Автореферат и диссертация по медицине (14.00.40) на тему:Клинико-морфологические критерии прогноза при раке почки

На правах рукописи

0031Т770Э

ПОНОМАРЕВА Юлия Анатольевна

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ПРОГНОЗА ПРИ РАКЕ ПОЧКИ

14.00.40 - урология 14 00 15 — патологическая анатомия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

И 7 янв зрСд

Санкт-Петербург 2007

003177709

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И П. Павлова» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации

Научные руководители

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук профессор Аль-Шукри Сальман Хасунович

доктор медицинских наук профессор Рыбакова Маргарита Григорьевна

доктор медицинских наук профессор Александров Валерий Павлович

доктор медицинских наук профессор Аничков Николай Мильевич

Ведущее учреждение:

Российская военно-медицинская академия имени С М Кирова

Защита диссертации состоится « о?2008 г в -/3 часов на заседании диссертационного совета Д 208 090 05 при Санкт-Петербургском государственном университете имени акад И П. Павлова (Санкт-Петербург, 197089, ул Льва Толстого, 6-8).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им акад. И П Павлова» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации

Автореферат разослан « 2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

доцент Мясникова М.О.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Проблема злокачественных опухолей в настоящее время приобретает все большое значение в связи с ростом заболеваемости населения этой патологией Например, на протяжении 90-х годов ежегодный темп прироста заболеваемости раком почки в США отмечался на уровне 2-3 %, на Украине и в России - 6-10% (Возианов А Ф, Романенко А М , Сайдакова Н.А и ДР, 2002)

Рак почки составляет 3% среди всех раковых заболеваний у взрослых Среди злокачественных новообразований мочеполовой системы рак почки занимает третье место, уступая по частоте встречаемости раку предстательной железы и мочевого пузыря (Аль-Шукри С X , Ткачук В Н , 2002)

В связи с развитием и внедрением в клиническую практику высокоэффективных и мапоинвазивных методов обследования (ультразвуковое исследование, компьютерная и ядерно-магнитнорезонансная томографии) стало возможным выявлять рак почки на более ранних стадиях (Аляев Ю Г, Григорян В А , Крапивин А А , Султанова В А , 2002) Это позволяет расширять показания к применению органосохраняющих операций, хотя и радикальная нефрэктомия остается основным методом лечения больных раком почки По данным зарубежных авторов, резекция почки является не менее радикальной, чем нефрэктомия, при соблюдении ряда условий стадия опухоли Т] (размер опухоли не более 4-5 см), отсутствие инвазии опухоли в полостную систему и сосуды почки (Klein Е А, Novick А.С, 1996, Novick А С, 1997, Sutherland S Е et al, 2002)

При любом методе хирургического лечения остается актуальным вопрос о дальнейшем течении заболевания, прогнозе и выживаемости пациента

До сих пор дискутабельным остается вопрос о выборе метода хирургического лечения (органосохраняющая или органоуносящая операция) при небольших (до 4 см) опухолях почки. Бесспорно, что при лечении онкологических больных максимальный радикализм операций является важным условием обеспечения качества жизни больного

По данным ряда исследователей (Brkovic D, Riedash G , Klein E.A, Novick А С , 1996, Lerner S E et al, 1996, Staehler G , 1997, Hafez К S , Novick A.C , Campbell S С , 1997; Степанов В H , Колпаков И.С , Серегин А.В., 1999), результаты лечения больных с одинаковыми гистологическими типами опухолей на схожих стадиях заболевания могут существенно различаться При этом в некоторых случаях опухолевый процесс протекает более благоприятно, чем в других, независимо от длительности существования или размеров.

В настоящее время основными признаками, определяющими прогноз заболевания, являются гистологический тип опухоли, степень ее диффе-ренцировки, стадия заболевания, наличие или отсутствие регионарных или отдаленных метастазов Общепринятой для почечно-клеточного рака является классификация ТЫМ, в которой важная роль отводится макроскопическому исследованию опухоли, ее отношению к собственной и жировой капсулам почки, к фасции Герота, а также изучению регионарных лимфоузлов, что определяет группировку по стадиям (Матвеев Б.П, Фигурин К М , 1999).

К сожалению, не всегда возможно оценить прогноз заболевания, основываясь на вышеперечисленных факторах Иногда большие трудности возникают и при выборе метода лечения, особенно при размере опухоли до 4 см (Степанов В Н., Колпаков И С , Серегин А В , 1999)

Важным является еще и то, что для выбора хирургической тактики необходимо учитывать злокачественность и агрессивность опухоли

В настоящее время ведутся работы по определению маркеров прогрессии при раке почки, основанные на изучении процессов опухолеобра-зования и метастазирования Для оценки прогрессирования опухолевого процесса можно использовать также анализ хромосомных инверсий, гистохимическое определение уровней различных ферментов в тканях опухоли Эги факторы могут иметь диагностическую и прогностическую ценность (как правило, они коррелируют с классическими прогностическими признаками)

Таким образом, определение прогностических факторов у больных раком почки является актуальной проблемой. Рост заболеваемости, увеличение числа пациентов молодого возраста, возможное выявление опухолей почки на ранних стадиях, и соответственно, развитие органосохра-няющей хирургии диктуют необходимость проведения настоящего исследования

Цель исследования

Целью работы является анализ классических клинических, морфологических и иммуногистохимических критериев, влияющих на характер течения почечно-клеточного рака

Задачи исследования 1 Проанализировать отдаленные результаты лечения больных раком почки в зависимости от методов хирургического лечения. Сравнить клиническое течение заболевания в зависимости от объема оперативного вмешательства

2 Выявить зависимость профессирования опухолевого процесса от размеров опухоли почки

3 Дать морфологический анализ зависимости прогрессии рака почки от структурных особенностей опухоли и степени ядерной атипии

4 Провести иммуногистохимический анализ опухолевой ткани больных раком почки (определить уровень экспрессии маркеров апоптоза, индекса пролиферации опухолевой ткани, молекул адгезии клеточных мембран) и выявить зависимость течения рака почки от этих маркеров

5 Изучить состояние сосудистого русла в опухолевой ткани с использованием иммуногистохимического и морфометрического анализа Определить зависимость прогрессирования почечно-клеточного рака от полученных данных

6 Выявить и проанализировать клинические, морфологические и имму-ногистохимические критерии, влияющие на характер течения почеч-но-клеточного рака (рецидивирование и метастазирование) в послеоперационном периоде

