую опасность представляют различные инфекции. Несмотря на то, что применение циклоспорина значительно снизило частоту инфекционных осложнений у больных после аллютрансплантации органов, все шив настоящее время инфекции представляют реальную угрозу у больных с подавленной иммунной защитой. Причем особенностью клинического течения инфекционных осложнений у больных после аллотрансплан-тации органов является частое отсутствие выраженной симптоматики.

В наших исследованиях бактериальные, вирусные, и грибковые инфекции закончились летальными исходами в первые два месяца после трансплантации сердца у 11,8 % больных. В отдаленном периоде от инфекционных осложнений погибло 3,4 % больных.

Еалной проблемой при трансплантации сердца, такта как и при трансплантации других органов, остается цнтомегаловирусная инфекция. В нашем исследовании диагноз ЦНВ-инфекции был установлен на аутопсии у одного пациента, умершего на 45-й день после ОТТС; при атом при гистологическом исследовании выявлены типичные ЦШЗ-включения в легких.

Один больной погиб через год после операции от стероидного диссеминированного туберкулеза легких. Данное осложнение в трансплантологии относится к категории редчайших. 13а не исклэ-

чаем возможность активации процесса в первичном туберкулезном комплексе вследствие значительного подавления иммунитете (вяло текущий сепсис на фоне иммуносупрессивной терапии).

Двое больных погибли от кандидогного сепсиса - один через 68 суток и второй через 1 год 7 месяцев (в сочетании с хроническим отторжением) после ОТТС. В первом наблюдении грибковый мицелий располагался в средостении и легких, во втором — в миокарде и в легких.

Инфекционные осложнения бактериального генеза (орхит, гнойный медиастинит, пневмония) развивались преимущественно в первые 2-3 недели после операции, причиной этой инфекции были Серрация и Синегнойная палочка. Двое пациентов погибли от сепсиса, входными воротами которого у одного были верхние дыхательные пути и легкие, а у другого источником сепсиса явился правосторонний гнойно-некротический орхит. Двое больных погибли от гнойного медиастинита, и один — от острого диффузного интерстициального бактериального миокардита При этом в сердце наблюдали выраженный отек миокарда и диффузную инфильтрацию лейкоцитами с большим количеством плазматических клеток, свидетельствующих о воспалительном процессе, были видны колонии кокков.

Следует отметить, что наиболее опасным периодом для развития инфекционных осложнений следует считать первые 2-3 месяца после трансплантации сердца, что обусловлено большими дозами иммуносупрессоров и более частым использованием в этот период пульсгормональной терапии при лечении острого отторжения.

- 25 -

Болезнь коронарных артерзай (хроническое отторвенме) лэресаявшахго сердца.

Афоническое отторжение пересажанного сердца - это осложнение, лимитирующее длительное выживание после трансплантации сердца, суть которого заключается в облитериругацэм артериосклерозе проксимальных иди дистальных отделов коронарных артерий мелкого и среднего калибров. По мнению К ВИИпеЬат (1994), правильнее использовать понятие "болезнь коронарных артерий'ЧБКА) пересаженного сердца.

Облитеративные изменения коронарных артерий сердца, развивающиеся в результате иммунного воспаления с преимущественным поражением внутренней оболочки артерий, ведут к игомичес-ким изменениям миокарда с высоким риском развития его инфаркта, и из-за отсутствия стенокардитических болей в связи с де-нервацией сердца - к внезапной смерти.

БКА трансплантата диагностируют преимущественно по клиническим проявлениям, а именно — при развитии у пациента сердечной недостаточности.

Морфологическое подтверждение диагноза основывается на исследовании трансплантатов сердец, удаленных при ретрансплан-тации, или на аутопсии.

Роль эндомиокардиальной биопсии.в диагностике артериосклероза коронарных артерий ограничена, так как в исследуемый фрагмент не всегда попадают ветви коронарных артерий. Вместе с тем для клиники вално раннее морфологическое подтверждение БКА на основании исследования ЭНБ.

В нашей исследовании хроническое отторжение было диагностировано в 11 наблюдениях (19,31); в том числе у одного боль-

ного оно сочеталось с кандидозным сепсисом, у одного -- с атеросклерозом коронарных артерий трансплантата, и у одного — с острой реакцией отторжения.

