Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Поражение легких при хроническом активном гепатите и циррозе печени

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ СССР

1 Московский ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени медицинский институт имени И. М. Сеченова

На правах рукописи УДК 616.24—36—002

ДРОЗДОВА Анна Сергеевна

ПОРАЖЕНИЕ ЛЕГКИХ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ АКТИВНОМ ГЕПАТИТЕ И ЦИРРОЗЕ ПЕЧЕНИ

(клинико-морфологическое исследование) 14.00.05 — внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Моек в а —1989

Работа выполнена в 1 Московском ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени медицинском институте имени И. М. Сеченова.

Научный руководитель: доктор медицинских наук 3. Г. Апросина.

Научный консультант: академик АМН СССР, профессор В. В. Серов.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Н. Г. Гусева; доктор медицинских наук А. И. Хазанов.

Ведущее учреждение: Московский ордена Трудового Красного Знамени областной научно-исследовательский институт имени М. Ф. Владимирского.

Защита состоится «.

в—^ ^ часов на заседании Специализированного Совета Д-074.05.03 при 1 Московском ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени медицинском институте имени И. М. Сеченова (Москва, Б. Пироговская ул., д. 2/6).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан « »

Ученый секретарь Специализированного Совета кандидат медицинских наук

старший научный сотрудник Т. В. Рябова

». • • « ■ • t.

- " !

•• í ' >.•■-■ -»!

j ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА. РАБОТЫ --■ -У. L£JÍ,Актуальность проблемы. Проводимое в последнее десятилетие интенсивное изучение многоеистемности поранения при хронической активном гепатите ( ХАГ )( Апросина З.Г., 1974-1989 ; Серов В.В. 1983-1989; DIenstag J.L., 1981) представляет интерес с точки зрения уточнения многообразия клинической нартины, дифференциально-диагностических критериев данного заболевания, а таете патогенеза внепеченочных поражений. В генезе последних придается значение иммунологическим нарушениям, в том числе при ХАГ, обусловленном вирусом гепатита В-hepatitis В virus (EBV ) , возникаицим в ответ на инфекцию этим вирусом. Обнаружение его маркеров не только в ткани печени, но и в тканях других органов ( почках, поджелудочной железе, костном мозге, сосудах различной локализации, легких и т.д.) позволяет рассматривать инфекцию HBY как генерализованную ( Серов В.В. и соавт., 1983-1989; Shim oda Т. et ai., 1981; talllan В. et al., 1986). Среди системных проявлений ХАГ и цирроза печени ( ЦП) , возникшего в его исходе, поражение легких остается недостаточно изученным и плохо известным не только широкому кругу терапевтов, но и гепатологам. Это связано, во-первых, с относительной редкостью такого поражения, во-вторых, с тем, что в части наблюдений ХАГ и ЦП, протекающих с поражением легких, симптомы последнего, например, при легочной гипертензии, грануле-матоэе выступают на первый план в клинической картине и поражение печени остается нераспознанным или нерасшифрованным, .¡Зднные литературы, посвященные патологии легких при ХАГ и ЦП, касаются, главным образом, функциональных изменений сосудов малого крута -артерио-венозного и порто-пульмонального шунтирования ( Krcwka и. Córtese D.A., 1985, 1987; Vergnon J.M. et al.. 1966) , а также фиброзирутсщего альвеолита( Williaaa A.J. et al., 1985; 3her-

Хоск 3., 1985, 1989). В то же время описания васкулятов малого круга, гранулематозов носят казуистический характер. Подлежат дальнейшему уточнению причины легочной гипертензии, которая может определять тяжесть состояния я прогноз (Зольных ХАГ я Щ. Недостаточно изучены клинико-рентгенологическая, морфологическая характеристика различных форм патологии легких, зависимость их возникновения от степени активности печеночного процесса. Мало внимания уделено данным, касающимся роли НВТ и обусловленных им иммунных нарушений в возникновении поралеаяя легких при ХАГ и Щ вирусной этиологии. Несмотря на то, что некоторые варианта патологии легких при ХАГ и Щ могут определять тяжесть состояния и прогноз больных, лечение их не разработано. Между тем, предполагаемая роль ШГ в возникновении вяепеченочных проявлений ХАГ и Щ открывает пути этиологического лечения различных форм патологии легких при хронических диффузных заболеваниях печени (ХДЗП) вирусной этиологии.

Цель работы - изучение патологии легких при ХАГ и Щ, возникшем в его исходе.

Задачи исследования: _ I) -Изучить спектр и частоту отдельных форм патологии легких у больных ХАГ а Щ.

2) Выделить основные клинико-функциональные, рентгенологические и морфологические критерии различных вариантов патологии легких при ХАГ и Щ, изучить их зависимость от степени активности печеночного процесса.

3) Изучить некоторые патогенетические механизмы патологии легких при ХАГ и Щ, в частности, роль иммунологических нарушений и персястенции ывт .

4) Изучить методы лечения больных ХАГ и Щ, протекающих с поражением легких.

Научная новизна. Впервые при ХАГ и ЦП: разработаны шшко-рентгенологаческие, морфологические и дифференциально-диагностические критерии различных вариантов патологии легких;

- описана некротизируюций саркоидоподобный гранулематозный васкулит и веноокклюзионяая болезнь ;

- дана клинико-морфзлогическая характеристика трех форм легочной гипертензии, осложняющей течение различных вариантов патологии легких ;

- предложены метода лечения артерио-венозного, порто-пуль-монального шунтирования и легочной гилертензии.

