Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Клинико-морфологические, иммунологические и ультразвуковые критерии роста миоматозных узлов у женщин на этапе планирования беременности

На правах рукописи

ЮДИНА Наталья Владимировна

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ, ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ И УЛЬТРАЗВУКОВЫЕ КРИТЕРИИ РОСТА МИОМАТОЗНЫХ УЗЛОВ У ЖЕНЩИН НА ЭТАПЕ ПЛАНИРОВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

14.01.01 — Акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 Ь СЕН 2014

Москва - 2014 год

005552497

Работа выполнена в гинекологическом отделении Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Министерства здравоохранения Московской области.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Буянова Светлана Николаевна Официальные оппоненты:

Доброхотова Юлия Эдуардовна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии №2 лечебного факультета Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Дамиров Михаил Михайлович — доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии Государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России.

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России.

Защита состоится на заседании диссертационного совета Д 208.048.01 при Государственном бюджетном учреждении здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» (101000, Москва, ул. Покровка, д. 22а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии».

Автореферат диссертации размещен на сайте http://moniiag.ru

Автореферат разослан "_"_20_г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Зайдиева Янсият Зайдилаевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ Актуальность темы

Несмотря на значительное количество работ, посвященных изучению пре-морбидного фона, патогенеза, диагностики и лечения миомы матки, многие вопросы остаются неуточненными, трактовка полученных результатов неоднозначной и даже противоречивой (Сидорова И.С., 2003).

По данным разных источников и повседневных клинических наблюдений, миома матки развивается у 20-77% женщин (Айламазян Э.К., 2005; Виницкий А.А. и др., 2013; Ищенко А.И. и др., 2010; Тихомиров A.JL, 2013; Charalampos P.S. et al., 2012; Dagassan P.H. et al., 2004; De Carolis S. et al., 2001; Donnez J. et al., 2012).

В настоящее время 80% женщин в возрасте 30-40 лет подвержены риску данного заболевания и каждая 4—5-я из них в мире больна миомой матки (Антропова Е.Ю. и др., 2006; Ищенко А.И. и др., 2010).

Возрастает количество женщин с сочетанием миомы матки и беременности или женщин с миомой матки, планирующих беременность. Последнее ставит вопрос об уточнении тактики ведения больных миомой матки вне и во время беременности (Краснопольский В.И. и др., 2008; В.А. Линде и др., 2010). Во взглядах на влияние миомы матки на течение беременности, родов и послеродового периода в литературе единства нет. Причины роста узлов во время беременности не изучены. До настоящего времени нет четких критериев, позволяющих прогнозировать темпы роста узлов и их влияние на течение беременности и ее исход.

Возникновение и развитие миомы матки мультифакторно, что и объясняет столь частое ее распространение и разнородность самой опухоли как по морфо-гистохимическим особенностям, расположению, количеству узлов и характеру их роста, так и по клиническим проявлениям (Сидорова И.С., 2003). Актуальным и перспективным представляется изучение роли иммунных механизмов в патогенезе быстрого темпа роста опухоли.

Недостаточно изучены вопросы дифференциального диагноза клинико-морфологических вариантов миомы матки, которые в значительной степени

з

определяют прогноз роста опухоли, тактику ведения больной на этапе прегра-видарной подготовки.

Цель исследования: снизить риск гестационных осложнений путем разработки диагностических и прогностических критериев роста миоматозных узлов и оптимизации тактики ведения пациенток с миомой матки на этапе планирования беременности.

Задачи исследования

1. На основе проспективного анализа уточнить влияние миомы матки на репродуктивную функцию женщин.

2. Изучить особенности кровоснабжения миоматозных узлов различных размеров, локализации и темпов роста при помощи УЗИ и допплеромет-рии.

3. Определить морфогистоструктуру миоматозных узлов и установить особенности их корреляционной связи с размерами и темпами роста опухоли, типом кровоснабжения, процессом неоангиогенеза и иммунным статусом пациенток.

4. Конкретизировать показания для миомэктомии на этапе преграви-дарной подготовки, оптимизировать хирургическую технологию и послеоперационное ведение.

5. Разработать алгоритм обследования и тактики ведения пациенток репродуктивного возраста на этапе прегравидарной подготовки, оценить отдаленные результаты.

Научная новизна исследования

На основании изучения особенностей кровоснабжения узлов, морфологических, иммунологических параметров, возраста пациенток, наследственности, размеров узлов, темпов их роста и локализации определены критерии, позволяющие прогнозировать быстрый рост миомы во время беременности. Разработан алгоритм диагностики и тактики ведения пациенток с миомой матки на этапе прегравидарной подготовки, определены показания к миомэктомии, оптимизирована хирургическая технология и тактика послеоперационного ведения.

Практическая значимость работы

Полученные при проведении работы данные позволили прогнозировать характер роста опухоли с учетом патогенеза и клинико-морфологических особенностей миомы матки, что позволяет своевременно определить выбор метода лечения, и таким образом уменьшить риск нарушения репродуктивной функции женщин с миомой матки.

Положения, выносимые на защиту

1. Факторами риска развития миомы матки в репродуктивном возрасте являются хронические воспалительные заболевания мочеполовой, сердечнососудистой системы, ДСТ, неоднократные выскабливания полости матки, отсутствие или малое число родов, возраст старше 35 лет. Важную роль играют наследственные факторы.

2. Причины роста узлов миомы мультифакторны. Предикторами темпов роста узла являются показатели внутриопухолевого кровотока. Высокая скорость внутриопухолевого кровотока коррелирует с показателями гуморального иммунитета (гиперреактивность) и активными процессами неоангиогенеза, при которых миома имеет «истинный» рост, гистоморфологически соответствует пролиферативной лейомиоме; низкий темп внутриопухолевого кровотока коррелирует с гипореактивностью иммунной системы и низкой активностью ан-гиогенеза, узлы имеют «ложный» рост за счет отека, гиперплазии и некроза опухоли. Достоверных изменений гормонального фона выявлено не было.

