Клинико-морфологические корреляции при раке молочной железы и их прогностическое значение

Тимофеенко, Елена Сергеевна

Диссертации по медицине → Онкология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Клинико-морфологические корреляции при раке молочной железы и их прогностическое значение

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Тимофеенко, Елена Сергеевна Ростов-на-Дону 2008 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.14

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-морфологические корреляции при раке молочной железы и их прогностическое значение

08-2 3038

На правах рукописи

Тимофеенко Елена Сергеевна

КЛИНЖО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ КОРРЕЛЯЦИИ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ИХ ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

14.00.14 - онкология, 14.00.15 - патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2008

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА НА КАФЕДРЕ ОНКОЛОГИИ С КУРСОМ ЛУЧЕВОЙ

ДИАГНОСТИКИ И ТЕРАПИИ УЧРЕЖДЕНИЯ ОБРАЗОВАНИЯ «ГОМЕЛЬСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» (ректор университета - профессор А.Н. Лызиков)

Научный руководитель: - доктор медицинских наук,

профессор Л.А. Путырский Научный консультант: - кандидат медицинских наук,

доцент Э.А. Надыров Официальные оппоненты: - доктор медицинских наук,

профессор Л.Н. Ващенко - доктор медицинских наук, профессор И.С. Дерижанова

Ведущая организация: - Саратовский государственный

медицинский университет

Защита состоится /-<- С с. ¿.; 2008 г. в __ часов на заседании

совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.083.01 при ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Федерального агенства по высокотехнологичной медицинской помощи» (344037, г, Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Федерального агенства по высокотехнологичной медицинской помощи».

Автореферат разослан ш^у » ¿1 2008 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, доктор медицинских наук, профессор,

член-корреспондент РАМН Г.А. Неродо

Г",. Л'ЭД

ЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Ак-гуил! ностьтемы исследования.

Рак молочной железы (РМЖ) занимает ведущее место в структуре онкологической заболеваемости среди женского населения во всех экономически развитых странах. С 1985 г. РМЖ в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями у женщин России занимает 1-е место. За последнее десятилетие заболеваемость возросла на 17,9% (Петрова Г.В. и соавт., 2007). Несмотря на достаточно высокий уровень ранней диагностики, ежегодно в мире регистрируется почти 700 тысяч новых случаев РМЖ, а в странах СНГ - более 50 тысяч (Возный Э.К., 2000; Трапезников H.H., Аксель Е.М., 2001; Miller В.А., 1991; Levi F., 1993; Soudik E.J., 1994).

В настоящее время все большее значение приобретают новые биологические характеристики РМЖ, получаемые с помощью иммуногистохимического метода и других молекулярно-генетических методик. Прежде всего, это касается определения рецепторного статуса РМЖ по наличию или отсутствию рецепторов эстрогена (РЭ) и рецепторов прогестерона (РП) (Ермилова В.Д., 2002). В ряде работ показана возможная корреляция рецепторного статуса и степени дифференцировки РМЖ (Зубрихииа Г.Н. и соавт., 1989; Волченко H.H. и соавт., 1999; Пожарисский K.M., 1999; Bobula В., Kulczycka Е., 1989). Однако некото-

рые исследования показали, что не существует прямой взаимосвязи рецептор-ного статуса и уровня дифференцировки опухолевых клеток (Вишнякова В.В. и соавт., 1981; Р. Хёнель, 1984). Несомненно, что рецепторный статус имеет принципиальное значение как предсказательный фактор и учитывается при назначении гормоно- или химиотерапии и в меньшей степени может быть прогностическим параметром (Ермилова В.Д., 2002; Lonning P.E., 2007; Rugo H.S., 2007).

Большинство известных в настоящее время молекулярных маркеров РМЖ пока еще прочно не вошли в рутинную практику, что определяется высокой стоимостью подобных исследований и сложностью интерпретации данных одновременного анализа многих прогностических факторов (Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е., 2002). Между тем, использование традиционных молекулярных маркеров и корреляции их с клинико-морфологическими показателями с использованием современных методов статистического анализа позволит разработать модели индивидуального прогнозирования течения заболевания.

Учитывая постоянно увеличивающийся процент заболеваемости РМЖ женщин репродуктивного возраста, решение вопросов пато- и морфогенеза злокачественных новообразований молочной железы позволит сформировать новые и эффективные подходы к лечению данной патологии, что является важной демографической и социально-экономической задачей.

Цель исследования.

Выявить взаимосвязи клинических и морфологических характеристик рака молочной железы как критерии риска раннего прогрессирования заболевания.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Определить цитогенетические характеристики клеток рака молочной железы и их корреляции в зависимости от степени злокачественности, размера опухоли и менструального статуса пациенток.

2. Изучить зависимость характера экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона при раке молочной железы от степени злокачественности, размера опухоли и менструального статуса пациенток.

3. Установить характер корреляционных связей между клинико-морфологическими и иммуногистохимическими характеристиками рака молочной железы, влияющий на потенциальную способность опухоли к прогрессиро-ванию.

4. Разработать математическую модель прогноза риска раннего прогрес-сирования рака молочной железы при различных сочетаниях клинических, морфологических и иммуногистохимических параметров.

Научная новизна работы. В диссертационной работе автором впервые:

- определены корреляционные связи между цитогенетическими параметрами опухолевых клеток рака молочной железы, характеризующие степень злокачественности и размер опухоли;

- изучены корреляционные связи между клинико-морфологическими и иммуногистохимическими характеристиками опухолевой ткани как критерии риска раннего прогрессирования рака молочной железы;

- разработан диагностический алгоритм определения риска раннего прогрессирования рака молочной железы с использованием квадратичной функции дискриминантного анализа.

Практическая значимость работы. Данные, полученные при проведении цитогенетических исследований, могут быть использованы для уточнения степени дифференцировки опухоли при проведении цитологического анализа пункционных биопсий молочной железы, а также для определения биологических потенций опухоли.

Применение алгоритма с использованием совокупности клинико-морфологических характеристик рака молочной железы позволит получить информацию о прогнозе течения заболевания и степени риска раннего прогрессирования, в связи с чем можно рекомендовать более углубленное наблюдение для пациентов из группы риска.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Предложенный «Способ определения риска раннего прогрессирования рака молочной железы» внедрен в работу Учреждения «Гомельский областной клинический онкологический диспансер», а также в практику обучения студентов Учреждения образования «Гомельский государственный медицинский университет» на кафедре онкологии с курсом лучевой диагностики и терапии и кафедре патологической анатомии с курсом судебной медицины.

Основное положение, выносимое на защиту

Характер клинико-морфологических корреляций при раке молочной железы имеет прогностическую значимость.

Апробация работы. Материалы исследований и основные положения работы доложены и обсуждены на V международном симпозиуме «Актуальные проблемы дозиметрии» (Минск, 20-21 октября 2005 г., МГЭУ им. А.Д. Сахарова); на Республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы медицины» и 16-ой итоговой научной сессии Гомельского государственного медицинского университета (Гомель, 8-9 февраля 2007 г., ГГМУ).

Апробация диссертации состоялась на расширенном заседании научного собрания сотрудников кафедр УО «Гомельский государственный медицинский университет» 28 июня 2007 года.

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 7 печатных работах.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 166 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 161 источник (71 работа отечественных и 90 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 41 таблицей и 22 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика материала и методов исследования

В работе представлены данные исследования 281 больной раком молочной железы в возрасте от 22 до 68 лет.

Для цитогенетических исследований был использован материал от 64 пациенток РМЖ, из них 33 пациентки находились в менопаузе и 31 имели сохраненную менструальную функцию.

Для исследований с использованием морфологических и иммуногисто-химических методов была определена выборка в 217 пациенток, из них 47 пациенток находились в менопаузе, 170 имели сохраненную менструальную функцию. У 159 пациенток была выполнена мастэктомия, у 58 - радикальная резекция молочной железы.

Для целей прогнозирования течения заболевания было выделено 2 группы больных: без прогрессирования заболевания (151 пациентка) и с ранним (в течение 3-х лет) прогрессированием РМЖ (35 пациенток). В настоящем исследовании не учитывались данные 31 пациентки, достоверную информацию о состоянии здоровья которых на текущий момент получить не удалось.

Все больные подвергались комплексному клинико-лабораторному обследованию, включавшему в себя сбор анамнеза, осмотр и пальпацию молочных желез и регионарных лимфатических узлов по общепринятой методике, пунк-ционную биопсию опухоли, лучевые методы исследования.

Цитологическое исследование проводилось путем взятия мазков-отпечатков с поверхности разреза опухоли. Материал забирался сразу после удаления молочной железы. Мазки-отпечатки фиксировались в метаноле, в последующем окрашивались традиционной методикой по Романовскому-Гимза. В исследуемом материале последовательно подсчитывалось количество нормальных и патологических митозов, микроядер (МЯ) из расчета на 1000 клеток.

Гистологическому исследованию подвергалась ткань опухоли, перитумо-розные участки, лимфатические узлы. Материал фиксировался в 10%-ном растворе нейтрального формалина, обезвоживался, проводился через промежуточ-

ные среды с последующей заливкой в парафин. Срезы с парафиновых блоков толщиной 5-6 мкм окрашивались гематоксилином и эозином, в отдельных случаях пикрофуксином по методу ван Гизон, проводилась PAS-реакция.

Для определения гормоночувствительности опухоли проводилось имму-ногистохимическое исследование с целью выявления рецепторов эстрогена (РЭ) и рецепторов прогестерона (РП). Специфический продукт реакции окрашивался в коричневый цвет разной интенсивности. Подсчитывалось количество клеток, имеющих специфически окрашенные искомые антигены. Анализ экспрессии половых гормонов проводился с помощью модифицированного метода W. Remelle et al., 1986. Максимальное количество баллов IRS (immune reactivity score): 3 • 4 = 12. Опухоли считались рецептор-положительными при значениях IRS 2 и более. Количественный анализ проводился с использованием специальных вставок, которые монтировались в окуляр микроскопа. Исследование проводилось при увеличении микроскопа 400. В процессе исследования в поле зрения микроскопа изучалось до 1000 клеток, лежащих в поле зрения окулярной вставки.

