Автореферат и диссертация по медицине (14.01.30) на тему:Клинико-морфологические особенности жирового перерождения печени у больных старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением аорты, коронарных артерий

На правах рукописи

005002997

ТУРЬЕВА Любава Владимировна

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

ЖИРОВОГО ПЕРЕРОЖДЕНИЯ ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП С АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИМ ПОРАЖЕНИЕМ АОРТЫ, КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ

14.01.30 - геронтология и гериатрия 14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 1 ДЕК 2011

Санкт-Петербург -2011

005002997

Работа выполнена на кафедре внутренних болезней с курсом терапии и нефрологии ФПК государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные руководители:

доктор медицинских наук Хорошинина Лидия Павловна

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Радченко Валерий Григорьевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Кветной Игорь Моисеевич

доктор медицинских наук, профессор Гордиенко Александр Болеславович

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздравсоцразвития России

Защита состоится «12» декабря 2011 г. в 12.00 часов на заседании Диссертационного Совета Д 601.001.01 при Санкт-Петербургском институте биорегуляции и геронтологии Северо-Западного отделения РАМН (197119, Санкт-Петербург, пр. Динамо, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН Автореферат разослан « 11 » ноября 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук, профессор

Козина Л.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. В течение последних десятилетий вызывает научный интерес проблема хронических гепатитов неинфекционной этиологии [Степанов Ю. М., Филиппова А. Ю., 2005] и, в частности, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) [Фадеенко Г. Д., 2003; Mills S. J., Harrison S. A. 2005] стала одной из обсуждаемых тем гастроэнтерологической и терапевтической практики. Работами многих исследователей показано, что НАЖБП на стадии неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) может прогрессировать до цирротической стадии в 15% - 50 % случаев [Itoh S. et al, 1979; Neuschwander-Tetri B.A., Caldwell S. H., 2003; Day С. P., 2006] и приводить к развитию гепатоцеллюлярной карциномы [Степанов Ю. M., Филиппова А. Ю., 2005; Neuschwander-Tetri В.А., Caldwell S. H., 2003; Targher G et al, 2008]. Доказано, что наличие НАЖБП уменьшает среднюю продолжительность жизни больных [Adams L. A. et al., 2005].

В настоящее время доказано, что НАЖБП является наиболее частой причиной развития хронических заболеваний печени [Targher G., 2007]. У людей с резко выраженной степенью ожирения НАЖБП выявляется в 91% случаев [Machado M., Cortez-Pinto H., 2006], при наличии метаболического синдрома (МС) - у 63-70% пациентов [Targher G. et al., 2008]. В современной России, Северной Америке, Европе, Японии во взрослой популяции населения распространенность НАЖБП колеблется от 10 до 40 % [Драпкина О. М. и соавт., 2010; Мехтиев С. Н. и соавт., 2010; Ludwig J. et al., 1997; Marchesini G., et al., 1999; Matteoni С. A. et al, 1999]. По классификации МКБ-10 рекомендован термин «жировая дистрофия печени», объединяющий две возможные морфологические формы или стадии болезни: стеатоз и стеатогепатит, но в данной работе употребляется общепринятый термин «жировое перерождение печени», который широко применяется у морфологов и клиницистов,

В настоящее время многие зарубежные и отечественные исследователи придерживаются точки зрения, согласно которой, измененные функции печени, являются первопричиной нарушенных процессов липидного обмена, следовательно, измененное функционирование печени может быть самостоятельным, дополнительным и независимым фактором риска развития атеросклероза [Платонова О. Е., 2009; Browning J. D., 2006; Fraser A. et al, 2007; Loria P et al, 2008]. Болезни сердца и сосудов являются основными причинами инвалидизации и преждевременной смерти людей в странах Восточной Европы, особенно в России. По данным ВОЗ ежегодно в мире от атеросклероза умирает около 50 млн. человек. К 2015 году прогнозируется увеличение смертности от атеросклероза еще на 10% [Душкин М. И., 2006]. Различные патогенетические пути могут взаимодействовать таким образом, что изменения в печени при НАСГ, могут способствовать атерогенезу, поскольку печень играет центральную роль в поддержании системного липоидного гомеостаза в здоровом состоянии, и наоборот, первичные гиперлипидемические состояния связаны с жировым перерождением печени

(ЖПП) [Browning J. D., 2006; Fraser A. et al, 2007; Loria P. et al, 2008]. Пациенты с НАЖБП имеют более высокий риск смерти от всех причин, чем люди в общей популяции, и высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, в частности прогрессирования ИБС [Matteoni С. A. et al, 1999; Jepsen P. et al, 2008; Ekstedt M. et al, 2006; M. A. Аль Нахари, 2007; Zandbergen F., Plutzky J., 2007; Fracanzani A. L., Burdick L., 2008; Targher G., 2008; Pacifico L. et al, 2008]. Указанные исследования были проведены в группах пациентов среднего возраста и детей. В доступной литературе не найдено однозначно трактуемых результатов исследований, которые свидетельствовали о распространенности и течении ЖПП у людей старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты. Необходимы дальнейшие исследования по изучению состояния печени у больных пожилого и старческого возраста с атеросклеротическим поражением аорты, коронарных сосудов, не имеющих выраженного ожирения, сердечной недостаточности, патологии печени вирусной, наследственной и токсической этиологии, онкозаболеваний, сахарного диабета 2го типа и генетической предрасположенности к нему. Малочисленность и противоречивость данных о распространенности, необходимости диагностики и лечения жирового перерождения печени в пожилом и старческом возрасте определили актуальность настоящей работы. В названии работы был использован термин «жировое перерождение печени», который до настоящего времени широко применяется у морфологов и клиницистов, несмотря на существующую классификацию МКБ-10, в которой рекомендован термин «жировая дистрофия печени», объединяющий две возможные морфологические формы или стадии болезни: стеатоз и стеатогепатит.

Цель исследования

Основной целью настоящего исследования явилось изучение клинико-морфологических особенностей жирового перерождения печени у больных старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением аорты, коронарных артерий.

Задачи исследования 1.Определить частоту и морфологические особенности жирового перерождения печени при атеросклеротическом поражении аорты, коронарных артерий у людей старших возрастных групп.

2. Определить особенности жирового перерождения печени у людей старших возрастных групп, имеющих различные варианты течения атеросклеротического поражения аорты, коронарных артерий

3. Определить некоторые особенности биохимических показателей крови у людей старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты и жировым перерождением печени.

4. Определить генетическую связь между жировым перерождением печени и атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты у людей пожилого и старческого возраста.

Научная новизна

Впервые для оценки особенностей жирового перерождения печени у больных пожилого и старческого возраста с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты проведено комплексное клинико-генетическое обследование пациентов старших возрастных групп.

Впервые показано, что у людей старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением аорты, коронарных артерий и жировым перерождением печени уровень аминотрансфераз не отражает характер поражения печени, так как этот показатель уменьшается с увеличением возраста пациента (по достижению ими старости и долгожительства).

Показано, что в сыворотке крови повышается уровень мочевой кислоты у пациентов старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий и жировым перерождением печени 1, 2 и 3 степени по сравнению с пациентами той же возрастной группы, но без жирового перерождения печени.

Впервые доказано, что у мужчин в старших возрастных группах с атеросклеротическим поражением коронарных артерий чаще, чем у женщин в аналогичной группе, возникает жировое перерождение печени, сопровождающееся снижением уровня липопротеидов высокой плотности.

Впервые установлено, что у людей пожилого возраста при антиатерогенном генотипе п\п гена LPL реже развивается жировое перерождение печени, чем при других генотипах данного гена. Впервые показано, что у женщин пожилого и старческого возраста с жировым перерождением печени достоверно реже выявляется антиатерогенный генотип п\п гена LPL, чем у женщин того же возраста без жирового перерождения печени.

Впервые отмечено, что генотипы генов NOS 3, PPAR-D, Аро Е, TCF7L2 не влияют на частоту развития жирового перерождения печени у людей старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты.

Теоретическая значимость

Теоретическая значимость работы заключается в том, что жировое перерождение печени у людей старших возрастных групп определено, как частое состояние, имеющее биохимические, генетические и морфологические особенности, сопровождающееся фиброзом, стеатогепатитом с преобладанием минимальной степени гистологической активности.

У людей пожилого возраста частое наличие жирового перерождения печени сочеталось с наблагоприятным липидным профилем, увеличивающим тем самым риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

У больных старших возрастных групп жировое перерождение печени характеризовалось различным уровнем мочевой кислоты: повышенным у больных с 1,2,3 степенью жирового перерождения печени, неизмененным для жирового перерождения печени 4 степени.

Жировое перерождение печени реже развивалось у больных старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты при антиатерогенном генотипе п\п гена LPL.

Исследованные генотипы генов NOS 3, PPAR-D, Аро Е, TCF7L2 не влияли на частоту развития и характер жирового перерождения печени у людей старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты.

Практическая значимость

Обоснована целесообразность включения в схему обследования больных старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением аорты, коронарных артерий ультразвукового исследования печени, позволяющего улучшить качество проводимых профилактических мероприятий, направленных на снижение осложнений атеросклеротического поражения аорты, коронарных сосудов и скорректировать тактику ведения пациента.

Установлено, что неизмененные значения аминотрансфераз не могут быть параметром, свидетельствующим об отсутствии патологического процесса в печени у пациентов старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий и жировым перерождением печени.

Мужчины в старших возрастных группах с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты и жировым перерождением печени подлежат динамическому наблюдению из-за неблагоприятного прогноза по ишемической болезни сердца.

Положения, выносимые на защиту

1. Жировое перерождение печени является частой патологией у больных старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты.

2. У больных старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты и жировым перерождением печени достоверно часто отмечается повышенный уровень мочевой кислоты, по мере старения пациентов наблюдается уменьшение активности аминотрансфераз, у мужчин указанной когорты выявляется сниженный уровень липопротеидов высокой плотности.