3. При планировании беременности у пациенток с миомой матки необходимо проведение прегравидарной подготовки, включающей УЗИ с допплеромет-рией, составление прогноза темпов роста узла при беременности в каждом конкретном случае, определение показаний к миомэктомии и характера предоперационной подготовки (санация очагов инфекции, лечение анемии). Проведение гормональной терапии вместо миомэктомии при планировании беременности неэффективно. При выполнении миомэктомии необходимо соблюдение хирургической технологии, позволяющей обеспечить благоприятные условия для формирования полноценного рубца на матке, профилактику спаечного процесса.

4. Включение в комплекс послеоперационной реабилитации агонистов гонадотропного рилизинг-гормона (3 инъекции) и в качестве add-back therapy изофлавонов (по 1 таблетке 1 раз в день в течение 3 месяцев), а также иммуно-модуляторов клинически обосновано, позволяет предупредить быстрый рост новых узлов миомы и повысить фертильность пациенток. Неблагоприятные исходы беременности достоверно чаще отмечены у женщин с множественной миомой матки в сочетании с аденомиозом, сочетанные формы бесплодия, возраст старше 35-40 лет. Разработанная нами прегравидарная подготовка позволила улучшить репродуктивную функцию у 60,3% пациенток.

Личное участие автора в проведенном исследовании: Автором лично проведены комплексное обследование и лечение 242 пациенток репродуктивного возраста с миомой матки, а также анализ анамнеза, клинических наблюдений и результатов исследования. Прослежены отдаленные результаты лечения за период с 2009 по 2013 годы.

Внедрение в практическое здравоохранение Разработанная тактика ведения пациенток репродуктивного возраста с миомой матки на этапе прегравидарной подготовки внедрена и повседневно используется в клинической практике отделения оперативной гинекологии ГБУЗ МО МОНИИАГ, НКО ГБУЗ МО МОНИИАГ, ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. Владимирского, гинекологических стационаров Московской области.

Апробация диссертации Апробация диссертации проведена на заседании Ученого Совета Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» 15 апреля 2014 года.

По результатам выполненных исследований опубликовано 12 научных работ, в том числе 5 работ в научных изданиях и журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация написана на русском языке, изложена на 164 страницах компьютерного текста. Состоит из ведения, обзора литературы, главы клинической 6

характеристики больных и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, главы с обсуждением результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего 213 источников, из них 128 отечественных и 85 зарубежных. Диссертация содержит 28 таблиц, 6 диаграмм, 23 рисунка и 1 алгоритм.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Клиническая характеристика больных и методы исследования

В соответствии с поставленными задачами были обследованы 242 пациентки репродуктивного возраста с миомой матки, находившиеся на стационарном лечении в гинекологической клинике ГБУЗ МО МОНИИАГ за период с 2009 по 2013 годы. Для сопоставления особенностей клинического течения, преморбидного фона, паритета на фоне миомы матки женщины были разделены на основную группу и группу сравнения: I группа - 206 пациенток, которым была произведена миомэктомия на этапе прегравидарной подготовки; II группа — 36 женщин с миомой матки, наблюдавшиеся в ГБУЗ МО МОНИИАГ и потерявшие беременность.

Возраст пациенток колебался от 22 до 42 лет, составляя в среднем 32±0,3 года. В обеих группах преобладали женщины в возрасте от 30 до 35 лет.

Анализируя соматический статус пациенток обеих групп, нами было выявлено, что 123 (50,8%) из 242 женщин имели различные экстрагенитальные заболевания, причем у 36 (14,9%) из них имелось два и более. При анализе соматического статуса больных обращало на себя внимание высокая частота заболеваний ЖКТ в I группе - у 47 (22,8%) и у 6 (16,7%) во II группе женщин, причем наиболее часто кишечные проблемы отмечались у молодых женщин в возрасте от 22 до 29 лет (22 (33,8%) в I группе и у 3 (33,3%) во II). Сердечнососудистыми заболеваниями страдало 25 (12,1%) пациенток в I группе, особенно в возрасте старше 35 лет, и 5 (13,9%) во II группе. Варикозная болезнь была выявлена у 30 (12,4%) пациенток обеих групп. Аллергоанамнез был отягощен у 18 (8,7%) женщин I группы и у 4(11,1%) II группы.

При изучении семейного анамнеза у 60 (24,8%) обследованных I и II группы отмечалась наследственная предрасположенность к развитию миомы матки.

При анализе генеративной функции обнаружено, что в анамнезе 130 (63,1%) пациенток в I группе и 36 (100%) во II имели беременность, из них внематочная беременность была у 4 (1,9%) в I и у 2 (5,6%) во II группе. Среди обследованных нами больных отмечена высокая частота медицинских абортов у 68 (33,0%) женщин в I группе и у 15 (41,7%) - во II группе, при этом 5 пациенткам II группы прерывание беременности по медицинским показаниям произведено в ранние сроки беременности в связи с выявленной миомой матки больших размеров.

Потери предыдущей беременности на фоне быстрорастущей миомы матки у пациенток II группы произошли в сроке от 5 до 21 недели беременности. При этом при исходных размерах миомы до наступления беременности от 4-4,5 см рост узлов во время беременности достигал до 10-25 см в диаметре.

Роды в анамнезе имели 85 (41,2%) пациенток в I группе и 21 (58,3%) во II группе. При этом живых здоровых детей имели 95 (89,6%) женщин. Не рожали 45 (21,8%) женщин в I группе и 15 (41,6%) во II группе. Планирование первой беременности после 35 лет отмечалось у 44 (21,4%) пациенток. Ни одной беременности не имели 76 (36,9%) пациенток I группы. Из них бесплодием страдали 20 (9,7%>) пациенток (с первичным бесплодием - 10 (4,9%), с вторичным бесплодием - 10 (4,9%)). Во II группе 3 (8,3%) пациентки страдали вторичным бесплодием. Средняя продолжительность первичного бесплодия составляла 9 лет, вторичного бесплодия - 5 лет.