Результаты исследований обработаны с применением пакета прикладных программ Statistica, версия 6.0 (StatSoft, USA), с использованием данных параметрической и непараметрической статистики. Определялась средняя арифметическая, ее стандартная ошибка (М±ш). Для сравнительного анализа между различными группами наблюдения на первом этапе определялась нормальность распределения цифровых показателей с использованием критерия Колмогорова-Смирнова. Дальнейший статистический анализ проводился с использованием непараметрических методов статистической обработки: сравнительный анализ между группами проводился с применением критерия Манн-Уитни, корреляционный анализ -по Спирмену.

Для целей математического прогнозирования риска раннего про-грессирования РМЖ применялся дискриминантный анализ с использова-

нием линейной (STATISTICA 6.0) и квадратичной (пакет статистических программ MATHCAD PLUS 5.0) функций.

Результаты исследования

Цитогенетическая характеристика тканей рака молочной железы. В тканях опухолей молочной железы, взятых для цитогенетического анализа, степень злокачественности, соответствующая G2, наблюдалась в 24 образцах и G3 - в 40. Преобладающее количество опухолей имело размер, соответствующий Т1 и Т2 - в 32 и в 29 случаях, размер опухоли, соответствующий ТЗ, наблюдали в 1 случае и Т4 - в 2 случаях.

Опухоли молочной железы различной степени дифференцировки характеризовались различными показателями нормальных и патологических митозов, а также различным уровнем клеток, содержащих микроядра (МЯ). Анализ процентного содержания опухолевых клеток с нормальными и патологическими формами митозов не выявил статистически значимой разницы между опухолями со степенью злокачественности G2 и G3. Вместе с тем, в опухолях, имеющих степень дифференцировки, соответствующую G3, было выявлено статистически значимое увеличение количества клеток с одним (р=0,003) и двумя (р=0,019) микроядрами (МЯ), а также общего количества клеток с МЯ (р=0,003) по сравнению с опухолями G2. При разделении больных по наличию (М+) или отсутствию (М-) менструальной функции были получены сходные результаты, не имеющие статистически значимых различий. Однако, в отличие от данных в целом по группе, у пациенток с М- статистически значимыми были показатели содержания клеток с одним и двумя МЯ (р=0,049), а у больных с М+ увеличивалось количество клеток с одним МЯ (р=0,019) и общее количество клеток, содержащих МЯ (р=0,018), при увеличении степени злокачественности.

При анализе цитогенетического статуса у больных в зависимости от размера опухоли (Т) выявлено статистически значимое увеличение количества профаз при Т2 в сравнении с Т1 (р=0,024). Ввиду небольшого количество больных с ТЗ и Т4 в имеющейся выборке, эти данные учтены не были. При разделе-

нии больных по наличию или отсутствию менструальной функции статистически значимых результатов получено не было.

Корреляционный анализ между основными цитогенетиче-скими, клиническими и морфологическими характеристиками опухолевой ткани. При изучении цитогенетических показателей методом корреляционного анализа по Спирмену были получены данные, характеризующие наличие взаимозависимостей между различными видами митозов и клеток, содержащих микроядра (МЯ).

При анализе характера корреляционных связей в зависимости от степени злокачественности выявлено значительное (в 8 раз) снижение множественности корреляционных связей между клетками, содержащими нормальные, патологические митозы и микроядра, а также нарастание (в 2,5 раза) значимости корреляционных связей между клетками, имеющими разное количество МЯ, при 03 в сравнении с в2.

При разделении больных в группы по наличию или отсутствию менструальной функции были выявлены следующие закономерности. В каждой группе сохранялась тенденция снижения множественности корреляционных связей при увеличении степени злокачественности, при этом также наблюдалось значительное уменьшение количества корреляционных связей вплоть до их отсутствия у пациенток с сохраненной менструальной функцией по сравнению с ме-нопаузальными пациентками.

При изучении характера корреляционных связей в зависимости от размера опухоли (Т) обращает на себя внимание уменьшение (в 2,5 раза) количества корреляционных связей между клетками, содержащими нормальные, патологические митозы и МЯ, при увеличении Т, а также снижение множественности корреляций в группе пациенток с сохраненной менструальной функцией по сравнению с менопаузальными пациентками.

Таким образом, выявленные взаимосвязи прямого характера между нормальными и патологическими митозами свидетельствуют о нарушении нормального митотического цикла, в результате которого формируются различные

формы патологических митозов. Наличие взаимосвязей между различными классами клеток, имеющих МЯ, отражают биологические потенции опухоли и характеризуют степень ее злокачественности. При этом уменьшение количества корреляционных связей у пациенток при увеличении степени злокачественности и размера опухоли, отсутствие связей между нормальными и патологическими митозами, увеличение количества корреляционных связей между клетками, имеющими разное количество МЯ, свидетельствует о нарастании генетической нестабильности в процессе опухолевой прогрессии, нарушении митоти-ческого цикла, и, как следствие, отражают более агрессивное в клиническом плане поведение опухоли.

Приведенные выше данные также позволяют говорить о существенных различиях в характере корреляционных связей между цитогенетическими показателями у женщин с сохраненной менструальной функцией и у менопаузаль-ных пациенток.

Поскольку имеются четкие различия в характере корреляционных связей между цитогенетическими показателями в зависимости от агрессивности опухоли, можно считать это предпосылкой возможности определения степени индивидуального послеоперационного риска прогрессирования заболевания.

Морфологическая и иммуногистохимическая характеристика тканей рака молочной железы. При морфологическом исследовании удаленных опухолей молочной железы, степень злокачественности С1 встретилась в 1 случае, 02 - в 67 и ОЗ - в 149 случаях. Размер опухоли, соответствующий Т1, наблюдался в 85 случаях, Т2 - в 126, ТЗ - в 4 и Т4 - в 2 случаях. Инва-зивный протоковый рак наблюдался у 191 больной, инвазивный дольковый рак - у 22 женщин, в 3 случаях встретился слизистый рак и в одном случае - меду-лярный. Лимфогистиоцитарная инфильтрация по периферии опухоли была значительно выражена в 43 случаях, от умеренной до значительной степени выражена в б случаях, умеренно выражена в 41 случае, в 19 случаях выражена от слабой до умеренной степени, слабо выражена в 92 случаях и отсутствовала в 16 случаях. Количество опухолевых эмболов в сосудах стромы опухоли было

большим у 149 пациенток, умеренным - у 40, небольшим - у 26 и опухолевые эмболы отсутствовали в 2 случаях. В 204 случаях рост опухоли был уницентри-ческим и в 13 - мультицентрическим. РЭ+РП+ статус наблюдался у 161 пациентки, РЭ+РП- у 32, РЭ-РП+ у 10 и РЭ-РП- у 14 женщин.

Нами был проведен анализ закономерностей экспрессии рецепторов эстрогена (РЭ) и рецепторов прогестерона (РП) в зависимости от степени дифферен-цировки опухоли. При составлении таблиц частот 2x2 в статистике %2 получены статистически значимые различия как по экспрессии РЭ (р=0,038), так и по экспрессии РП (р-0,003) в зависимости от степени злокачественности. Таким образом, было выявлено достоверное увеличение доли рецептор-негативных опухолей при увеличении степени злокачественности.

При анализе закономерностей экспрессии РЭ и РП в зависимости от размера опухоли путем составления таблиц частот 2x2 в статистике %2 статистически значимых различий не получено, однако имеется тенденция снижения экспрессии РП при увеличении размера опухоли (р=0,103).

При изучении экспрессии РЭ и РП в зависимости от наличия (М+) или отсутствия (М-) менструальной функции статистически значимых различий не получено. Таким образом, в нашей работе не выявлена достоверная зависимость между менструальным и рецепторным статусом пациентки. Можно говорить лишь о тенденции увеличения положительной экспрессии РП у пациенток с сохраненной менструальной функцией (р=0,104).

Особый интерес в данной работе представляло изучение клинико-морфологических показателей у больных с прогрессированием заболевания и без него. В группе пациенток без прогрессирования заболевания на момент завершения наблюдения степень дифференцировки опухоли 03 наблюдалась в 99 случаях, что составило 65,56%, в2 - в 52 случаях (34,44%). В группе пациенток с ранним (до трех лет) прогрессированием заболевания 03 наблюдалась в 30 случаях (85,71%), 02 - в 5 случаях (14,29%).

В группе больных без прогрессирования заболевания размер опухоли Т1 встречался в 65 случаях (43,05%), Т2 - в 83 случаях (54,97%), ТЗ - в 3 случаях

(1,97%), случаев Т4 выявлено не было. В группе пациенток с прогрессировавшем заболевания размер опухоли Т1 встречался в 6 случаях (17,14%), Т2 - в 26 случаях (74,29%), ТЗ - в 1 случае (2,86%) и Т4 - в 2 случаях (5,71%).

В группе пациенток без прогрессирования заболевания отсутствие регионарных метастазов (N0) наблюдалось в 75 случаях (49,67%), наличие регионарных метастазов (N1) - в 76 случаях (50,33%). В группе пациенток с прогрессированием РМЖ N0 встречалось в 6 случаях (17,14%), N1 - в 29 случаях (82,86%).

В группе пациенток без прогрессирования заболевания РЭ+ статус наблюдался в 135 случаях, что составило 89,4%, а РЭ- статус - в 16 случаях (10,6%). В группе пациенток с прогрессированием РМЖ РЭ+ статус был выявлен в 30 случаях (85,71%), РЭ- статус - в 5 случаях (14,29%).