Все 11 пациентов умерли в сроки от 4 месяцев до 5,5 лет после ОТТС (26,2Х всех смертей). Возраст этих больных был от 15 до 55 лет, среди них было 10 мужчин и 1 женщина. Исходной патологией сердца до трансплантации была; дилатационная карди-омиопатия - 8, ишемическая болезнь сердца; постинфарктный каррдиосклероз - 3.

После ОТТС в соответствии с посттрансплантационным протоколом была сделана 181 ЭМБ. Умеренная и тяжелая степень острого клеточного отторжения была выявлена в 7 биопсиях (3,862) у 4 пациентов. В остальных биопсиях острая реакция отторжения отсутствовала или была незначительной.

В начальных стадиях развития БКА при исследовании ЭМБ мы наблюдали выраженное набухание эндотелиальных клеток капилляров и артериол миокарда, а также мелких ветвей коронарных артерий. фи этом происходило повышение проницаемости сосудистой стенки, что приводило к ее плазматическому пропитыванию с последующим развитием гиалинова и склероза, пролиферации субэндо-телиальных элементов и, в результате, к прогрессирующему сте-ноаированию дистальных отделов коронарных артерий трансплантированного сердца. Позднее наблюдали явления васкулитов, которые могут приводить к полной деструкции сосудистой стенки. Инфильтрация лимфоидными клетками была незначительной и локализовалась, главным образом, периартериолярно и периартериально. В некоторых наблюдениях наряду с паравазальной наблюдали инфильтрацию внутренней оболочки мелких ветвей коронарных арте-

эий. На фоне выраженного иммуного воспаления стенки артерии зозможно развитие тромбоза.

фи ретроспективной оценке 3МБ больных, умерших от хронического отторжения, было обнаружено: набухание и пролиферация капилляров в 24,8% наблюдений, фиброз стенки сосудов — в 10,52; перигаскулярная инфильтрация без явных признаков клеточного отторжения ~ в 14,9Х 3МБ. При этом перечисленные избиения наблюдали в большинстве случаев в биопсиях, взятых незадолго до смерти.

Иммуноморфологический анализ биоптатов восьми больных показал признаки гуморального отторжения в виде фиксации иммуноглобулинов основных классов (Б, М, А) и СЗ-компонента комплемента в стенках капилляров, артериол и интерстициальной соединительной ткани. Отмечено усиление экспрессии НЬА-Ш? на поверхности эндотелиальных элементов капилляров.

При макроскопическом исследовании трансплантатов сердец

пациентов, умерших от БКА, наблюдали симметричную окклюзию по

\

всей длине мелких коронарных сосудов, в том числе и интрамио-кардиальных, что в ряде случаев приводило к мелким инфарктам.

Кеслецифическими особенностями морфологии прогрессирующего атеросклероза коронарных артерий трансплантата является преобладание липидных пятен и полосок, ' фиброзных и фиброз-но-липидных бляшек, реда встречаются атероматозные бляшки, отсутствуют атерсматозные изъязвления и кальциноз.

При гистологическом исследовании в интиме коронарных артерий были многочисленные лимфоциты и плазматические клетки. В крупных ветвях коронарных артерий также наблюдали диффузную инфильтрацию интиш лимфоидными клетками, местами переходящую

и на среднюю оболочку. В адвентиции крупных коронарных артерий встречалась "гнездная" инфильтрация плазматическими клетками. Такжв были выражены явления васкулитов с периваскулярной моно-нуклеарной инфильтрацией.

В миокарде преобладали дистрофические изменения, в ин-терстиции были видны очаги некрозов, вокруг которых располагались инфильтраты, состоящие из лнмфоидных клеток. В отдельны: полях зрения были видны участки фиброза и очаги кровоизлияний.

Таким образом, если в биоптатах миокарда выявляются сосу ды с признаками облитерирующэго артериита, можно высказат: предположение о ЕКА трансплантата. Следует признать, что диаг ноетика ЕКА редко основывается на информации, полученной пр исследовании эндомиокардиальных биоптатоь, так как сосуды н всегда попадают в зону биопсии.

Косвенными признаками, по которым можно заподозрить налн чие хронического отторжения трансплантата являются: набухани и пролиферация капилляров, фиброзные изменения их стенки, пе риваскулярная инфильтрация.

Окклюзия мелких интрамиокарднальных ветвей при ЕКА транс планированного сердца делает ангиопластику не применимой д: восстановления сердечного кровообращения. Таким образов

единственным удовлетворительным методом лечения ЕКА трансплш

♦

тата сердца является ретрансплантация поврежденного органа.

