Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Клинико-морфологические и иммунологические аспекты ранней системной склеродермии
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.39
Оглавление диссертации Невская, Татьяна Алексеевна :: 2004 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ.
Глава!. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Глава II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.
§ I. Клиническая картина ранней системной склеродермии.
§ II. Морфологические признаки поражения соединительной ткани и иммуновоспалительные изменения в коже больных ранней системной склеродермией.
§ III. Исследование профиля цитокинов крови и si САМ-1 в сопоставлении с клиническими и морфологическими проявлениями системной склеродермии.
§ IV. Характеристика структурных изменений капилляров при ранней системной склеродермии.
§ V. Сравнительное исследование клинико-иммунологических и морфологических изменений у больных первичным синдромом Рейно и ранней системной склеродермией
Глава IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.
ВЫВОДЫ.
УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ.
Введение диссертации по теме "Ревматология", Невская, Татьяна Алексеевна, автореферат
Системная склеродермия (ССД) является одним из наиболее тяжелых ревматических заболеваний, характеризуется неуклонно прогрессирующим течением и высоким уровнем летальности [CJBryan и соавт., 1999; SJacobsen и соавт., 1998]. В основе болезни лежит поражение соединительной ткани с преобладанием фиброза и патологии сосудов по типу облитерирующего эндартериолита, что клинически проявляется характерными изменениями кожи, опорно-двигательного аппарата, внутренних органов (легких, сердца, пищеварительного тракта, почек) и распространенными вазоспастическими нарушениями [НХХусева, 1997].
К настоящему времени уточнены многие аспекты клиники ССД, выделены и - охарактеризованы варианты течения и клинические формы заболевания, разработаны диагностические критерии |Н.Г. Гусева, 1971, 1993; Е.С. LeRoy и соавт., 1980; T.A.Medsger, 1983].
При изучении эволюции ССД отечественными и зарубежными учеными особое внимание обращено на стадийность ее развития - активное формирование висцеральной патологии и определение характера течения заболевания происходит на протяжении первых лет от начала болезни. Исследования на этом этапе представляют интерес с позиций уточнения патогенетических механизмов фиброзообразования и микроваскулярного повреждения, а также ранней диагностики и выделения предикторов дальнейшего течения болезни [P. Clements и соавт., 1990; MB. Kahaleh и соавт., 1999]. В клинических работах установлено, что фармакологическое вмешательство эффективно только на ранней стадии ССД [Т. А. Medsger, 1984; G.P. Rodnan, 1981]. При возникновении распространенных фиброзных изменений практически не остается надежды на обратное развитие симптомов, а нередко и на стабилизацию состояния больного [С.М Black, 1996]. Таким образом, постановка диагноза и выбор терапевтической тактики у больных ранней ССД (рССД) определяют прогноз заболевания в целом.
В связи с тем, что дебют ССД часто представлен клинически изолированным синдромом Рейно, важной проблемой является дифференциальная диагностика ССД с первичным синдромом Рейно (ПСР) на раннем этапе заболевания.
Сравнительное изучение этих состояний необходимо для уточнения патогенеза и разработки основ ранней диагностики ССД.
Несмотря на большое количество работ, посвященных ССД, основные вопросы этиологии и патогенеза болезни остаются не выясненными. Среди различных взглядов на природу фиброзного процесса и микроваскулярного повреждения в настоящее время большое значение придается Т-клеточным иммунным нарушениям. Медиаторы иммунных клеток, цитокины, рассматриваются как главные факторы в патофизиологии склеродерм и ческого фиброза. В исследованиях in vitro установлена их способность изменять функциональную активность фибробластов, в том числе рост, пролиферацию и продукцию компонентов межклеточного матрикса [Т.Н. Piela-Smith и соавт.,1994; M.Trojanowska и соавт., 1998]. Наряду с этим, цитокины модулируют свойства эндотелиальных клеток и оказывают на них повреждающее воздействие, приводя к распространенной микроваскулярной патологии [MB.Kahaleh, 1994]. С клинической точки зрения определение цитокинов может иметь значение для оценки состояния больного, прогрессирования кожного и/или висцерального фиброза, уточнения прогноза заболевания или эффективности проводимой терапии. В отличие от большого числа экспериментальных исследований, клинический аспект изучения цитокинов при ССД представлен единичными работами, содержащиеся в них данные противоречивы как в отношении наличия цитокинов в крови больных ССД, так и их ассоциаций с клиническими проявлениями заболевания [O.BIetry и соавт., 2002; S.Atamas и соавт., 1999; A.Szegedi и соавт., 1996]. Остается неясным значение Т-кяеточных иммунных нарушений в патогенезе заболевания в целом, в формировании его клинического синдрома, не уточнена взаимосвязь локальных иммуновоспалительных нарушений в тканях с серологическими маркерами Т-клеточной активации и цитокиновым профилем крови.