В группе пациенток без прогрессирования заболевания РП+ статус наблюдался в 122 случаях, что составило 80,79%, а РП- статус - в 29 случаях (19,21%). В группе пациенток с прогрессированием РМЖ РП+ статус был выявлен в 25 случаях (71,43%), РП- статус - в 10 случаях (28,57%).

В группе пациенток без прогрессирования сочетанная положительная экспрессия РЭ и РП (РЭ+РП+ статус) была представлена в 115 случаях, что составило 76,16%, опухоли с РЭ+РЭ- статусом выявлены в 20 случаях (13,24%), РЭ-РП+ - в 7 случаях (4,64%) и РЭ-РП- статус был представлен в 9 случаях (5,96%). В группе с прогрессированием заболевания РЭ+РП+ статус наблюдался в 24 случаях (68,57%), РЭ+РЭ- статус - в 6 случаях (17,14%), РЭ-РП+ статус - в 1 случае (2,86%) и РЭ-РП- статус - в 4 случаях (11,43%).

В группе пациенток без прогрессирования заболевания наличие менструальной функции наблюдалось в 122 случаях, что составило 80,79%, а отсутствие менструальной функции - в 29 случаях (19,21%). В группе пациенток с прогрессированием РМЖ наличие менструальной функции было выявлено в 28 случаях (80,0%), отсутствие менструальной функции - в 7 случаях (20,0%).

При составлении таблиц частот 2x2 в статистике %2 получены статистически значимые различия сравниваемых групп по наличию или отсутствию ре-

гионарных метастазов (р=0,001), размеру опухоли (р=0,008), степени злокачественности (р=0,02). Не было выявлено значимости экспрессии рецепторов прогестерона (р=0,22) и рецепторов эстрогена (р=0,534). Значимости менструального статуса в развитии прогрессирования заболевания также выявлено не было (р=0,915). При сравнении вариантов рецепторного статуса в статистике достоверных результатов не получено.

Корреляционный анализ между основными клиническими, морфологическими и иммуногистохимическими характеристиками рака молочной железы. В нашем исследовании наибольший интерес представляло изучение взаимосвязей между такими показателями как гистологический тип опухоли, количество эмболов в сосудах, выраженность лимфо-плазмоцитарной инфильтрации по периферии опухоли, локализация, характер роста опухоли, размер опухоли, наличие или отсутствие регионарных метастазов, количество пораженных лимфатических узлов, степень злокачественности опухоли, экспрессия рецепторов эстрогена (РЭ) и рецепторов прогестерона (РП), оцененная по индексу реакции Score (IRS), менструальный статус.

Нами изучались закономерности раннего прогрессирования РМЖ. Было выдвинуто предположение, что характер корреляционных связей между основными клинико-морфологическими и иммуногистохимическими характеристиками может иметь прогностическое значение в развитии раннего прогрессирования заболевания.

При проведении корреляционного анализа между клинико-морфологическими и иммуногистохимическими характеристиками удаленных опухолей молочной железы у всех пациенток (217) было выявлено 29 корреляционных связей. Из них 17 корреляционных связей были положительными: между гистологическим типом и размером опухоли (р=0,011), гистологическим типом и наличием регионарных метастазов (р=0,009), гистологическим типом и количеством метастатических лимфоузлов (р=0,007), гистологическим типом и степенью злокачественности (р=0,001), количеством эмболов в сосудах и размером опухоли (р=0,023), количеством эмболов в сосудах и количеством мета-

статических лимфоузлов (р=0,011), количеством эмболов в сосудах и степенью злокачественности (р=0,004), выраженностью лимфоплазмоцитарной инфильтрации по периферии опухоли и степенью злокачественности (р=0,001), выраженностью лимфоплазмоцитарной инфильтрации по периферии опухоли и менструальным статусом (р=0,031), локализацией опухоли и наличием регионарных метастазов (р=0,002), локализацией опухоли и количеством метастатических лимфоузлов (р=0,004), размером опухоли и наличием регионарных метастазов (р=0,001), размером опухоли и количеством метастатических лимфоузлов (р=0,001), размером опухоли и степенью злокачественности (р=0,001), наличием регионарных метастазов и количеством метастатических лимфоузлов (р=0,001), наличием регионарных метастазов и степенью злокачественности (р=0,048), IRS для РЭ и РП (р=0,001). 12 корреляционных связей были отрицательными: между гистологическим типом и ростом опухоли (р=0,043), гистологическим типом и IRS для РЭ (р=0,040), количеством эмболов в сосудах и выраженностью лимфоплазмоцитарной инфильтрации по периферии опухоли (р=0,004), выраженностью лимфоплазмоцитарной инфильтрации по периферии опухоли и возрастом (р=0,002), выраженностью лимфоплазмоцитарной инфильтрации по периферии опухоли и IRS для РЭ (р=0,001), выраженностью лимфоплазмоцитарной инфильтрации по периферии опухоли и IRS для РП (р=0,001), возрастом и менструальным статусом (р=0,001), локализацией опухоли и формой роста (р=0»034), размером опухоли и IRS для РП (р=0,038), размером опухоли и менструальным статусом (р=0,041), степенью злокачественности и IRS для РЭ (р=0,001)5 степенью злокачественности и IRS для РП (р=0,001).

Описанные результаты представлены в табл. 1 (знаком «+» отмечены статистически значимые положительные связи, знаком «-» - отрицательные).

Таблица 1

Характер корреляционных связей у всех пациенток

Показатель Гистологический тип Количество эмболов Инфильтрация Возраст | Локализация Рост н 2 ; Количество метастатических лимфоузлов О 00 Й Л ец 00 а! 1

Гистологический тип

Количество эмболов

Инфильтрация -

Возраст -

Локализация

Рост - -

Т + +

N + + +

Количество метастатических лимфоузлов + + + + +

G + + + + +

РЭ IRS - - -

РПIRS - - - +

mensis + - -

В группе пациенток без прогрессирования было выявлено 28 корреляционных связей. Из них 16 были положительными: между гистологическим типом и выраженностью лимфоплазмоцитарной инфильтрации по периферии опухоли (р=0,029), гистологическим типом и размером опухоли (р=0,035), гистологическим типом и наличием регионарных метастазов (р=0,039), гистологическим типом и количеством метастатических лимфоузлов (р=0,034), гистологическим типом и степенью злокачественности (р=0,001), количеством эмболов в сосудах и степенью злокачественности (р=0,011), выраженностью лимфоплазмоцитарной инфильтрации по периферии опухоли и степенью злокачественности (р=0,001), выраженностью лимфоплазмоцитарной инфильтрации по периферии опухоли и менструальным статусом (р=0,048), возрастом и размером опухоли

(р=0,016), локализацией опухоли и наличием регионарных метастазов (р~0,004), локализацией опухоли и количеством метастатических лимфоузлов (р=0,004), размером опухоли и наличием регионарных метастазов (р=0,004), размером опухоли и количеством пораженных лимфоузлов (р=0,00б), размером опухоли и степенью злокачественности (р-0,010), наличием регионарных метастазов и количеством метастатических лимфоузлов (р=0,001), IRS для РЭ и РП (р=0,001) (табл. 2).

Таблица 2

Характер корреляционных связей в группе пациенток без прогрессирова ния

Показатель £ |

11 a s К s I-. в- ^ со К О п

Гистологический тип i § Р" о •в"

Количество эмболов И Й в- 1

Инфильтрация + - & а о. т I ч

Возраст - (Я к о «

Локализация * Г, 1

Рост - о р* р §

Т + + - н

N + + + 2 о eg

Количество метаста- + + + + I

тических лимфоуз-

лов

G + + + + О

РЭ IRS - - - CD Рч

РП IRS - - + k

mensis + - - -

12 корреляционных связей были отрицательными: между гистологическим типом и ростом опухоли (р=0,043), гистологическим типом и IRS для РЭ (р=0,012), количеством эмболов в сосудах и выраженностью лимфоплазмоци-тарной инфильтрации по периферии опухоли (р—0,025), выраженностью лим-фоплазмоцитарной инфильтрации по периферии опухоли и возрастом

(р=0,001), выраженностью лимфоплазмоцитарной инфильтрации по периферии опухоли и IRS для РЭ (р=0,001), выраженностью лимфоплазмоцитарной инфильтрации по периферии опухоли и IRS для РП (р=0,001), возрастом и менструальным статусом (р=0,001), ростом и размером опухоли (р=0,030), размером опухоли и менструальным статусом (р=0,038), наличием регионарных метастазов и менструальным статусом (р=0,026), степенью злокачественности и IRS для РЭ (р=0,001), степенью злокачественности и IRS для РП (р=0,002) (табл. 2).

В группе пациенток с ранним прогрессированием РМЖ характер корреляционных связей принципиально менялся (табл. 3).

Таблица 3

Характер корреляционных связей в группе пациенток с развившимся ранним прогрессированием

Показатель Гистологи- Количество эмболов Инфильтрация Возраст Локализация Рост н —--- Количество метастатических лимфоузлов О ID О» сл Й с О-

Гистологический тип

Количество эмбо-лов

Инфильтрация

Возраст

Локализация

Рост

Т +

N +

Количество метастатических лимфоузлов +

в + +

РЭЖЭ -

РПЖЭ - +

тепв^ - |

Было отмечено всего 9 корреляционных связей - 6 положительных связей между гистологическим типом и степенью злокачественности (р=0,012), коли-

чеством эмболов в сосудах и размером опухоли (р=0,043), локализацией опухоли и наличием регионарных метастазов (р=0,039), размером опухоли и степенью злокачественности (р=0,010), наличием регионарных метастазов и количеством пораженных лимфатических узлов (р=0,001), а также между IRS для РЭ и РП (р=0,001) и 3 отрицательные связи между возрастом и менструальным статусом (р=0,001), степенью злокачественности и IRS для РЭ (р=0,005), степенью злокачественности и IRS для РП (р=0,010). Ни одна из других связей, наблюдаемых в группе безрецидивных больных, не присутствовала в группе пациенток с развившимся ранним прогрессированием (табл. 3).