3. У людей старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты преобладает минимальная степень выраженности жирового перерождения печени и гистологической активности, фиброз.

4. При антиатерогенном генотипе п\п гена LPL у женщин пожилого возраста реже развивается жировое перерождение печени, чем при других генотипах данного гена. Не отмечено влияния генотипов генов NOS 3, PPAR-D, Аро Е, TCF7L2, участвующих в липидном и углеводном обмене, на жировое перерождение печени у людей старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автором из 2766 архивных историй болезни произведен отбор и анализ протоколов патологоанатомического вскрытия 143 умерших больных, осуществлен опрос и осмотр 219 пациентов старших возрастных групп, проведено ультразвуковое исследование печени и анализ комплексного обследования. Проведена морфологическая оценка степени выраженности жирового перерождения, гистологической активности и стадии фиброза в ткани печени у 143 умерших больных.

Реализация результатов исследования

Результаты исследования внедрены в научную, учебную и лечебно-диагностическую работу кафедры внутренних болезней с курсом нефрологии и терапии ФПК Санкт-Петербургской государственной медицинской Академии им. И. И. Мечникова, а также в практику отделения ультразвуковой диагностики Санкт-Петербургского государственного учреждения здравоохранения «Госпиталя для ветеранов войн».

Апробация работы

Основные положения работы доложены на научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренних болезней» (Санкт-Петербург, 2009, 2011); 12-м Международном медицинском СлавяноБалтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2010» (Санкт-Петербург, 2010); 7-й научной сессии Института гастроэнтерологии и клинической фармакологии СПбГМА им. И.И. Мечникова; Северо-Западной Школы гастроэнтеролога и гепатолога (Санкт-Петербург, 2010); российской научно-практической конференции с международным участием «Метаболический синдром: междисциплинарные проблемы» (Санкт-Петербург, 2010); III российской научно-практической конференции «Терапевтические проблемы пожилого человека» (Санкт-Петербург, окт. 2010); научно - практическом совете СПб ГУЗ «Госпиталь для ветеранов войн» (Санкт-Петербург, 2011).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 1 в иностранном издании и 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 226 страницах, состоит из введения, 4 глав (современное состояние проблемы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов), выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 363 источника, в том числе 135 отечественных и 228 зарубежных. Текст содержит 34 таблицы и 32 рисунка.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Обследовано 362 человека в возрасте от 45 до 98 лет. Обследовано 2 категории больных старших возрастных групп, при этом категорию А составили пациенты, поступившие на лечение и выписанные из клиник терапии и кардиологии ГОУ ВПО СПбГМА им. И.И. Мечникова Минздравсоцразвития и отделений СПб

госпиталя для ветеранов войн (СПб ГВВ) в 2008 - 2010 гг. В категорию Б вошли пациенты, умершие на отделениях СПб ГВВ в 2003-2009 гг. Группы больных, составившие категории А и Б были структурированы по возрасту пациентов, наличию или отсутствию жирового перерождения печени (ЖПП).

Критериями невключения в исследование были заболевания печени вирусной природы, употребление гепатотоксичных препаратов и алкоголя в дозе более 21-40 г/день, наличие профвредностей, онко- и гематологическая патология, резкое снижение массы тела за последние 3 года, наличие тяжелых сопутствующих заболеваний, наличие ХСН более II ф. кл. по КУНА (1964), ожирение при ИМТ >34,9 кг/м2, наличие сахарного диабета.

Клиническую группу наблюдения (категория А) составили 219 больных в возрасте от 45 до 90 лет с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты (АПКАА). Средний возраст пациентов категории А был 72,3 ± 1,3 года, при этом средний возраст женщин был 73,3 ± 1,7 года, мужчин -71,4 ± 2,0 года. Распределение пациентов категории А по полу и возрасту представлено в таблице 1.

Таблица 1

Возраст, лет Женщины, % Мужчины, % Всего, %

45-59 (средний возраст) 35,5±0,2 п=11 64,5±0,3 п=20 14,2±0,1 п=31

60-74 (пожилой возраст) 55,0±0,1 п=55 45,0±0,1 п=45 45,7±0,1 п=100

75-89 (старческий возраст) 52,3±0,2 п=46 47,7±0,1 п=42 40,2±0,1 п=88

Общий итог 51,1±0,1 п=112 48,9±0,1 п=107 100,0±0,0 п=219

По возрасту пациенты категории А были разделены на 2 подгруппы: до 75 лет, 75 лет и старше. Людей до 75 лет было 131 человек (59,8±4,3 %), средний возраст составил 65,9 ± 1,4 лет. Мужчин было 65 человека, женщин - 66, соотношение женщины / мужчины составляло 1:1. Средний возраст мужчин в данной возрастной подгруппе - 64,4±2,1 лет, средний возраст женщин - 67,3±1,8 лет. Пациентов в возрасте 75 лет и старше было 88 человек (40,2±5,2 %), средний возраст составлял 80,9 ± 0,7 лет. Мужчин было 42 человек, женщин - 46, соотношение женщины / мужчины составляло 1,1:1,0. Средний возраст мужчин был 81,0±1,0 лет, средний возраст женщин -80,9±1,1 лет.

Основную группу больных в категории А составили 147 человек с АПКАА и ЖПП 2, 3 и 4 степени (67,1±3,9 %), мужчин было 75 человек, женщин - 72, соотношение женщины/мужчины составило 1:1. Средний возраст больных основной группы в категории А составил 73,1±1,6 лет, при этом средний возраст мужчин был 72,3±2,4 года, средний возраст женщин -74,1±2,1 года. В группу сравнения вошли 72 пациента с АПКАА, без ЖПП и с ЖПП 1 степени (32,9±5,5 %). Пациенты с ЖПП 1 степени были отнесены к группе сравнения, поскольку по УЗ - критериям ЖПП 1 степени методически

определяется по умеренной гиперэхогенности паренхимы печени при прочих параметрах, не отличающихся от нормы. Средний возраст больных группы сравнения был 70,7±2,3 года. В группе сравнения мужчин было 32 человека, женщин - 40, соотношение женщины/мужчины составило 1,3:1,0, средний возраст мужчин был 69,3±3,8 лет, средний возраст женщин -71,8±2,9 года.

Согласно протоколу исследования, пациентам категории А проводился сбор анамнеза, жалоб, объективное обследование, клинический и биохимический анализы крови, в том числе активность аминотрансфераз, у-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфотазы, амилазы в сыворотке крови, уровень общего билирубина, сывороточного железа, глюкозы, мочевой кислоты, протромбинового индекса и международного нормализованного отношения, мочевины и креатинина, холестерина, триглицеридов, липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), содержание калия, количество общего белка, определялись маркеры вирусных гепатитов В и С в сыворотке крови (апи-НСУ и НВзА£), проводилась электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография (ЭХОКГ), коронароангиография (КАГ), фиброгастродуоденоскопия (ФГДС), рентгенография грудной клетки. Наличие атеросклероза коронарных артерий выявлялось при проведении коронароангиографии. С целью выявления частоты жирового перерождения печени всем 219 пациентам проводилось ультразвуковое исследование с использование «шкал серости» (Бацков С. С., 1998).

Генетические исследования крови проводились 99 пациентам в лаборатории пренатальной диагностики наследственных и врожденных заболеваний человека НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отто СЗО РАМН с использованием полимеразной цепной реакции, дальнейшего расщепления фрагментов ДНК рестриктазами и электрофоретического разделения фрагментов ДНК в 8%-ном полиакриламидном геле и в 2%-ном агарозном геле.

Категорию Б составили 143 пациентов пожилого и старческого возраста, умерших на отделениях СПб госпиталя для ветеранов войн. Средний возраст смерти больных в категории Б составил 82,3 ± 1,3 года, при этом средний возраст умерших женщин был 84,4 ± 1,8 лет, средний возраст мужчин -80,2±1,9 года. Распределение (%) умерших больных по полу и возрасту представлено в таблице 2.

По возрасту пациенты категории Б были разделены на 2 подгруппы: до 75 лет, 75 лет и старше. Людей до 75 лет было 27 человек (18,9±7,7 %), средний возраст смерти составил 69,5±1,5 лет. Мужчин было 19 человека, женщин -8, соотношение женщины / мужчины составляло 1,0 : 2,4. Средний возраст мужчин в данной возрастной подгруппе - 70,1±1,7 лет, средний возраст женщин - 68,0±3,7 лет. Пациентов в возрасте 75 лет и старше было 116 человека (81,1±3,6 %), средний возраст составлял 85,3±1,0 лет. Мужчин было 52 человека, женщин - 64, соотношение женщины / мужчины составляло 1,2

: 1,0. Средний возраст мужчин был 83,8±1,6 лет, средний возраст женщин -86,5±1,3 лет.

Таблица 2

Возраст, лет Мужчины, % Женщины, % Всего, %

61-74 13,3±8,0 5,б±8,7 18,9±7,7

(пожилой возраст) (п=19) (п=8) (п=27)

75-89 32,2±6,9 31,5±6,9 63,6±5,0

(старческого возраста) (п=46) (п=45) (п=91)

90-98 4,2±9,0 13,3±8,0 17,5±7,8

(долгожители) (п=6) (п=19) (п=25)

Итого 49,7±5,9 50,3±5,9 100,0±0,0

(п=71) (п=72) (п=143)

Основную группу пациентов категории Б составили 36 пациентов с АПКАА и ЖПП. В основной группе было мужчин 14, женщин - 22, соотношение женщины / мужчины составило 1,6 : 1. Средний возраст больных основной группы составил 80,6 ± 3,4 лет, при этом средний возраст мужчин был 77,9 ± 6,4 года, средний возраст жешцин - 82,4 ± 4,0 года.