Иммуноморфологическое исследование показывает воаможн: роль в патогенезе склерозирования сосудов трансплантата гумс ральной иммунной реакции. Учитывая тот факт, что в наших ис< ледованиях обнаружена связь BKA с признаками гуморальной и мунной реакции, которая присутствовала во всех наблюдения

- 29 -

следует проводить дальнейшую работу в этой направлении.

Прятаны летальности после трансплантации сердца.

С октября 1986 года (первая трансплантация сердца в НИИ ТиИО) по сентябрь 1995 г. в различные сроки и от разных причин умерло 42 больныя (71,2 %), которым была произвена трансплантация сердца (Табл. 5).

Основной причиной смерти у больных после ОТТС была сердечная недостаточность, обусловленная различными причинами. В раннем послеоперационном периоде (до 1 месяца) преобладала острая сердечная недостаточность (23,8 %), связанная с повреждением миокарда донора, неадекватной кардиоплегией, реперфузи-онными повреждениями и легочной гипертензией.

В дальнейшем (2-3 месяца) на первый план выступали инфекционные осложнения (21,4 X).

В позднем послеоперационном периоде причиной сердечной недостаточности было хроническое отторжение трансплантата сердца (26,2 X).

За период с 1987 по 1994 г. летальность за первый месяц после операции снизилась более, чем в 4 раза и составила 10,6 X. Годичная выживаемость реципиентов увеличилась с 50 X до 83,3 X. Эти данные показывают, что результаты трансплантации сердца, выполненные в институте, соответствуют мировым показателем.

Таблица 5.

ПРИЧИНЫ ЛЕТАЛЬНОСТИ ГОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ СЕРДЦА

Причины смерти Сроки

До 1 мес. 1-3 М8С* 3 мес. -1 год более года Всего

Острая почечная недостаточность 3 3

Сердечная недостаточность 10 10

ДВС-синдром 1 1

Инфаркт головного мозга 1 1

Язвенный колит (кровотечение) 1 1

Острое отторжение ч 1 2

Болезнь коронарных артерий £ 3* 7 10

ЕКА + сепсис 1 1

Инфекционные осложнения 4 3 1 8

фонический гепатит 2 1 3

Тромбоэмболия легочной артерии' 1 1

Алкогольное отравление 1 1

ИТОГО 19 4 7 12 42

л - 1 в сочетании с острым отторжением.

- а* -аводи

1. Ишемическое повреждение трансплантированного сердца встречается на первой неделе после операции во всех эндомиокардиальных биопсиях; в большинстве наблюдений оно представлено легкой степенью, быстро обратимо и ко второй неделе присутствует только в 35% биоптатов. Тяжелая степень ишемического повреждения встречается редко (2,5 %).

2. Дифференцированный подход к оценке ишемического пов-

/

реждения и острого отторжения по данным эндомиокардиальных биопсий позволяет индивидуализировать медикаментозную терапию и рекомендовать патогенетически обусловленную коррекцию возникающей сердечной недостаточности.

3. Острое отторжение трансплантата сердца имело место в 58,9 % из 795 эндомиокардиальных биопсий. Чаще оно встречается в первые три месяца после трансплантации сердца (62,0 %). Соотношение интерстициального и гуморального компонентов составляет 55,6 X и 44,4 X.

4. Наиболее опасным периодом для развития инфекционных осложнений следует считать первые 2-3 месяца после трансплантации сердца (11,8 % в структуре летальности), что обусловлено большими дозами иммуносупрессоров и более частым использованием в этот период пульсгормональной терапии при лечении острого отторжения. В отдаленном периоде от инфекционных осложнений погибло 3,4 %. больных.

5. Наличие в биоптатах миокарда сосудов с признаками об-литерирующего артериита позволяет высказать предположение о болезни коронарных артерий (хронического отторзшния) трансплантата Косвенными признаками, по которым можно заподозрить

болезнь коронарных артерий являются: набухание и пролиферация зндотелиальных клеток капилляров, фиброзные изменения их стенки и периваскулярная инфильтрация (эти признаки были обнаружены в 24,8 X, 10,5 X и 14,9 X, соответственно.

6. В позднем послеоперационном периоде у большинства больных в тканях миокарда имела место дискретная очаговая фиксация иммуноглобулинов и комплемента, что можно расценить как один из составляющих компонентов процесса хронического отторжения.