Анализируя характер корреляционных связей в группе пациенток с развившимся ранним прогрессированием, можно отметить значительное уменьшение количества как прямых, так и обратных корреляционных связей. Такой характер зависимости (исчезновение корреляционных связей) характеризует нарушение закономерностей течения опухолевого процесса, отражает прогрессию заболевания и может свидетельствовать о возникновении прогрессирования.

Математическое моделирование послеоперационного риска раннего прогрессирования рака молочной железы. Одной из задач данной работы являлось создание математической модели, позволяющей отнести пациентку в группу без прогрессирования или с ранним прогрессированием РМЖ. Для математического моделирования в настоящее время используется пакет прикладных программ STAT1STICA 6.0. В пакете программ реализуются модули с использованием методик выживаемости по Каплану-Мейеру, регрессивные модели и дискриминантный анализ. Для целей нашего исследования наиболее оптимальным явилось применение дискриминантного анализа.

При использовании стандартной линейной функции дискриминантного анализа общая достоверность разделения пациенток в группы составила 61,83% при условии 100%-ной достоверности отнесения всех пациенток с развившимся ранним прогрессированием к соответствующей группе.

Наряду с линейной моделью дискриминантного анализа, был применен дискриминантный анализ на базе квадратичной модели. Поскольку в пакете

программ STAT1STICA 6.0 квадратичная модель не реализована, нами был применен для ее реализации следующий алгоритм с использованием пакета математических программ MATHCAD 5.0. Для построения математической модели прогноза исходные значения факторов-признаков предварительно нормировались к интервалу значений 0-1 и преобразовывались по функции exp(i—1). Анализируемая выборка представлена в объеме т=186 объектов. Каждому объекту в анализируемой выборке соответствовала одна из двух групп: 0 - нет прогрессировать! (151 случай), 1 - есть прогрессирование (35 случаев). Поиск решающего правила осуществлялся в виде неравенства с квадратичной полиномиальной функцией в левой части,

^Zf^jMh w' wk+h.„o -Zj к h

Здесь PPJMh.ni: = PjJc ■ Ф(0,5 - И) + I\k • Р,№ч>ф(М,5)' 4h - 0,5), Где

Pjjc - нормированные к единице и преобразованные по функции ехр(к-1) значения k-го признака j-й пациенки;

Pjj, ' Pj,(h-\y<b(h-o,5) - квадратичная составляющая функции, представляющая собой попарное произведение каждого признака из Р/,к , (где h ~ ()..пс-/);

Wk+h;w - вес каждого признака (при h=0) и вес каждого квадратичного члена функции (при /?>0);

Ф - функция Хевисайда, единичная функция, ступенька положения -специальная математическая функция, чьё значение равно нулю для отрицательных аргументов и единице для положительных аргументов:

Z} - пороговое значение для определения группы, к которой принадлежит пациентка. В случае если значение дискриминантной функции (или оценка классификации) превышает Zj, производится отнесение пациентки к группе 1

(есть прогрессирование), а в случае, если не превышает, то к группе 0 (нет про-грессирования).

Объем анализируемой выборки и количество факторов-признаков позволяли искать веса квадратичного решающего правила как решение матричного

уравнения РР • ЧУ = с , или ЛУ = РР+ ■ с, где РР+ - обобщенная обратная матрица, полученная методом наименьших квадратов (поскольку исходная матрица является прямоугольной). Данная запись позволяет не делать никаких предположений о характере распределения факторов-признаков. Здесь РР - исходная матрица, строки которой соответствуют пациенткам, а колонки - преобразованным значениям признаков и их попарным произведениям, где с - вектор номеров групп, который описывает каждую пациентку так, что уй элемент вектора С принимает значение 1, если]-я пациентка имела прогрессирование и 0 -

в противном случае. Модули весов "^к+и-пс указывают на относительную важность к-го признака и к + И-пс-й пары признаков при отнесении пациенток к той или иной группе. Умножая исходную матрицу факторов-признаков Р на полученную по формуле ЧУ = РР+ • с матрицу весов м>, получали вектор с1 - Р -м> оценок принадлежности пациента к группе 0 или 1. Для вектора определяли пороговое значение 2 (отсекающую), которое минимизировало

суммарное по анализируемой выборке количество ошибочно классифицированных пациенток.

Пороговое значение отсекающей £ было выбрано таким образом, что

ошибка в группе с прогрессированием составляла 0 %. При таком условии

(2 ~ 0,2) описанная квадратичная полиномиальная разделяющая функция дает

правильный результат в 88,2% случаев из анализируемой выборки (рис. 1). При этом для группы с прогрессированием достоверность составила 100%, для группы без прогрессирования - 85,5%.

отсекающая

^Т) Общая ошибка (Т) Ошибочно здоровые Ошибочно рецидивные

Рис. 1. График ошибки классификации пациенток в группы по наличию ми отсутствию

прогрессирования

Таким образом, в нашей работе показано, что характер корреляционных связей между цитогенетическими и клинико-морфологическими характеристиками опухоли отражает ее биологические потенции и может свидетельствовать о способности к раннему прогрессированию. На основании совокупности кли-нико-морфологических параметров разработана математическая модель определения степени послеоперационного риска раннего прогрессирования рака молочной железы с использованием квадратичной функции дискриминантного анализа.

ВЫВОДЫ

1. Снижение степени множественности корреляционных связей между клетками, содержащими нормальные, патологические митозы и микроядра, в 8 раз при увеличении степени злокачественности и в 2,5 раза при увеличении размера опухоли, а также нарастание значимости корреляционных связей между клетками, имеющими разное количество микроядер, в 2,5 раза при увеличении степени злокачественности свидетельствуют о роли генетической нестабильности в процессе опухолевой прогрессии и отражают более агрессивные биологические потенции рака молочной железы.

2. Выявлены значительные различия в характере корреляционных взаимозависимостей между цитогенетическими показателями у женщин с сохраненной менструальной функцией и менопаузальных пациенток, что выражается в значительном уменьшении количества корреляционных связей вплоть до их отсутствия у пациенток с сохраненной менструальной функцией.

3. Возрастание степени злокачественности опухоли характеризуется снижением экспрессии рецепторов эстрогена (р=0,038) и рецепторов прогестерона (р=0,003). Среди опухолей с одновременной отрицательной экспрессией рецепторов эстрогена и рецепторов прогестерона 86% случаев имеют высокую степень злокачественности.

4. Значительное (более чем в 3 раза) уменьшение количества корреляционных связей между клинико-морфологическими и иммуногистохимическими характеристиками опухолевой ткани свидетельствует о потенциальной способности опухоли к прогрессированию.

5. Диагностический алгоритм на основе квадратичной функции дискри-минантного анализа, разработанный с использованием совокупности клинико-морфологических и иммуногистохимических параметров, позволяет определить риск раннего прогрессирования рака молочной железы (сроки до 3-х лет) после проведенного радикального оперативного лечения с достоверностью до 88,2%, что превышает достоверность используемого в настоящее время линейного дискриминантного анализа (61,83%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Данные, полученные при проведении цитогенетических исследований, могут быть использованы для уточнения степени дифференцировки опухоли при проведении цитологического анализа пункционных биопсий молочной железы, а также для определения биологических потенций опухоли.

Применение алгоритма с использованием совокупности клинико-морфологических характеристик РМЖ позволит получить информацию о прогнозе течения заболевания и степени риска раннего прогрессирования, в связи с

чем можно рекомендовать более углубленное наблюдение для пациентов из группы риска.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Цитологические и цитогенетические особенности рака молочной железы у лиц, подвергшихся лучевой терапии // Актуальные проблемы дозиметрии: материалы 5-го международного симпозиума. - Минск, 2005. - С. 332 (соавт.: С.Б. Мельнов, Э.А. Надыров, Т.Г. Дрозд).

2. Цитогенетический и цитологический статус рака молочной железы у лиц, проживающих на территории Гомельской области // Проблемы здоровья и экологии. - № 1 (7). - 2006. - С. 55-59 (соавт.: С.Б. Мельнов, Э.А. Надыров, Т.Г. Дрозд, Л.А. Путырский).

3. Особенности экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона у женщин, страдающих раком молочной железы, проживающих в Гомельской области // Проблемы здоровья и экологии. - № 1 (7). - 2006. - С. 79-81 (соавт.: Э.А. Надыров, O.A. Голубев, C.JI. Ачинович, JI.A. Путырский).

4. Цитогенетический статус нормальной и опухолевой ткани молочной железы у женщин, проживающих на территории Гомельской области // Экологическая антропология: ежегодник; под. ред. проф. А.Е. Океанова. - Минск, 2006. - С. 184-186 (соавт.: С.Б. Мельнов, Э.А. Надыров, Т.Г. Дрозд, Ю.В. Малиновская).

5. Цитогенетические маркеры у больных раком молочной железы различной степени злокачественности // Проблемы здоровья и экологии. - № 1 (11). - 2007. - С. 13-19 (соавт.: O.A. Голубев, Э.А. Надыров, С.Б. Мельнов, Т.Г. Дрозд.).

6. Клинико-морфологические и иммуногистохимические показатели как прогностические факторы у больных раком молочной железы различной степени злокачественности // Проблемы здоровья и экологии. - №1 (11). - 2007. -С. 19-24 (соавт.: Э.А. Надыров, O.A. Голубев, Л.А. Путырский).