Научная новизна

Установлено, что степень ядерной атипии по Фурману является наиболее достоверным и информативным прогностическим фактором, влияющим на характер течения рака почки Дополнительные морфологические критерии (наличие атипичных структур, участков темноклеточной карциномы, истончение капсулы опухоли, либо ее отсутствие, опухолевая инвазия в нее, наличие большого количества сосудов синусоидального типа, особенно с опухолевыми эмболами), выявляемые в ткани опухоли почки, свидетельствуют о неблагоприятном характере течения почечно-клеточного рака Иммуногистохимический анализ опухолевой ткани при раке почки также позволяет выявить возможное прогрессирование процесса Практическая значимость работы

Выявлены клинико-морфологические и иммуногистохимические прогностические критерии при раке почки (структурные особенности опухолевой ткани, степень ядерной атипии, маркеры апоптоза, 1Ч-кадгерин, уровень индекса пролиферации Кл-67, состояние сосудистого русла) для оценки характера течения заболевания и определения возможного прогрессирования опухолевого процесса Разработаны практические рекомендации для определения показаний к органосохраняющей хирургии при раке почки и выявления принадлежности пациентов к группе высокого риска опухолевой прогрессии на до- и послеоперационных этапах стационарного обследования и лечения

Основные положения, выносимые на защиту 1. Для определения характера течения заболевания у больных раком почки необходима комплексная оценка клинических, морфологических и иммуногистохимических прогностических критериев

2 Классические прогностические признаки (размер опухоли, а соответственно стадия опухолевого процесса) не всегда надежно прогнозируют характер течения заболевания и возможное прогрессирование рака почки

3 Анализ морфологических особенностей строения опухолевой ткани и определение степени ядерного атипизма позволяют прогнозировать течение заболевания у больных раком почки

4 Комплексный анализ иммуногистохимических критериев (М-кадгерина, продуктов гена р53, Вс1-2, Вах, индекса пролиферации Кь67) и сосудистого русла опухолевой ткани позволяет делать вывод о характере последующего течения рака почки

Личный вклад автора

Личное участие автора осуществлялось на всех этапах работы Автор принимал участие в оперативном лечении обследуемых больных в качестве ассистента и оператора. Осуществлена работа с архивной медицинской документацией кафедр урологии и патологической анатомии Автор произвел статистическую обработку результатов и проанализировал полученные данные Лично автором изложены полученные данные. Внедрение

Результаты исследования внедрены в практику урологической клиники Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад И П Павлова Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 17), урологических отделений Мариинской больницы № 16 (Санкт-Петербург, Литейный пр., 56) Ленинградской Областной клинической больницы (Санкт-Петербург, пр Луначарского 45), Госпиталя Ветеранов Войн (Санкт-Петербург, ул Народная, 21 Б), Дорожной клинической больницы (Санкт-Петербург, пр Мечникова, 27)

Связь с планом научных исследований

Диссертация выполнена по плану научно-исследовательских работ Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад И П Павлова (государственный регистрационный номер 01200212891) и связана с планом НИР проблемной комиссии 40 01 Научного совета «Урология и оперативная нефрология» РАМН

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании Санкт-Петербургского научного общества урологов (Санкт-Петербург, 2005), на проблемной комиссии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им акад И П Павлова (Санкт-Петербург, 2007), на IV Международной научно-практической конференции «Малоинвазивные методы диагностики и лечения в современной урологии» (Санкт-Петербург, 2007) Публикации

По материалам диссертации опубликовано 6 работ, в том числе 2 работы из списка, рекомендованного ВАК РФ Структура и объем работы

Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов и практических рекомендаций Текст иллюстрирован 26 таблицами и 48 рисунками Библиографический список содержит 150 названий, в том числе 53 отечественных и 97 зарубежных источников Имеются 2 приложения

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В основу работы положены материалы ретроспективного анализа клинических, лабораторных и гистологических данных обследования больных раком почки Все больные лечились в клинике урологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им акад И П Павлова в период с 1998 по 2002 гг

Объектом исследования явились 119 больных раком почки В зависимости от объема проведенного оперативного лечения эти пациенты были разделены на 2 группы 44 больным были выполнены органосохраняющие операции (среди них было 26 женщин и 18 мужчин, возраст больных колебался от 35 до 67 лет (в среднем 51,3±2,1 года), 75 перенесли нефрэкто-мию (среди них было 33 женщины и 42 мужчины, возраст больных колебался от 35 до 75 лет (55,4±1,8 года)

Размеры опухолевого узла у 42 (95,4%) из 44 больных, которым выполнялись органосохраняющие операции, колебались от 2,2 до 5,1 см, в среднем составили 3,15±0,33 см В 2 (4,5%) из 44 случаев размер опухоли был выше 5 см (8,7 см в правой почке и 7 см в единственной оставшейся левой почке)

В этой группе больных применялись различные способы органосо-храняющих операций 33 (75,0%) из 44 пациентов была произведена

резекция верхнего или нижнего сегментов почки, 9 (20,5%) из 44 - выполнялась клиновидная резекция почки в среднем сегменте, 2 (4,5%) из 44 больных перенесли энуклеацию опухолевого узла

Размеры опухоли у больных, перенесших нефрэктомию, колебались от 4,2 до 13 см и в среднем составили 8,6±1,4 см Всем этим пациентам была выполнена радикальная нефрэктомия

Послеоперационное наблюдение за больными включало в себя ультразвуковое исследование прооперированной (для больных, перенесших органосохраняющие операции) и здоровой почки, контроль клинических и биохимических показателей крови, анализов мочи 1 раз в 6 месяцев Рентгенологическое исследование легких, компьютерная томография органов брюшной полости и забрюшинного пространства выполнялись 1 раз в год, сцинтиграфия костного скелета, компьютерная томография головного мозга - по показаниям

Для выполнения гистологического исследования все удаленные во время хирургического лечения опухолевые ткани фиксировались в 10% растворе нейтрального забуференного формалина и заливались в парафин Срезы толщиной 5-7 мкм, окрашенные гематоксилином и эозином и по ван Гизону, подвергались обзорному морфологическому анализу, при котором определялся гистологический тип опухоли, выраженность вторичных изменений, распространенность опухолевого процесса в окружающие ткани