Цель исследования:
Изучение клинических, иммунологических (Т-клеточный иммунитет, цитокиновый профиль крови) и морфологических проявлений рССД с выделением дифференциально-диагностических и прогностически значимых факторов.
Задачи исследования:
1. Изучить особенности клинической картины ранней ССД и первичного синдрома Рейно
2. Охарактеризовать морфологические изменения сосудов микроциркуляторного русла, локализацию и состав клеточных инфильтратов, выраженность соединительнотканной фибропластической реакции, оценить активацию эндотелиальных клеток в коже больных рССД и ПСР.
3. Определить состояние Т-клеточной иммунной системы с характеристикой цитокинового профиля крови (интерлейкин-4 - ИЛ-4, интерлейкин-6 - ИЛ-6, интерлейкин-1 р - ИЛ-1{3, фактор некроза опухолей-а - ФНО-а, интерферон-у -ИФ-у, растворимые рецепторы интерлейкина-2 - рИЛ-2Р) и циркулирующей формы межклеточной молекулы адгезии-1 - sICAM-1) при ССД и ПСР, оценить клиническое значение указанных иммунных факторов.
4. Сопоставить и проанализировать результаты исследований в патогенетическом и диагностическом аспектах.
Научная новизна
Представленный в настоящей работе комплекс клинико-иммунологических и морфологических исследований при рССД и синдроме Рейно осуществлен впервые (в стране и за рубежом). Получены данные о сроках формирования и особенностях клинической картины начального периода заболевания в зависимости от формы ССД; выделены клинико-лабораторные проявления дебюта ССД, указывающие на прогностически неблагоприятное раннее развитие тяжелой висцеральной патологии.
На основе морфометрии и иммунофенотипирования клеточного состава инфильтратов кожи, а также исследования цитокинов крови доказана ведущая роль Т-лимфоцитарной активации в развитии начальных этапов ССД и прогрессировании заболевания в целом. Установлено, что развитие ССД сопровождается дисрегуляцией в системе Т хелперов 1 и 2 типов с гиперпродукцией Th2 - цитокинов.
Впервые проведено сопоставление содержания цитокинов крови с иммуновоспалительными и фибропластическими изменениями кожи, позволившее установить, что сывороточный уровень маркера Т-клеточной активации (рИЛ-2Р) четко отражает выраженность локальных процессов фиброзообразования и Т-клеточной инфильтрации.
Впервые при ССД выполнено параллельное исследование цитокинов, имеющих преимущественно лимфоцитарное и моноцитарное происхождение, изучены их взаимосвязь и клиническое значение. Установлено ведущее значение лимфоцитарных цитокинов в развитии заболевания и продемонстрировано отсутствие связи продукции лимфо- и монокинов между собой.
Проведен качественный и количественный анализ капилляроскопических изменений у больных рССД в динамике, выделены прогностически неблагоприятные показатели, свидетельствующие о тяжести болезни на этом этапе.
Впервые в мире представлена комплексная характеристика клинических, морфологических, иммунологических и капилляроскопических изменений у больных первичным синдромом Рейно, выделены параметры, перспективные для использования с целью дифференциальной диагностики ПСР и рССД. Установлено наличие активации эндотелиальных клеток in situ при ПСР и нормальный профиль лимфокинов крови у этих больных.