Практическая значимость. Полученные данные позволяют улучшить диагностику различных форм патологии легких у больных 1АГ и Щ и использовать предложенные способы их лечения.

Реализация и внедрение. Результаты исследований внедрены в практику работы клинических подразделений клиники терапии и профзаболеваний I ЫШ им. И.М.Сеченова и кафедры пропедевтики Туркменского государственного медицинского института.

Основные положения диссертации, представляемые к зазите

1. При ХАГ и Ш развиваются различные формы патологии легких (острый пневмошт, фиброзирующий альвеолит, гранулематоз, васкулит, плеврит, внутрилегочное аргврио-вевозяое шунтирование, порто-пульмональнов шунтирование, легочная гилертеязия), характеризующиеся определенными иляяико-рентгенологичэскими лроявле-ниями, течением и исходами.

2. Морфологические изменения при изученных формах патологии легких, за исключением артарио-венозного и порто-пульмонального шунтирования, представлены поражением легочного антерстидия -альвеолитом, гранулематозом, деструктивно-продуктивным и грану-лематозннм васкулатом, а такле осложнениями этих процессов -пракаяаллярной и посткадяллярной легочной галергеязяей.

3. В развитии острого пневмонита, £и бро зирувщего альвеоли-та, гранулеыатоза, васкулита, плеврита при ХАГ и ЦП, обусловленных нв? инфекцией, вероятна роль антигенов нвт.

4. Иммунное звено патогенеза острого пневмонита, фиброз*-рутацего альвеолита, гранулематоза, васкулита, плеврита, а также взаимосвязь артерио-венозного и порто-пульмонального шунтирования с активностью печеночного процесса обусловливают целесообразность применения иммунодеггрессантов при всех изученных формах патологии легких.

Апробация работы проведена на совместном заседании академической группы академика АМН СССР профессора В.В-Серова, кафедр терапии и профзаболеваний и патологической анатомии I ИМИ им. И.М.Сеченова. Материалы диссертации доложены на I Всероссийском съезде пульмонологов ( октябрь 1988 г. ) , УШ Всесоюзном съезде патологоанатомов ( октябрь 1989г.) .

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы.

Объем работы. Диссертация изложена на/^ страницах машинописного текста, содержит £~таблиц и 12 рисунков. Список ли~ тературы включает208 названий, из них отечественных 24

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Натериалы и методы.

В основу работы положено изучение клинико- рентгенологической и морфологической характеристики различных форм патологии легких у 44 больных ХАГ и Щ, наблюдавшихся в клинике терапии и профзаболеваний Г ИМЯ им. Й.М.Сеченова С зав,-профессор, докт. мед. наук Н.А.Мухин ) . Диагноз ХАГ и ЦП устанавливали на основании клинико-лабораторных данных и данных морфологического исследования ткани печени: макроскопического ■

(лапароскопия - 15, лапаротомия - 3, аутопсия - 12) и микроскоп пического (биопсия - 35, аутопсия - 12 наблюдений). Биохимическое исследование сыворотки крова-проводили в межклинической биохимической лаборатория ЦКДЛ I К»И им. И.М.Сеченова (зав. -Т.Н.Александровская). Иммунологические исследования сыворотки крови, в том числе на наличие нвз^е и нвзаь (методом обратной гемагглютинадаи) у всех больных, осуществляли в межклинической иммунологической лаборатория ЩМ (научный консультант - канд. мед. наук Д.В.Белокришщкий). У 23 больных наряду с НВзАй радиоиммунным и ра диоферлентным методами исследовали другие маркеры нвт - нвсАЬ, нве^, НБаАЬ , а также антитела к дельта вирусу. Суждение об этиологии 1АГ и Щ строилось на основании анамнестических указаний о факторах риска заражения вирусом гепатита (перенесенном остром вирусном гепатите, контакте с больными острим вирусным гепатитом, донорстве, переливзняи крови и кровезаменителей) и обнаружения сывороточных и/или печеночных (окраской орсеияом по ¡Заката на наличие ЕВв-А^ маркеров нвт . Для выявления патологии легких, а также для определения формы поражения проводили следующие исследования: I) Рентгенографию органов грудной клетки, при необходимости - томографию ; ЭКГ; 5КГ о легочной артерия ; определение давления в легочной артерии в условиях пробы Вальсальвы. 2) Функцию внешнего дыхания на аппарате спирограф СГ-Ш у 40 больных (отделение функциональной диагностики клиники терапии и профзаболеваний I Ш1 им. И.М.Сеченова) и аппарате Рпаипозсгееп фирмы "1&е.г" - у 20 больных (сектор функциональной диагностики клиники детских болезней I ММН ям. И.М.Сеченова', зав. отделением - профессор, доктор мед. наук М.И.Анохин). 3) Исследование газового состава крови в разных положениях больных (прибор макроаструб АЖЬ-А- фирмы Васиозе-