Для иммуногистохимического анализа ткани опухоли последовательно депарафинизировали, регидратировали, отмывали в растворе трис-буфера (рН 7,2-7,4) Далее поверхность среза подвергалась термической обработке в сверхвысокочастотной печи при 95° С дважды по 5 минут с минутным интервалом в цитратном буферном растворе (рН 6,0) После отмывки в буфере наносили пероксидазный блок в течение 5 минут, вновь промывали в буфере, затем на препарат наносили моноклональные антитела в рабочих разведениях и продолжали инкубацию в течение 60 минут при температуре 37° С. Для визуализации антигенреактивных клеток использовали тест-систему «LSAB2 Systems, HRP» («ДАКО», Дания), основанную на стрептавидинбиотиновых взаимодействиях После окончания инкубации с первичными антителами препараты тщательно отмывали, обрабатывали сначала вторичными биотированными, затем третичными стрептавидиновыми антителами По окончании 30-минутной инкубации при температуре 37° С и тщательной отмывки антигенреактивные клетки визуализировали хромогенным субстратом Препараты докрашивали водным раствором гематоксилина Кораци в течение 30 секунд Затем препараты регидратировали в спиртах, осветляли и заключали в полистирол.

При просмотре препаратов антиген-позитивные клетки идентифицировали по их коричневому окрашиванию на светооптическом уровне Изучалась экспрессия индекса пролиферации Ki-67, регуляторов апоптоза гена р53, Вс1-2, Вах, адгезивной молекулы клеточных мембран N-кадгерина, молекула клеточной мембраны CD34 для визуализации сосудов

Морфометрический анализ сосудистого русла в опухолевой ткани осуществлялся при помощи микроскопа «Axiolab» (Германия), цветной цифровой видеокамеры и карты видеозахвата для ввода в компьютер изображения Анализ изображения производился в системе «ВидеоТесТ-5» («ВидеоТесТ», Россия) В компьютер вводились изображения гистологических препаратов с проведенными иммуногистохимическими реакциями, позволяющими определить сосуды разного калибра, выявляемые при экспрессии CD34 Затем путем бинаризации выделялись сосуды, измерялась площадь каждого сосуда, его внутренняя площадь и периметр стенки сосуда С каждого препарата снималось 10 последовательных полей зрения Дальнейшему анализу подвергались суммарная площадь сосудов, внутренняя площадь сосудов, периметр стенки сосуда в 10 полях зрения и среднее количество сосудов в 10 полях зрения Полученные величины суммировались и вычислялись средняя величина (М), ошибка средней (т) и коэффициент вариации (CV) В дальнейшую статистическую обработку брались величины с коэффициентом вариации не более 20% (в основном 15-18%)

Для оценки межгрупповых различий значений признаков, имеющих непрерывное распределение, применяли t-критерий Стьюдента и ранговый U-критерий Вилкоксона-Манна-Уитни, а при сравнении частотных величин - х2-критерий Пирсона Анализ зависимости между признаками проводили с помощью коэффициентов корреляции (r-критерия Пирсона и rs-критерия Спирмена), а также у2-критерия Пирсона и точного метода Фишера (ТМФ)

Статистическая обработка материала выполнялась на ЭВМ с использованием стандартного пакета программ прикладного статистического анализа (SPSS v 12, Statistica for Windows v 6 0) Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых межгрупповых различий или факторных влияний) принимали равным 0,05

Результаты исследования

В зависимости от объема хирургического вмешательства, выполненного 119 пациентам с раком почки, они были разделены на две группы 44 (37,0%) из 119 пациентов были выполнены органосохраняющие операции (резекция почки, энуклеорезекция почки), 75 (63,0%) из 119 пациентов перенесли нефрэктомию

В группе больных раком почки, которым были выполнены органосо-храняющие операции (п=44), период наблюдения за больными составил от 2 до 7 лет

За время наблюдения у 38 (86,4%) из 44 пациентов не выявлено рецидива опухоли и метастазов

Неблагоприятное течение заболевания отмечено у 6 (13,6%) из 44 больных раком почки, перенесших органосохраняющие операции В зависимости от размеров опухоли эти пациенты распределились следующим образом1 3-3,5 см - 1 (16,7%) пациент, 3,5-4 см - 3 (50,0%) пациента, более 4 см - 2 (33,3%) пациента За период наблюдения в этой группе больных 1 (16,7%) из 6 пациентов скончался от прогрессирования онкологического процесса (размер опухоли у этого пациента был 8,7 см, это была случайная находка во время пиелолитотомии, и макроскопически опухоль выглядела как киста почки) По данным гистологического исследования был выявлен светлоклеточный рак почки, через 2 месяца были выявлены множественные метастазы в легких Больной получил 3 курса химиотерапии, но через 15 месяцев после оперативного лечения он скончался У 5 (83,3%) из 6 пациентов этой группы выявлены местные рецидивы заболевания, потребовавшие вторичной нефрэктомии. После повторного оперативного лечения пациенты живы спустя 60 месяцев после операции.

Среди наблюдаемых нами больными, перенесших нефрэктомию, у 45 (60,0%) из 75 пациентов не выявлено регионарных и отдаленных метастазов. У 30 (40,0%) из 75 пациентов этой группы отмечено прогресси-рование опухолевого процесса. Распределение больных в этой группе в зависимости от размеров опухоли произошло следующим образом 5-6 см -9 (30,0%) пациентов, 7-8 см - 15 (50,0%) пациентов, более 8 см - 6 (20,0%) пациентов У этих пациентов в послеоперационном периоде были выявлены различные пути метастазирования' в регионарные лимфатические узлы (15 (50,0%) из 30 больных), легкие - 12 (40,0%) из 30 больных, головной мозг - 3 (10,0%) из 30 больных) 21 (70,0%) из 30 больных с неблагоприятным течением рака почки живы до настоящего времени 9 (30%) из 30 больных скончались от прогрессирования опухолевого процесса

При выполнении нами клинического исследования основными критериями эффективности проведенного больным раком почки хирургического лечения являлись продолжительность жизни более 5 лет, отсутствие местного рецидива опухоли, метастазов в лимфатических узлах и органах-мишенях На основании этих критериев все 119 больных почечно-клеточным раком, наблюдаемых нами, были разделены на 2 группы

1) с благоприятным течением заболевания, отсутствием местного и системного метастазирования (п=83) В эту группу вошли 45 (54,2%) женщин и 38 (45,8%) мужчин Возраст больных варьировал от 36 до 76 лет (в среднем 56,1±1,4 года),