Практическая значимость работы
Представленный в работе спектр клинических проявлений рССД позволит улучшить диагностику заболевания. Показано раннее вовлечение в патологический процесс внутренних органов у больных диффузной формой ССД (дССД), высокая частота и тяжесть их поражения, требующие постановки диагноза и назначения терапии при этой форме в течение первых месяцев от начала заболевания. Разработан комплекс клинико-морфологических, капилляроскопических и иммунологических показателей, рекомендуемый в качестве основы дифференциальной диагностики ПСР и рССД. Ассоциация клинических симптомов дебюта с быстротой прогрессировал ия висцеральной патологии и формой ССД дает возможность уже в начале болезни прогнозировать ее дальнейшее течение.
Внедрение в клиническую практику определения сывороточной концентрации рИЛ-2Р, ИЛ-4 и sICAM-1 как лабораторных показателей активности ССД позволит дифференцировать подход к использованию глюкокортикоидной и цитотоксической терапии. Последнее имеет особую актуальность в связи с трудностью клинической оценки активности ССД и отсутствием в настоящее время лабораторных маркеров, отражающих течение склеродермического процесса.
Связь прогресскрования заболевания с дисбалансом в продукции Thl и Th2 цитокинов (повышением уровня в крови ИЛ-4 и снижением ИФ-у) указывает на целесообразность разработки лекарственных препаратов на основе интерферон а-у и ингибиторов ИЛ-4.
Полученные данные о характере и клиническом значении капилляроскопических изменений у больных рССД позволят более точно оценить тяжесть склеродермического процесса на этом этапе болезни.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Дебют и формирование клинического симптомокомплекса рССД различаются в зависимости от формы болезни. Клинические особенности дебюта имеют прогностическое значение.
2. Патоморфологическая картина кожи в раннем периоде ССД отличается наибольшей выраженностью иммуновоспалительных и фибропластических изменений. Существует взаимосвязь этих морфологических признаков между собой и с активностью ССД.
3. Развитие склеродермического процесса сопровождается активацией Т-клеточного звена иммунитета и дисбалансом в продукции Thl и Th2 цитокинов.
4. Структурные изменения сосудов микроциркуляторного русла при рССД отражают тяжесть состояния больных.
5. Клинико-морфологические и иммунологические проявления ПСР существенно отличаются от наблюдаемых при рССД, что может быть использовано с дифференциально-диагностической целью.
Публикации
Материалы диссертации опубликованы в 8 печатных работах, в том числе 2 — в зарубежной печати (4 статьи и 4 тезисов).
Апробация работы
Материалы диссертации были представлены на ежегодной научно-практической конференции Института ревматологии РАМН "Новое в лечении ревматических заболеваний" (г. Звенигород, 2002), конференции молодых ученых (г. Звенигород, 2002), заседаниях Ученого Совета Института ревматологии РАМН (г. Москва, 2003).
Внедрение в практику.
Полученные в результате исследования данные о клиническом симптомокомплексе и иммуноморфологических особенностях рССД используются в ГУ Институт ревматологии РАМН с целью своевременной диагностики и определения прогноза заболевания.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 177 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав с изложением клинической характеристики пациентов, используемых методов исследования, собственных результатов исследования, их обсуждения, выводов, приложения и указателя литературы, содержащего 20 отечественных и 220 зарубежных источников. Диссертация проиллюстрирована 42 таблицами и 28 рисунками, приведено 5 клинических примеров.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-морфологические и иммунологические аспекты ранней системной склеродермии"
147 ВЫВОДЫ
На основании комплексного клинического, морфологического и иммунологического исследования 85 больных ССД и 45 больных первичным синдромом Рейно установлено:
1. Дебют и формирование клинического симптомокомплекса ранней ССД различны в зависимости от формы болезни. Для диффузной формы в отличие от лимитированной характерно острое начало (р<0,04), развитие в дебюте отека (р<0,02) и гиперпигментации (р<0,005) кожи, лихорадки (р<0,02), дисфагин (р<0,05), а также бысгропрогрессирукмцее течение заболевания, большая распространенность и тяжесть висцеральной патологии.
2. К прогностически неблагоприятным признакам дебюта ССД относятся начало с кожного процесса, диффузное поражение кожи, маломанифестный синдром Рейно с быстрым развитием ишемических дигитальных нарушений, полисимптомность клинической картины, а также высокие значения СОЭ, СРБ и наличие a-Scl-70.