7. Основной причиной летальности в раннем послеоперационном периоде является острая сердечная недостаточность (23,8%), связанная с повреждением миокарда донора, неадекватной карди-оплегией, реперфузионными повреждениями и легочной гилертензие! В дальнейшем (2-3 месяца после операции) на первый план выступали инфекционные осложнения (21,4 X).

В отдаленном периоде больные погибали чаще от сердечной недостаточности, вызванной болезнью коронарных артерий трансплантата сердца (26,2 X).

ПРАКТНЧЕСКк!; РЖШШДАЦИй

1,. Клинико-морфологический анализ показал, что предупреждение осложнений в раннем послеоперационном периоде основано на тщательном подборе доноров и реципиентов, на адекватной защите миокарда и предупреждении развития сердечной недостаточности, обусловленной повреждением миокарда донора, неадекватной кардиоплегией, реперфузионными повреждениями, легочной ги-пертензией.

1. Для своевременного выявления клеточного, гуморального

цщ смешанного типа острого отторжения, а тага® шпемического гавреждения трансплантата, необходим тщательный морфологичес-шй анализ эндомиокардиальных биопсий, что определяет точный {иагноз, тактику и сроки лечения.

2. Б первые 2-3 месяца после ОТТС следует максимально :низить риск инфекционных' осложнений, особенно у больных, по-гучащих пульсгормональную терапию в целях предупреждения ост->ого отторжния трансплантата.

3. Обнаруженная прямая связь болезни коронарных артерий фансплантата сердца с признаками гуморальной иммунной реакции требует иммуноморфологического исследования, результаты гаторого должны настораживать клиницистов в плане болезни ко-ганарных артерий.

4. Наличие в биоптатах миокарда сосудов с явлениями обли-:ерирующего артериита служит косвенным признаком болезни кора-гарных артерий, требующей дополнительных методы исследований и грофилактической терапии.

Спшк пвчатньи ргбэт, опубликованных по теме диссертации.

1. Могилевский Г. М., Рябоштанова Е. И. Диагностика оттор-эения трансплантированного сердца по данным морфологического исследования эндомиокардиальных биопсий. //Хирургия. - 1989. -1.2. - С. 157.

2. Шгилевский Г. М. , Щумаков Е И., Честухин Е Е , Семе-гоаский Л JL , Левицкий Э. Р., Копелев Е К , Рябоштанова Е. И. 1нтерпретация эндомиокардиальных биопсий после трансплантации ¡ердца. //Архив патологии. - 1989. - Том 51. - N. 5. - С. 90.

3. Щушков Е И., Шгшгевский Г. 1L , Честухин Е Е , Рябоп-

танова E.JL Диагностика отторжения трансплантированного сердца при иммуносупрессивной терапии по данный морфологического исследования зндомиокардиадькых биопсий. //VIII Всесоюзный Съезд патологоанатомов. - 1989, г. Тбилиси. - С. 260-261.

4. Могилевский Г. М., Северин В. К , Рябоштанова Е. И. Ультраструктура сократительного миокарда донорского сердца в ранние сроки после трансплантации. //XI Всесоюзная Научная конференция по трансплантации сердца, печени, почки, поджелудочной железы и других органов. - 1990, г. Львов. - С. 52-53.

5. Могилевский Г. М., Рябоштанова Е. И., Северин В. В., 1Ьз-нанский IL JL Морфология дилатационной кардиомиопатии у реципиентов при трансплантации сердца. //XI Всесоюзная Научная конференция по трансплантации сердца, печени, почки, поджелудочной железы и других органов. - 1990, г. Львов. - С. 95-97.

6. Щумаков Е И., Могилевский Г. Ы., Честухин Е Е, Рябоштанова Е.Й. Диагностика острой реакции отторжения трансплантированного сердца по данным морфологического исследования зндо-миокардиальных биоптатов. //Архив патологии. - 1991. - Том 53. - N. 3. - С. 11-16.

7. Николаенко Э.К, Лазарев ЕС., Гвоздев С.Е, Фигуровг Л. М., Иванов Е. Е , Беликов С. М., Кормер А. Я., Фомичева А. Е , Волкова К JL , Мэгилевский Г. К , Рябоштанова Е. И. Первый опыт послеоперационной интенсивной терапии при ортотопическо! трансплантации сердца. // Анестезиология и реаниматология. 1991. - N. 4. - С. 78.