2) с неблагоприятным течением — наличием метастазов и летальным исходом (п=36) В эту группу вошли 14 (38,9%) женщин и 22 (61,1%) мужчин Возраст больных варьировал от 35 до 72 лет (в среднем 53,5±1,7 года) По возрастному составу группы больных с благоприятным и неблагоприятным течением не различались (%2=4,84; р>0,10)

Распределение больных в зависимости от размеров опухоли представлено в таблице 1

Таблица 1

Распределение больных с благоприятным и неблагоприятным течением заболевания в зависимости от размеров опухоли

Размер опухоли, см Благоприятное течение Неблагоприятное течение

количество больных % от общего числа обследуемых количество больных % от общего числа обследуемых

До 5 52 62,7% 4 11,1%

5-6 9 10,8% 9 25,0%

6,1-7 11 13,3% 1 2,8%

7,1-8 5 6,0% 16 44,4%

Более 8 6 7,2% 6 16,7%

Всего 83 100,0% 36 100,0%

Размеры опухоли у больных с неблагоприятным течением рака почки были существенно большими, чем у пациентов с благоприятным течением заболевания (х2=43,45; р<0,001) (см. табл 1)

За первые 5 лет наблюдения за 36 больными этой группы скончались 10 (27,8%) пациентов, а 26 (72,2%) - живы к моменту завершения исследования. Одному (10,0%) из десяти умерших пациентов выполнялась резекция почки, 9 (90,0%) перенесли нефрэктомию Распределение больных в зависимости от размеров опухоли и сроков наступления летального исхода представлено в таблице 2

Таблица 2

Распределение больных в зависимости от размеров опухоли и сроков наступления летального исхода

Размер опухоли, см Сроки наступления летального исхода, мес Количество больных % от общего числа обследуемых

5-6 40-48 3 30,0%

7-8 12-18 3 30,0%

Более 8 10-15 4 40,0%

Всего 10-48 10 100,0%

5-летняя выживаемость больных раком почки в нашем исследовании составила 91,6%

Основными направлениями для прогрессирования рака почки в этой группе больных были местные рецидивы опухоли в резецированной почке (5 (13,9%) из 36 больных, рецидивы выявлены в сроки 5-24 мес), метаста-зирование в забрюшинные регионарные лимфатические узлы (15 (41,7%) из 36 больных, в сроки 6-15 мес.), легкие (13 (36,1%) из 36 больных, в сроки 24-40 мес ), головной мозг (3 (8,3%) из 36 больных в сроки 28-40 мес )

При морфологическом анализе тканей рака почки основным гистологическим типом опухоли в обеих группах больных был почечно-клеточный рак почки Данный тип опухоли выявлен у 42 (95,4%) из 44 пациентов, которым была выполнена резекция почки и у 62 (82,7%) из 75 пациентов, перенесших нефрэктомию (х2=3,04, р=0,081) У 2 (4,5%) из 44 больных после резекции почки была обнаружена тубулярная аденокар-цинома В группе больных, перенесших нефрэктомию (п=75), кроме свет-локлеточного рака почки были обнаружены рак смешанного строения -3 (4,0%) пациента, низкодифференцированный рак - 3 (4,0%) пациента, распадающийся рак почки - 3 (4,0%) пациента, и у 2 (2,7%) пациентов была выявлена смешанная светлоклеточно-зернистая карцинома.

При проведении морфологического анализа опухолей, удаленных во время хирургического лечения, были выявлены определенные особенности строения опухолей, которые встречались у всех пациентов с благоприятным течением заболевания К ним можно отнести наличие хорошо выраженной капсулы опухоли, преобладание светлоклеточных структур в составе опухоли, значительную лимфоидную инфильтрацию вокруг опухоли

При неблагоприятном течении заболевания определялись выраженная атипия структуры опухоли (с увеличением размер опухоли возрастала частота обнаружениия атипичных структур (х2" 10,74, р<0,005), наличие

большого количества расширенных синусоидов, часто содержащих опухолевые клетки, наличие темноклеточной карциномы в составе опухоли, большое количество некрозов, истончение капсулы и опухолевая инвазия в нее, либо полное отсутствие капсулы опухоли

При морфологическом анализе тканей рака почки выявлялись изменения ядра опухолевых клеток по методу определения степени ядерной ати-пии, разработанного в 1982 году S А Fuhrman (Fuhrman S А , Lasky L S., Limas С, 1982). В случаях быстрого прогрессирования онкологического процесса опухоли характеризовались высокой (3-4-й) степенью ядерного атипизма по Fuhrman Данные степени ядерной атипии были выявлены практически у всех пациентов с неблагоприятным течением заболевания В группе больных без прогрессирования опухолевого процесса степень ядерной атипии была, как правило 1-2-й, лишь в единичных случаях была обнаружена 3-я степень ядерного атипизма (табл 3)

Таким образом, выраженный ядерный атипизм означал существенно более высокий риск неблагоприятного исхода у больных раком почки (Х2=59,90; р<0,001)

Таблица 3

Степень ядерного атипизма в клетках почечно-клеточного рака в зависимости от течения заболевания

Степень клеточного атипизма по Фурману Течение заболевания х2 Р

благоприятное (п=83) неблагоприятное (п=36)

1-я 56 (67,5%) - 43,21 <0,001

2-я 24 (28,9%) - 11,30 <0,001

3-я 3 (3,6%) 23 (63,9%) 49,95 <0,001

4-я - 13(36,1%) 30,04 <0,001

Всего 83 (100,0%) 36 (100,0%) - -

Для изучения апоптоза в клетках почечно-клеточного рака мы анализировали экспрессию гена р53 р53 - это белок, регулирующий клеточный цикл, отвечающий за репарацию ДНК, за поддержание целостности генома Активация гена р53 дает мощный сигнал к индукции апоптоза (запрограммированной гибели клетки) В группе больных с благоприятным течением заболевания экспрессия гена р53 практически не определялась, лишь при размерах опухоли 6—7 см доля клеток, экспрессировавших р53 составила 2% При прогрессировании онкологического процесса было выявлено увеличение экспрессии гена р53 до 17,1% Закономерным было и то, что преобладание экспрессии наблюдалось на периферии опухоли