7. Математическое моделирование определения послеоперационного риска рашгего прогрессировагшя рака молочной железы // Актуальные проблемы медицины: сборник научных статей республиканской научно-практической конференции 1 б-й итоговой научной сессии Гомельского государственного медицинского университета. - Гомель, 2007. - Вып. 7. - Т.4. - С. 57-59 (соавт.: В.В. Ставров, В.Н. Шкуратов, C.JI. Ачинович, Э.А. Надыров, O.A. Голубев).

Печать на ризографе. Бумага офсетная. Гарнитура "Тайме" Формат 60хВ4'/к,. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Зак. № 1431. Тираж 100 экз.

Отпечатано в типографии УО «БелГУТ». 246022, г. Гомель, ул. Кирова, 34 ЛП № 02330/0148780 от 30.04.2004 г.

■р-72'9 9

¿uu/520667

2007520667

Оглавление диссертации Тимофеенко, Елена Сергеевна :: 2008 :: Ростов-на-Дону

ОГЛАВЛЕНИЕ.

ПЕРЕЧЕНЬ ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.:.:.;.;.

ГЛАВА 1.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Эпидемиология рака молочной железы.

1.2 Этиология, пато- и морфогенез, предрасполагающие и прогностические факторы рака молочной железы.

1.3 Математические методы прогнозирования рака молочной железы.38

ГЛАВА 2.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА И МЕТОДОВ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1 Клиническая характеристика больных.

2.2 Клинико-диагностические методы обследования больных раком молочной железы.

2.2.1 Цитогенетический метод исследования.

2.2.2 Гистологический метод исследования.

2.2.3 Иммуногистохимический метод исследования.

2.3 Статистические методы исследования.

ГЛАВА 3.

РЕЗУЛЬТАТЫ ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1 Цитогенетическая характеристика тканей рака молочной железы.

3.2 Корреляционный анализ между основными цитогенетическими, клиническими и морфологическими характеристиками опухолевой ткани.

ГЛАВА 4.

РЕЗУЛЬТАТЫ МОРФОЛОГИЧЕСКИХ И

ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

4.1 Морфологическая-и иммуногистохимическая характеристика тканей рака молочной железы.•.

4.2 Корреляционный анализ между основными клиническими, морфологическими и иммуногистохимическими характеристиками рака молочной железы.

ГЛАВА 5.

МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОГО РИСКА РАННЕГО

ПРОГРЕССИРОВАЛА РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

Введение диссертации по теме "Онкология", Тимофеенко, Елена Сергеевна, автореферат

Рак молочной железы (РМЖ) занимает ведущее место в структуре онкологической заболеваемости среди женского населения во всех экономически развитых странах. С 1985 г. РМЖ в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями у женщин России занимает 1-е место. За последнее десятилетие заболеваемость возросла на 17,9% (Петрова Г.В. и со-авт., 2007). Несмотря на достаточно высокий уровень ранней диагностики, ежегодно в мире регистрируется почти 700 тысяч новых случаев РМЖ, а в странах СНГ - более 50 тысяч (Возный Э.К., 2000; Трапезников Н.Н., Аксель Е.М.,2001; Miller В.А., 1991; Levi F., 1993; SoudikE.J., 1994).

Заболевание возникает в любом возрасте, но чаще в возрасте от 45 до 65 лет (Шалимов С.А., 2001), у женщин моложе 40 лет встречается реже. Особенно нагляден рост заболеваемости РМЖ в промышленно развитых странах, в регионах с неблагоприятной экологической обстановкой.

Рак молочной железы является заболеванием, которое возникает в результате сочетанного действия многих факторов — наследственных, генетических (мутации в генах BRCA-1, BRCA-2) (D. Ford et al., 1998), национальной принадлежности, конституциональных, связанных с особенностями питания, социально-экономических и др.

Частота заболеваемости РМЖ имеет два пика: первый пик приходится на возрастную группу 40-45 лет (предменопаузальный РМЖ), а второй после 50-55 лет (постменопаузальный РМЖ). Тревожным фактом является то, что количество больных в возрасте 30-40 лет постоянно растет (Шалимов С.А., 2001).

За последние годы достигнуты значительные успехи в диагностике и лечении различных форм злокачественных новообразований молочной железы. В оценке опухолевого потенциала, помимо традиционных критериев (возраст больной, размер опухоли, форма и темп роста, локализация в молочной железе, наличие регионарных и отдаленных метастазов, гистологичеекая форма и степень дифференцировки), используют молекулярно-генетические маркеры. Рутинное применение в клинике пока нашли методики определения рецепторов стероидных гормонов (эстрогенов и прогестерона), а в последнее время — рецепторов эпидермального фактора роста HER 2/neu (Семиглазов В.Ф., 2000).

Определение любого молекулярного маркера при РМЖ может иметь два практических результата: либо выявление группы риска, требующей дополнительного лечения или более тщательного наблюдения, среди больных ранними стадиями, не подлежащих адъювантной терапии по другим клиническим и лабораторным показаниям, либо оценка чувствительности к определенным видам терапии и индивидуализация схем адъювантного лечения больных с распространенным процессом.

В настоящее время все большее значение, особенно при планировании послеоперационного лечения, приобретают новые биологические характеристики РМЖ, получаемые с помощью иммуногистохимического метода и других молекулярно-генетических методик. Прежде всего, это касается определения рецепторного статуса РМЖ по наличию или отсутствию РЭ и РП (Ермилова В.Д., 2002). В ряде работ показана возможная корреляция рецепторного статуса и степени дифференцировки РМЖ, так при РЭ+ опухолях чаще наблюдаются высокодифференцированные формы РМЖ и, напротив, низко-дифференцированный рак, как правило, характеризуется отсутствием рецепторов (Зубрихина Г.Н. и соавт., 1989; Bobula В., Kulczycka Е., 1989). На то, t что рецепторы эстрогена чаще выявляются в РМЖ высокой и умеренной степени дифференцировки указывают и другие работы (Волченко Н.Н. и соавт., 1999; Пожарисский К.М., 1999). Однако некоторые исследования показали, что не существует прямой взаимосвязи рецепторного статуса и уровня дифференцировки опухолевых клеток. В то же время, отсутствие РЭ коррелирует с анаплазией ядер, а также с большей пролиферативной активностью клеток (Вишнякова В.В. и соавт., 1981; Р. Хёнель, 1984). Несомненно, что рецептор-ный статус имеет принципиальное значение как предсказательный фактор и учитывается при назначении гормоно- или химиотерапии и в меньшей степени может быть прогностическим параметром (Ермилова В.Д., 2002; Lonning Р.Е., 2007; Rugo H.S., 2007).

Благодаря успехам биохимии и молекулярной биологии, в настоящее время в арсенале исследователей и клиницистов имеется огромное количество биологически значимых показателей, которые могут помочь в выработке прогноза при раннем РМЖ и выборе адъювантной терапии при распространенном процессе. Тем не менее, большинство молекулярных маркеров пока еще прочно не вошли в рутинную практику, что определяется высокой стоимостью подобных исследований и сложностью интерпретации данных одновременного анализа многих прогностических факторов (Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е., 2002). Проблема осложняется еще и тем, что не существует общего понимания того, как проводить анализ на эти факторы, чтобы получить достоверную информацию. Результаты изучения их прогностической значимости существенно различаются у разных авторов из-за использования разных методов и вариабельности результатов, получаемых в разных лабораториях (Gohring U-J. et al., 1996; Allred D.C. et al., 1998). Между тем, использование традиционных молекулярных маркеров и корреляции их с клинико-морфологическими показателями с использованием современных методов статистического анализа позволит разработать модели индивидуального прогнозирования течения заболевания.

Цель исследования:

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

4. Разработать математическую модель прогноза риска раннего про-грессирования рака молочной железы при различных сочетаниях клинических, морфологических и иммуногистохимических параметров.

Объектом исследования были женщины, страдающие РМЖ, проживающие на территории Гомельской области.

Предметом исследования явилась ткань опухоли молочной железы.

Научная новизна работы

В диссертационной работе автором впервые:

- изучены корреляционные связи между клинико-морфологическими и иммуногистохимическими характеристиками опухолевой ткани как критерии риска раннего прогрессировать рака молочной железы;

Практическая значимость работы

Применение алгоритма с использованием совокупности клинико-морфологических характеристик рака молочной железы позволит получить информацию о прогнозе течения заболевания и степени риска раннего про-грессирования, в связи с чем можно рекомендовать более углубленное наблюдение для пациентов из группы риска.

Основное положение, выносимое на защиту

Характер клинико-морфологических корреляций при раке молочной железы имеет прогностическую значимость.

Апробация работы

Материалы исследований и основные положения работы доложены и обсуждены на V международном симпозиуме «Актуальные проблемы дозиметрии» (Минск, 20-21 октября 2005 г., МГЭУ им. А.Д. Сахарова); на Республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы медицины» и 16-ой итоговой научной сессии Гомельского государственного медицинского университета (Гомель, 8-9 февраля 2007 г., ГТМУ).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 166 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 161 источник (71 работа отечественных и 90 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 41 таблицей и 22 рисунками.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-морфологические корреляции при раке молочной железы и их прогностическое значение"

выводы

2. Выявлены значительные различия в характере корреляционных взаимозависимостей между цитогенетическими показателями у женщин с сохраненной менструальной функцией и менопауз альных пациенток, что выражается в значительном уменьшении количества корреляционных связей вплоть до их отсутствия у пациенток с сохраненной менструальной функцией.

4. Значительное (более чем в 3 раза) уменьшение количества корреляционных связей между клинико-морфологическими и иммуногистохимиче-скими характеристиками опухолевой ткани свидетельствует о потенциальной способности опухоли к прогрессированию.