3. Особенностями патоморфологической картины кожи больных рССД являются активно протекающие иммуновоспалительные и фибро пластические процессы: выраженная лимфогистиоцитарная инфильтрация, увеличение количества фибробластов и тучных клеток в периваскулярных пространствах, экспрессия ICAM-1 на эндотелии сосудов. Установлена взаимосвязь локальных иммуновоспалительных и фибропластических изменений (г=0,6, р<0,0001).
4. Ранняя ССД характеризуется наибольшей выраженностью процессов Т-лимфоцитарной активации, представленных Т-клеточной инфильтрацией кожи (25±16 клеток/0,002 мм2, р<0,008) и повышением уровня рИЛ-2Р в крови (7410±4420 пг/мл, р<0,0005). Существует прямая корреляция между концентрацией рИЛ-2Р и выраженностью лнмфоцитарнон инфильтрации кожи (г=0,52, р<0,01), что свидетельствует о возможности количественной оценки иммуновоспалительных процессов в тканях на основании определения рИЛ-2Р в крови.
5. Быстропрогрессирующее течение болезни сопровождается серологическими и морфологическими признаками активации Т-клеточного звена иммунитета, а также дисбалансом в продукции Thl и Th2 цитокинов в виде повышения сывороточного уровня ИЛ-4 и снижения уровня ИФ-у. Содержание маркера активации Т-лимфоцитов — рИЛ-2Р, и ТЬ2-цитокина — ИЛ-4 в крови адекватно отражают активность ССД и коррелируют друг с другом (г=0,32, р<0,01).
6. При параллельном исследовании сывороточных уровней цитокинов, имеющих преимущественно лимфоцитарное (рИЛ-2Р, ИЛ-4, ИФ-у) и моноцитарное (ФНОчх, ИЛ-1(3, ИЛ-6) происхождение, выявлен различный характер их связи с клиническими проявлениями ССД: в отличие от л им фоцитарн ых, моноцитарные цитокины не коррелируют с активностью заболевания и основными клиническими проявлениями. Отсутствует взаимосвязь цитокинов этих двух групп между собой.
7. Содержание молекулы межклеточной адгезии-1 (siСАМ-1) в крови отражает неспецифический воспалительный компонент активности ССД, положительно коррелируя с утренней скованностью, развитием артрита, перикардита, повышением СОЭ. Взаимосвязь между уровнем этой молекулы в крови и ее наличием на эндотелии сосудов кожи отсутствует (i=0,17, Р>0,5).
8. Изменения капилляроскопической картины в виде значительной редукции капилляров, увеличения числа измененных капилляров (в первую очередь кустовидных), дезорганизации капилляров, появления массивных сливных геморрагий свидетельствуют о тяжести кожного процесса и висцеральной патологии у больных ранней ССД.
9. Патология сосудов при первичном синдроме Рейно (ПСР) представлена неспецифическими функциональными нарушениями (спазм, плазматическое пропитывание стенки сосуда, паретическое расширение вену л, диапедезные кровоизлияния), а также активацией эндотелиальных клеток in situ. Т-лимфоцитарная активация при ПСР отсутствует.
10.Проведенные исследования выявили различия в патогенетических механизмах развития, клинических и морфологических проявлениях ССД и ПСР, что позволило разработать основы ранней диагностики и определения прогноза ССД
Практические рекомендации
1. Развитие у лиц старше 25 лет клинически изолированного синдрома Рейно 3-х фазного характера, асимметричного, сопровождающегося болевым синдромом требует проведения тщательного обследования для исключения ССД. В план обследования целесообразно включить широкопольную капилляроскопию ногтевого ложа, морфологическое исследование биоптатов кожи, определение рИЛ-2Р, ИЛ-4 и sICAM-1 в крови.
2. Больные ССД имеющие следующие особенности дебюта: поражение кожи как первый симптом ССД возникновение маломанифестного синдрома Рейно одновременно или после кожных изменений, быстрое развитие ишемических дигитальных нарушений и полисимтомной клинической картины, высокие значения СОЭ, СРБ, наличие a-Scl-70, - нуждаются в более активной терапии и динамическом наблюдении в плане возможного раннего развития тяжелой висцеральной патологии.