и в низкодифференцированных клетках рака почки. Была выявлена прямая корреляционная зависимость между экспрессией продукта гена р53 и степенью ядерной атипии (чем выше степень ядерной атипии, тем выше экспрессия продукта гена р53) (табл 4)

Таблица 4

Экспрессия иммуно! истохимических показателей в зависимости от характера течения заболевания

Показатель Течение заболевания 1 Р

благоприятное неблагоприятное

Р53 1,69±0,87 17,07+5,23 3,01 <0,006

Вс1-2 34,52+4,41 48,73+3,78 2,43 =0,023

Вах 37,04±4,39 22,48±3,70 2,51 =0,019

К1-67 9,65+1,65 32,41 ±7,31 3,16 <0,004

На основании результатов, полученных в нашем исследовании, можно предполагать, что увеличение экспрессии продукта гена р53 ассоциируется с более коротким сроком жизни больного (и=16, р<0,001)

Увеличение экспрессии Вс1-2 также является неблагоприятным прогностическим признаком, свидетельствующим о прогрессировании опухолевого процесса Этот белок является ингибитором апоптоза и соответственно при увеличении его подавляющего действия на апоптоз для опухолевых клеток складываются наиболее благоприятные условия для роста В нашей работе было отмечено увеличение экспрессии Вс1-2 от 44% (в группе благоприятного течения процесса) до 73,4% (при прогрессировании опухоли) Интенсивность реакции была также более выраженной в группе больных с неблагоприятным течением заболевания (см. табл 4)

Механизм действия Вах противоположен Вс1-2, поэтому увеличение экспрессии Вах свидетельствовало о благоприятном прогнозе, что было подтверждено в проведенном нами исследовании. При благоприятном течении заболевания количество клеток, экспрессирующих Вах, доходило до 85,2% и в среднем составило 37,04+4,39% Снижение экспрессии клетками Вах до 20-30% и ослабление интенсивности реакции наблюдалось при прогрессировании опухолевого процесса (см табл 4)

Для изучения пролиферативной активности опухолевой ткани мы использовали определение уровня антител Ю-67 Уровень этого антигена коррелировал в наших наблюдениях со степенью ядерного атипизма по Фурману, со стадией опухоли, ее размерами и наличием метастазов При неблагоприятным течении заболевания было выявлено увеличение значения К1-67 до 80,2% При благоприятном течении заболевания отмечалась

низкая пролиферативная активность опухолевых клеток и слабая интенсивность реакции Доля клеток, экспрессирующих Кл-67, варьировала от 1 до 1,8% (и=32,00, р=0,012) (см табл 4).

Как важные прогностические факторы можно рассматривать и молекулы адгезии, которые обеспечивают взаимодействие клеток между собой и межклеточным матриксом При нарушении процессов взаимодействия клетка приобретает способность к метастазированию, что соответственно ухудшает прогноз Снижение экспрессии Ы-кадгерина отмечалось при прогрессировании опухолевого процесса (и=26,00; р<0,005) Необходимо отметить, что на периферии опухоли определялась минимальная экспрессия этого показателя, тогда как в центральных отделах она была более выраженной. При высоком уровне экспрессии Ы-кадгерина (до 95%) опухоли не метастазировапи и определялось более благоприятное течение заболевания

При изучении микрососудов для прогрессирующей опухоли была характерна большая площадь сосудистого русла, чем при благоприятном течении заболевания Преобладали сосуды крупного диаметра и синусоидального типа В ряде случаев в этих синусоидах определялись опухолевые эмболы, тогда как при благоприятных исходах сосудистое русло представлено тонкостенными сосудами с достаточно равномерным распределением в структуре опухоли При морфометрическом анализе сосудистого русла полученные данные коррелировали с иммуногистохимиче-скими показателями При неблагоприятном течении рака почки количество сосудов меньше (1=4,29, р<0,001), а суммарная площадь (1=6,60, р<0,001) и суммарный периметр сосудов (1=3,57, р<0,004) были больше, чем при благоприятном течении (табл 5)

Таблица 5

Морфометрический анализ сосудистого русла в почечно-клеточном раке в зависимости от течении заболевания

Показатель Течение заболевания г Р

благоприятное неблагоприятное

Среднее число сосудов 85,4±4,2 61,4±3,7 4,29 <0,001

Средний суммарный периметр, х103 мкм2 9,67±1,04 21,54±3,16 6,60 <0,001

Средняя суммарная площадь, х103 мкм2 8,77±1,96 433,34±64,31 3,57 <0,004

Из вышеизложенных данных о состоянии сосудистого русла в опухолях с различным клиническим течением следует, что соблюдение определенных принципов хирургической техники позволяет улучшить течение рака почки Поэтому для снижения риска метастазирования опухолевого процесса во время оперативного вмешательства необходимо прежде всего лигировать почечную вену, блокируя процесс распространения опухолевых эмболов в общий кровоток, что снижает риск дальнейшего метастазирования.

Полученные нами результаты о структурных особенностях опухоли, имеющих неблагоприятное прогностическое значение, также необходимо учитывать при выполнении органосохраняющих операций при раке почки Наличие выраженной капсулы опухоли, отсутствие опухолевой инвазии в нее является благоприятным прогностическим фактором при почечно-клеточном раке Поэтому для соблюдения принципов абластики при резекции почки необходимо, чтобы резекция выполнялась в пределах здоровых тканей, отступя от самой опухоли не менее 1 см. Если же технически эти условия невыполнимы, то от органосохраняющей операции необходимо отказаться, так как макроскопически невозможно оценить наличие или отсутствие капсулы у опухолевого узла и/или опухолевой инвазии в нее Этот принцип подтверждается конкретным примером, когда местный рецидив опухоли почки был выявлен после энуклеации опухолевого узла у пациента с единственно оставшейся почкой

Совокупная оценка клинических, морфологических и иммуногисто-химических критериев, изложенных выше, а также соблюдение хирургических принципов, основанных на анализе данных, полученных в ходе проведения этой работы, при выполнении оперативных вмешательств при раке почки позволят более точно и правильно выбрать метод хирургического лечения, провести его с максимальным эффектом для больного, определить прогноз заболевания и режим послеоперационного наблюдения за больным, с применением в необходимых случаях специфической противоопухолевой терапии

ВЫВОДЫ

1 Для определения прогноза у больных раком почки необходима комплексная оценка клинико-морфологических и иммуногистохимиче-ских факторов риска, ведущую роль в которой играют морфологические и иммуногистохимические прогностические факторы, так как классические клинические прогностические факторы (размер опухоли и соответственно стадия опухолевого процесса) не всегда позволяют точно определить прогноз заболевания.