ter . 4) Скеинирование легких с макроагрегатом альбумина, меченном технецием (13 больяих), и изотопом галлия 67 (6) (межклиническая радиоизотопная лаборатория I ШИ ям. И.М.Сеченова, зав. - канд.мед.наук И.А.Усков). 5) Бронхоальвеодярный лаваж (5 больных) и трансбронхиальную биопсию легкого (3) (осуществлял докт. мед.наук профессор А.А.Овчинников, I кафедра хирургических болезней 2 лечебного факультета I ШИ им. И.М.Сеченова, зав. - профессор Г.И.Лукомсклй). 6) Ишунофпхэресцентное исследование мазков осадка лаважной жидкости с использованием иммунной сыворотки к HBsig (лаборатория сравнительной вирусологии Института вирусологии им. Д.И.Ивановского, зав. лабораторией - профессор И.Ф.Барин-ский). 7) Гистологическое исследование ткани легкого и плевры, полученной при трансбронхиальной биопсии и на аутопсии - всего 17 наблюдений (осуществляла канд.мед.наук Е.А.Коган, кафедра патологической анатомии I ШИ им. И.М.Сеченова, зав. - академик АМН СССР, профессор В.В.Серов). Применяли гистологические (окраска срезов гематоксилином и эозином, шшрофуксияом по ван Газону, фук-седином по Вейгерту, серебрение по Гомори) и гистохимические (PAS -реакция, реакция Перлса, окраски толуидиновым синим и орсе-ином по Шиката) методы. Электронномикроскопическое исследование ткани легкого с изучением полутонках срезов, окрашенных метилено-вым синим азуром-11-фуксиноы,было проведено в 6 наблюдениях (лаборатория клиническои морфологии ЦКДД докт. мед.наук С.М.Секамова). Полученные результаты обработай^ статистическими методами вычисления ошибки средней арифметической по Петерсу с использованием фактора Молдеягауэра.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Патология легких выявлена у 44 больных (1АГ - II, Щ - 33) -37 женщин и 7 мужчин в возрасте от 17 до 60 лет. У 41 из 44

(93,2 %) больных установлена вирусная этиология ХАГ и ЦЦ, в том — числе сывороточные а/ш'печеночные маркеры НВТ обнаружены у 35 (79,6 %) больных. У 3 больных этиологию болезни печени установить не удалось. " •

Формы' патологии .легких, возникающие как системные проявления ХАГ и Щ, выявлены у 31 (70,5 %) больного: острый пневмонит - у 7, фиброзируюций альвеолит - у 12, гранулематоз - у 7, васкулит - у £, плеврит - у II. У 27 больных последовательно или одновременно возникали 2 или 3 формы патологии легких. Наиболее часто наблюдались: сочетание плеврита с острым дневмонитом, фиброзирупцим альвеолитом; развитие легочной гплертензии у больных с васкулитом, фиброзирую-щим альвеолитом, артерио-венозяым шунтированием САВШ), порто-пуль-мональным шунтированием (ШШ). Функциональные изменения сосудов малого круга диагностированы у 13 больных: АВШ - у 3, ППШ - у 10. Легочная гидертензия обнаружена у 23 (52,3 %) больных (таблица I)

• Таблица I

Частотаразличяых фэрм патологии легких у 44 больных ХАГ и Цц, в зависимости от этиологии заболевания х)

Формы патологии | Количество наблюдений легких ! общееттл!в том числе!из них ! чисто-"7! вирусной !с мар-_\_! этиологии 'керамиНВУ

I. Системные проявления ХАГ и ЦЦ: 31/70,5 28 23

острый пневмонит 7/15,9 6 4

фиброзирующай альвеолит 12/27,2 10 7

гранулематоз 7/15,9 7 7

васкулит 6/13,6 6 5

плеврит 11/25,0 ■ 9 8

2. Функциональные изменения 13/29,5 13

сосудов малого круга 12

артерио-венозвое шунтирование 3/6,8 3 3

порто-пульмональное .шунтирование 10/22,7 10 9

3. Легочная гипертеязия 23/52,3 21 20

х) У 27 больных последовательно или одновременно возникали две и более формы патологии легких.

хх) В числителе - общее число, в знаменателе - процент.

Клиническая картина ХАГ и Щ у всех больных наряду с признаками поражения печени л легких характеризовалась вовлечением других органов и систем (таблица 2).

Таблица 2

Характер и частота внепеченочных проявлений при ХАГ и ПД

Клинические симптомы и синдромы

Количество больных ( 44)

¡общее число 1 *

Поражение легких 44 100,0

Кожный васкулит 18 40,9

Синдром Шегрена 18 40,9

Суставной синдром 18 40,9

Поражение системы крови 14 31,8

Синдром Рейно 9 20,5

Мышечный синдром 8 18,2

Поражение почек 8 18,2

Поражение поджелудочной железы 7 15,9

Лимфа денодатия 5 11,4

Эндокринные нарушения 5 11,4

Полисерозит 4 9,0

Полинейропатия 3 6,8

Поражение сердца I 2,3

Фошы патологии легких, возникшие как системные п^дилвидя

ХАГ а Ш

Острый дневмонит, фиброзиру гадай альвеолит, гранулематоз, васкулит, плеврит наблюдались у 31 больного, из них у 23 установлена вирусная этиология ХДЗП, в том числе у 23 выявлены сывороточные и/или печеночные маркеры HBV : у 4 из 7больных острым пневмонитом, у 7 из 12 - фиброзирующим альвеолитом, у 5 из 6 -васкулитом, у 7 из 7 - Гранулематозом, у 8 из II - плевритом (таблица I).