3. Целесообразно определение в крови больных ССД концентрации рИЛ-2Р, ИЛ-4 и slCAM-1 для мониторинга активности иммунопатологического процесса и оценки эффективности проводимой терапии.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Невская, Татьяна Алексеевна
1. Боценовский В.А., Барышников А.Ю. Молекулы клеточной адгезии человека // Успехи совр.биол. 1994. -114. - С.741-753.
2. Грицман Н.Н., Мазнева Л.М., Макаров В.В. Морфологические изменения в биоптатах кожи в раннем периоде системной склеродермии в сопоставлении с клиническими данными // Вопросы ревматизма. — 1981.—4. — С.31-35.
3. Гусева КГ. Варианты течения системной склеродермии // Вопросы ревматизма. — 1967. 4. - С.57.
4. Гусева Н.Г. Клинико-патогенетическое обоснование дифференцированной терапии системной склеродермии // Материалы Всесоюзной ревматологической конференции. М. - 1968. — С.50-51.
5. Гусева Н.Г., Иевлева Л.В., Немчинов Е.Н. и соавт. К клинике и диагностике ранних форм системной склеродермии // Материалы 1 Ревматологического сьезда. -М. -1971.
6. Гусева Н.Г. Клинико-патогенетические аспекты системной склеродермии // Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. М. — 1971.
7. Гусева Н.Г., Иевлева Л.В., Грицман Н.Н. и др. Вопросы клиники и диагностики ранних форм системной " склеродермии // Вопросы ревматологии. —1974. — 1. С.52-58.
8. Гусева Н.Г. Системная склеродермия и псевдосклеродермические синдромы //М — 1993.-С.13.
9. Гусева Н.Г. Системная склеродермия // Ревматические болезни. — М. — 1997.1. С. 172.
10. Гусева Н.Г. Системная склеродермия: клиника, диагностика, лечение // Российский журнал кожных и венерических болезней. — 2002. — 4. — С.5-15.
11. Демьянов AJB. Диагностическая ценность исследований уровней цитокинов в клинической практике // Цитокины и воспаление. — 2003. — 2. — С.20-23.
12. Иванова А.В., Якимова НЯ. К изучению изменений гемокоагуляции и функционального состояния капилляров у больных ССД // Вопросы ревматизма. -1981. 2. - С.50-53.
13. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Хорева М.В., Соколова Е.В. Система цитокинов, комплемента и современные методы иммунного анализа // Учебно-методическое пособие. — М. — 2001.
14. Мусаев С.К., Сперанский А.И. Клиническое значение циркулирующих иммунных комплексов при системной склеродермии // Ревматология. — 1984.2. — С.48-50.
15. Орловская Г.В. Изменения соединительной ткани кожи при системной склеродермии // Симпозиум по соединительной ткани. — М — 1960. — С. 196201.
16. Петров С.В., Райхлин Н.Т. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека // Казань. 2000.
17. Раденска-Лоповок С.Г. Морфологические методы исследования и диагностики в ревматологии // Ревматические болезни. М. — 1997. — С.86.
18. Струков АЛ. Морфология очаговой склеродермии // Советская медицина. — 1969. —9.-С.11-17.
19. Щербаков А.Б. Синдром Рейно при системной склеродермии: клинико-патогенетические особенности и лечение // Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. —1987. — С.8.
20. Яковлева Г.И. Морфофункциональная характеристика соединительной ткани кожи человека в норме и при системной склеродермии // Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. М. - 1978.
21. Abraham D., Lupoli S., McWhirter A. et al. Expression and function of surface antigens on scleroderma fibroblasts // Arthr.Rheum. — 1991. — V34. — P.1164-1172.
22. Abu-Shakra M., Lee P. Mortality in systemic sclerosis: a comparison with the general population // J.Rheumatol. 1995. - 22. - P.2100-2102.
23. Agelli M., Wahl S.M. Cytokines and fibrosis // Clin.Exp.Rheumatol. 1986. -V.4. — P.379-388.
24. Alarcon-Segovia D. Progressive systemic sclerosis: management Part IV: Colchicine // Clin.Rheum.Dis. 1979. - V.5. - P.294-302.