Анализируя полученные данные можно заключить, что у 83 (34,3%) пациенток миома матки явилась причиной бесплодия или невынашивания беременности.

Гинекологические заболевания в анамнезе имели 85 (35,1%) женщин обеих групп. Различные воспалительные заболевания женских половых органов перенесли большинство исследуемых женщин. Воспалительные заболевания матки и придатков отмечены у 26 (12,6%) пациенток I группы и у 2 (5,6%) II 8

группы. Мочеполовые инфекции в анамнезе имелись у 31 (12,8%) обследованной: в I группе - 22 (10,7%), во II - 9 (25%).

Для выполнения поставленных задач помимо стандартных применяли ряд специальных методов исследования. Уровни показателей гормонов крови (ФСГ, ЛГ, эстрадиола, прогестерона и пролактина) определяли иммунофер-ментным методом (ИФА) с применением автоматического анализатора IMMULITE 2000 использованием коммерческих наборов фирм «Biodrad» (Германия).

Биохимическое исследование проводилось на биохимическом анализаторе «OLYMPUS-AU-400». Определяли концентрации общего белка (TPROT), альбумина (ALB), ревматоидного фактора (RF), антистрептолиза-О (ASLO), С-реактивного белка (CRP), специфических белков крови (х -1-гликопротеин и а-1-антитрипсин), а также иммуноглобулинов (IgA, IgG, IgM).

Иммуноферментным методом с использованием стандартных наборов Human VEGF-A EZISA ВМС 277 определяли содержание васкулоэндотелиаль-ного фактора роста (стимулятора ангиогенеза - VEGF-A, пг/мл) в сыворотке крови исследуемых пациенток.

Для оценки естественного иммунитета на основе ИФА-ЭЛИ-П; ООО «Биофарм-тест» в сыворотке крови определяли содержание естественных ауто-антител к белкам S100, МР-65, АСВР и ОБМ. Исследовали периферическую кровь, взятую из локтевой вены за день до оперативного лечения.

Ультразвуковое исследование органов малого таза было выполнено на аппарате ACCUVIX V-20 MEDISON с использованием датчиков трансабдоминального сканирования с частотой 2-6 МГц и трансвагинального исследования с частотой датчика 4—9 МГц. Проводилось цветовое допплеровское картирование ветвей маточных артерий (на уровне аркуатных артерий) и внутриопухоле-вых сосудов (как по периферии, так и в центральных отделах миоматозных узлов) с последующей оценкой кривых скоростей кровотока.

Весь интраоперационно удаленный материал подвергался гистологическому исследованию.

Анализ и статистическую обработку цифрового материала проводили с использованием стандартных компьютерных программ. В основу математической обработки материала были положены как параметрические методы, так и непараметрические методы прикладной математической статистики. Статистически значимыми считались отличия при р<0,05 (95%-й уровень значимости) и при р<0,01 (99%-й уровень значимости).

Результаты исследования и их обсуждение По данным УЗИ множественная миома матки выявлена у 106 (43,8%) женщин, единичная - у 136 (56,2%). Небольшие и средние размеры матки (объем матки не превышал 300 см3) встречались у 105 (43,4%) женщин. У 90 (37,2%) обследованных объем матки был в пределах от 320 до 600 см3, что соответствовало большим размерам. Гигантские размеры матки (V = от 700 см3 и более) диагностированы у 47 (19,4 %) пациенток. По характеру роста миомы по данным УЗИ чаще всего встречались - интерстициальный рост — у 208 (86,0%) пациенток, субсерозный - у 23 (9,5%) женщин; субмукозный у 11 (4,5%) женщин. Характер роста и локализация миоматозных узлов при множественной и единичной миоме матки по данным ультразвукового исследования представлена в таблице 1 на рисунке.

Таблица 1. Характер роста миомы матки по данным УЗИ

Характер роста доминантной миомы матки При единичной миоме матки При множественной миоме матки

Субсерозный 14 9

Интерстициальный 113 95

Субмукозный 9 2

Итого: 136 56,2% 106 43,8%

/

Рисунок. Локализация миоматозных узлов при множественной и единичной миоме матки по данным УЗИ (%).

Из приведенных данных в таблице 1 и рисунке, следует, что преобладали интерстициальные миомы, расположенные в теле матки, тем не менее, почти у половины пациенток были перешеечные и интралигаментарные узлы. Применение ультразвукового исследования позволило обеспечить точность диагностики миомы матки до 97%.

Из 242 пациенток 163 (67,4%) было произведено цветовое допплеровское картирование ветвей маточных артерий и внутриопухолевых сосудов с последующей оценкой кривых скоростей кровотока. Мы провели сравнительную оценку полученных нами результатов кровотока узлов различной локализации, размера и характера роста с нормативными значениями допплерометрических измерений в артериях миометрия у здоровых женщин, представленных в литературе (Побединский Н.М. и соавт. 2000) и сопоставили с клинической картиной миомы матки обследованного контингента женщин. На этом этапе больные были разделены на 3 группы по характеру кровотока в узлах для уточнения критериев их роста (таблица 2). В дальнейшем в работе представлены данные обследованных женщин в трех группах.