2 Выполнение органосохраняющих операций с соблюдением определенных технических аспектов при раке почки размером до 4 см не ухудшает прогноз заболевания

3. Наличие выраженной атипии клеток, структур темноклеточной карциномы, плохо выраженная капсула опухоли и/или опухолевая инвазия в нее, преобладание сосудов синусоидального типа, особенно с опухолевыми эмболами, являются прогностически неблагоприятными морфологическими критериями при почечно-клеточном раке

4 Высокая степень ядерной атипии при определении ядерного атипизма по Фурману - один из наиболее достоверных неблагоприятных прогностических критериев при почечно-клеточном раке Экспрессия продукта гена р53 и индекса пролиферации Кд-67 находится в прямой корреляционной зависимости от степени ядерного атипизма

5 Снижение экспрессии молекулы адгезии Ы-кадгерина в почечно-клеточном раке является неблагоприятным критерием в прогнозе заболевания и указывает на высокий риск местного рецидивирования и метастазирования онкологического процесса

6 Высокие уровни индекса пролиферации Кл-67, гена р53, ингибитора апоптоза Вс1-2 и снижение экспрессии клетками почечно-клеточного рака активатора апоптоза ВАХ - неблагоприятные прогностические критерии, свидетельствующие об активности опухолевого процесса и повышающие риск его прогрессирования.

7 Увеличение суммарной площади сосудистого русла и преобладание в нем сосудов крупного калибра и синусоидального типа, с признаками инвазии в них опухолевых клеток, являются неблагоприятными критериями в прогнозе почечно-клеточного рака

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При определении прогноза у больных почечно-клеточным раком необходимо учитывать весь комплекс клинико-морфологических и им-муногистохимических критериев, так как стандартные клинические прогностические факторы (такие как стадия заболевания) не всегда позволяют надежно оценить прогноз

2 При опухолях почки размером менее 4 см и планируемой органосохра-няющей операции необходимо наиболее тщательно изучать анамнестические данные, результаты ультразвукового и допплерографического сканирования опухоли При выявлении признаков выраженной активности опухолевого процесса (быстрый рост опухоли, изменение соно-графической картины, активный кровоток в опухолевом узле) целесо

образно выполнение чрескожной биопсии из опухолевого узла под ультразвуковым контролем, с обязательным гистологическим и имму-ногистохимическим анализом опухолевой ткани При морфологическом исследования наибольшее внимание надо обращать на определение степени ядерной атипии и выявление неблагоприятных морфологических прогностических критериев Если в результате анализа полученных данных преобладают неблагоприятные прогностические признаки, предпочтение необходимо отдать органоуносящей операции

3 Дня улучшения прогноза у больных почечно-клеточным раком при выполнении органосохраняющих операций резекция почки должна выполняться лишь при условии, что технически возможно удалить опухоль, отступя от ее края не менее 1 см, при невозможности выполнения этого условия от резекции надо отказаться в пользу нефрэктомии.

4 При выполнении нефрэктомии для профилактики метастазирования и прогрессирования опухолевого процесса лигирование почечных сосудов необходимо начинать с почечной вены.

5 При проведении гистологического исследования препаратов опухолевой ткани, удаленной во время оперативного лечения больных почечно-клеточным раком, необходимо определение степени ядерной атипии по Фурману, как наиболее достоверного прогностического критерия При выявлении высоких значений ядерной атипии целесообразно проведение дополнительного иммуногистохимического анализа

6 Больные, у которых при морфологическом исследовании выявлены высокие значения ядерной атипии, должны наблюдаться более тщательно и по показаниям им должна проводиться адъювантная имму-нохимиотерапия для улучшения качества жизни и увеличения сроков выживаемости

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Пономарева Ю А Роль некоторых клинико-морфологических критериев в про! нозе рака почки / С X Аль-Шукри, М Г Рыбакова, А Э Лукьянов, Ю А Пономарева // Ученые записки СПбГМУ им акад И П Павлова. - 2005 -Т 12, К» 3 -С 34-38

2 Пономарева Ю А Онкомаркеры при опухолях почечной паренхимы / С X Аль-Шукри, М Г Рыбакова, А Э Лукьянов, Ю.А Пономарева // Нефрология -2006 - Т 10, № 1 -С 77-85

3 Пономарева Ю А Анализ отдаленных результатов органосохраняющих операций при раке почки / С X Аль-Шукри, Ю А. Пономарева // Актуальные вопросы урологии Сборник научных трудов, посвященный 100-летию со дня рождения заслуженного деятеля науки России, профессора Анюта Михайловича

Гаспаряна /Под ред проф В Н Гкачука - СПб Изд-во СПбГМУ, 2002 -С 98-101

4 Пономарева Ю А Опыт применения opi аносохраняющих операций при новообразованиях почки / Пономарева Ю А, Кассем А // Материалы VI научно-практической конференции с международным участием - СПб Изд-во СПбГМУ, 2004 - С 148-150

5 Пономарева Ю А Клинико-морфологические критерии прогноза при раке почки / Аль-Шукри С X, Рыбакова М Г, Пономарева Ю А, Апь-Шукри А С // Малоинвазивные методы диагностики и лечения в современной урологии Материалы IV Международной научно-практической конференции - СПб, 2007 -С 83-85

6 Ponomareva Y Morphological and immunohystochemical entena of prognosis in renal cell carcinoma / M Rybakova, S Al-Shukhri, Y Ponomareva, A Loukyanov //Virchows Archiv -2007 - Vol 451, № 2 - P 415

Лицензия ИД № 00597 от 15 12 99 Подписано в печать 22 11 07 Уел печ л 1,25 Формат 60x84 1/16 Печать офсетная Тираж 100 экз Заказ 789/07 197022,Санкт-Петербург, ул Л Толстого 6-8 Издательство СГГбГМУ

Актуальность проблемы. Проблема злокачественных опухолей в настоящее время приобретает все большое значение в связи с ростом заболеваемости населения этой патологией. Например, на протяжении 90-х годов ежегодный темп прироста заболеваемости раком почки в США отмечался на уровне 2—3 %, на Украине и в России — 6-10% (Возианов А.Ф., Романенко А.М:, Сайдакова Н.А. и др., 2002).