Острый_пневмонит. Описания острого пневмонита при ХАГ и ПД немногочисленны, не содержат указаний об этиологии ХДЗП и касакг-

ся случаев легкого течения с ограниченными преходящими легочны-. ми инфильтратами (Sherlock s., 1985, 1989). В наших наблюдениях пневмонит, выявленный у 7 больных, характеризовался тенденцией к распространению инфильтрата на две.и более долей легкого, частыми рецидивами, исходом в легочный фиброз. В острый период наблюдались: лихорадка, повышение СОЭ, сдвиг лейкоцитарной формулы влево. Как и другие авторы (Апросина З.Г., 1981 ; Sherlock s., 1985, 1989), мы отметили'взаимосвязь выявления острого пневмони-та с активностью печеночного процесса.

£ибр£зир£ЮниЛ альвеолах, выявленный у 12 больных, как и в наблюдениях других авторов (Корнев Б.М. и соавт., 1979 ; Turner-Warwick ¿i., 1968 ; Echevarría A. et al., 1985), характеризовался различным течениам: латентным с минимальными клинико-рентгеноло-гическимя проявлениями (5 больных) и тяжелым непрерывно рецидивирующим течением (7) с исходом в сотовое легкое. Обострение фяб-розирующего альвеолята совпадало с повышением активности печеночного процесса ; непрерывно рецидивирующее течение альвеолита было свойственно больным с постоянно высокой активностью ХАГ и ЦП. Бронхоальвеолярный лавалс выявил нейтрофильный характер альвеолита с наличием HBsAg в мазках осадка лаважной жидкости.

ГращлематозА Наши исследования показали, что возникновение внутригрудного и генерализованного гранулематоза у больных ХДЗП вирусной этиологии, ранее описанное лишь в двух наблюдениях (lona ткина Т.Н. а соавт., 1985 ; villa Е. et al., 1980), выходит за рамки казуистики. Для гранулематоза, выявленного у 7 больных, были характерны: сходные с саркоидозом клинические, рентгенологические и лабораторные признаки (повышение кровня ангиотензин-пре-вращающего фермента, гияеркальциурия, туберкулиновая анергия, • лимфоцитарный и нейтрофильный характер альвеолита по данным брон-

хоальвеолярного лаважа, повышенное накопление галлия 67 в легких и средостении) ; обнаружение HBsig в мазках осадка лаважной жидкости ; непостоянный параллелизм между активностью печеночного и легочного процессов. Ери генерализованном гранулематоза (4 наблюдения) помимо ткани легких гранулемы были обнаружены в периферических лимфатических узлах, коже, печени.

Идентифицированная вирусная этиология ХАГ и Щ у больных с гранулематозом позволяет обсуждать две возможности: случайное сочетание ХДЗП вирусной этиологии с гранулематозом, имеющим другую этиологию; ХДЗП z граяулематоз - как проявления одного патологического процесса, обусловленного EBV. В пользу последнего предположения свидетельствовали: данные о хронологии возникновения признаков легочного гранулематоза, поражения печени и воздействия факторов риска заражения нет (воздействие последних имело место до появления признаков как легочного гранулематоза, так и поражения печени) ; взаимосвязь активности легочного гранулематоза и активности печеночного процесса, выявленная в 3 наблюдениях, в одном из которых активность гранулематоза наблюдалась в период репликации H3V ; обнаружение HBsig в мазках осадка лаважной жидкости.

Васкулат. Сообщения, касающиеся легочного васкулита при ХАГ и Щ,носят казуистический характер и не содержат указаний об этиологии ХДЗП (Ханина С.Б., Жданов B.C., 1981 ; Сгуег е., Kisaane J.N., 1977). В наших наблюдениях васкулиту, выявленному у 6 больных, были свойственны одышка, акроцианоз, боли в грудной клетке, кровохарканье, выраженная гилоксемия (рС^ менее 60 мм рт.ст.), неизмененные показатели функции внешнего дыхания, взаимосвязь течения с активностью печеночного процесса. Отмеченное во всех наблюдениях сочетание легочного васкулита с■васкулитами другой

локализаций (синдромом Рейно, колшым васкулитом, миозитом, гло-мерулонефритом, васкулитами селезенки) позволяет рассматривать легочный васкулит как одно из проявлений системного васкулита, свойственного ХАГ и Щ. .

Плеврит диагностирован .у II (Зольных. Мы наблюдали возникновение сухого и экссудативного плеврита, склонность его к рецидивам с исходом в адгезивный плеврит, сочетание с другими серози-тами (перигепатитом, перикардитом), ^брозярушцим альвеолитом, что согласуется с данными Г.НЛопаткиной (1980), З.Г.Апросиной (1981), S.Sherioct (1985, 1989). Характер плеврального выпота у больных ХАГ и Щ не изучен. Проведенное в двух наблюдениях Щ исследование плевральной жидкости выявило экссудат со значительным преобладанием в его клеточном составе лимфоцитов (80-98 %). функциональные изменения сосудов малого круга Они выявлены у 13 больных ВД: АВШ - у 3, ППШ - у 10. Предположение о возникновения АВШ и ППШ складывалось при наличии у больных цианоза и гилоксемии в отсутствие признаков интерстици-альных и обструктивных болезней легких. Согласно данным литературы (Xrowka lí. J., Córtese D.A., 1985, 1987 ; Lemoigne F. et al., 1985) и нашим наблюдениям, ABUI свойственны: изменения пальцев в виде "барабанных палочек", уменьшение одышки в положении больного лежа (платипноз) и гилоксемии в положении стоя (ортодеоксия), усиление легочного сосудистого рисунка в базальных отделах легких (по данным рентгенографии), внелегочная локализация макроагрегата альбумина, меченного технецием, при скеннировании легких. В литературе подчеркивается трудность диагностики ППШ (возникающего как путь коллатерального кровотока из системы портальной вены в легочные вены), чаще обнаруживаемого на аутопсии (Алексе-евскихЮ.Г., 1985 ;J£rowka M.J., Córtese D¿A., 1985). Описанный