5. Диагностический алгоритм на основе квадратичной функции дис-криминантного анализа, разработанный с использованием совокупности кли-нико-морфологических и иммуногистохимических параметров, позволяет определить риск раннего прогрессирования рака молочной железы (сроки до 3-х лет) после проведенного радикального оперативного лечения с достоверностью до 88,2%, что превышает достоверность используемого в настоящее время линейного дискриминантного анализа (61,83%).

практические рекомендации

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Тимофеенко, Елена Сергеевна

1. Алов И.А. Цитофизиология и патология митоза. М.: Медицина, 1972.-263 с.

2. Байжанов А.Б., Байзаков Б.Т., Есенжолова Н.У. и др. Динамика иммунологических показателей при опухолях молочной железы // Медицинская библиотека сервера MedLinks.ru Электронный ресурс. 2006. — Доступ: http://www.medlinks.ru/article.php?sid=27771.

3. Бахлаев И.Е., Толпинский А.Л., Токарев Б.В. Рак молочной железы // Петрозаводский Государственный университет Электронный ресурс. — Петрозаводск, 1994. Доступ: http://media.karelia.ru/~resource/oncology4/R2.htm.

4. Божок А.А., Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. и др. Факторы прогноза при раке молочной железы // Современная онкология Электронный ресурс. 2005. - Т. 7, № 1. — Доступ: http://www.consilium-medicum.com /media/onkology/050 l/4.shtml.

5. Бондарь Г.В., Седаков И.Е., Шлопов В.Г. Первично-неоперабельный рак молочной железы. Спб.: Диалог, 2006. — 300 с.

6. Боровиков В. STATISTICA. Искусство анализа данных на компьютере: для профессионалов. СПб.: Питер, 2003. - 688 с.

7. Вишнякова В.В., Ермилова В.Д., Муравьева Н.И. и др. О связи между рецепторами эстрогена и клинико-морфологической характеристикой первичного рака молочной железы // Арх. пат. 1981. - Вып. 7. — С. 20-23.

8. Власова Н. Г., Ставров В.В. Сельские семьи: статистический анализ формирования дозы внутреннего облучения // Медицинские новости. — 2004. -№ 11.-С. 20-23

9. Возный Э.К. Эндокринная терапия рака молочной железы // Ме-di.Ru Электронный ресурс. 2000. - Доступ: http://medi.ru/doc/09321 .htm.

10. Волченко Н.Н., Гладунова З.Д., Славнова Е.Н. и др. Цитологическая диагностика различных гистологических форм рака молочонй железы // Материалы 3 съезда онкологов и радиологов СНГ. 2004 — Т. 1. — С. 301.

11. Волченко Н.Н., Савостикова М.В. Иммуноцитохимия, как новый метод в онкоцитологии // Материалы 3 съезда онкологов и радиологов СНГ. Минск, 2004. - Т. 1. - С. 111-112.

12. Волченко Н.Н. Морфологические факторы прогноза при раке молочной железы: автореф. дис. . .докт. мед. наук. — М., 1998. — 39 с.

13. Волченко Н.Н., Завалишина Л.Э., Шимбирева Т.А. Рецепторы эстрогенов в инвазивном раке молочной железы // Рос. онкол. журн. — 1999. — № З.-С. 10-11.

14. Ганина К.П. Цитогенетическая диагностика в онкоморфологии. -Киев: Наукова думка, 1980. — 176 с.

15. Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е. Тканевые маркеры как факторы прогноза при раке молочной железы // Практическая онкология. 2002. - Т. 3, № 1.-С.4Н4.

16. Голубев О.А. Взаимоотношения сосудистого компонента коммуникационных систем и внутритканевых регуляторов при раке молочной железы: дисс. .докт. мед. наук. — Смоленск, 2001. 188 л.

17. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология: руководство для врачей. JL: Медицина. - 1983. - 408 с.

18. Дударева-Истру Д., Мунтяну А., Жуковский К. Метод прогнозирования времени появления костных метастазов у больных раком молочной железы // Материалы 3 съезда онкологов и радиологов СНГ. — Минск, 2004. — Т. 2.-С. 51.

19. Ермилова В.Д. Роль современной патоморфологии в характеристике рака молочной железы // Практическая онкология. 2002. — Т. 3, № 1. — С. 15-20.

20. Зайратьянц О.В., Колобов С.В., Акопян И.Г. и др. Особенности экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона и HER-2 клетками рака молочной железы // Арх. патологии. 2004. - № 5. - С. 9-12.

21. Залуцкий И.В., Аверкин Ю.И., Артемова Н.А. и др. Эпидемиология злокачественных новообразований в Беларуси. — Минск: Зорны верасень, 2005. 207 с.

22. Зикиряходжаев А.Д., Летягин В.П., Высоцкая И.В. Факторы прогноза рака молочной железы у женщин молодого возраста // Материалы 3 съезда онкологов и радиологов СНГ. — Минск, 2004. — Т. 2. — С. 53.

23. Иванов В.Г. Эпидемиологические факторы риска, ранняя диагностика рака молочной железы // Практическая онкология. — 2002. — Т. 3, № 1 — С. 1-5.

24. Изюров JI.H. Локо-региональные рецидивы после органосберегаю-щего лечения рака молочной железы: автореф. дисс. .канд. мед. наук. — Уфа, 2007. 27 с.

25. Казанцева И.А. Патология митоза в опухолях человека. Новосибирск: Наука, 1981. - 144 с.

26. Комарова Л.Е. Скрининг рака молочной железы // Современная онкология Электронный ресурс. 2004. - Т. 4, № 2. - Доступ: http://wwwxonsilium-medicum.com/media/onkology/0202/83.shtml.

27. Копнин Б.П. Опухолевые супрессоры и мутаторные гены // Российский онкологический сервер Электронный ресурс. 2002. — Доступ: http://www.rosoncoweb.ni/library/pub/02/l 1 ,htm#3.11.2.

28. Краевский Н.А. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека: руководство в 2 томах / Под ред. Н.А. Краевского, А.В. Смольянни-кова, Д.С. Саркисова. М.: Медицина, 1993. - Т. 1. — 560 с.

29. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С. Современные возможности моле-кулярно-биохимических методов оценки биологического «поведения» рака молочной железы // Вестн. РАМН. 2001. - № 9. - С. 65-70.

30. Летягин В.П., Волченко Н.Н. Органосохраняющие операции в комплексном лечении больных раком молочной железы // Рос. онкол. журн. -2001.-№4.-С. 4-6.

31. Летягин В.П. Современные подходы к лечению первичного рака молочной железы // Материалы 3 съезда онкологов и радиологов СНГ. — Минск, 2004. Т.1. - С. 103-110.

32. Любченко Л.Н., Гарькавцева Р.Ф. Клинико-генетическая гетерогенность семейного рака молочной железы // Современная онкология Электронный ресурс. 2004. - Т. 6, № 2. — Доступ: http://www.consilium-medicum.com/media/onkology/0402/67.shtml.

33. Макаренко Н.П. Новые акценты в эндокринной терапии рака молочной железы // Современная онкология Электронный ресурс. — 2004. Т. 6, № 2. — Доступ: http://www.consilium-medicmn.com/ media/ onkology/ 0402/54.shtml.

34. Мельнов С.Б. Биологическая дозиметрия: теоретические и практические аспекты. -Мн.: Белорусский комитет «Дзещ Чарнобыля», 2002. 192 с.

35. Моисеенко В.М. «Естественная история» роста рака молочной железы // Практическая онкология. — 2002. Т. 3, № 1. — С. 6-14.

36. Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местнораспространенного и метастатического рака молочной железы. — СПб.: Грифон, 1997. 254 с.

37. Национальный радиационно-эпидемиологический регистр Электронный ресурс. 2006. - Доступ: http://www.radrisk.obninsk.com/booklet/milk.htm.

38. Нигманова Н.А., Мадалиева Ж.К., Гильдиева М.С. Биомаркеры и их прогностическое значение при раке молочной железы // Материалы 3 съезда онкологов и радиологов СНГ. Минск, 2004 - Т. 2. - С. 64.

39. Ориновский М.В. Молекулярно-биологические методы в оценке метастазирования и прогноза рака молочной железы: автореф. дис. .докт. мед. наук. М., 2003. - 54 с.

40. Пак Д.Д., Франк Г.А., Рябов И.И. Прогностическое значение некоторых клинико-морфологических факторов при инвазивном дольковом раке молочной железы // Российский онкологический журнал. — 2006. — №1. — С. 17-21.

41. Петров С.В., Райхлин Н.Т. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей. 3-е изд. - Казань, 2004. - 324 с.

42. Петрова Г.В., Грецова О.П., Харченко Н.В. Показатели онкологической помощи больным раком молочной железы в России // Российский онкологический журнал. — 2007. №4. — С. 42-46.

43. Погодина Е.М. Лечение и факторы прогноза при раке молочной железы II Б стадии: автореф. дис. . .докт. мед. наук. М., 2001. — 45 с.

44. Пожарисский К.М., Леенман Е. Е. Прогностическое и предсказательное значение иммуногистохимических маркеров при онкологических заболеваниях // Материалы 3 съезда онкологов и радиологов СНГ. — Минск, 2004.-Т. 1.-С. 113-116.

45. Пожарисский К.М., Семиглазов В.Ф., Упоров А.В. Современные методы определения пролиферативной активности опухолей (на примере рака молочной железы) // Съезд Международного Союза ассоциаций патологоанатомов, 2-й: тезисы. М., 1999. - С. 238-239.

46. Поляков С.М., Левин Л.Ф., Шебеко Н.Г. Злокачественные новообразования в Беларуси 1995 — 2005 гг. / Под ред. А.А. Граковича, И.В. Залуц-кого. Мн.: БЕЛЦМТ, 2006. - 194 с.