Таблица 2. Показатели кривых скоростей кровотока в зависимости от ха-

рактера роста узла (M±m (min-max))

Показатели кривых скоростей кровотока Количество больных Нормативные значения

I группа (п = 32) II группа (п = 97) III группа (п = 34)

ПСК см/с по периферии в узле 21,52±1,93 (16,13-38,16) 30,70±2,23 (14,00-66,57) 13,47±2,58 (7,72-46,32) 14-30,0 см/с

21,46±2,38 (12,56-36,57) 19,12±1,75 (5,59—40,50) 13,13±2,33 (7,72-46,32)

С/Д по периферии в узле 3,25±0,22 (2,33-4,21) 2,58±0,18 (1,10-6,23) 2,39±0,08 (1,80-2,77) 5,23±0,49 (2,50-9,50)

3,94±0,47 (2,50-8,15) 1,97±0,07 (1,01-3,24) 2,25±0,11 (1,72-3,15)

ИР по периферии в узле 0,68±0,02 (0,57-0,76) 0,56±0,02 (0,09-0,84) 0,58±0,01 (0,45-0,64) 0,78±0,02 (0,60-0,89)

0,72±0,03 (0,60-0,88) 0,47±0,02 (0,01-0,69) 0,54±0,02 (0,42-0,68)

В I группу включены 32 (19,6%) женщины, параметры кривых скоростей кровотока которых соответствовали нормативным значениям кровотока в арку-атных артериях здорового миометрия, что соответствовало «стабильной» миоме матки по данным клинического течения.

II группу составили 97 (59,5%) пациенток, у которых по нашим данным показатели пиковой скорости кровотока были достоверно выше по периферии узла и достоверно ниже в центре опухоли, а показатели индекса резистентности и систоло-диастолическое отношение были достоверно ниже значений, характерных для аркуатных артерий у здоровых женщин, что соответствовало клинической картине быстрого роста узлов.

Необходимо отметить, что из 36 (14,9%) пациенток группы сравнения с потерей беременности в анамнезе на фоне миомы матки 34 (14,0%) женщины вошли во II группу с клиническими проявлениями быстрого роста миомы.

К III группе были отнесены 34 (20,9%) обследованные, показатели пиковой скорости кровотока, индекса резистентности и систоло-диастолического отношения которых были достоверно ниже, чем нормативные значения кровотока в аркуатных артериях, что соответствовало наличию деструктивных изменений в миоме. 12

На основании статистического анализа гормонального профиля крови исследуемых пациенток мы пришли к выводу, что гормональный фон у женщин с миомой матки репродуктивного возраста вне зависимости от темпа роста и деструктивных изменений в узлах достоверных отличий не имеет, показатели гормонов крови в I и во II фазах менструального цикла не превышали нормативных значений.

Для выявления особенностей состояния гуморального иммунитета и процессов ангиогенеза у 163 (67,4%) обследованных женщин с миомой матки репродуктивного возраста были определены сывороточные иммуноглобулины трех основных классов А, М, О, сывороточная иммунореактивность по уровню содержания естественных аутоантител к белкам Б-100, МР-65, ОБМ, АСВР, а также содержание стимуляторов васкулоэндотелиального фактора роста УБвР-А.

Таблица 3. Содержание иммуноглобулинов основных классов, естественных аутоантител к специфическим белкам и стимулятора васкулоэндотелиального фактора роста в сыворотке крови обследованных женщин с миомой матки

Показатель I группа (п=32) II группа (п=97) III группа (п=34)

2,34 1,74 1,74

1дА, г/л (1,52-2,80) (1,57-2,45) (1,88-2,87)

7,44 8,00 7,51

^С, г/л (6,98-7,93) (7,30-9,04) (7,21-8,72)

2,25 2,48 2,59

г/л (1,46-2,60) (1,39-3,27) (2,23-3,14)

5 15,0 -31,00

ОБМ, усл. ед. (-26,00-9,00) (-5,00-27,00) (-46,00-0,00)

-2,0 15,50 -34,00

8-100, усл. ед. (-39,00-1,00) (-10,00-35,00) (-53,004-7,00))

0,00 -18,00 -19,00

АСВР, усл. ед. (-8,00-5,00) (-26,004-21,00)) (-41,00- (-5,00))

^,00 -15,00 -17,00

МР - 65, усл. ед. (-10,00-(-3,00) (-28,00- (-4,00) (-24,00-(-13,00))

УБвР-А, пг/мл 150 575,4 86,2

(89,575-607,275) (318,35-672,9) (78,5-109,7)

♦Примечание: данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха, Ме ^ь д2).

Показатели содержания IgA во всех трех группах достоверно не отличались от нормативных значений, однако у женщин с клинической картиной быстрого роста миоматозных узлов и деструктивными изменениями в узлах показатели IgA были достоверно ниже, чем в I группе исследуемых пациенток. Каких-либо существенных различий в содержании IgG в сыворотке крови женщин с миомой матки не выявлено, во всех группах медианы достоверно соответствовали нижней границе нормы, однако исходное содержание IgG у женщин со «стабильной» миомой матки было достоверно ниже по сравнению с остальными пациентками. У женщин с клинической картиной быстрого роста узлов и дистрофическими изменениями в миоме отмечалось исходно повышенное содержание IgM, медиана которого была достоверно выше в III группе, чем во И. Медиана уровня естественных аутоантител к специфическим белкам S-100, ОБМ в сыворотке крови пациенток III группы была достоверно ниже границы физиологической нормы. Показатели АСВР и МР-65 варьировали у нижней границы нормы. Таким образом, изменение иммунитета у женщин с деструктивными нарушениями в миоматозных узлах выражалось в снижении абсолютного содержания естественных аутоантител к специфическим белкам. Показатели аутоантител к белку S-100, ОБМ, АСВР, МР-65 в крови женщин I группы достоверно не отличались между собой, находились в пределах нормативных значений.