•V. Sano и соавт. ( 1982 ) способ прижизненной диагностики ПБШ с помощью спленопортографии трудоемок и технически сложен, что препятствует его широкому применению. В наших исследованиях диагноз ППШ установлен у больных с симптомами патологии легких, идентифицированной как функциональные изменения сосудов малого круга, но не АВШ, исключавшееся при скеннировании легких с макроагрегатом альбумина, меченного технецием. ППШ характеризовалось локализацией изотопа в легких и наличием симптомов, противоположных платипноэ и ортодеоксии, а именно- уменьшением одышки и ги-поксемии в вертикальном положении больных. Возникновение последних может объясняться ортостатическим давлением в порто-пульмо-нальных шунтах, уменьшающим прохождение по ним крови в положении

больных стоя или сидя.

Легочная гипертензия

Обнаружение признаков легочной гипертензии ( ЛГ) у 22 из 44 ( 52#) больных подтверждает существующую точку зрения о неслучайном характере сочетания ЛГ и ХДЗП ( MeDoce11 p.j. et ai.t 1983) . В зависимости от степени выраженности клинических симптомов и тяжести течения было выделено три формы ЛГ, осложнявшей различные варианты патологии легких.

Первая форма- ЛГ тяжелого течения с выраженными клиническими, ЭКГ и ретгенологическими признаками гипертензии малого круга, которая определяла тяжесть состояния и прогноз больных. Эта форма набдвдалась у 4 больных ЦП, протекавшим с легочным васку-литом,в отсутствие признаков легочного фиброза, обструктивных болезней легких, заболеваний сердца ("первичная" ЛГ) . Она характеризовалась быстрым програссированием с развитием недостаточности кровообращения по большому кругу, 'реже по обоим кругам кровообращения. Полученные данные согласуются с немногочисленными

ного васкулита при ВД легочной гипертензия, явившейся.причиной смерти больных (Ханина С.Б., Жданов B.C., 1981).

Вторая форма - ЛТ средней тяжести, выявлена у 4 больных на поздних стадиях фиброзирующего альвеолита.("вторичная"). Она характеризовалась умеренно выраженными клиническими, ЭКГ и рентгенологическими признаками, постепенным развитием и медленным про-грессированием, взаимосвязанными с течением и прогрессированием фиброзирующего альвеолита.

Третьей форме - ЛГ легкого течения, наблюдавшейся у всех больных с АВШ и ПШП и у 2 больных активным легочным гранулемато-зом, были свойственны минимальные клияяко-рентгенологические проявления, стабильное течение, в ряде наблюдений - тенденция к обратному развитию.

Морфологическое исследование легочной тканд и пдевры Проведено в 17 наблюдениях при всех вариантах патологии легких, за исключением острого пневмонита, АВШ и ШТШ.

йШ. ¿иЗр&зарХВДем альв£ода.хе (5 наблюдений) выявлены признаки, свойственные различным его формам (дескваматявной я му-ральной) и стадиям (отека, воспалительной инфильтрации, склерозирования, сотового легкого). Преобладающими клетками воспалительного инфильтрата альвеол были лимфоциты, что согласуется с данными В.В.Серова и соавг. (1983-1989), ii.!Puxner-Warwick (1968), л.J.Williams И соавт. (1985).

В 5 наблюдениях гранулематоза в альвеолярной паренхиме обнаружены гранулемы различного строения: чаще типичные "штампованные" саркоидные гранулемы, построенные преимущественно из эпи-тедиоидных клеток и единичных клеток Пярогова-Лангханса, с периферическим ободком кодлагеновых волокон, реже - гранулемы только из макрофагов с примесью лимфоцитов ила из макрофагов, лимфоця-

70В, эпителиоидных клеток.

В 4 наблюдениях одновременно с известной формой легочного васк^лита при ХАГ и ЦП ( деструктивно- продуктивного ) обнаружены признаки гранулематозного васкулита, идентифицированного как некротизирующий саркоидоподобный гранулематозныи васкулит. Последний характеризовался наличием гранулем полиморфного строения ( эпителиоидно-клеточных; макрофагальных; из ьпителиоидных клеток с примесью макрофагов и единичных клеток Пирогова-Лангханса) , расположенных в интиме и медии сосудов мелкого и среднего калибра и в периваскулярной ткани, отличавшихся от саркоидных наличием фибриноидного некроза в центре. Некротизирующий саркоидоподобный гранулематозный васкулит, впервые описанный в IS73 году A. Liebow, до настоящего времени рассматривается как самостоятельное заболевание неизвестной этиологии.

При электронномикроскопическоы исследовании легочной ткани в наблюдениях легочного гранулематоза и гранулематозного васкулита выявлены макрофаги гранулем с развитым аппаратом Гольджи и эпителиоидные клетки секреторного типа с единичными лизосомами и развитым эндоплазматическим ретикулумом. На основании данных морфологического и электронномикроскопического исследования обнаруженные гранулемы можно было отнести к гранулемам иммунного типа (Струков А.И., Кауфман О.Я. 1989; falter J.В., Israel M.S., 19Ь7 ; Fiahman A.P. 1988 ).