8. Николае нко Э. М., Гвоздев С. Е , Фигурова Л. М., Фомичев: А. Е , Волкова М. И., Иванов Е. Е , Рябоштанова Е. И. Основни направления послеоперационной инт9нсгаипЛ терапии при транс-

плантации сердца. //Материалы IV Всероссийского съезда анестезиологов и реаниматологов. - 1994, г. Мэсква - С. 233-234.

9. Щумаков В. И., Ильинский И. Е , Казаков. Э. Е , Рябоштано-ia Е. И., Кормер А. Я., Северин Е Е Дифференциальная диагностика ишемического повреждения миокарда и острой реакции отторже-пш аллотрансплантированного сердца по данным эндомиокардиаль-[ых биопсий в раннем посттрансплантационном периоде. //II На-■чная конференция сердечно-сосудистых хирургов Украины. 994, г. Киев. - С. 169.

10. Щумаков В. И., Казаков Э. Е , Хубутия А. Е , Кормер А. Я , озлов И. А., Матвеев Ю. Г., Честухин Е Е , Зимин Е К., Лазарев . С., Баранова Ф. С., Рябошганова К И. Ортотопическая транс-лантация сердца в НИИТиИО ИЗ РФ. //Юбилейный сборник научных рудов "Проблемы трансплантологии и,искусственных органов. -394. - С. 14-21.

11. Рябоштанова Е. И., Северин Е Е , Честухин Е Е Техника щомиокардиальной биопсии и ее инструментальное обеспечение. 'Грудная и сердечно-сосудистая хиругия. - 1994. - N. 3. - С. '-18.

12. Шумаков Е TL , Казаков Э. Е , Кормер А. Я., Хубутия А. Ш., елов И. А., Ь&твеев Ю.Г., Честухин-ЕЕ, Шэмакин С. Ю., Алфе-в iE, Барано'ва Ф.С., Белецкая Л.Е , Рябоштанова Е.И. ансплантация сердца //Трансплантология и искусственные ор-йы. - 1994.' - Презентационный выпуск. - С. 13-17.

13. Щумаков Е И., Ильинский И. Ы., Казаков Э. Е , Рябоштано-Е. И., Кормер А. Е, Северин Е Е, Честухин Е Е Дифференци-

ьная диагностика ишемического повреждения миокарда и острой акции отторжения аллотрансплантированного сердца по данным

эндомиокардиальных биопсий в раннем посттрансплантационном пе риоде. //Трансплантология и искусственные органы. - 1994. Презентационный выпуск. - С. 21-24.

14. Рябоштанова £. И., Ильинский И. М., Белецкая JL В., Кор-мер А. Я., Зайденов В. А., Бокина Т. В. Морфология хроническоп отторжения трансплантированного сердца. //Трансплантология i искусственные органы. - 1995. - N. 1. - С. 16-19.

15. Белецкая 'JL Е , Баранова Ф. С., Халимова 3. А., Куренков; JL Г., Казаков Э. Н., Кормер А. Я., Бокина Т. К , Честухин В. В. , Зайденов В. А., Селезнева Б. А., Рябоштанова Б. И., Хубутия А. Е Итоги исследования гуморальных иммунопатологических изменена в миокарде при аллотрансплантации сердца в клинике (1991-94 гг.). //Трансплантология и искусственные органы. - 1995. - N. 1. - С. 20-24.

16. Белецкая Л. В., Вбанова JL В., Зайденов В. А., Куренкова JL Р., Рябоштанова Е. И. Цитоскелет кардиомиоцитов сердца больных дилатационной кардиомиопатией, ишемической болезнью и миокарда аллотрансплантата сердца. / Трансплантология и искусственные органы. - 1995. - N. 2. - С. 9-12.

17. Ильинский 1L Ы., Рябоштанова Е. 1L , Северин R В. Патологическая анатомия аллотрансплантированных органов. /Трансплантология (руководство под ред. акад. В.И.Щумакова). - Москва. -1995. - С. 344-388.

18- Zaidenov V. А., Когшег A. Ya., Rjabosohtanova Е. I., Khalimova Z. A., Beletskaya L. V. Myocardial vessels in the late period after human heart allotransplantation. //Intern, symp. on the Etiology and Pathobiology of Transplant Vascular Sclerosis. - 1995.