47. Путырский Л.А. Рак молочной железы. Минск: Вышэйшая школа, 1998.- 156 с.

48. Райхман Я.Г. Комплексная оценка репродуктивного поведения и профилактика рака молочной железы // Международный медицинский журнал Электронный ресурс. — 1999. — №№ 3-4. — Доступ: http://medi.ru/doc/7790310.htm.

49. Сапожников А.Г., Доросевич А.Е. Гистологическая и микроскопическая техника: руководство. — Смоленск: САУ, 2000. — 476 с.

50. Седаков И.Е., Мельник В.А. Эпидемиологические и диагностические аспекты рака молочной железы в крупном промышленно развитом регионе // Вестник гигиены и эпидемиологии 2004. - Том 8. - № 1. - С. 105— 112.

51. Семиглазов В.Ф. Значение прогностических и предстказывающих факторов при выборе лечения у больных метастатическим раком молочной железы // Практическая онкология. 2000. - № 2. - С. 26-30.

52. Семиглазов В.Ф., Веснин А.Г., Моисеенко В.М. Минимальный рак молочной железы (профилактика, выявление, лечение).— СПб.: Гиппократ, 1992.-240 с.

53. Семиглазов В.Ф., Нургазиев К.Ш., Арзуманов А.С. Опухоли молочной железы (лечение и профилактика). Алматы, 2001. — 345 с.

54. Старинский В.В., Петрова Г.В., Чиссов В.И. и др. Заболеваемость населения России злокачественными новообразованиями в 2000 г // Российский онкологический журнал. 2002. - № 3. - С. 39-44.

55. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ. — М., 2001. — 72 с.

56. Ушакова Т.И., Ревич Б.А., Аксель Е.М. и др. Стойкие хлороргани-ческие соединения как фактор риска развития рака молочной железы // Вопросы онкологии. 2002. - Т. 48, № 3. - С. 292-300.

57. Харченко В.П., Рожкова Н.И., Меских Е.В. и др. Особенности обследования женщин с заболеваниями молочных желез, проживающих в условиях радиационного загрязнения // Материалы 3 съезда онкологов и радиологов СНГ. Минск, 2004 - Т. 2. - С. 80-81.

58. Хёнель Р. Состояние стероидных рецепторов, опухолевый рост и прогноз // Эндокринная система и рак молочной железы / Р. Хёнель; под ред. Б.Столл.-М., 1984.-С. 103-141.

59. Шабалова-И.П., Джангирова Т.В., Волченко Н.Н. и др. Цитологический атлас: Диагностика заболеваний молочной железы. — М. — Тверь: Триада, 2005.-119 с.

60. Шалимов С.А., Литвиненко А.А. Рак молочной железы // Медичний Всесвгг.-2001.-№ 1.-С. 7-8.

61. Шомова М.В. Местнораспрстраненный рак молочной железы (лечение и фактороыпрогноза): автореф. дис. .докт. мед. наук. — М., 1999. — 45 с.

62. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка медицинских исследований. — СПб:: ВМедА, 2002. 266 с.

63. Aas Т., Geisler S., Eide G.E. et al. Predictive value of tumour cell proliferation in locally advanced breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy // Eur. J. Cancer. 2003. - № 39 (4). - P. 438^146.

64. Allred D.C., Harvey J.M., Berardo M. et al. Prognostic and predictive factors in breast cancer by immunohistochemical analysis // Mod. Pathol. 1998. -№ 11 (2).-P. 155-168.

65. Almassy Z., Krepinsky A.B., Bianco A. et al. The present state and perspectives of micronucleus assay in radiation protection. A review // Int. J. Rad. Appl. Instrum. А. 1987. - № 38 (4). - P. 241-249.

66. Anderson TJ., Battersby S.,King R.J. et al. Oral contraceptive use influences resting breast proliferation // Hum.Path. 1989. - V. 20. - P. 1139-1144.

67. Battaglini C., Bottaro M., Dennehy C. et al. The effects of an individualized exercise intervention on body composition in breast cancer patients undergoing treatment // Sao Paulo Med. J. 2007. - № 125 (1). - P. 22-28.

68. Bengochea L. Prognostic value of classical and morfometrical features in breast cancer. A retrospective study of 133 patients // Patologia. — 1992. — Vol. 25, № 3. P.17.

69. Bobula В., Kulczycka E. Correlation of estrogen receptor growt fraction, histological type, grade and nodal metastases in breast cancer // Pathol. Res. and pract.-1989.-Vol. 185, № l.-P. 19.

70. Bradbury A.R., Olopade O.I. Genetic susceptibility to breast cancer // Rev. Endocr. Metab. Disord. 2007. -№ 8 (3). - P. 255-267.

71. Brody J.G., Moysich K.B., Humblet O. et al. Environmental pollutants and breast cancer: epidemiologic studies // Cancer. 2007. - № 109. - P. 2667— 2711.

72. Brody J.G., Rudel R.A., Michels K.B. et al. Environmental pollutants, diet, physical activity, body size, and breast cancer: where do we stand in research to identify opportunities for prevention? // Cancer. 2007. — № 109. - P. 26272634.

73. Clark G.M. Prognostic and predictive factors / In Harris J.R. Lippmann M.E., Morrow M., Hellmann S., eds. Diseases of the Breast. — Philadelphia, New York, Lippincott-Raven Publishers. 1996. - P. 463.

74. Couch F.J., DeShano M.L., Blackwood M.A. et al. BRCA1 mutations in women attending clinics that evaluate the risk of breast cancer // N. Engl. J. Med. — 1997.-№336.-P. 1448-1449.

75. Crowe Jr J.P., Gordon N.H., Hubay C.A. et al. Estrogen receptor determination and long term survival of patients with carcinoma of the breast // Surg. Gynecol. Obstet.- 1991. — № 173.-P. 273-278.

76. Diel IJ., Kaufmann M., Costa S.D. et al. Micrometastatic breast cancer cells in bone marrow at primary surgery: prognostic value in comparison with nodal status // J. Natl. Cancer Inst. 1996. - № 88 (22). - P. 1652-1658.

77. Dorr F.A. Prognostic factors observed in current clinical trials // Cancer (Philad.). 1993. - Vol. 71. - P. 2163-2168.

78. Duffy M.J. Biochemical markers in breast cancr: which ones are clinically useful? // Clin. Biochem. 2001. - Vol. 34 (5). - P. 347-352

79. ESHRE Capri Workshop Group. Hormones and breast cancer // Hum. Reprod. Update. 2004. - № 10 (4). - P. 281-293.

80. Faneyte I.F., Schrama J.G., Peterse J.L. et al. Breast cancer response to neoadjuvant chemotherapy: predictive markers and relation with outcome // Br. J. Cancer. -2003. -№ 88 (3). P. 406-412.

81. Fisher В., Fisher E. Biologic aspects of cancer-cell spread // Proceedings of the Fifth National Cancer Conference. Philadelphia, Pennsylvania: Lippincott, 1965.-P. 105-122.

82. Fisher E.R., Redmond C., Fisher B. et al. Pathologic findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Projects (NSABP). Prognostic discriminants for 8-year survival for node-negative invasive breast cancer patients //

83. V Cancer. 1990. - Vol. 65, № 9. - P. 2121-2128.

84. Ford D., Easton D.F., Bishop D.T. et al. Risks of cancer in BRCAI-mutation carriers // Lancet. 1994. - № 343. - P. 692-695.

85. Ford D., Easton D.F., Stratton M. et al. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families. The

86. Breast Cancer Linkage Consortium // Am. J. Hum. Genet. 1998. - № 62. - P. 676-689.

87. Friedman L.S., Gayther S.A., Kurosaki T. et al. Mutation analysis of BRCA1 and BRCA2 in a male breast cancer population // Am. J. Hum. Genet. — 1997. № 60 (2). - P. 313-319.

88. Gasparini G., Toi M., Verderio P. et al. Prognostic significance of p53, angiogenesis and other conventional features in operable breast cancer: subanalysis in node-positive and node-negative patients // Int. J. Oncol. 1998. - № 12(5). - P. 1117-1125.

89. Goodman M.T., Cologne J.B., Moriwaki H. et al. Risk factors for primary breast cancer in Japan: 8-year follow-up of atomic bomb survivors // Prev. Med. -1997.-№26(1).-P. 144-153.

90. Grisso J.A., Ness R.B., Hendrix S. Update in women's health // Ann. Intern. Med.-1997.-№ 127 (11).-P. 1006-1012.

91. Hamilton A., Piccart M. The contribution of molecular markers to the prediction of response in the treatment of breast cancer: a review of the literature on HER-2, p53 and BCL-2 // Ann. Oncol. 2000. - Vol. 11 (6). - P. 647-663.

92. Heddle J.A., Carrano A.V. The DNA content of micronuclei induced in mouse bone marrow by gamma-irradiation: evidence that micronuclei arise from acentric chromosomal fragments // Mutat. Res. 1977. - V. 44 (1). - P. 63.

93. Hilakivi-Clarke L: Estrogens, BRCA1, and breast cancer // Cancer Res. -2000.-Vol. 60 (18).-P. 4993-5001.

94. Hill D.A., Preston-Martin S., Ross R.K. et al. Medical radiation, family history of cancer, and benign breast disease in relation to breast cancer risk in young women, USA // Cancer Causes Control. 2002. - № 13 (8). - P. 711-718.

95. Hogstedt В., Karisson A. The size of micronuclei in human lymphocytes varies according to inducing agent used // Mutat. Res. 1985. - V. 156 (3). — P. 229.

96. Holmberg E., Holm L-E., Lundell M. et al. Excess breast cancer risk and the role of parity, age at first childbirth and exposure to radiation in infancy // Br. J. Cancer. 2001. - № 85 (3). - P. 362-366.