В 3 наблюдениях серозно- фибринозного плев£ита_ выявлены участки ангиоматоза и лимфоидной инфильтрации плевры.

Исследование легочной ткани осуществлено при всех ^0£мах_ЛГ. При ЛГ тяжелого течения (3 наблюдения) , наряду с гранулематозныи васкулитом выявлены признаки посткапиллярной " первичной " формы ЛГ, морфологические черты которой соответствовали веноокклюзион-

ной болезни, ранее в сочетании с ХДЗП не описывавшейся. По данным А.Р.Р1з1шап (1988), веноокклюзионная болезнь характеризуется поражением легочных вен с полной или частичной окклюзией их фиброзной тканью. В наших наблюдениях окклюзия легочных сосудов была обусловлена пролиферацией эндотелия, образованием гранулем. При ЛГ средней тяжести (3 наблюдения) выявлены признаки поздних стадий фиброзирующего альвеолита и прекапиоярной "вторичной" формы ЛГ. При ЛГ легкого течения (2 наблюдения гранулематоза) морфологические признаки гипертензии отсутствовали. Полученные данные свидетельствуют о соответствии различным вариантам патологии легких при ХАГ и ЦП определенных морфологических форм ЛГ,"которые не могут рассматриваться как стадии одного процесса.

Таким образом, морфологическое исследование легочной ткани при ХДЗП позволило выявить различные варианты поражения легочного интерстиция - альвеолиг, гранулематоз, васкулит, а также осложнения этих процессов - различные формы ЛГ. Степень выраженности гистологических изменений при всех формах патологии легких (за исключением гранулематоза) соответствовала активности печеночного процесса и выраженности клинических проявлений легочного синдрома. но не коррелировала с длительностью последнего.

Патогенез поранения легких при ХАГ и ДЦ

Обсуждаемые в единичных работах патогенетические механизмы патологии легких при ХАГ и ЦП, отражают современные концепции патогенеза внепеченочных поражений при ХАГ: иммунопатологические механизмы, в том числе возникающие в ответ на нвтг , реплицирующийся в печени и вне ее. Внепечёночные поражения при ХАГ и ЦП, обусловленных НБ7 , связывают с действием иммунных комплексов, содержащих антигены нвт (ИБэЛа, НВсАй, нве^в), и индуцированной этими комплексами реакции 13Т (Серов В.В. и соавт., 1983-1989;

Shustermeai и., Loadoa W.T.,1984). Полученные нами данные клинико-лабораторного обследования, а также гистологического исследования ткани легкого и изучения бронхоальвеолярного лаважа у больных ХАГ и Щ, протекающих с поражением легких, позволяют высказать ряд соображений о патогенезе различных форм патологии легких.

В подав1ящем большинстве наблюдений (28 из 31) поражения легких, обусловленного системными проявлениями ХАГ, установлена вирусная этиология ХДЗП, в том числе в 25 с персистированием сывороточных и/или печеночных маркеров HBV ; кроме того, в 5 наблюдениях фиброзирующего альвеолита и гранулематоза в мазках осадка лаважной жидкости обнаружен HBsAg . Эти ванные позволяют предположить, что указанные формы патологии легких могут быть обусловлены действием иммунных комплексов, содержащих антигены HBV или индукцией этими комплексами реакции 131. Повреждающее действие иммунных комплексов приводит к развитию деструктивно-продуктивных васкулитов и соответствующих клинических синдромов острого пнев-' монита, легочного васкулита, плеврита. Проявлением I3T могут быть лимфогистиоцитарная инфильтрация стромы и граяулематозные реакции с соответствующими клиническими синдромами фиброзирующего альвеолита, гранулематоза, гранулематозного васкулита. Особый интерес представляют наш данные, касающиеся развития гранулематозных реакций при инфицировании hbv . В наблюдениях гранулематоза и гранулематозного васкулита в ткани легкого обнаружены гранулемы иммунного типа, описания которых при инфекция ывт , в том числе протекающей с ХДЗП, мы не встретили. По современным представлениям (Струков А.й., Кауфман О.Я., 1989 ¡Walter J.B., Israel M.S., 1987), иммунные гранулемы (или гранулемы ЕЗТ) возникают вследствие активации Т лимфоцитов и преформации макрофагов с образованием эпителиоидных и гигантских клеток под влиянием антигенной сти-

муляции. Выявление у наших больных с иммунными гранулемами в ткани легкого персистенции сывороточных и/или печеночных маркеров HSV и наличия HBsAg в мазках осадка лава-здой жидкости позволяет считать роль HBV в патогенезе иммунного гранулематоза достаточно обоснованной.

Возникновение форм патологии легких, свойственных Щ любого происхождения, в том числе возникшему в исходе ХАГ, a именно -АВЩ и ШШ, как полагают, не связано с иммунологическими механизмами, а обусловлено дисбалансом вазоактивных веществ ( Krowka a.J., Cortesa D.A., 1985, 1987 ; Vergnon J.M. et al.,IS86), портальной гадертензией ( Krowka K.J., Cortesa D.A., 1985, 1987 ; Sherlock S., 1989). Результаты наших исследований (выявление АВЫ и ШШ1 у больных со сформировавшимся Щ с признаками портальной гилертензии) позволяют присоединиться к мнению о ведущей роли яеиммунных механизмов "в патогенезе АВШ и НИШ.