Рак почки составляет 3% среди всех раковых заболеваний у взрослых. Среди злокачественных новообразований мочеполовой системы рак почки занимает третье место, уступая по частоте встречаемости раку предстательной железы и мочевого пузыря (Аль-Шукри С.Х., Ткачук В.Н., 2002).

В связи с развитием и внедрением в клиническую практику высокоэффективных и малоинвазивных методов обследования (ультразвуковое исследование; компьютерная и ядерно-магнитнорезонансная томографии) стало возможным выявлять рак почки на более ранних стадиях (Аляев Ю.Г., Григорян В.А., Крапивин А.А., Султанова В.А., 2002). Это позволяет расширять показания к применению органосохраняющих операций, хотя и радикальная нефрэктомия остается основным методом лечения больных раком почки. По данным зарубежных авторов, резекция почки является не менее радикальной, чем нефрэктомия, при соблюдении ряда условий: стадия опухоли Ti (размер опухоли не более 4-5 см); отсутствие инвазии опухоли в полостную систему и сосуды почки (Klein Е.А., Novick А.С., 1996; Novick А.С., 1997; Sutherland S.E. et al., 2002).

При любом методе хирургического лечения остается актуальным вопрос о дальнейшем течении заболевания, прогнозе и выживаемости пациента.

До сих пор дискутабельным остается вопрос о выборе метода хирургического лечения (органосохраняющая или органоуносящая операция) при небольших (до 4 см) опухолях почки. Бесспорно, что при лечении онкологических больных максимальный радикализм операций является важным условием обеспечения качества жизни больного.

По данным ряда исследователей (Brkovic D., Riedash G., Klein E.A., Novick A.C., 1996; Lerner S.E. et al., 1996; Staehler G., 1997; Hafez K.S., Novick A.C., Campbell S.C., 1997; Степанов B.H., Колпаков И.С., Серегин A.B., 1999), результаты лечения- больных с одинаковыми гистологическими типами опухолей на схожих стадиях заболевания могут существенно различаться. При этом в некоторых случаях опухолевый процесс протекает более благоприятно, чем в других, независимо от длительности существования или размеров.

В настоящее время основными признаками, определяющими прогноз заболевания, являются гистологический тип опухоли, степень ее дифференцировки, стадия заболевания, наличие или отсутствие регионарных или отдаленных метастазов. Общепринятой для почечно-клеточного рака является классификация TNM, в которой важная роль отводится макроскопическому исследованию опухоли; ее отношению к собственной и жировой капсулам почки, к фасции Герота, а также изучению регионарных лимфоузлов, что определяет группировку по стадиям (Матвеев Б.П., ФшуринК.М., 1999).

К сожалению, не всегда возможно оценить прогноз заболевания; основываясь на вышеперечисленных факторах. Иногда большие трудности, возникают и при выборе метода лечения, особенно при размере опухоли до 4 см (Степанов В.Н., Колпаков И.С., Серегин А.В., 1999).

Важным является еще и то, что для выбора хирургической тактики необходимо учитывать злокачественность и агрессивность опухоли.

В настоящее время ведутся работ по определению маркеров прогрессии при раке почки, основанные на изучении процессов опухолеобразования и метастазирования. Для оценки прогрессирования опухолевого процесса можно использовать также анализ хромосомных инверсий, гистохимическое определение уровней различных ферментов в s 1 I 8 тканях опухоли. Эти факторы могут иметь диагностическую и прогностическую ценность (как правило, они коррелируют с классическими прогностическими признаками).

В отечественной литературе не обнаружено работ, посвященных решению этой проблемы, а зарубежные исследования противоречивы и выполнены на основании анализа результатов диагностических методик, не имеющих широкого распространения в России.

Таким образом, определение прогностических факторов у больных раком почки является актуальной проблемой. Рост заболеваемости, увеличение числа пациентов молодого возраста, возможное выявление опухолей почки на ранних стадиях, и соответственно, развитие органосохраняющей хирургии диктуют необходимость проведения настоящего исследования.

Цель исследования. Целью работы является анализ классических клинических, морфологических и иммуногистохимических критериев, влияющих на характер течения почечно-клеточного рака.

Задачи исследования.

1. Проанализировать отдаленные результаты лечения больных раком почки в зависимости от методов хирургического лечения. Сравнить клиническое течение заболевания* в зависимости от объема оперативного) вмешательства.

2. Выявить зависимость прогрессировать опухолевого процесса от размеров опухоли почки. I

3. Дать морфологический анализ зависимости прогрессии рака почки. от структурных особенностей опухоли и степени ядерной атипии.

4. Провести иммуногистохимический анализ опухолевой ткани больных раком почки (определить уровень экспрессии маркеров апоптоза, индекса пролиферации опухолевой ткани, молекул адгезии клеточных мембран) и выявить зависимость течения рака почки от этих маркеров. 1 S

5. Изучить состояние сосудистого русла в опухолевой ткани с использованием иммуногистохимического и морфометрического анализа. Определить зависимость прогрессирования почечно-клеточного рака от полученных данных.

6. Выявить и проанализировать клинические, морфологические и иммуногистохимические критерии, влияющие на характер течения почечно-клеточного рака (рецидивирование и метастазирование) в послеоперационном периоде.

Научная новизна. Установлено, что степень ядерной атипии по Фурману является наиболее достоверным и информативным прогностическим фактором, влияющим на характер течения рака почки. Дополнительные морфологические критерии (наличие атипичных структур; участков темноклеточной карциномы; истончение капсулы опухоли, либо ее отсутствие, опухолевая инвазия в нее; наличие большого количества сосудов, синусоидального типа, особенно с опухолевыми' эмболами), выявляемые в ткани; опухоли почки, свидетельствуют о неблагоприятном характере течения почечно-клеточного рака. Иммуногистохимический анализ опухолевой ткани при раке почки также позволяет выявить возможное прогрессирование процесса.

Практическая значимость работы. Выявлены клинико-морфологические и иммуногистохимические прогностические критерии при раке почки (структурные особенности опухолевой ткани, степень ядерной атипии, маркеры апоптоза, N-кадгерин, уровень индекса пролиферации Ki-67, состояние сосудистого русла) для оценки характера течения заболевания и определения возможного прогрессирования опухолевого процесса. Разработаны практические рекомендации для определения показаний к органосохраняющей хирургии при раке почки и выявления принадлежности i пациентов к группе высокого риска опухолевой прогрессии на до- и послеоперационных этапах стационарного обследования и лечения.