97. Jung H. Is there a real risk of radiation-induced breast cancer for postmenopausal women? // Radiat. Environ. Biophys. 2001. - № 40 (2). — P. 169— 174.

98. Kaufmann M., Jonar W. Therapie des primaren Mamnialcarzinoms // Deutsches Arzteblalt. 1998. - № 95. - P. 1616-1619.

99. Kellerer AM. Risk estimates for radiation-induced cancer — the epidemiological evidence // Radiat. Environ. Biophys. 2000. - № 39 (1). — P. 17-24.

100. Key T.J.A., Pike M.C. The role of oestrogens and progestagens in the epidemiology and prevention of breast cancer // Eur. J. Cancer Clin. Oncol. — 1988.-V. 24.-P. 29-43.

101. Ladekarl M., Sorensen F.B. The prognostic value of quantitative histo-pathology in breast cancer. Results of retrospective studies // Acta stereol. — 1994. -Vol. 13, № 1. P. 69-74.

102. Land C.E., Boice J.D. Jr., Shore R.E. et al. Breast cancer risk from low-dose exposures to ionizing radiation: results of parallel analysis of three exposed populations of women // J. Natl. Cancer Inst. 1980. - № 65 (2). - P. 353-376.

103. Land C.E. Studies of cancer and radiation dose among atomic bomb survivors. The example of breast cancer // JAMA. 1995. - Vol. 274, №5. - P. 427-428.

104. Land C.E., Tokunaga M., Koyama K. et al. Incidence of female breast cancer among atomic bomb survivors, Hiroshima and Nagasaki, 1950-1990 // Ra-diat Res. 2003. - № 160 (6). - P. 707-717.

105. Langerod A., Zhao H., Borgan O. et al. TP53 mutation status and gene expression profiles are powerful prognostic markers of breast cancer // Breast Cancer Res. 2007. - № 9 (3). - P. 30.

106. Larebeke N.A., Braske M., DeCostere W. Are invasive cells more motile? // Cytotechnology. 1989. - V. 2. - P. 60-66.

107. Largent J.A., Capanu M., Bernstein L. et al. Reproductive history and risk of second primary breast cancer: the WECARE study // Cancer Epidemiol. Biomarkers prev. 2007. - № 16 (5). - P. 906-911.

108. Levi F. Cancer incidence in five continents // Enr. J. Cancer. 1993. — Vol. 6. - 29A. - P. 2315-2319.

109. Liotta L.A., Schiffman E. Tumor motility factors // Cancer Surv. -1988. Vol. 7, № 4. - P. 631-652.

110. Lippman M.E., Dickson R.B., Gelmann E.P. et al. Growth regulatory peptide production by human breast carcinoma cells // J. Steroid Biochem. — 1988. -Vol. 30.-P. 53-61.

111. Lonning P.E. Adjuvant endocrine treatment of early breast cancer // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. 2007. - № 21 (2). - P. 223-238.

112. Lynch H.T., Watson P., Conway T.A. et al. Clinical/genetic features in hereditary breast cancer // Res. Treat. 1990. - № 15 (2) - P. 63-71.

113. Machado P.M., Brandao R.D., Cavaco B.M. et al. Screening for a BRCA2 rearrangement in high-risk breast/ovarian cancer families: evidence for a founder effect and analysis of the associated phenotypes // J. Clin. Oncol. 2007. — №25 (15).-P. 2027-2034.

114. McGuire W.L. Hormone receptors: their role in predicting prognosis and re-sponse to endocrine therapy // Semin. Oncol. 1978. - Vol. 5. - P. 428— 433.

115. Michels K.B., Mohllajee A.P., Roset-Bahmanyar E. et al. Diet and breast cancer: a review of the prospective observational studies // Cancer. — 2007. — № 109.-P. 2712-2749.

116. Miki Y., Swensen J., Shattuck-Eidens D. et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1 // Science. 1994. - № 266.-P. 66-71.

117. Miller B.A., Tener E.G., Hankey B.F. The increasing incidence of breast cancer since 1982: relevance of early detection // Cancer Causes Control. — 1991.-№2.-P. 67-74.

118. Morihiko K. Study of the extent of histological imasion in early breast cancer (TI) Related to conservative surgery // J. Jap. Soc. Cancer Therapy. — 1991.- Vol. 26, № 2. - P. 267.

119. Nusse M., Kramer J. Flow cytometric analysis of micronuclei found in cells after irradiation // Cytometry. 1984. - V. 5 (1). - P. 20-25.

120. Obe G., Веек В., Vaidya V.G. The human leukocyte test system. III. Premature chromosome condensation from chemically and x-ray induced micro-nuclei //Mutat. Res. 1975. -V. 27 (1). - P. 89-101.

121. Penault-Llorca F., Cayre A., Bouchet Mishellany F. et al. Induction chemotherapy for breast carcinoma: predictive markers and relation with outcome //Int. J. Oncol.-2003.-№22 (6).-P. 1319-1325.

122. Perez De La Blanca E., Alba E., Rodero M.C. et al. Identification of prognostic factors predicting early recurrence in operable breast cancer // Pathol. Res. and pract. 1989. - Vol. 185, №1.-P. 121.

123. Pincu M., Bass D., Norman A. An improved micronuclear assay in lymphocytes // Mutat. Res. 1984. - V. 139 (2). - P. 61-65.

124. Preston D.L., Mattsson A., Holmberg E. et al. Radiation effects on breast cancer risk: a pooled analysis of eight cohorts // Radiat. Res. 2002. - № 158 (2).-P. 220-235.

125. Pukkala E., Kesminiene A., Poliakov S. et al. Breast cancer in Belarus and Ukraine after the Chernobyl accident // International Agency for Research on Cancer Электронный ресурс. 2007. - Доступ: http://www.iarc.fr/ENG/Units/RCAe 1 .html.

126. Pusztai L., Cristofanilli M., Paik S. New generation of molecular prognostic and predictive tests for breast cancer // Semin Oncol. 2007. — Vol. 34 (2 Suppl 3). - S. 10-16.

127. Radford E.P. Epidemiology of radiation-induced cancer // Environ. Health Perspect. 1983. - Vol. 52. - P. 45-50.

128. Reed M.J., Purohit A. Breast cancer and the role of cytokines in regulating estrogen synthesis: an emerging hypothesis // Endocr. Rev. — 1997. — Vol. 18 (5).-P. 701-715.

129. Rugo H.S. Hormonal therapy for advanced breast cancer // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. 2007. - № 21 (2). - P. 273-291.

130. Russo I.H., Russo J. Role of hormones in mammary cancer initiation and progression // J. Mammary Gland. Biol. Neoplasia. 1998. - № 3 (1). — P. 49— 61.

131. Sasaki M.S., Norman A. Proliferation of Human Lymphocytes in Culture // Nature (London) 1966. - V. 210. - P. 913-914.

132. Schmid W. The micronucleus test // Mutat. Res. 1975. - V. 31 (1). -P. 9-15.

133. Soudik E.J. Breast cancer trends: incidence, mortality and survival // Cancer. 1994. - № 74. - P. 995-999.

134. Stalsberg H., Thomas B. Age and gistologic types of breast carcinoma //Pathol. Res. andpract. 1989. - Vol. 185, № 1. - P. 153.

135. Stoppa-Lyonnet D., Ansquer Y., Dreyfus H. et al. Familial invasive breast cancers: worse outcome related to BRCA1 mutations // J. Clin. Oncol. — 2000. V. 18. - P. 4053-4059.

136. Streffer C. The effects of low radiation doses: carcinogenesis // Strah-lenther Onkol. 1994. - № 170 (12). - P. 681-688.

137. Symmans W.F. A Pathologist's Perspective on Emerging Genomic Tests for Breast Cancer // Semin Oncol. 2007. - Vol. 34 (2 Suppl 3). - S. 4-9.

138. Takashi F., Masayuki I., Shoichiro T. et al. Prognostic contributions of helix Pomatia and carcinoembryonic antigen staining using histochemical techniques in breast carcinomas // Jap. J. Clin. Oncol. — 1989. — Vol. 19, № 2. — P. 127-134.

139. Tannock J. Principles of cell proliferation: cell kinetics // Cancer: principles and practice of oncology / Eds. V. DeVita et al. N.Y.: J. Lippincott company, 1989.-P. 3-13.

140. Thomssen C. Do we need better prognostic factors in node-negative breast cancer? // European Journal of Cancer. 2000. - № 36. - P. 293-298.

141. Thorpe S.M., Rose C., Rasmussen B.B. et al. Steroid hormone receptors as prognostic ondicators in primary breast cancer // Breast Cancer Res. Treat. 1986.-№ 7.-P. 91-98.

142. Tworoger S.S., Sorensen В., Chubak J. et al. Effect of a 12-month randomized clinical trial of exercise on serum prolactin concentrations in postmenopausal women // Cancer Epidemiol Biomarkers prev. 2007. - № 16 (5). — P. 895-899.

143. Valadaud-Barrieu D. Un 'test d'induction de micronoyau' sur allium sativum: differentiation de substances clastogenes et mitoclasiques // Mutat. Res. -1983.-V. 119.-P. 55-59.

144. Venkitaraman A. Breast cancer genes and DNA repair // Science. — 1999. № 286. - P. 1100-1102.

145. Wooster R., Bignell G., Lancaster J. et al. Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2 // Nature. 1995. - № 378. - P. 789-792.

146. Wren B.G. The origin of breast cancer // Menopause. 2007. - Vol. 14, №6.-P. 1060-1068.

147. Yamamoto K.I., Kikuchi Y. A comparison of diameters of micronuclei induced by clastogens and by spindle poisons // Mutat. Res. 1980. - V. 71 (1). — P. 127-131.