Патогенез ЛГ, осложняющей течение ХАГ я Щ, как показали наши исследования, зависит от варианта поражения легких, обусловившего ее развитие. Тяжелая форма ЛГ возникала вследствие граяу-лематозного васкулита (облитерации просвета сосудов гранулемами, пролифериругощим эндотатием), подтверждая предположение ряда исследователей о том, что весь симптомокомплекс первичной ЛГ, в том числе в отсутствие ХДШ, является следствием легочного васкулита (3raunwald 3., 1984 ; Pishman А.Р. ,1988). Как уже указывалось, возникновение в наших наблюдениях ЛГ у больных вирусным Щ(с персистированяем маркеров HBV ) позволяет предположить роль НВ7 в патогенезе легочного васкулита, лежащего в основе данной формы ЛГ. Впервые предположение-о роли EBV в возникновении первичной ЛГ выдвинуто японскими ас еле до ват елями МД-о я соавт. (1987). Они описали два наблюдения-первичной ЛГ при Ш

¿'нрусной этиологии (с HBs -антигеяемией), в одном из которых Сна аутопсии) в стенках легочных сосудов иммунопероксидазным методом обнаружен HBsAg. В патогенеза ЛГ средней тяжести, наблюдавшейся у больных ХАГ и Щ на поздних стадиях фиброзирующего альвеоли-та, как и при других интерстициальных легочных поражениях, ведущую роль, вероятно, играет нарушение диффузионно-перфузионяых соотношений вследствие изменений в альвеолярно-кашаллярной мембране (Eskenasy A., IS88 ; Pishman А.Р.,1988). ЛГ при АВШ может быть обусловлена развитием гипоксемии и рефлекторной вазоконстрикции. ЛГ при 1ШШ, по данным Ю.Г.Алексеевских (1985), связана с развитием гиперволемии малого круга. Мы также предполагаем, что порто--пульмональныв шунта могут способствовать развитию васкулитов легких и тяжелых форм ЛГ вследствие сброса крови по ним непосредственно в легочные вены. При гранулематозе ЛГ может являться следствием сопутствующего ему ангиита (иадеэ G., Eiiiaaa w.j., 1935; Fiahman А.F., 1938).

Лечение

Лечение больных ХАГ и Щ, протекающих с поражением легких не разработано. Имеются немногочисленные сообщения об эффективном применении иммунодепрессантов в отношении клияико-рентгено-логических проявлений форм патологии легких, возникших как системные проявления ХАГ и Щ (Корнев Б.М. и соавт., 1979 ; Апросина З.Г., 1981 ; Sherlock S.,1985, 1989). Иммунодепрессивную терапию (прадаизолон, в том числе в комбинации с азатиоприном) получали 28 наших больных с указанными формами патологии легких. Во всех наблюдениях отмечена эффективность иммунодепрессантов в отношении как активности печеночного процесса, так и легочных проявлений. В двух наблюдениях легочного гранулематоза положительная клянико-рентгенологическая динамика сопровождалась исчезновением гранулем

в легочной ткаки, что подтверждено морфологическим исследованием" (биопсия, аутопсия). Несмотря на быстрый эффект иммуно депрессивной терапии в отношении острых проявлений легочного синдрома, даже постоянный длительный прием этих препаратов не мог предотвратить развития рецидивов острого пяевмонита, фяброзирующего аль-веолита, гранулематоза, васкулята, плеврита (иногда проявляющихся в отсутствие признаков активности печеночного процесса), что, вероятно, могло быть связано с неадекватной для легочного процесса дозой иммунодепрессаятов. Следует также подчеркнуть, что имму-нодепрессанты не способны элиминировать вирус, персистенция которого обусловливает иммунные нарушения, проявляющиеся, в том числе и рецидивами легочного синдрома. В связи с этим приобретает значение необходимость применения противовирусных препаратов яри ХДЗП, обусловленных HBV инфекцией и протекающих с поражением легких.

В литературе отсутствуют паяные об успешном лечении АВШ я ШШ. Из 10 больных (3 - АВШ и 7 - шш), принимавших иммунодепрессанты в связи с активностью печеночного процесса, у 5 наряду со стиханием активности Щ отмечено уменьшение выраженности одышки, цианоза, гипоксемии, у одного аз этих больных признаки ШШ полностью исчезли.

Как и другие авторы (Boot H. et ей., 1987), мы отметили неэффективность традиционно применяемых для лечения ЛГ препаратов (эуфгшшяа, коринфара, в-блокаторов) в отношении ЛГ при Щ. Денные о применении иммунодепрессаятов для лечения ЛГ при Ш и ХАГ в литературе отсутствуют. В наших исследованиях показана эффективность иммуносупрессивной терапии при всех формах ЛГ.

Практические рекомендации

I. Для выявления патологии легких (острого пневмонита, фиб-

' розирующего альвеолита, гранулематоза, васкулита, АБС, 1ШШ, 'ЛГ) при ХАГ и ЦП необходимо целенаправленное обследование с применением как общепринятых клияико-рентгенологических методов, так и дополнительных исследований, включающих изучение газового срстава крови в разных положениях больных, скеннированяе легких с изотопами галлия 57 и макроагрегатом альбумина, меченным технецием. В установлении даагноза фиброзирующего альвеолита, гранулематоза и васкулита ведущую роль играют гистологическое исследование ткани легкого и изучение бронхоальзеолярного лава;ла.