25. Allen E.V., Brown G.E. Raynaud's disease: a critical review of minimal requisites for diagnosis. Am.J.Med.Sci.- 1932.-V.183.-P.187-193.
26. Alton E., Turner-Warwick M. Lung involvement in scleroderma // Scleroderma edited by M.I.V. Jayson and C.M. Black. 1988. - P. 181
27. Aoki S., Imai K., Yachi A. Soluble intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) antigen in patients with rheumatoid arthritis // Scand.J.Immunol. —1993. — V.38. — P.485^90.
28. Atamas S.P., Yurovsky V.V., Wise R. et al. Production of type 2 cytokines by CD8+ lung cells is associated with greater decline in pulmonary function inpatients with systemic sclerosis // ArthrRheum. — 1999. — V.42. — N.6. P.l 1681178.
29. Baron M, Keystone E.C., Gladman D.D. et al. Lymphocyte subpopulations and reactivity to mitogens in patients with scleroderma // Clin.Exp.Immunol. —1981.— V.46. — P.70-76.
30. Barnett A.J. Scleroderma (progressive systemic sclerosis): progress and course based on personal series of 118 cases // Med.J. Aust -1978. V.2. - P.129-134.
31. Bennett R., Bluestone EL, Holt P.J.L et al. Survival in scleroderma // Aim.Rheum.Dis. -1971. V.30. - P.581-588.
32. Berton A., Levi-Schaffer F., Emonard H. et aL Activation of fibroblasts in collagen lattices by mast cell extract: a model of fibrosis // Clin.Exp.Allergy. — 2000. V.30. - N.4. - P.485-492.
33. Bierbrauer A.F.G., Mennel H.D., Schmidt J.A., Wichert P. Intravital microscopy and capillaroscopically guided riail fold biopsy in scleroderma // Ann.Rheum.Dis. — 1996. — V.55. P.305-310.
34. Binaghi F., Cannas F., Mathieu A,, Pitzus F. Correlation among capillaroscopic abnormalities, digital flow and immunologic findings in patients with isolated Raynaud's phenomenon // Intern.Angiol. 1992. - V. 11. - P. 186-194.
35. Black C.M. Systemic sclerosis: current pathogenetic concepts and future prospects for targeted therapy // Lancet. -1996. V.347. - P.1455.
36. Black C.ML, McWhirter A., Harrison N.K. et al. Serum type Ш procollagen peptide concentrations in systemic sclerosis and Raynaud's phenomenon: relationship to disease activity and duration // BrJ.Rheumatol. — 1989. — V.28. — P.98-103.
37. Bolster MB., Ludwicka A., Sutherland S.E. Cytokine concentrations in bronchoalveolar lavage fluid of patients with systemic sclerosis // Arthr.Rheum. — 1997. V.40. - N.4. - P.743-751.
38. Botstein G.R, Sherer G.K., LeRoy E.C. Fibroblast selection in scleroderma: an alternative model of fibrosis // Arthr.Rheum. -1982. VJ25. - P.189-195.
39. Brennan P., Silman A., Black C. and the UK Scleroderma Study Group. Reliability of skin score measures in scleroderma // Br J.Rheumatol. — 1992. — V.31. — P.457-460.
40. Brennan P., Silman A., Black C. et al. Validity and reliability of three methods used in the diagnosis of Raynaud's phenomenon // Br.J.Rheum. 1993. — V.32. — P.357-3611
41. В runs M., Herrman K., Haustein U.F. Immunologic parameters in systemic sclerosis // Int J.Dermatol. -1994. V.33. - N. 1. - P.25-32.
42. Bryan C., Howard Y., Brennan P. et al. Survival following the onset of scleroderma: result from a retrospective inception cohort study of the UK patient population // BrJ.Rheumatol. 1995. - V.35. - P.1122-1126.
43. Bryan C., Knight C., Black C.M., Silman A.J. Prediction of five-year survival following presentation with scleroderma // Arthr.Rheum. — 1999. — V.42. N.12. — P.2660-2665.
44. Bukhari M, Herrick A.L., Moore T. et al. Increased nailfold capillary dimension in primary Raynaud's phenomenon and systemic sclerosis // BrJ.Rheum. — 1996. -V.35.-P.l 127-1131.