Во II группе выявлена достоверная разница между показателями аутоантител к специфическим белкам. Показатели аутоантител к белкам ОБМ и S-100 в крови женщин с клинической картиной быстрого роста миомы матки достоверно находились в пределах нормативных значений и соответствовали гипоре-активному состоянию иммунитета, показатели АСВР и МР-65 варьировали у нижней границы нормы, что соответствовало гиперреактивному состоянию иммунитета. Медиана уровня стимулятора неоангиогенеза в сыворотке крови пациенток имела достоверную разницу между группами. Содержание VEGF-A у женщин с клинической картиной быстрого роста узлов было достоверно выше (Ме - 575,4 пг/мл), чем у пациенток I и III группы, что можно расценить как активные процессы ангиогенеза. У женщин с деструктивными изменениями в 14

миоматозных узлах отмечено достоверно низкое значение VEGF-A (Me — 86,2 пг/мл), чем у пациенток со «стабильным» клиническим течением миомы матки (Me -150 пг/мл), что свидетельствовало о низкой активности ангиогенеза, что, возможно, зависило от степени выраженности гиперплазии миометрия, отека и некроза в опухоли.

Таким образом, у женщин, вошедших в I группу со «стабильным» клиническим течением миомы матки, состояние иммунитета соответствовало нормо-реактивности, а уровень VEGF-A находился в пределах 150 пг/мл и выше (у 19,6% пациенток). Гиперреактивность в иммунитете наблюдалась у женщин II группы. Содержание VEGF-A в сыворотке крови пациенток II группы было более 300 пг/мл, что можно расценить как прогностический критерий быстрорастущей миомы матки (Me - 575,4 пг/мл у 59,5% женщин). Состояние иммунитета у женщин с клинической картиной деструктивных изменений в миоматозных узлах соответствовало гипореактивности, а уровень стимулятора васкуло-эндотелиального фактора был ниже 100 пг/мл (Me - 86,2 пг/мл у 20,9% пациенток с миомой матки), что также свидетельствовало о начавшихся дистрофических изменениях в опухоли. Мы считаем, что пациенткам с гипо- и гиперреактивным состоянием иммунитета целесообразно назначение иммуномодули-рующей терапии.

Для определения наличия воспалительного процесса мы исследовали сыворотку крови у 163 пациенток трех групп на инфекционные маркеры. При этом отмечено, что снижение общего белка было минимально у пациенток I группы. В содержании фракции a-1-глобулинов существенных изменений в группах исследования не происходило, средние показатели находились в пределах референсных значений. Однако, содержание a-1-антитрипсина было достоверно ниже в группе женщин с клинической картиной «стабильной» миомы матки и достоверно выше у пациенток III группы. Достоверное повышение содержания ревматоидного фактора было выявлено в крови женщин III группы по сравнению с пациентками в группах I и II. Тенденция к повышению содержания антистрептолизина-О наблюдалась в группе женщин с быстрым темпом роста миомы матки, в I и III группах достоверных отличий выявлено не было.

15

Средние значения С-реактивного белка были достоверно выше нормы у пациенток II и III группы, наиболее выраженный рост наблюдался у женщин III группы.

Таким образом, тенденция к повышению воспалительных маркеров отмечена в группе женщин с гипо- и гиперреактивным состояниями гуморального иммунитета, что свидетельствовало о целесообразном назначении противовоспалительной терапии у данного контингента больных.

Предоперационная подготовка проводилась в амбулаторных условиях, включала в себя стандартное клиническое обследование, расширенную кольпо-скопию, цитологическое исследование мазков на наличие атипичных клеток, обследование на наличие ИППП с обязательной санацией очагов инфекции, лечение анемии и экстрагенитальных заболеваний.

Всем исследуемым нами женщинам произведено хирургическое лечение -миомэктомия лапаротомным доступом в плановом порядке. Мы придерживаемся одной из наиболее эффективных хирургических методик лечения миомы матки, разработанной в ГБУЗ МО МОНИИАГ.

Показанием к выполнению оперативного лечения явилось: объем узлов (узла), превышающих половину объема нормальной матки (больше 4 см); маточные кровотечения; бесплодие; быстрый рост и нарушение кровообращения в узле.

Мы сопоставили полученные данные допплерографии, процессов неоан-гиогенеза с результатами гистологического исследования в зависимости от темпа роста миомы матки у оперированных нами пациенток. Отмечено, что из 163 пациенток у 33 были выявлены редкие гистологические варианты лейо-миомы. Причем в группе женщин с клинической картиной и данными кривых скоростей кровотока быстрого роста миоматозных узлов и активными процессами неоангиогенеза (Ме VEGF-A - 575,4 пг/мл) достоверно чаще встречались такие гистологические варианты лейомиомы, как митотически активная, клеточная и «причудливая», что объясняет быстрый рост опухоли во время геста-ции у пациенток с потерей беременности в анамнезе. У 7 (7,2%) пациенток II группы диагностирована лейомиома с дистрофическими изменениями, возмож-16

но, быстрый рост миомы у которых обусловлен вторичными изменениями в узле, что также подтверждено данными УЗИ. В III группе пациенток с клиническими проявлениями деструктивных изменений в узлах уровень содержания стимуляторов васкулоэндотелиального фактора роста был ниже 100 пг/мл, при допплерометрии нами отмечены достоверно низкие показатели кривых скоростей кровотока по сравнению с нормативными значениями, у 23 из 34 женщин морфологически были подтверждены некротические, дегенеративные и воспалительные изменения в опухоли разной степени давности.

Ранний послеоперационный период у всех больных протекал без осложнений, ведение которого осуществлялось по стандартной методике, принятой в хирургической практике.

Через 2 месяца при УЗИ визуализация послеоперационного рубца регистрировалась лишь у 8 (3,3%) обследованных в виде единичных гиперэхогенных включений, через полгода после операции ни у одной пациентки рубец на матке не визуализировался. Толщина миометрия в области сформировавшегося рубца соответствовала толщине интактного миометрия во всех случаях как через 2, так и через 6 месяцев послеоперационного периода. Наличие «нищ» и деформаций отмечено не было.

При оценке кровотока в динамике через 2 и 6 месяцев по сравнению с кровотоком в миометрии здоровых женщин достоверных отличий не выявлено, что было расценено нами как завершение репаративных процессов в области вылущивания миоматозных узлов.