2. Диагноз функциональных изменений сосудов малого круга у больных ЦД вероятен при наличии одаиши, цианоза в отсутствие данных за интерстициальше и обструктпзные болезни легких и заболевания сердца. АВШ диагностируется при внелегочнои локализации макроагрегата альбумина, меченного технецием, сочетающейся с ала-типноэ и ортодеоксией. ППШ диагностируется при внутрилегочной локализации макроагрегата альбумина и наличии симптомов, противоположных платиляоэ и оргодеоксии.

3. Патология легких, а также ее формы должны учитываться при разработке тактики ведения больных ХАГ и ЦП, в частности при решении вопроса о назначении иммунодепрессантов,

ВЫВОДЫ

1, При ХАГ и ЦП, развившемся в его исходе, возникают формы патологии легких, расцениваемые как системные проявления: острый пневмонит, фиброзирующай альвеолит, гранулематоз, васкулит, плеврит. При Щ любого происхождения формируется внутрилегочное арте-рио-венозно'е и порто-пульмональное шунтирование. Возможно одновременное или последовательное возникновение у одного больного различных форм патологии легких.

2. При ХАГ и ЦП наблюдаются острый пневмонит, характеризую-

цийся наличием распространенных легочных инфильтратов, частыми рецидивами с исходом в пневносклероз, а также сухой и экссудатив-кый оерозао-фибриназний плеврит с преобладанием лимфоцитов в экссудате.

.3, Фиброзирующий альвеолит у больных ХАГ и Ш характеризуется различным течением (латентным с минимальными клянико-реятге-нологдческиш проявлениями и тяжелым непрерывно-рецидивирующим, приводящим к развитию сотового легкого), морфологически представлен муральной и десквамативной формами и стадиями отека, лимфо-гистиоцитарной инфильтрации, склероза альвеолярных септ, фиброзно-кистозных изменений.

4. Для легочного- гранулематоза при ХАГ и Щ характерны сходные с саркоидозом клинико-рентгенологические, лабораторные и морфологические (гранулемы иммунного типа) проявления.

5. Легочный заскулит при ХАГ а ЦД (морфологически-деструк-тивно-продзктивный и'гранулематозный с преимущественным поражением вен) проявляется эпизодами кровохарканья, рецидивами пневмо-нита, быстропрогрессирующей ЛГ тяжелого течения. Высокая частота сочетания легочного васкуля та с васкулитами другой локализации позволяет рассматривать его как проявление системного васкулкта, свойственного ХАГ и ЦП.

6. Для АВШ характерны уменьшение одышки в положения больного лежа (платипноэ) и степени гипоксемии в положении стоя (ортоде-оксия), внелегочная локализация макроагрегата альбумина при скен-нировании легких. ПШП свойственны симптомы противоположные платипноэ и ортодеоксия - уменьшение одышки и степени гипоксемии в ортоположении больного; локализация макроагрегата альбумина в легких.

7. Легочная гипертензия (ЛГ) осложняет течение различных

кариантов патологии легких при ХАГ и ЦП, что обусловливает гетерогенность ее клинических и морфологических проявлений, а также различия в патогенезе. При легочном васкулите развивается ЛГ тяжелого быстропрогрессирующего течения с морфологическими чертами первичной посткапиллярной ЛГ. В поздние стадии фиброзирунцего альвеолита возникает ЛГ средней тяжести с морфологическими признаками вторичной лрекапидлярной ЛГ. При активном гранулематозе, ППШ, АВШ можно говорить о ЛГ легкого течешм без явных морфологических признаков гипертензии.

8. Развитие острого пневмонмта, фиброзирующего альвеолита, гранулематоза, легочного васкулита, плеврита, вероятно, обусловлено действием иммунных комплексов ( продуктивно-деструктивные васкулиты) и реакцией ГЗТ С лимфогистиоцитарная диффузная инфильтрация стромы или гранулематоз) . Персистенция сывороточных и/или печеночных маркеров НВТ в подавляющем большинстве наблюдений, обнаружение НБвАв в мазках осадка лаааиной жидкости больных фиброзирующим альвеолитом и гранулематозом могут свидетельствовать о роли антигенов НВТ в индукции иммунных механизмов, обусловливающих патологию легких при ХДЗП вирусной этиологии.

9. Иммуно депрессивная терапия эффективна при всех формах патологии легких у больных ХАГ и ЦП, Доза кортикостероидов, достаточная для подавления активности печеночного процесса, может быть неадекватной в отношении легочных проявлений, что следует учитывать при определении тактики лечения.

СПИСОК РАБОТ, опубликованных по теме диссертации.

I. Легочная гипертензия у больной циррозом печени,- В кн.: "Роль определения ьтиологии внутренних болезней в их профилактике и лечении". Сборник научных трудов I ШЖ им, И.М.Сеченова. М.,

1987. С. 61-63.

2. Поражение легких при хроническом активном гепатите. -

В кн.: "Эпидемиология и диагностика неслецифяческих заболеваний легких". Саратов, 1988. С.71-72. / в соавторстве с М.А.Кондахчан/

3. Некротизирующай саркоидоподобный гранулематозный васку-лит легкого у больной циррозом печени.-Арх. патологии, 1989,

№ 10. С.63-67 / в соавторстве с Е.А.Коган/.

4. Патогенетические особенности гранулематоза легких при хроническом активном гепатите, циррозе печени и сахарном диабете. - Тезисы доклада на УШ съезде патологоанатомов. Тбилиси, 1989.

С. 53-55 / в соавторстве с Е.А.Когая, Л.ВДысеяко и С.М.Секамо-вой/.