В группу сравнения вошли 107 пациента категории Б с АПКАА, но без ЖПП, из них мужчин было 57 человек, женщин - 50, соотношение женщины /мужчины составило 1 : 1,1. Средний возраст смерти больных в группе сравнения составил 82,8±1,5 года, при этом средний возраст смерти у женщин был 85,3 ± 2,0 лет, у мужчин 80,6 ± 2,0 лет.

Для морфологического исследования степени жирового перерождения печени, определения гистологической активности процесса и наличия фиброза в соответствии с классификацией METAVIR (1996), у всех 143 больных категории Б брали фрагменты печеночной ткани. Аутопсийный материал фиксировался 10% нейтральным формалином, забуференным по Лилли, промывался, обрабатывался в спирт-хлороформовой проводке, заливался в парафин. Срезы толщиной 2-4 мкм на серийных гистологических препаратах окрашивались гематоксилин-эозином (обзорная окраска) и пикрофуксином по Ван-Гизону сотрудниками патологоанатомического отделения ГВВ (заведующая Т. А. Кочергина). Обзорная микроскопия производилась с помощью светового микроскопа, при увеличении в 250 и 500 раз. Качественные и количественные атеросклеротические изменения коронарных артерий определяли визуально по методике, предложенной Г. Г. Автандиловым (1963).

Неоценимую помощь при выполнении диссертационной работы и публикации результатов исследований оказали д. м. н., профессор М. Г. Рыбакова, начальник СПб ГВВ, засл.врач РФ Е.М. Агеенко, к.б.н. О.С. Глотов, член-корр. РАМН, д.м.н. Баранов B.C., зав. отделением УЗД СПб ГВВ И. Н. Рукавишникова.

Статистический анализ результатов проводили с помощью программных средств и пакета Statistica 6.0 for Windows 9.0. В исследовании использовали

пакеты прикладных программ: SPSS 14 версии для статистического анализа, MS Office Excel 2003 для организации и формирования матрицы данных, подготовки графиков и диаграмм. Методы описательной статистики включали оценку среднего арифметического (М), ошибки среднего значения (m) и среднеквадратичного отклонения (о) для признаков, имеющих нормальное распределение. Достоверность различий между группами оценивали с использованием критерия Стьюдента (t) в случае нормального распределения, метода статистических пар с определением процента ошибки и достоверности отличий относительных величин. При сравнении частот в двух и нескольких группах использовали Х2-критерий Пирсона Для выявления статистических связей между признаками в ряде случаев использовали корреляционный анализ, проводили однофакторный дисперсионный анализ. Измерение корреляционной зависимости осуществляли с использованием коэффициента ранговой корреляции по Пирсону и Спирмену. Различия и корреляции считали достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Категория больных А: сравнительный анализ результатов инструментального и лабораторного обследования больных с жировым перерождением печени и атеросклеротическим поражением коронарных артерий,аорты

У больных категории А с атеросклеротическим поражением аорты, коронарных артерий был выполнен комплексный анализ частоты и особенностей течения жирового перерождения печени (ЖПП); проведена сравнительная оценка лабораторно-инструментальных показателей и определена частота генотипов генов NOS 3, LPL, PPAR-D, Аро Е, TCF7L2.

При проведении ЭКГ - исследования у мужчин категории А достоверно (Т=2,98) чаще (73,8±7,9 %) выявлялись зоны фиброза и рубцов, чем у женщин (26,2±13,9 %). В основной группе больных достоверно (Т=2,00) чаще выявлялась гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), которая составляла 80,1±3,7 %, против 64,8±7,0 % в группе сравнения, что в целом характерно для больных с заболеваниями печени.

При проведении коронароангиографии у 102 пациентов отмечалось достоверно (Т>3,09) частое (81,5 ± 4,5%) поражение коронарных сосудов со степенью стеноза более 75% у пациентов в подгруппе до 75 лет, чем у пациентов в подгруппе свыше 75 лет (78,5 ± 5,2%). Вне зависимости от возраста, чаще поражалась нисходящая ветвь левой коронарной артерии (34,1±5,5 % от общего числа поражений).

При проведении УЗ-исследования печени с использованием «степеней серости» у больных старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты было выявлено ЖПП в 86,3 ± 2,5 % случаев. При этом жировое перерождение печени (табл. 3) выявлялось: 1 степени - в 19,2 ± 6,1 % (у женщин - в 15,2 ± 9,0 %, у мужчин - в 23,4 ± 8,6

%), 2 степени - в 28,8 ± 5,7 % (у женщин - в 22,3 ± 8,5 %, у мужчин - в 35,5 ± 7,8 %); 3 степени - в 24,2 ± 5,9 % (у женщин - в 23,2 ± 8,4 %, у мужчин - в 24,1 ± 8,4 %); 4 степени - в 14,2 ± 6,3 % случаев (у женщин - в 18,8 ± 8,7 %, у мужчин - в 8,9 ± 9,5 %). Среди больных подгруппы до 75 лет (табл. 3) жировое перерождение печени 1-4 степени выявлялось в 82,4±3,7% случаев, при этом 1 степени - в 14,3±12,4 % случаев (у женщин в 7,7±26,6 %, у мужчин - в 18,9±16,0 %), 2 степени - в 31,7±10,7 % (у женщин в 26,9±18,1%, у мужчин - в 35,1±13,8 %), 3 степени - в 33,3±10,5 % (у женщин - в 30,8±17,4 %, у мужчин - в 35,1±13,8 %), 4 степени - в 11,1±12,8 % (у женщин - в 23,1±18,8 %, у мужчин - в 2,7 %).

Среди больных подгруппы 75 лет и старше ЖПП 1-4 степени выявлялось в 92,0±3,0 % случаев, при этом 1 степени - в 10,3±17,5 % (у женщин в 8,3 %, у мужчин - в 11,1 ±22,2 %), 2 степени - в 35,9±13,3 % (у женщин - в 16,7±37,3 % , у мужчин - в 44,4±15,0 %), 3 степени - 35,9±13,3 % (у женщин - в 50,0±22,4 %, у мужчин - в 29,6±17,3 %), 4 степени - в 15,4±16,1 % (у женщин - в 25,0±30,6 % , у мужчин - в 11,1±22,2 %).

У мужчин категории А выявлено достоверно (Т=2,09) более частое развитие ЖПП 1-4 степени (табл. 3, рис. 1), чем у женщин (93,5±2,5 %, против 79,5±4,3 % соответственно).

Таблица 3

Частота (%) различной степени жирового перерождения печени у людей

старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных

артерий, аорты.

____(по данным УЗИ)__

Степени жирового перерождения печени по УЗИ

Подгруппа пол 1 степень 2степень 3 степень 4 степень Всего с ЖПП 1-4 степ.

До 75 лет (п=125) Женщины (п=63) 14,3±12,4 (п=9) 27,0±11,1 (п=17) 14,3±12,4 (п=9) 19,0±11,8 (п=12) 74,6±6,3 (п=47)

Мужчины (п=62) 27,4±11,2 (п=17) 29,0±П,0 (п=18) 24,2±11,4 (ч=15) 9,7±13,2 (п=6) 90,3±4,0 (п=56)

Всего (п=125) 20,8±8,1 (п=26) 28,0±7,6 (п=35) 19,2±8,2 (п=24) 14,4±8,5 (п=18) 82,4±3,8 (п=103)

75 лети старше (п=94) Женщины (п=49) 16,3±14,0 (п=8) 16,3±14,0 (п=8) 32,7±12,1 (и=16) 20,4±13,4 (п=10) 85,7±5,4 (п=42)

Мужчины (п=45) 17,8±14,5 (п=8) 44,4±11,4 (п=20) 26,7±13,3 (п=12) 8,9±1б,4 (п=4) 97,8±2,2 (п=44)

Всего (п=94) 17,0±9,7 (п=16) 29,8±8,8 (п=28) 29,8±8,8 (п=28) 14,9±9,9 (п=14) 91,5±3,0 (п=86)

Женщины всего (п=112) 15,2±9,0 (п=17) 22,3±8,5 (п=25) 23,2±8,4 (п=26) 18,8±8,7 (п=21) 79,5±4,3* (п=89)

Мужчины всего (п=107) 23,4±8,6 (п=25) 35,5±7,8 (п=38) 24,1±8,4 (п=27) 8,9±9,5 (п=10) 93,5±2,5* (п=100)

Всего у больных категории А (п=219) 19,2±6Д (п=42) 28,8±5,7 (п=63) 24,2±5,9 (п=53) 14,2±6,3 (п=31) 86,3±2,5 п=189

Примечания: (*) - достоверность отличий (Т=2,В) ЖПП 1-4 степени у мужчин и женщин в целом по категории А.

Проведенные исследования показали (табл. 4), что среди пациентов старших возрастных групп с АПКАА жировое перерождение печени 1-4 степени отмечалось достоверно (Т=2,09) чаще у больных старческого возраста и составляло 92,0±3,0% (против 81,0±4,4 % у людей пожилого возраста), что, вероятно, обусловлено постепенным развитием и прогрессированием ЖПП в течение жизни человека и интенсификацией этих процессов после 75 лет, когда отмечается не только снижение количества жировой ткани в физиологических депо, но и ее накопление в нежировых тканях [Буеверов А. О., 2002; Радченко В. Г. и соавт., 2005; Подымова С. Д., 2005; Шабалин В. Н„ 2005; Лазебник Л. Б., Фирсова Л. Д., 2009; Мехтиев С. Н. и соавт., 2010; Angulo Р., 2002и др.].

93,5*

Женщины Мужчины

0 Нет жирового перерождения печени ^ ЖПП 1 -4 степени

Рис. 1. Частота жирового перерождения печени 1-4 степени среди мужчин и женщин категории А с атеросклеротическим поражением аорты, коронарных артерий. Примечания: (*) - достоверность отличий (Т=2,8) ЖПП 1-4 степени у мужчин и женщин в целом по категории А.