Как и многие авторы (Вихляева Е.М. и соавт., 2004; Ищенко А.И. и соавт, 2010; Кузнецова Е.В., 2010; Леваков С.А., 2001; Петракова С.А., 2009; Тихомиров А.Л., 2013), мы считаем, что одним из компонентов комплексной реабилитации является гормонотерапия с целью предотвращения рецидивов заболевания и подавления оставшихся зачатков роста миомы, нормализации менструальной и восстановления генеративной функции.

В качестве гормональной составляющей нами использовались агонисты гонадотропин рилизинг-гормона и комбинированные оральные контрацептивы. Из 242 обследованных нами пациенток, перенесших миомэктомию, как первый

17

этап лечения миомы матки, 106 (43,8%) женщин в алгоритме реабилитации получали агонисты ГнРГ (Бусерелин 3,75 мг в/м, Бусерелина ацетат, Гозерелин 3,6 мг п/к и Лейпрорелин 3,75 мг в/м или п/к) в течение 3 месяцев; 71 (29,3%) оперированной по поводу множественной миомы матки без выраженной формы аденомиоза и при отсутствии бесплодия в анамнезе мы назначали низкодо-зированные монофазные пероральные комбинированные эстроген-гестагенные контрацептивные препараты, 65 (26,8%) женщин гормональную терапию не получали.

На фоне медикаментозной менопаузы у 67 (63,2%) женщин, получавших а-ГтРГ, были отмечены клинические симптомы эстрогенной недостаточности. Наиболее часто пациентки отмечали приливы - (82,7%), потливость (67,3%), головные боли (36,5%), повышенная утомляемость (48%), изменение настроения (63,5%), зябкость (28,8%), чувство онемения и ползания мурашек (19,2), снижение работоспособности (44%), плаксивость (13,5%), снижение памяти (15,3%). Оценка степени тяжести клинических проявлений климактерического синдрома осуществлялась с использованием шкалы модифицированного мено-паузального индекса.

Для устранения симптомов гипоэстрогенемии и улучшения состояния здоровья 67 (63,2%) пациенток с конца 1-го месяца применения а-ГнРГ до окончания 3-месячного курса лечения получали изофлавоны экстракта красного клевера — по 1 капсуле 1 раз в день, эффективность лечения которого проявлялась через 2—А недели и выражалась в исчезновении или уменьшении нейро-вегетативных и психоэмоциональных проявлений климактерического синдрома.

Также мы применяли токолитическую, нестероидную противовоспалительную, антианемическую терапию, препараты, улучшающие репаративные процессы, а также иммуномодулирующую терапию.

Отдаленные результаты нами прослежены за 5 лет. Оперативное лечение миомы матки позволило восстановить репродуктивную функцию у 146 (60,3%) пациенток. Наступление беременности чаще всего отмечено через 2—3 года после проведения органосохраняющей операции. 18

Из 83 пациенток с репродуктивными проблемами беременность наступила у 49 (59,0%), из них 36 (73,5%) доносили ее до срока родов, что свидетельствует о причастности миомы матки к потере предыдущих беременностей. У 2 (4,1%) беременность прогрессирует в настоящее время. Неблагоприятные исходы были отмечены у 11 (22,4 %) женщин. Из 53 (21,9%) пациенток, не имеющих ни одной беременности в анамнезе, беременность наступила у 41 (77,3%), из них 20 (48,8%) пациенток ее доносили до срока родов, у 18 (43,9%) беременность прогрессирует, самопроизвольный выкидыш в раннем сроке беременности произошел у 3 (7,3%) женщин. Из 106 (43,8%) пациенток, имевших роды в анамнезе, беременность была установлена у 56 (52,8%), из них 34 (60,7%) ее доносили до срока родов, у 22 (39,3%) беременность прогрессирует.

Из 177 пациенток, получавших гормональные препараты, 119 (67,2%) смогли реализовать репродуктивную функцию. Причем у женщин возрастной группы старше 36 лет, имевших множественную миому матки в сочетании с аденомиозом и получавших агонисты ГнРг в послеоперационном периоде, беременность наступала достоверно чаще, чем у женщин того же возраста, принимающих КОК или не получавших гормональную терапию.

Из 65 женщин, которым не проводилась гормональная реабилитация после миомэктомии, беременность наступила у 27 (41,5%) пациенток.

Из 90 пациенток, доносивших беременность до срока родов, 19 - родили через естественные родовые пути, 71 пациентка была оперативно родоразреше-на, из них у 2 - вакуум-экстракция плода, у 69 - кесарево сечение. Во время кесарева сечения макроскопически ни у одной пациентки несостоятельного рубца выявлено не было. Интраоперационно у 5 (7,0%) женщин было выявлено наличие новых миоматозных узлов различной локализации, диаметром от 0,5 до 3 см, в количестве от 1 до 6.

Рост новых миоматозных узлов был выявлен у 29 (11,9%) пациенток, причем из них 21 (72,4%) женщине гормональная терапия после проведения ор-ганосохраняющей операции не проводилась. Важно отметить, что клинических и ультразвуковых признаков роста миомы выявлено не было. В повторном опе-

ративном лечении ни одна пациентка не нуждалась, за данным контингентом женщин ведется динамическое наблюдение.

Таким образом, оптимизация лечения женщин с миомой матки репродуктивного возраста заключается в правильной дооперационной топической диагностике локализации узлов, определении характера внутриопухолевого кровотока, уточнении состояния и функциональных особенностей репродуктивного органа, реализации в полном объеме хирургической концепции, включающей комплексную предоперационную подготовку с учетом особенностей состояния организма больной в целом, последовательное и высокотехнологичное выполнение хирургического лечения, рациональное ведение послеоперационного периода и последующей комплексной реабилитации.