45. Bulpitt K, Clements P., Lachenbruch P. et al. Prospective study of early systemic sclerosis: outcome and prognostic indicators (abstract) // Arthr.Rheum. — 1990. — V.33.-R6.
46. Bulpitt K.J., Clements P.J., Lachenbrich Pj\. et aJ. Early undifferentiated connective tissue disease. Ш. Outcome and prognostic indicators in early scleroderma // Ann.Intern.Med. 1993. - V. 118. - P.602-609.
47. Chibowska M., Krasowska D. and Weglarz J. Pentoxyfllline treatment does not influence the plasma levels of IL-2 and sIL-2R in limited scleroderma patients // Med.Sci.Monit 2001. - V.7. - N.2. - P.282-288.
48. Cho MJM., Jimenez S.A., Johnson B.A. et al. In vitro cytokine modulation of intercellular adhesion molecule-1 expression on systemic sclerosis dermal fibroblasts // Pathobiology. -1994. V.62. - N.2. - P.73-81.
49. Claman H.N., Giorno RC., Seibold J.R. Endothelial and fibroblastic activation in scleroderma. The myth of the "uninvolved skin" // Arthr.Rheum. —1991. — V.34. —' P. 1495-1501.
50. Clements P.J., Peter J.B., Agopian M.S. et aJ. Elevated serum levels of soluble interleukin 2 receptor, interleukin-2 and neopterin in diffuse and limited scleroderma: effects of chlorambucil // J.Rheumatol. — 1990. V.17. — N.7. — P.908-910.
51. Cotran R.S., Pober J.S. Endothelial activation: its role in inflammatory and immune reactions // Endothelial cell biology edited by N. Simionescu, M. Simionescu. New York: Plenum. - 1988. - P.335.
52. Crestani В., Aubier M. Scleroderma and alveolar inflammation // Rev.Mal.Respir. 1996. - V. 13. - N. 1. - P. 15-20.
53. Dalkilie E., Dilek K., Gullulu M. et al. Lymphocyte phenotypes in systemic sclerosis // Ann.Rheum.Dis. 1999. - V.58. - P.719-724
54. D'Angelo W.A., Fries J.F. and Masi A. Pathologic observation in systemic sclerosis (scleroderma) // Am. J.Med. 1969. - V.46. - P.428-440.
55. Deggiannis D., Seibold J.R., Czarnecki M. et al. Soluble interieukin-1 receptors in patients with systemic sclerosis. Clinical and laboratory correlations // Arthr.Rheum. 1990. - V.33. - P.375-380.
56. Denton C.P., Bickerstaff M.C.M., Shiwen X. et aL Serial circulating adhesion molecule levels reflect disease severity in systemic sclerosis // BrJ.Rheumatol. — 1995. V.34. - P. 1048-1054.
57. Denton C.P., Shi-Wen X., Sutton A. et aL Scleroderma fibroblasts promote migration of mononuclear leukocytes across endothelial cell monolayers // Clin.Exp.Immunol. 1998. - V. 114. -N.2. -P.293-300.
58. Duncan M.R., Berman B. Stimulation of collagen and glycosaminoglycan production in cultured human adult dermal fibroblasts by recombinant human interleukin-6 //J.Lnvest.DermatoL 1991. - V.97. - P.686-692.
59. Duncan MR., Berman B. Persistence of a reduced-collagen-producing phenotype in cultured scleroderma fibroblasts after short-term exposure to interferons // S. Clin. Invest. 1987. - V.79. - N.5. - P. 1318-1324.
60. Earson R.J., Tan P.L., Gow P.J. Progressive systemic sclerosis in Auckland: a ten year review with emphasis on prognostic features // AustNZ J.Med. — 1981. — V.ll. —P.657-662.
61. Feghali C.A., Bost K.L., Boulware D.W. Control of interleukin-6 expression and response in fibroblasts from patients with systemic sclerosis // Autoimmunity. — 1994. V. 17. - N.4. - P.309-318.
62. Felson D.T., Anderson J.J., Boers M. et al. The American College of Rheumatology preliminary core set of disease activity measures for rheumatoid arthritis clinical trials // Arthr.Rheum. 1993. - V.36. - P.729-740.