У женщин с АПКАА в основной группе с ЖПП отмечен достоверно более высокий уровень общего холестерина (5,9±0,3 ммоль/л) и ЛПВП (1,4±0,1ммоль/л), по сравнению с мужчинами (5,5±0,2 ммоль/л и 1,2±0,1 ммоль/л (р=0,04 и р=0,005 соответственно). Выявленные биохимические особенности могут быть обусловлены происходящими процессами в организме пожилых женщин в климактерическом периоде, способствующими изменению липидного спектра с повышением уровня общего холестерина (ХС) сыворотки крови и сохранением ЛПВП на относительно стабильном и более высоком уровне, чем у мужчин [Долбикова Н. В, 2003; Зуева Л. П., 2009].

В нашем исследовании было отмечено, что ЖПП возникало у мужчин с АПКАА чаще (93,5±2,5%), чем у женщин в соответствующей возрастной

подгруппе (79,5±4,3%) и сочеталось с неблагоприятным липидным профилем, в частности со снижением значений ЛПВП (1,2±0,1 ммоль/л, против 1,4±0,1 ммоль/л соответственно), что может быть обусловлено возрастными и половыми особенностями циркуляции липопротеидов [Ланкин В.З., 1989; Магвиига Е., 2009].

Таблица 4

Частота жирового перерождения печени у больных с АПКАА разных

возрастных групп, (% ± ш)

Возраст нет ЖПП, % ЖПП 1 - 4 степени, % Всего, %

Средний возраст п=31 12,9±19,4 п=4 87,1 ±6,6 п=27 14,2±6,3 п=31

Пожилой возраст п=100 19,0±9,2 п=19 81,0±4,4* п=81 45,7±5,0 п=100

Старческий возраст п=88 8,0±11,0 п=7 92,0±3,0* п=81 -1 40,2±5,2 п=88

Всего п=219 13,7±6,3 п=30 86,3±2,5 п=189 100,0±0,0 п=219

Примечания: * - достоверность отличий (Т=2,09). ЖПП 1-4 степени у людей пожилого и старческого возраста.

Уровень мочевой кислоты повышался у пациентов категории А с АПКАА и ЖПП 1, 2 и 3 степени (415,0±43,7 мкмоль/л, 386,7±37,8 мкмоль/л, 386,9±10,1 мкмоль/л) по сравнению с пациентами без ЖПП (265,5±32,7 мкмоль/л) и пациентами той же группы с ЖПП 4 степени. (293,3 ± 35,9 мкмоль/л), что свидетельствует о связи между гиперурикемией и развитием ЖПП у больных с АПКАА. У больных основной группы установлена средней силы корреляционная связь между уровнем мочевой кислоты и содержанием триглицеридов (г = 0,323), индексом атерогенности (г = 0,557) и средней силы обратная корреляционная связь (г = - 0,627) между уровнями мочевой кислоты и ЛПВП.

У обследуемых больных с АПКАА и ЖПП не было выявлено достоверного влияния (при использовании критерия у.2, р>0,05) на развитие ЖПП ожирения I степени и периодического незначительного повышения натощакового уровня глюкозы (до 7-8 ммоль/л) с нормальным глюкозотолерантным тестом, что было обусловлено критериями исключения из группы.

2. Категория больных А: сравнительный анализ результатов генетического обследования больных с жировым перерождением печени и атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты

Проведенное генетическое исследование у людей старших возрастных групп с АПКАА выявило наличие гомозиготного генотипа п\п гена липопротеинлипазы (ЬРЬ) в 86,9±3,6 %, гомозиготный генотип т\т гена ЬРЬ не регистрировался (табл. 5), т. е. в обследуемой группе больных с АПКАА превалировал антиатерогенный генотип п\п гена ЬРЬ и отсутствовал генотип т\т гена ЬРЬ с проатерогенными качествами, что объясняет достоверно

более частый в данной группе нормальный уровень ХС, ЛПНП, ТГ, ЛПВП и индекса атерогенности (ИА).

Таблица 5

Частота (%±ш) генотипов генов у пациентов старших возрастных групп с

атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты

Геи Генотип Основная группа Группа сравнения Всего

ЬРЬ п/т 15,9*11,6*— п=11 6,7±24,9 п=2 13,1±9,7* п=13 П

п/п 84,1±4,8* п=58 93,3±4,8 п=28 86,9±3,6* п=86

Всего 100,0±0,0 п=69 100,0±0,0 п=30 100,0±0,0 п=99

РРАЯ-б т/т 4,3±14,4* п=3 3,3 п=1 4,0±11,4* п=4

п/т 15,9±11,6** п=П 10,0±21,2 п=3 14,1±9,7** п=14 1

п/п 79,7±5,4*,*± п=55 - 86,Ш,8 п=2 6 81,8±4,3*_Л* п=81 —

Всего 100,0±0,0 п=69 100,0±0,0 п=30 100,0±0,0 п=99

ТСР7Ь2 С/С 81,2±5,2*,*^ п=56 И 70,0±10,2 п=21 77,8±4,7*,*Л п=77~|

С/Т 15,9±11,6* п=11 23,3±17,3 п=7 18,2*9,4" п=18

Т/Т 2,9±16,8** п=2 6,7±24,9 п=2 4,0±11,4** п=4

Всего 100,0±0,0 п=69 100,0±0,0 п=30 100,0±0,0 п=99

N08 4/4 2,9±16,8 п=2 0,0 п=0 2,0±14,1 п=2

4/5 39,1±9,6 п=27 23,3±17,3* п=7 1 34,3±8,1** п=34

5/5 58,0±7,8 п=40 76,7±9,0*_| п=23 63,6±6,1*1| п=63

Всего 100,0±0,0 п=69 100,0±0,0 п=30 100,0±0,0 п=99

АроЕ Е2/ЕЗ 7,2±13,0* п=5 П 3,3 п=1 6,1±10,7* п=6 н

ЕЗ/ЕЗ 76,8±5,8*,*^ п=53 ^ 73,3±9,6ЛАА п=22 75,8±4,9*,*-*1 п=75 П

ЕЗ/Е4 14,5±11,7** п=10 ~ 23,3±17,3ЛЛЛ п=7 17,2±9,4** п=17

Е4/Е4 1,4 п=1 0,0±0,0 п=0 1,0 п=1

Всего 100,0±0,0 п=69 100,0±0,0 п=30 100,0±0,0 п=99

Примечания: *-**-л-лл - достоверность отличий (Т>2) по сравнению с показателем в соответствующей группе.

Такое же распределение генотипов гена LPL отмечалось вне зависимости от пола и возраста пациентов и наличия ЖПП (табл. 5). Среди людей пожилого возраста основной группы (81,3±7,8 %) достоверно (Т>2) реже выявлялся антиатерогенный генотип п\п гена LPL, чем у людей пожилого возраста группы сравнения (100,0 % случаев), что подтверждает теорию возникновения ЖПП при наличии атерогенной дислипидемии и/или генетической предрасположенности к ней [Targher G. et al., 2007]. Антиатерогенный генотип n\n гена LPL у женщин основной группы выявлялся в 81,5±8,5 %, у женщин группы сравнения - в 100,0 % случаев. Среди пациентов старших возрастных групп, имеющих генотип n\m гена LPL и ЖПП, выявлена средней силы прямая корреляционная связь (г = 0,61) между индексом массы тела (ИМТ) и уровнем ТГ в сыворотке крови. В группе сравнения у пациентов с благоприятным генотипом п\п гена LPL были выявлены средней силы обратные корреляционные связи между возрастом и уровнем ХС, содержанием глюкозы в сыворотке крови (г = - 0,39 и г = - 0,45 соответственно); прямые корреляционные связи между уровнем ЛПВП и активностью ACT и АЛТ(г = 0,39 и г = 0,39 соответственно), в отличие от основной группы, где такие взаимосвязи не отмечались

У людей старших возрастных групп с АГПСАА достоверно (Т>5,50) чаще (75,8 ± 4,9 %) выявлялся гомозиготный генотип s3/e3 гена АроЕ (табл. 5), в отличие от гомозиготного генотипа s2/s2, который не выявлялся ни в одном случае. Гомозиготный генотип e4/s4 гена АроЕ был выявлен у одного мужчины старческого возраста (1,0 %), с его наличием связано более тяжелое течение АПКАА и ранний летальный исход в целом по популяции [Seripa D. et al., 2006].

Такое же распределение генотипов гена АроЕ отмечалось как в основной группе, так и в группе сравнения вне зависимости от пола и возраста пациентов. В основной группе с ЖПП генотип в4/б4 гена АроЕ был выявлен у одного больного (1,5%), в группе сравнения больных с генотипом б4/б4 гена АроЕ выявлено не было. В основной группе, у пациентов с генотипом вЗ/еЗ гена АроЕ выявлена средней силы обратная корреляционная связь (г = -0,48) между возрастом и активностью AJIT сыворотки крови.

У пациентов основной группы, имевших генотип г,3/е4 гена АроЕ, была выявлена средней силы прямая корреляционная связь (г = 0,69) между ИМТ и уровнем глюкозы в сыворотке крови, что обусловлено известными прямыми связями генотипов генов LPL, АроЕ с параметрами липидного спектра. В основной группе больных с генотипом е2/еЗ гена АроЕ отмечена сильная обратная корреляционная связь (г = - 0,98) между возрастом и уровнем ЛПНП. Выявленная связь объясняется тем, что у людей старческого возраста и долгожителей при относительной стабильности уровня ЛПВП отмечается существенное снижение уровня ХС, ЛПНП и ТГ [Долбикова Н. В., 2003; Зуева Л. П., 2009].