Внедрение разработанной тактики ведения пациенток репродуктивного возраста с миомой матки на этапе прегравидарной подготовки позволит своевременно определить выбор метода лечения, и таким образом уменьшить риск нарушения репродуктивной функции женщин с миомой матки.

ВЫВОДЫ

1. Миома матки отрицательно влияет на репродуктивную функцию женщин: у 36% исследуемых женщин на фоне миомы беременность завершилась самопроизвольными выкидышами и неразвивающимися беременностями, 9,5% — страдали бесплодием, у 14,9% беременных в связи с быстрым ростом и деструкцией узла возникает необходимость в миомэктомии во время беременности.

2. Ультразвуковое исследование с допплерометрией позволяет составить прогноз роста миоматозного узла во время беременности на основе оценки его размеров, объема, локализации, структуры и особенностей кровоснабжения: нормативные значения кровотока определяются при небольших и средних размерах узлов (19,6%); для быстрорастущих миом больших размеров характерно повышение ПСК по периферии узла и снижение таковой в центре опухоли (59,5%); при больших быстрорастущих миомах с деструкцией узла показатели скорости кровотока, индекса резистентности и С/Д отношения достоверно снижены по сравнению с нормативными значениями интактного миометрия (20,9%).

20

3. Сопоставление клинических данных, показателей допплерометрии, иммунитета и морфогистотипа позволило достоверно установить, что быстрый рост узлов отмечается при высоком неоангиогенезе в узлах с высокой скоростью кровотока, гиперреактивности иммунной системы и имеет «истинный» рост за счет пролиферации элементов опухоли (17,5% - клеточная, митотиче-ски активная, «причудливая», эпителиоидная и ангиолейомиома); при низкой скорости кровотока в узле, гипореактивности иммунной системы быстрый рост опухоли «ложный» за счет гиперплазии ткани, отека и некроза (67,6%).

4. Высокий уровень васкулоэндотелиального фактора роста в плазме крови женщин с миомой матки репродуктивного возраста (выше 300 пг/мл) является прогностическим критерием быстрорастущей миомы матки; ниже 100 пг/мл свидетельствует о начавшихся дистрофических изменениях в узлах.

5. Тактика ведения пациенток репродуктивного возраста с миомой матки на этапе планирования беременности должна включать топическую диагностику миомы с составлением ее прогноза роста во время беременности; предоперационную подготовку с санацией инфекционных очагов и лечение анемии; своевременную миомэктомию при размерах узлов больше 4—5 см с соблюдением хирургической технологии, обеспечивающей условия для формирования полноценного рубца (рубцов) на матке; послеоперационную реабилитацию. Показанием для назначения в схеме послеоперационной реабилитации агонистов го-надотропного рилизинг-гормона и иммуномодулирующей терапии является повышенный уровень воспалительных маркеров у женщин с гипо- и гиперреактивным состоянием гуморального иммунитета, что позволяет улучшить репродуктивные исходы и снизить риск рецидива миомы в ближайшие 3 года.

6. Разработанный алгоритм ведения пациенток с миомой матки включает своевременное и тщательное обследование на этапе планирования беременности, проведение миомэктомии и комплексной послеоперационной реабилитации. Это позволило получить желанную беременность у 146 пациенток из 242 (60,4%) женщин. У 61,6% беременность завершилась родами, в настоящее время беременность прогрессирует на разных сроках гестации почти у 28,8%, неблагоприятные исходы отмечены у 9,6%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Прегравидарная подготовка пациенток с миомой матки, включающая своевременное и тщательное обследование на этапе планирования беременности, обоснование четких показаний к миомэктомии, проведение комплексной послеоперационной реабилитации позволит улучшить репродуктивную функцию на 60,3%.

2. Обследования пациенток с миомой матки, планирующих беременность, должно включать, кроме стандартных методов, исследование биоптатов эндометрия на наличие атипических клеток, флоры влагалища и цервикального канала, кольпоскопию и УЗИ с допплерометрией. Последний метод позволяет составить прогноз роста узла во время беременности. Для быстрорастущих миом характерно повышение ПСК по периферии узла и снижение таковой в центре опухоли.

3. Показаниями к миомэктомии являются:

- объем узлов (узла), превышающих половину объема нормальной матки (больше 4 см);

- маточные кровотечения, приводящие к анемизации и обусловленные миомой матки;

- большие и гигантские размеры опухоли (превышающие 12 недель беременности) даже в отсутствии жалоб;

- опухоли любых размеров при наличии симптомов сдавления соседних органов (учащенное мочеиспускание, нарушение акта дефекации);

- атипичное расположение узлов (шеечная, перешеечная и интралигамен-тарная локализация узлов миомы матки);

- быстрый рост опухоли;

- нарушение кровообращения в узле;

- бесплодие при наличии миомы матки.

4. Особенностями хирургической технологии являются: внутрикапсульное вылущивание узла миомы; тщательный гемостаз за счет сдавления сосудов тканями; исключение для гемостаза энергетических воздействий; восстановле-

ния раны отдельными швами синтетическим длительнорассасывающимся шовным материалом; проведение противоспаечных мероприятий.

5. В комплекс реабилитационных послеоперационных мероприятий целесообразно включать агонисты гонадотропного рилизинг-гормона и иммуномоду-лирующей терапии. Для устранения гипоэстрогенных состояний и лучшей переносимости а-ГнРГ на этапе реабилитации после органосохраняющих операций целесообразно назначение изофлавонов красного клевера. В зависимости от выраженности гипоэстрогенемии дозировка и продолжительность приема Феминала должна быть индивидуально подобрана.

6. Для женщин возрастной группы старше 35 лет при отсутствии наступления самопроизвольной беременности в течение полугода после органосохра-няющей операции и проведенной гормональной реабилитации целесообразно рекомендовать использование вспомогательных репродуктивных технологий.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Щукина H.A. Взаимосвязь рецепторного статуса половых стероидов, васкуляризации и темпа роста миомы матки / H.A. Щукина, С.Н. Буянова, Е.Л. Бабунашвили, М.А. Чечнева, Т.С. Будыкина, И.Д. Рижинашвили, Н.В. Юдина // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». - М., 2012. - С.260-261.