Основные положения, выносимые назащиту.

1. Для определения неблагоприятного течения заболевания у больных раком почки необходима комплексная оценка клинических, морфологических и иммуногистохимических прогностических критериев.

2. ' Классические прогностические признаки (размер опухоли, а соответственно стадия опухолевого процесса) не всегда надежно прогнозируют характер течения заболевания и возможное прогрессирование рака почки.

3. Анализ морфологических особенностей строения опухолевой ткани и определение степени ядерного атипизма позволяют прогнозировать течение заболевания у больных раком почки.

4. Комплексный анализ иммуногистохимических критериев (N-кадгерина, продуктов гена р53, Вс1-2, Вах, индекса пролиферации Ki-67) и сосудистого русла опухолевой ткани позволяет делать вывод о характере последующего течения рака почки.

Внедрение. Результаты исследования внедрены в практику урологической клиники Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 17), урологических отделений Мариинской больницы № 16 (Санкт-Петербург, Литейный пр., 56) Ленинградской Областной клинической больницы (Санкт-Петербург, пр. Луначарского 45), Госпиталя Ветеранов Войн (Санкт-Петербург, ул. Народная, 21 Б), Дорожной клинической больницы (Санкт-Петербург, пр. Мечникова, 27)

Связь с аланом научных исследований. Диссертация выполнена по плану научно-исследовательских работ Санк-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова (государственный регистрационный номер 01200212891) и связана с планом

НИР проблемной комиссии 40.01 Научного совета «Урология и оперативная нефрология» РАМН.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на проблемной комиссии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова (Санк-Петербург, 2007),-на IV Международной научно-практической конференции «Малоинвазивные методы диагностики и лечения в современной урологии» (Санкт-Петербург, 2007).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 работ, в том числе 2 работы из списка, рекомендованного ВАК РФ.

Структура и объем работы. Диссертация, изложена на 157 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Текст иллюстрирован 26 таблицами и 48 рисунками. Библиографический список содержит 150 названий, в том числе 53 отечественных и 97 зарубежных источников,- Имеются 2 приложения.

ВЫВОДЫ

1. Для определения- прогноза у больных раком почки необходима комплексная оценка клинико-морфологических и иммуногистохимических факторов риска, ведущую роль в которой играют морфологические и иммуногистохимические прогностические факторы, так как классические клинические прогностические факторы (размер опухоли и соответственно стадия опухолевого процесса) не всегда позволяют точно определить прогноз заболевания.

2. Выполнение органосохраняющих операций с соблюдением определенных технических аспектов при раке почки размером до 4 см не ухудшает прогноз заболевания.

3. Наличие выраженной атипии клеток, структур темноклеточной карциномы, плохо выраженная капсула опухоли и/или опухолевая инвазия в нее, преобладание сосудов синусоидального типа, особенно с "опухолевыми эмболами,являются~прогностически неблагоприятными морфологическими критериями при почечно-клеточном раке.

4. Высокая степень ядерной атипии при определении ядерного атипизма по Фурману — один из наиболее достоверных неблагоприятных прогностических критериев при почечно-клеточном раке. Экспрессия продукта гена р53 и индекса пролиферации Ki-67 находится в прямой корреляционной зависимости от степени ядерного атипизма.

5. Снижение экспрессии молекулы адгезии* N-кадгерина в почечно-клеточном раке является неблагоприятным критерием в прогнозе заболевания и указывает на высокий риск местного рецидивирования и метастазирования онкологического процесса:

6. Высокие уровни индекса пролиферации Ki-67, гена р53, ингибитора апоптоза Вс1-2 и снижение экспрессии клетками почечно-клеточного рака активатора апоптоза ВАХ — неблагоприятные прогностические критерии, свидетельствующие об активности опухолевого процесса и повышающие риск его прогрессирования. 7. Увеличение суммарной площади сосудистого русла и преобладание в нем сосудов крупного калибра и синусоидального типа, с признаками инвазии в них опухолевых клеток, являются неблагоприятными критериями в прогнозе почечно-клеточного рака.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При определении прогноза у больных почечно-клеточным раком необходимо учитывать весь комплекс клинико-морфологических и иммуногистохимических критериев, так как стандартные клинические прогностические факторы (такие как стадия заболевания) не всегда позволяют надежно оценить прогноз.

2. При опухолях почки размером менее 4 см и планируемой органосохраняющей операции необходимо наиболее тщательно изучать анамнестические данные, результаты ультразвукового, и допплерографического сканирования опухоли. При выявлении признаков выраженной активности опухолевого процесса (быстрый рост опухоли, изменение сонографической картины, активный кровоток в опухолевом, узле) целесообразно выполнение чрескожной биопсии из опухолевого узла под ультразвуковым контролем; с обязательнымгистологическими иммуногистохимическим^ншшзом* опухолевой, ткани. При морфологическом! исследования* наибольшее внимание надо обращать на определение степени! ядерной» атипии и' выявление неблагоприятных морфологических прогностических критериев. Если в результате анализа полученных данных преобладают неблагоприятные прогностические признаки, предпочтение необходимо отдать органоуносящей операции.

3. Для улучшения прогноза у больных почечно-клеточным раком при выполнении органосохраняющих операций, резекция почки должна выполняться лишь при условии, что технически возможно удалить опухоль, отступя от ее края не менее 1 см; при невозможности выполнения этого условия от резекции надо отказаться в пользу нефрэктомии.

4. При выполнении нефрэктомии для профилактики метастазирования и прогрессирования опухолевого процесса лигирование почечных сосудов необходимо начинать с почечной вены.

5. При проведении гистологического исследования препаратов опухолевой ткани, удаленной во время оперативного лечения больных почечно-клеточным раком, необходимо определение степени ядерной градации по Фурману, как наиболее достоверного прогностического критерия. При выявлении высоких значений ядерной атипии целесообразно проведение дополнительного иммуногистохимического анализа.

6. Больные, у которых при морфологическом исследовании выявлены высокие значения ядерной атипии, должны наблюдаться более тщательно и по показаниям им должна проводиться адъювантная иммунохимиотерапия для улучшения качества жизни и увеличения сроков выживаемости.