В формировании множественных метаболических нарушений была доказана роль патологии эндотелия сосудов [Малая Л. Т. И соавт., 2000;

Булатова И. А., 2009 и др.], функционирование которого определяют генотипы гена эндотелиальной синтазы оксида азота (NOS3 или eNOS). Из 99, наблюдаемых нами больных с АПКАА у 63,6±6,1 % чаще (Т=2,89) выявлялся гомозиготный генотип 5/5 гена NOS3, чем генотип 4/5 (34,3 ± 8,1 %), гомозиготный генотип 4/4 гена NOS3, отвечающий за сосудистый спазм, вьивлен у 2 больных, т.е. в 2,0 % случаев (табл. 5). В группе сравнения у больных с генотипом 5/5 гена NOS3 была выявлена средней силы прямая корреляционная связь между значением ИА и уровнем глюкозы в сыворотке крови (г = 0,50), между значением ИА и ИМТ (г - 0,63) соответственно; прямые корреляционные связи между уровнем ЛПВП и активностью ACT (г = 0,52), АЛТ (г = 0,52), что обусловлено, вероятно, тем обстоятельством, что даже при минимальном повышении активности аминотрансфераз активируется система перекисного окисления липидов и рефлекторно повышается содержание ЛПВП, являющихся антиоксидантами [Твердохлиб В. П. и др., 1988; Брага П. К., 2009 и др.]. В группе сравнения у больных с генотипом 5/5 гена NOS3 была выявлена средней силы обратная корреляционная связь (г = - 0,46) между индексом атерогенности (ИА) и активностью АЛТ, в отличие от основной группы больных с АПКАА и ЖПП, где подобные корреляционные связи не отмечались. У пациентов основной группы с генотипом 5/5 гена NOS3 отмечалась обратная корреляционная связь между возрастом и АЛТ (г = - 0,51), в отличие от группы сравнения, где подобные взаимосвязи не отмечались. Данные взаимосвязи отмечали другие исследователи, доказывающие, что активность фермента АЛТ выше нормы чаще наблюдается у больных с ЖПП в возрастной группе 40-59 лет и менее выражена в 60-77 лет [Петухов В. А., 2003; Щербина Т. В., 2005]. У пациентов основной группы с генотипом 4/5 гена NOS3 выявлена средней силы прямая корреляционная связь (г = 0,41) между ИМТ и уровнем глюкозы в сыворотке крови в отличие от группы сравнения, где подобные корреляционные связи не отмечались. По результатам однофакторного дисперсионного анализа, проведенного у больных в основной группе с ЖПП 2, 3, 4 степени, выявлено достоверное (р<0,05) влияние генотипов гена NOS3 на уровень ИМТ (Кфаит=14,9%), которое может быть следствием определяющего влияния генотипов гена NOS3 на дисфункцию эндотелия сосудов, формирующую множественные метаболические нарушения [Малая Л. Т. И соавт., 2000].

Важнейшим регулятором обмена и энергетического баланса в организме является ген рецептора D (дельта или бета), активируемый пролифераторами пероксисом (PPARD или PPAR-ô) - один из генов транскрипционных факторов семейства PPAR [Никитин А. Г., 2008; Yoshikawa F.et al., 1996]. У больных старших возрастных групп с АПКАА чаще (Т=6,40) выявлялся гомозиготный генотип Т/Т гена PPAR-S (81,8±4,3%), чем гетерозиготный генотип Т/С (14,1±9,7%) и гомозиготный генотип С/С (4,0±11,4%) (табл. 5). То есть в обследуемой группе больных с АПКАА превалировал благоприятный генотип Т/Т гена PPAR-5, при котором нормально метаболизируются жирные кислоты, что объясняет достоверно частый

нормальный уровень ИМТ, ХС, ЛПНП, IT, ЛПВП и ИА в исследуемой группе. В нашем исследовании наличие ЖПП, величина индекса массы тела (ИМТ) и уровень ХС не имели связи с носительством мутантной аллели С или генотипами С/С и С/Т гена PPARD. В основной группе больных при использовании метода однофакторного дисперсионного анализа было выявлено достоверное (р<0,05) влияние генотипов гена PPAR-6 на уровень глюкозы натощак: K$aKr.=9,9 %. У пациентов основной группы с генотипом Т/С гена PPAR-5 выявлена сильная обратная корреляционная связь между возрастом и активностью ACT (г = - 0,77), AJIT (г = - 0,75), в отличие от больных в группе сравнения, где подобные взаимосвязи не отмечались. У пациентов группы сравнения с благоприятным генотипом Т/Т гена PPAR-5 была отмечена средней силы обратная корреляционная связь между возрастом и уровнем ХС (г = - 0,41), индексом атерогенности (г = - 0,40) и уровнем глюкозы в сыворотке крови (г = - 0,41), в отличие от основной группы, где такие взаимосвязи не отмечались. Выявленные корреляционные связи, вероятно, обусловлены возрастными изменениями в инсулиновой рефляции углеводного обмена у людей старших возрастных групп. У пациентов группы сравнения с генотипом Т/Т гена PPAR-5 выявлена прямая корреляционная связь между уровнем ЛПВП и активностью АЛТ (г = 0,41).

Помимо генов LPL и PPAR-8, в регуляции метаболизма липидов и глюкозы участвует ген транскрипционного фактора 7 подобного фактору 2 (TCF7L2). Из 99 наблюдаемых нами больных с АПКАА достоверно (Т>5,68) чаще выявлялся гомозиготный генотип С/С гена TCF7L2 (77,8 ± 4,7%), чем гетерозиготный генотип С/Т (18,2 ± 9,4%) и гомозиготный генотип Т/Т (4,0 ± 11,4%) (табл. 5), т.е. в обследуемой группе больных с АПКАА превалировал благоприятный генотип С/С гена TCF7L2, аллель С которого не предрасполагает к возникновению нарушенной толерантности к глюкозе или развитию сахарного диабета второго типа в неопределенном будущем [Burwinkel В. et al., 2006; Agalliu I. et al., 2008; Jin Т., Liu L., 2008]. Такое же распределение генотипов гена TCF7L2 отмечалось как в основной группе с АПКАА и ЖПП, так и в группе сравнения вне зависимости от пола и возраста пациентов.

В основной группе больных при использовании метода однофакторного дисперсионного анализа было выявлено достоверное (р<0,05) влияние генотипов гена TCF7L2 на уровень ЛПВП (Кфжт.=14,2 %). В основной группе у пациентов с генотипом С/Т гена TCF7L2 выявлена средней силы обратная корреляционная связь (г = - 0,63) между уровнем ЛПВП и ИМТ, в отличие от группы сравнения, где подобные взаимосвязи не отмечались. Также в основной группе у пациентов с генотипом С/Т гена TCF7L2, в отличие от группы сравнения выявлена сильная прямая корреляционная связь (г = 0,75) между степенью ЖПП и величиной ИМТ.

В нашем исследовании у больных с генетически детерминированным нарушением липидного обмена: генотипами п\ш, m\m гена LPL; Т/С, С/С гена PPAR-6; вЗ/еЗ, еЗ/е4, е4/е4 гена АроЕ, - не было выявлено корреляционных связей между возрастом и атерогенным липидным

спектром, что подтверждается отсутствием в основной группе больных с генотипом С/Т гена ТСР7Ь2 корреляционных связей между возрастом и уровнем холестерина, в отличие от пациентов группы сравнения, у которых была выявлена сильная обратная корреляционная связь между возрастом и уровнем холестерина (г = - 0,76), возрастом и ИА (г = - 0,89).

3. Категория больных Б: сравнительный анализ результатов морфологического исследования атеросклеротического поражения коронарных артерий, аорты и жирового перерождения печени

Анализ протоколов патологоанатомического вскрытия 143 умерших пациентов показал, что возраст смерти мужчин был достоверно меньшим, чем возраст смерти женщин, и составлял 80,1 ± 2,0 года и 84,4 ± 1,8 года соответственно. Наличие жирового перерождения печени у больных с АПКАА категории Б отмечалось в 25,9 ± 7,3 % случаев и не зависело от пола, возраста и наличия сопутствующей патологии. Подавляющее большинство больных с ЖПП и АПКАА умирало по причине сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) (91,7 ± 4,8% против 73,8 ± 4,9 % в группе сравнения): инсульт, как причина смерти, регистрировался в 41,7 ± 13,2 %, острый инфаркт миокарда (ОИМ), постинфарктный кардиосклероз (ПИКС) и поражения коронарных сосудов - в 38,9 ± 13,5 %.

В разных возрастных группах среди умерших пациентов не было выявлено статистически достоверных отличий по причинам смерти (Т<2) (табл. 6).

Таблица 6

Распределение (%) умерших пациентов с атеросклеротическим поражением

коронарных артерий, аорты по причинам смерти и возрасту

возраст Причины смерти Всего

Сердечно -сосудистая патология ТЭЛА легочные прочие

Пожилой возраст 88,9±6,6 (п=24) 0,0 (п=0) 3,7 (п=1) 7,4±2б,2 (п=2) 18,9±7,7 (п=27)

Старческий возраст 75,8±5,2 (п=69) 14,3±10,1 (п=13) 6,б±11Л (п=6) 3,3±12,6 (п=3) 63,6±5,0 (п=91)

Долгожители 76,0±10,1 (п=19) 4,0 (п=1) 16,0±21,2 (п=4) 4,0 (п=1) 17,5±7,8 (п=25)

Всего 78,3±3,9 (п=112) 9,8±8,2 (п=14) 7,7±8,4 (п=11) 4,2±9,0 (п=6) 100,0ь0,0 (п=143)

Примечания: Т<2.

Среди мужчин основной группы ССЗ, как причина смерти, отмечались достоверно (Т=2,05) чаще, чем среди мужчин в группе сравнения (92,9±7,4 % и 71,9±7,0 % соответственно) и среди женщин, как в основной группе, так и в группе сравнения (90,9±6,6% и 76,0±6,9 % соответственно).

В основной группе с ЖПП (табл. 7) достоверно чаще (Т=2,58) причиной смерти были сердечно-сосудистые заболевания, чем в подгруппе сравнения (91,7 ± 4,8 % случаев (п=33) и 73,8 ± 4,9 % случаев (п=79) соответственно).

Люди старческого возраста в основной группе достоверно (Т=3,09) чаще умирали по причине ССЗ, чем в группе сравнения (95,2±4,9 % и 70,0±6,5 % соответственно).