2. Буянова С.Н. Миома матки вне и во время беременности. Клиника, диагностика, хирургическое лечение и реабилитация: Пособие для врачей / С.Н. Буянова Л.С. Логутова, H.A. Щукина, Н.В. Юдина, М.А. Чечнева. - М.: МАКС Пресс, 2013,- 26 с.

3. Буянова С.Н. Миомэктомия вне и во время беременности: показания, особенности хирургической тактики и анестезии, предоперационная подготовка и реабилитация: Пособие для врачей / С.Н. Буянова, Л.С. Логутова, H.A. Щукина, М.В. Мгелиашвили, Н.В. Юдина, С.А. Гукасян, К.Н. Ахвледиани, С.А. Петракова, Н.В. Пучкова, Е.Л. Бабунашвили, М.А. Чечнева, С.А. Витушко, Н.В. Климова, P.A. Барто, Ю.В. Земсков, Е.Е. Ермолаева, Е.С. Тимофеева, Т.С. Будыкина, И.В. Баринова. -М.: МАКС Пресс, 2012. - 18 с.

4. Буянова С.Н. Миомэктомия вне и во время беременности: показания, особенности хирургической тактики и анестезии, предоперационная подготов-

ка и реабилитация / С.Н. Буянова, JI.C. Логутова, H.A. Щукина, М.В. Мгелиа-швили, Н.В. Юдина, С.А. Гукасян, К.Н. Ахвледиани, М.А. Чечнева, Е.Е. Ермолаева // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2013. - Т.13. -№2. - С. 95100 (перечень ВАК РФ).

5. Буянова С.Н. Миомэктомия во время беременности — осознанная необходимость / С.Н. Буянова, Л.С. Логутова, С.А. Гукасян, Н.В. Юдина // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». - М., 2012. - С. 20-21.

6. Щукина H.A. Оценка эффективности миомэктомии у женщин в позднем репродуктивном возрасте / H.A. Щукина, С.Н. Буянова, Н.В. Юдина, С.А. Гукасян // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». - М., 2012. - С. 259— 260.

7. Буянова С.Н. Прогноз роста миоматозных узлов во время беременности (клинико-морфологические и ультразвуковые критерии): Информационно-методическое письмо / С.Н. Буянова, Л.С. Логутова, H.A. Щукина, М.В. Мге-лиашвили, И.В. Баринова, Н.В. Юдина, С.А. Гукасян, К.Н. Ахвледиани, С.А. Петракова, Н.В. Пучкова, Е.Л. Бабунашвили, М.А. Чечнева, С.А. Витушко, И.В. Климова, P.A. Барто, Ю.В. Земсков, Е.Е. Ермолаева, Е.С. Тимофеева, Т.С. Бу-дыкина. - М.: МАКС Пресс, 2012. - 25 с.

8. Буянова С.Н. Реабилитация репродуктивной функции у женщин с миомой матки, страдающих бесплодием и невынашиванием беременности / С.Н. Буянова, Н.В. Юдина, С.А. Гукасян // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2012. - Т.12. —№5. - С. 67-71 (перечень ВАК РФ).

9. Буянова С.Н. Современные аспекты роста миомы матки / С.Н. Буянова, Н.В. Юдина, С.А. Гукасян, М.В. Мгелиашвили // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2012. - Т.12. -№4. - С. 42^18 (перечень ВАК РФ).

10. Буянова С.Н. Современные возможности диагностики состояния рубца на матке после выполнения органосберегающих операций / С.Н. Буянова, Н.В. Юдина, Н.В. Пучкова, М.А. Чечнева, Е.И. Швырева // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2014. - Т.14. -№2. - С.94-99 (перечень ВАК РФ).

11. Буянова С.Н. Современные возможности диагностики состояния рубца на матке после выполнения органосберегающих операций: Информационно-24

методическое письмо / С.Н. Буянова, JI.C. Логутова, H.A. Щукина, М.В. Мге-лиашвили, Н.В. Юдина, С.А. Гукасян, М.А. Чечнева, P.A. Барто, К.Н. Ахвледиани, Н.В. Пучкова, E.JI. Бабунашвили, Е.Е. Ермолаева, И.В. Бари-нова. - М.: МАКС Пресс, 2013. - с.16

12. Буянова С.Н. Эффективность применения Феминала в послеоперационном периоде у женщин в хирургической менопаузе и медикаментозной псевдоменопаузе / С.Н. Буянова, Н.В. Юдина // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2014. - Т. 14. -№4. - С. 76-82 (перечень ВАК РФ).

г

оо о

Е о

тз о

с §

Алгоритм обследования и тактики ведения пациенток с миомой матки репродуктивного возраста на этапе прегравидарной подготовки

Лабораторное обследование

УЗИ органов малого таза с допплерографией

Клинический анализ крови + железо и ферритин

Биохимический анализ крови + С-реакговный белок, Обследование антистрептолиэин - о, ревматоидный фактор на ИППП фракции альфа-1 -глобулина

Исследование гуморального звена иммунитета

Миома матки в сочетании с гиперппастическим процессом

Наличие анеми» неясного генеза

Норма

Тенденция к повышению воспалительных маркеров

Гипер- Норморе- Гипореа- РДВ,

реакшвностъ активность етивностъ гистероскопия

Стабильный темп роста миомато-_эных узлов

С Без С Без

деструктивными деструктивных деструктивными деструктивных

изменениями изменений изменениями изменений

I

3

§ гг

» I

И

® Я § &

Миомэктомия Ведение послеоперационного периода

Заказ № 30-а/08/2014 Подписано в печать 26.08.2014 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,2

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 }) www.cfr.ru ; e-maihzak@cfr.ru