Таблица 7

Распределение (%) по причинам смерти умерших больных с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты и жировым

перерождением печени

Наличие ЖПП Причины смерти Всего

Сердечно -сосудистая патология ТЭЛА легочные прочие

ЖПП 91,7±4,8* (п=33) -1 5,6±22,9 (п=2) 2,8± ДЕЛ/0 (п=1) 0,0±0,0 (п=0) 25,2±7,2 (п=36)

нет ЖПП 73,8±4,9* (п=79) 11,2±9,5 (п=12) 9,3±9,7 (п=10) 5,6±10,3 (п=6) 74,8±4,2 (п=107)

Всего 78,3±3,9 (п=112) 9,8±8,2 (п=14) 7,7±8,4 (п=11) 4.2±9,0 (п=6) 100,0±0,0 (п=143)

Примечание: достоверность отличий (*) Т=2,58 смерти от сердечно - сосудистой патологии среди больных с жировым перерождением печени и без него.

Среди умерших больных основной группы имелась тенденция к преобладанию жировой инфильтрации ткани печени до 5% (58,3 %, против 11,1 % при поражении 33-66% гепатоцитов) (рис. 2 - 4).

Рис. 2. Крупно- и мелкокапельная жировая дистрофия гепатоцитов (около 5%). по шкале МЕТАУЖ. Окраска гематоксилином и эозином. х200. Больной К., 76 лет.

Рис.3. Крупнокапельная жировая дистрофия гепатоцитов (стеатоз около 20% клеток). Б2 по шкале МЕТАУШ.. Окраска гематоксилином и эозином. х250. Больной Ж., 95 лет.

Рис.4. Крупно- и мелкокапельная жировая дистрофия гепатоцитов (стеатоз около 50% клеток). S3 по шкале МЕТА VIR. Окраска гематоксилином и эозином. х250. Больная А., 70 лет.

В группе больных с АПКАА и ЖПП достоверно (Т>3,24) чаще преобладала минимальная выраженность воспалительного процесса в ткани печени (77,8 ± 8,0% против 60,7±6,1 % в группе сравнения). В основной группе больных отмечалась тенденция (Т=1,70) к большей частоте минимальной степени гистологической активности, чем в группе сравнения (77,8±8,0% и 60,7±6,1% соответственно). Минимальная степень воспалительной активности достоверно (Т=2,39) чаще выявлялась у больных с ЖПП до 5 % (85,7±8,5 %), чем у больных без ЖПП (60,7±6,1 %). При

использовании метода статистических пар (п=72) среди умерших больных с АПКАА и ЖПП и больных с АПКАА, но без ЖПП было выявлено, что у больных основной группы достоверно (Т=3,01) чаще отмечалась минимальная гистологическая активность в ткани печени (77,8±8,0% и 60,7±6,1 % соответственно). В основной группе больных достоверно (Т<2) часто преобладал портальный фиброз без септ (41,7±13,2 %) и фиброз с единичными септами (52,8±11,8 %). В группе сравнения достоверно чаще (Т=3,03) выявлялся портальный фиброз без септ - в 45,8±7,1%, чем множественные порто-центральные септы - в 9,3±9,7%.

Известно два варианта развития атеросклеротического процесса [КлесЫ Б., 1999]. Первый специалисты-морфологи назвали нестенозирующим, диффузным, дилятационным, неосложненным атеросклерозом, когда отмечается стабильное распространенное атеросклеротическое поражение сосуда, текущее медленно, доброкачественно; коллатеральное кровообращение компенсирует непрерывно снижающую перфузию в тканях, поэтому очаги ишемии не возникают. Бляшки при этом варианте течения атеросклероза, не имеют тенденции к разрыву фиброзной оболочки, поэтому не возникает условий для появления тромба на их поверхности и развития острой сердечно-сосудистой катастрофы. Второй вариант развития атеросклеротического поражения - это вариант осложненного течения атеросклероза, который именуется очаговой стенозирующей болезнью сосуда и характеризуется возникновением локальных бляшек, выступающих в просвет сосуда. При быстром росте нестабильной атероматозной бляшки, её покрышка под влиянием каких-то факторов становится мягкой, изъязвляется, липидное ядро прорывается в сосудистое русло и запускает каскад цитокиновых реакций, сопровождающийся дисфункцией эндотелия, образованием тромботических масс, на фоне чего нередко развиваются нестабильная стенокардия и последующий инфаркт миокарда.

В обследуемой категории Б осложненные формы атеросклероза коронарных сосудов выявлялись в 98,6 ± 1,0% случаев, аорты - в 99,3 ± 0,7% случаев. Была выявлена прямая сильная корреляционная связь (г = 0,72) между частотой осложненных форм атеросклероза коронарных сосудов и аорты. Вне зависимости от пола и возраста не было выявлено статистически значимых различий по площади атеросклеротического поражения коронарных артерий и аорты у больных пожилого и старческого возраста, как в основной группе, так и в группе сравнения. В количественной характеристике атеросклероза, отмечено, что у больных пожилого и старческого возраста с АПКАА преобладала площадь атеросклеротического поражения коронарных артерий от 25 до 50% (59,9 ± 5,3 % случаев) и площадь поражения атеросклерозом аорты свыше 50%, (63,3 ± 5,1 % случаев). Была выявлена средней силы прямая корреляционная связь (г = 0,65) между площадью атеросклеротического поражения коронарных сосудов и площадью поражения аорты вне зависимости от пола, возраста и наличия ЖПП.

Полученные результаты обследования пациентов категории А (УЗ-исследование печени) и категории Б (аутопсийные данные) отличаются по частоте выявления ЖПП (67,2 ± 6,0 % и 25,9 ± 7,3 % соответственно). Поскольку результаты УЗ-исследования печени по методу С. С. Бацкова (1998) коррелируют с данными, полученными при проведении пункционной биопсии печени [Илюшина Т. В., 2003; Аль Нахари M. А., 2007; Алексанин С. С. и др., 2009; American Gastroenterological Association Medical Position Statement, 2002; Karcaaltincaba M., Akhan O., 2007 и др.], мы полагаем, что полученные разночтения в нашем исследовании могут быть следствием не только тяжелого течения жирового перерождения печени (следовательно, и высокого риска сердечно-сосудистых осложнений, ускорявших наступление смерти у пациентов клинической категории А), но и наблюдавшегося нарастания фиброза печени у пациентов категории Б с возрастом, когда прогрессирующие фиброзные изменения в печени уменьшают количество жировых отложений (рис. 5,6), замещая их соединительной тканью.

Рис. 5. Частота жирового перерождения печени разной степени выраженности у больных категории Б.

1

8

BF3 □ FO

H FI

■ F2

Рис. 6. Частота фиброза печени разной степени выраженности у больных категории Б.

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о частоте, биохимических, генетических, морфологических особенностях жирового перерождения печени у пациентов старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты. В исследуемой группе больных отмечено частое развитие жирового перерождения печени, которое преимущественно возникало у пациентов старческого возраста и мужчин старших возрастных групп, сочеталось со стеатогепатитом, протекавшим с минимальной степенью активности, при этом у пациентов старческого возраста отмечалось снижение активности аминотрансфераз. Уровень мочевой кислоты повышался у пациентов старших возрастных групп с АПКАА и ЖПП 1, 2 и 3 степени (415,0±43,7 мкмоль/л, 386,7±37,8 мкмоль/л, 386,9±10,1 мкмоль/л, соответственно) в отличие от пациентов той же группы с ЖПП 4 степени (293,3 ± 35,9 мкмоль/л) по сравнению с пациентами без жирового перерождения печени (265,5±32,7 мкмоль/л). Выявленные генетические особенности свидетельствовали о наличии благоприятных генотипов генов, играющих определяющую роль в состоянии липидного и углеводного обмена: так, у людей пожилого возраста с антиатерогенным генотипом п\п гена LPL реже развивалось жировое перерождение печени, чем при других генотипах данного гена. У женщин пожилого и старческого возраста основной группы с жировым перерождением печени реже (81,5±8,5 %) выявлялся антиатерогенный генотип п\п гена LPL, чем у женщин группы сравнения (100,0 % случаев). Генотипы генов NOS 3, PPAR-D, Аро Е, TCF7L2 не влияли на частоту развития жирового перерождения печени у людей пожилого и старческого возраста с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты.

ВЫВОДЫ

1. У людей старших возрастных групп жировое перерождение печени часто (от 67,2 ± 6,0 % до 25,9 ± 7,3 % случаев) сопровождает атеросклеротическое поражение аорты, коронарных артерий.

2. Жировое перерождение печени чаще выявлялось у людей старческого возраста, чем у пациентов пожилого возраста (92,0±3,0 % и 81,0±4,4 % соответственно), в аналогичных подгруппах с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты.

3. Жировое перерождение печени наблюдалось одинаково часто у больных пожилого и старческого возраста, как при наличии осложненных форм атеросклеротического поражения коронарных сосудов, аорты, так и в случае развития нестенозирующего, диффузного, дилятационного атеросклероза.

4. Жировое перерождение печени у мужчин старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты возникало чаще, чем у женщин (91,3 ± 4,16 % против 75, 4 ± 5,2 %),

5. У мужчин старших возрастных групп с жировым перерождением печени отмечалось достоверное снижение уровня липопротеидов высокой плотности в сыворотке крови (1,09 ± 0,19 ммоль/л против 1,32 ± 0,11 ммоль/л у женщин).

6. В основной группе больных с жировым перерождением печени и атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты имелась тенденция (Т<2) к более частому наличию портального фиброза без септ (41,7±13,2 %) и фиброза с единичными септами (52,8±11,8 %).

7. Активность аминотрансфераз в крови снижалась у больных старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты и жировым перерождением печени по мере достижения пациентами старости или долгожительства.

8. Уровень мочевой кислоты в крови повышался у пациентов старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты и жировым перерождением печени 1, 2 и 3 степени (415,0±43,7 мкмоль/л, 386,7±37,8 мкмоль/л, 386,9±10,1 мкмоль/л, соответственно) в отличие от пациентов той же группы с жировым перерождением печени 4 степени (293,3 ± 35,9 мкмоль/л) по сравнению с пациентами без жирового перерождения печени (265,5±32,7 мкмоль/л).

9. Стеатогепатит с минимальной степенью активности выявлялся у умерших больных с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты и жировым перерождением печени (77,8± 8,0 % % против 60,7±6,1 % в группе сравнения).

10. Пациенты старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты вне зависимости от наличия или отсутствия жирового перерождения печени имели благоприятные генотипы генов, определявшие их роль в состоянии липидного и углеводного обмена: ген РРА1Ш с преобладанием генотипа Т/Т, ген

TCF7L2 с преобладанием генотипа С/С, ген NOS 3 с преобладанием генотипа 5/5.

11. У женщин пожилого и старческого возраста основной группы с жировым перерождением печени реже (81,5±8,5 %) выявлялся антиатерогенный генотип п\п гена LPL, чем у женщин группы сравнения (100,0 % случаев).

12.Генотипы генов NOS 3, PPAR-D, Аро Е, TCF7L2 не влияли на частоту развития жирового перерождения печени у людей пожилого и старческого возраста с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В протокол обследования больных старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий и аорты целесообразно включать УЗИ печени с использованием «шкал серости», позволяющее выявить признаки жирового перерождения печени, что позволит определить рациональную тактику ведения пациента, снизить риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.

2. Мужчин старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий и жировым перерождением печени целесообразно подвергать динамическому врачебному наблюдению, поскольку именно среди этой группы населения чаще наблюдается неблагоприятное снижение содержания ЛПВП в сыворотке крови, увеличивающее риск смерти от сердечно-сосудистых причин.

3. При оценке уровня аминотрансфераз у пациентов старших возрастных групп с атеросклерозом коронарных артерий, аорты и жировым перерождением печени необходимо учитывать факт снижения активности указанных ферментов по достижению больными старости или долгожительства.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в журналах, включенных в Перечень ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации

1. Алкогольный и неалкогольный стеатоз печени у пожилых людей: биопсия печени или ультрозвуковая диагностика? / В. Г. Радченко, JI. В. Турьева, М. Г. Рыбакова, JI. П. Хорошинина //Профилактическая и клиническая медицина,- 2011,- № 2 , Т. 1 (39).- С.122-129.

2. Атеросклеротическое поражение сосудов и стеатоз печени в структуре метаболического синдрома у гериатрических пациентов / Л.П. Хорошинина, Л.В. Турьева, В.Г. Радченко, О. С. Глотов, Т. С. Соловьева, Т. Е. Зайцева, О. Т. Гончаренко //Профилактическая и клиническая медицина. - 2010 - Т. 36-37,№3-4.-С. 46-51.

3. Стеатоз печени, липидный спектр и уровень мочевой кислоты у людей старших возрастных групп, страдающих ишемической болезнью сердца/

Хорошинина Л.П., Турьева Л.В., Радченко В.Г., Болдуева С. А., Третьякова Н.С., Ярмош И.В.//Клиническая геронтология. - 2010.-Т. 16, №.11-12. -С. 28-32.

Статьи

4. Изменения сердечно-сосудистой системы при старении как фактор риска развития сердечнососудистых заболеваний (Обзор литературы)/ Л. П. Хорошинина, О. В. Киреева, Л. В. Турьева, Т. Е. Зайцева, М. Ю., Стефаненко Г. Г. Михайлова, В. Г. Чернобай, С. Д. Дзахова, О. Т. Гончаренко //Сб. трудов юбилейной научно - практической конференции с международным участием. Актуальные проблемы геронтологии и гериатрии. СПб.: МАЛО. -2011.-С. 126.

Тезисы докладов

5. Турьева Л.В. Частота стеатоза печени у пожилых и старых больных с ИБС (данные аутопсий)/ Л. В. Турьева // Материалы 13-го международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург - Гастро - 2011» Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. Научно-практический журнал. - 2011. - № 2-3. - С. М93.

6. Хорошинина Л. П. Частота генотипов С/С, С/Т, Т/Т гена транскрипционного фактора 7 подобного фактору 2 у больных пожилого и старческого возраста с ИБС, стеатозом печени и нормогликемией / Л. П. Хорошинина, Л. В. Турьева, О. С. Глотов, В. Г. Радченко// Матер, научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренних болезней». СПб.: СПб ГМА им. И.И. Мечникова. - 2011. - С. 94.

7. Хорошинина Л. П. Частота стеатоза печени и уровень мочевой кислоты у гериатрических пациентов с ишемической болезнью сердца /Л. П. Хорошинина, Л. В. Турьева, В. Г. Радченко // Сборник трудов юбилейной научно - практической конференции с международным участием. Актуальные проблемы геронтологии и гериатрии. СПб.: МАЛО .- 2011.- С. 196.

8. Хорошинина Л. П. Частота стеатоза печени у пациентов с ишемической болезнью сердца/Л. П. Хорошинина, Л. В. Турьева, В. Г. Радченко // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2010. - № 2-3. - С. М92.

9. Хорошинина Л. П. Частота стеатоза печени у пожилых и старых больных с ишемической болезнью сердца, умерших на отделениях Санкт-Петербургского госпиталя для ветеранов войн в 2003-2009 гг. /Л. П. Хорошинина, Л. В. Турьева, В. Г. Радченко, Т. Е. Зайцева // Материалы 13-го международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург -Гастро - 2011» Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. Научно-практический журнал. - 2011. - № 2-3. - С. М99.

10. Хорошинина Л. П. Частота стеатоза печени у пожилых и старых пациентов с ишемической болезнью сердца/ Л. П. Хорошинина, Л. В. Турьева, В. Г. Радченко// Матер 7-й научной сессии института гастроэнтерологии и клинической фармакологии СПб ГМА им. И.И.Мечникова. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. Научно-практический журнал .- 2010. - № 4. - С. М48.

11. Analysis of genetic polymorphism of TCF7L2 gene of elderly people, residents of besieged Leningrad / M. A. Glebova, O. S. Glotov, L. V. Turieva, L. P. Khoroshinina, V. S. Baranov // Materials european human genetics conference in conjunction with the European Meeting on Psychosocial Aspects of Genetics. Swedish Exhibition & Congress Centre Gothenburg, Sweden. European Society of Human Genetics. - June 12 - June 15,2010. - J10.02.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗОВАННЫХ В АВТОРЕФЕРАТЕ

АПКАА - атеросклеротическое поражение коронарных артерий, аорты

ЖПП - жировое перерождение печени

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИА - индекс атерогенности

КАГ - коронароангиография

ЭКГ - электрокардиография

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

Аро Е - ген аполипопротеина Е

LPL - ген липопротеинлипаза

NOS 3 - ген эндотелиальная синтаза оксида азота

PPAR-D - ген рецептора D (дельта, =бета), активируемого пролифераторами пероксисом (PPAR-D или PPAR-Ô)

TCF7L2 - ген транскрипционного фактора 7 подобного фактору 2

ТУРЬЕВА Любови Владимировна. КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЖИРОВОГО ПЕРЕРОЖДЕНИЯ ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП С АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИМ ПОРАЖЕНИЕМ АОРТЫ, КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ//Автореф. дис. канд. мед. наук: 14.01.30; 14.01.04 - СПб., 2011. 28с.

Подписано в печать « 26 » октября 2011. Формат 60*84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ_.

Отпечатано в ПК «Объединение Вента» с оригинал-макета заказчика. 197198, Санкт-Петербург, Большой пр. П.С., д. 29а, тел.718-4636.

Актуальность исследования. В течение последних десятилетий вызывает научный интерес проблема хронических гепатитов неинфекционной этиологии [Степанов Ю. М., Филиппова А. Ю., 2005] и, в частности, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) [Фадеенко Г. Д., 2003; Mills S. J., Harrison S. A. 2005] стала одной из обсуждаемых тем гастроэнтерологической и терапевтической практики. Работами многих исследователей показано, что НАЖБП на стадии неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) может прогрессировать до цирротической стадии в 15% - 50 % случаев [Itoh S., Tsukada Y. et al., 1979; Neuschwander-Tetri B.A., Caldwell S. H., 2003; Day С. P., 2006] и приводить к развитию гепатоцеллюлярной карциномы [Степанов Ю. М., Филиппова А. Ю., 2005; Neuschwander-Tetri В.А., Caldwell S. Н., 2003; Targher G. et al, 20086]. Доказано, что наличие НАЖБП уменьшает среднюю продолжительность жизни больных [Adams L. A. et al., 2005].

В настоящее время доказано, что НАЖБП является наиболее частой причиной развития хронических заболеваний печени [Targher G., 2007а]. У людей с резко выраженной степенью ожирения НАЖБП выявляется в 91% случаев [Machado М., Cortez-Pinto Н., 2006], при наличии метаболического синдрома (МС) - у 63-70% пациентов [Targher G. et al., 20076]. В современной России, Северной Америке, Европе, Японии во взрослой популяции населения распространенность НАЖБП колеблется от 10 до 40 % [Драпкина О. М. и др., 2010; Мехтиев С. Н. и др., 2010; Ludwig J. et al., 1997; Marchesini G., et al., 1999; Matteoni C. A., et al, 1999].

В настоящее время многие зарубежные и отечественные исследователи придерживаются точки зрения, согласно которой, измененные функции печени, являются первопричиной нарушенных процессов липидного обмена, следовательно, измененное функционирование печени может быть самостоятельным, дополнительным и независимым фактором риска развития атеросклероза [Платонова О. Е., 2009; Browning J. D., 2006; Fraser A. et al., 2007; Loria P. et al., 2008]. У людей пожилого и старческого возраста нет однозначных исследований о распространенности и течении данной патологии. Поэтому необходимо дальнейшее изучение состояния печени и его связи с атеросклеротическим поражением аорты, коронарных сосудов, как наиболее частой причиной инвалидизации и смерти людей в старших возрастных группах, не имеющих выраженного ожирения и сердечной недостаточности, патологии печени вирусной, наследственной и токсической этиологии, онкозаболеваний, сахарного диабета 2го типа и генетической предрасположенности к нему. Малочисленность и противоречивость данных о распространенности, необходимости диагностики и лечения жирового перерождения печени в старших возрастных группах определили актуальность настоящей работы.

Цель исследования

Основной целью настоящего исследования явилось изучение клинико-морфологических особенностей жирового перерождения печени у больных старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением аорты, коронарных артерий.

Задачи исследования

1. Изучить частоту и морфологические особенности жирового перерождения печени при атеросклеротическом поражении аорты, коронарных артерий у людей старших возрастных групп.

2. Оценить особенности жирового перерождения печени у людей старших возрастных групп, имеющих различные варианты течения атеросклеротического поражения аорты, коронарных артерий

3. Выявить некоторые особенности биохимических показателей крови у людей старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты и жировым перерождением печени.

4. Определить генетическую связь между жировым перерождением печени и атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты у людей пожилого и старческого возраста.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное клинико-морфологическое обследование для оценки особенностей жирового перерождения печени у больных старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты.

Впервые установлено, что у людей старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением аорты, коронарных артерий и жировым перерождением печени уровень аминотрансфераз не отражает характер поражения печени, так как этот показатель уменьшается по мере увеличения возраста пациента.

Показано, что в сыворотке крови повышается уровень мочевой кислоты у пациентов старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий и жировым перерождением печени 1, 2 и 3 степени по сравнению с пациентами той же возрастной группы, но без жирового перерождения печени.

Впервые доказано, что у мужчин в старших возрастных группах с атеросклеротическим поражением коронарных артерий чаще, чем у женщин в аналогичной группе, возникает жировое перерождение печени. Мужчины с жировым перерождением печени вне зависимости от возраста чаще умирали по причине сердечно-сосудистых заболеваний.

Впервые показано, что у женщин старших возрастных групп с жировым перерождением печени достоверно реже выявляется антиатерогенный генотип п\п гена LPL, чем у женщин того же возраста без жирового перерождения печени.

Впервые отмечено, что генотипы генов NOS 3, PPAR-D, Аро Е, TCF7L2 не влияют на частоту развития жирового перерождения печени у людей старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты.

Теоретическая значимость

Теоретическая значимость работы заключается в том, что жировое перерождение печени у людей старших возрастных групп определено, как частое состояние, имеющее биохимические, генетические и морфологические особенности, сопровождающееся фиброзом, стеатогепатитом с преобладанием минимальной степени гистологической активности.

У больных старших возрастных групп отмечается различный уровень мочевой кислоты в зависимости от степени выраженности жирового перерождения печени.

Жировое перерождение печени реже развивается у женщин старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты при антиатерогенном генотипе п\п гена LPL.

Исследованные генотипы генов NOS 3, PPAR-D, Аро Е, TCF7L2 не влияют на частоту развития и характер жирового перерождения печени у людей старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты.

Практическая значимость

Обоснована целесообразность включения в схему обследования больных старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением аорты, коронарных артерий ультразвукового исследования печени, позволяющего улучшить качество проводимых профилактических мероприятий, направленных на снижение осложнений атеросклеротического поражения аорты, коронарных сосудов и скорректировать тактику ведения пациента.

Установлено, что неизмененные значения аминотрансфераз не могут быть параметром, свидетельствующим об отсутствии патологического процесса в печени у пациентов старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий и жировым перерождением печени.

Мужчины в старших возрастных группах с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты и жировым перерождением печени подлежат динамическому врачебному наблюдению из-за неблагоприятного прогноза по сердечно - сосудистым заболеваниям. ~~ Положения, выносимые на защиту

1.Жировое перерождение печени является частой патологией у больных старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты.

2.У больных старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты и жировым перерождением печени достоверно часто отмечается повышенный средний уровень мочевой кислоты, по мере старения пациентов наблюдается уменьшение активности аминотрансфераз.

3.У людей старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты преобладает минимальная степень выраженности жирового перерождения печени и гистологической активности, а также фиброз.

4.При антиатерогенном генотипе п\п гена LPL у женщин старших возрастных групп до 75 лет реже развивается жировое перерождение печени, чем при других генотипах данного гена. На жировое перерождение печени у людей старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты не отмечено влияния генотипов генов NOS 3, PPAR-D, Аро Е, TCF7L2, участвующих в липидном и углеводном обмене.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автором из 2766 архивных историй болезни произведен отбор и анализ протоколов патологоан атомического вскрытия 143 умерших больных, осуществлен опрос и осмотр 219 пациентов старших возрастных групп, проведено ультразвуковое исследование печени и анализ комплексного обследования. Проведена морфологическая оценка степени выраженности жирового перерождения, гистологической активности и стадии фиброза в ткани печени у 143 умерших больных.

Реализация результатов исследования

Результаты исследования внедрены в научную, учебную и лечебно-диагностическую работу кафедры внутренних болезней с курсом терапии и нефрологии ФПК Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова, а также в практику отделения ультразвуковой диагностики Санкт-Петербургского государственного учреждения здравоохранения «Госпиталь для ветеранов войн».

Апробация работы

Основные положения работы доложены на научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренних болезней» (Санкт-Петербург, 2009, 2011); 12-м Международном медицинском СлавяноБалтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2010» (Санкт-Петербург, 2010); 7-й научной сессии Инстатута гастроэнтерологии и клинической фармакологии СПб ГМА им. И.И. Мечникова; Северо-Западной Школы гастроэнтеролога и гепатолога (Санкт-Петербург, 2010): российской научно-практической конференции с международным участием «Метаболический синдром: междисциплинарные проблемы» (Санкт-Петербург, 2010); III российской научно-практической конференции «Терапевтические проблемы пожилого человека» (Санкт-Петербург, окт. 2010); научно - практическом совете СПб ГУЗ «Госпиталь для ветеранов войн» (Санкт-Петербург, 2011).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 1 в иностранном издании и 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 227 страницах, состоит из введения, 4 глав (современное состояние проблемы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов), выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 364 источника, в том числе 146 отечественных и 218 зарубежных. Текст содержит 33 таблицы и 32 рисунка.

ВЫВОДЫ

1. У людей старших возрастных групп жировое перерождение печени часто (от 25,9 ± 7,3 % до 67,2 ± 6,0 % случаев) сопровождает атеросклеротическое поражение аорты, коронарных артерий.

2. Жировое перерождение печени наблюдалось одинаково часто у больных как в возрасте до 75 лет, так и старше 75 лет, вне зависимости от наличия осложненных форм атеросклеротического поражения коронарных артерий, аорты и развития нестенозирующего, диффузного, дилятационного атеросклероза.

3. Жировое перерождение печени у мужчин старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты возникало чаще, чем у женщин (91,3 ± 4,16 % против 75, 4 ± 5,2 %).

4. Мужчины с атеросклерозом аорты, коронарных артерий и жировым перерождением печени вне зависимости от возраста чаще умирали по причине сердечно-сосудистых заболеваний (92,9±7,4 % против 71,9±7,0 % у мужчин группы сравнения).

5. У мужчин старших возрастных групп с жировым перерождением печени чаще, чем у женщин, отмечалось относительное снижение уровня липопротеидов высокой плотности в сыворотке крови (1,24 ± 0,09 ммоль/л и 1,45 ± 0,12 ммоль/л соответственно) и снижение общего холестерина (5,46±0,26 ммоль/л против 5,95±0,38 ммоль/л у женщин).

6. У пациентов старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты и жировым перерождением печени 1, 2 и 3 степени уровень мочевой кислоты в сыворотке крови был выше (415,0±43,7 мкмоль/л, 386,7±37,8 мкмоль/л, 386,9±10,1 мкмоль/л, соответственно) чем у пациентов без жирового перерождения печени (265,5±32,7 мкмоль/л).

7. Активность аминотрансфераз в сыворотке крови снижалась у больных с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты и жировым перерождением печени по мере увеличения возраста пациентов.

8. Стеатогепатит минимальной степени активности чаще выявлялся у умерших больных с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты и жировым перерождением печени (77,8± 8,0 % против 60,7±6,1 % в группе сравнения).

9. Благоприятные генотипы генов, определявшие состояние липидного и углеводного обмена, такие как ген PPARD с преобладанием генотипа Т/Т, ген TCF7L2 с преобладанием генотипа С/С, ген NOS 3

- с преобладанием генотипа 5/5, имелись у пациентов старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты вне зависимости от наличия или отсутствия жирового перерождения печени.

10.Антиатерогенный генотип п\п гена LPL реже выявлялся у женщин основной группы с жировым перерождением печени, чем у женщин группы сравнения (81,5±8,5 % и 100,0 % случаев моответственно).

11.Генотипы генов NOS 3, PPAR-D, Аро Е, TCF7L2 не влияли на частоту развития жирового перерождения печени у людей старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В протокол обследования больных старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий и аорты целесообразно включать УЗИ печени с использованием «шкал серости», позволяющее выявить признаки жирового перерождения печени, что определит рациональную тактику ведения пациента, снизит риск развития осложнений сердечно - сосудистых заболеваний.

2. В состав контингента, подлежащего динамическому врачебному наблюдению, целесообразно включать мужчин старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, аорты, поскольку именно среди этих пациентов чаще возникает жировое перерождение печени, увеличивающее риск смерти от сердечно-сосудистых причин. ЗгПри оценке уровня аминотрансфераз у больных старших возрастных групп с атеросклерозом коронарных артерий, аорты и жировым перерождением печени необходимо учитывать факт снижения активности указанных ферментов по мере увеличения возраста пациентов.