63. Filaci G., Cutolo M., Seudeletti M et al. Cyclosporin A and iloprost treatment of systemic sclerosis: clinical result and interleukin-6 serum changes after 12 months of therapy // Rheumatology. 1999. - V.38. - P.992-996.
64. Fisher E.R., Rodnan G.P. Pathologic reservations concerning the cutaneous lesion of progressive systemic sclerosis: an electron microscopic, histologic and immunohistochemical study // Arthr.Rheum. 1960. - V.3. — P.536-545.
65. Fleischmajer R., Perlish J.S., Reeves J.R.T. Cellular infiltrates in scleroderma // Semin.Arthr.Rheum. 1977. - V. 13. - P. 104-113.
66. Gardinali M., Pozzi M.R., Bemareggi M. et al. Treatment of Raynaud's phenomenon with intravenous prostaglandin El alpha-cyclodextrin improves endothelial cell injury in systemic sclerosis // J.Rheumatol. — 2001. — V.28. — N.4. —P.786-794.
67. Geppert T.D., Lipsky P.E. Dissection of defective antigen presentation by interferon-gamma treated fibroblasts // J.ImmunoL —1987. — V.138. — P.385.
68. Giacomelli R, Cipriani P., Danese C. Peripheral blood mononuclear cells of patients with systemic sclerosis produce increased amounts of interIeukin-6, but not transforming growth factor beta 1 // J.Rheumatol. — -1996. — V.23. — N.2.- P.291-296.
69. Giacomelli R., Matucci-Cerinic M, Cipriani P. et al. Circulating V51+ T cells are activated and accumulate in the skin of systemic sclerosis patients // Arthr. Rheum.- 1998. V.41. - P.327-334.
70. Giacomelli R, Cipriani P., Fulminis A. et al. Circulating gamma/delta T lymphocytes from systemic sclerosis (SSc) patients display a T helper (Th) 1 polarization // Clin Exp. Immunol. 2001. - V. 125. - N.2. - P310-315.
71. Gillery P., Serpier HL, Polette ML et al. Gamma-interferon inhibits extracellular matrix synthesis and remodeling in collagen lattice cultures of normal and scleroderma skin fibroblasts // Eur.J.Cell.BioJ. 1992. - V.57. - N.2. - P.244-253.
72. Giordano M., Valentini G., Migliaresi S. et al. Different antibody patterns and different prognoses in scleroderma patients with various extent of skin sclerosis // J.Rheumatol. -1986. V.l 3. - P.911-916.
73. Gonzalez-Amaro R., Alarcon-Segovia D., Alcocer-Varela J. et al. Mononuclear cell-fibrobJast interactions in scleroderma // Clin.Immunol.ImmunopathoI. — 1988.1. V.46. — P.412-420.
74. Grassegger A., Schuler G., Hessenberger G. et al. Interferon-gamma in the treatment of systemic sclerosis: a randomized controlled multicentre trial // Br. J.Dermatol. -1998. V.139. -N.4. - P.639-648.
75. Grassi W., Core P., Cervini C. Increased capillary permeability in systemic sclerosis: help or hindrance? // Ann.Rheum.Dis. 1996. - V.55. - P.603-606.
76. Gnishwitz M., von der Driesch P., Kellner 1 et al. Expression of adhesion proteins involved in cell-cell and cell-matrix interactions in the skin of patients with progressive sclerosis // J.Am.Acad.Dermatol. -1992. V.27. - P.169-177.
77. Gruschwitz M.S., Homstein O.P., von den Driesch P. Correlation of soluble adhesion molecules in the peripheral blood of scleroderma patients with their in situ expression and with disease activity // Arthr.Rheum. — 1995. — V.38. — P.l84-189.
78. Gupta S., Malaviya A.N., Rajagopalon O., Good R.A. Subpopulations of human T lymphocytes. IX. Imbalance of T cell subpopulations in patients with progressive systemic sclerosis // Clin.Exp.Immunol. -1979. V.38. - P.342-347.
79. Gurram M., Pahwa S., Frieri M. Augmented interleukin-6 secretion in collagen stimulated peripheral blood mononuclear cells from patients with systemic sclerosis // Ann.Allergy. 1994. - V.73. - N.6. - P.493-496.
80. Gustafsson R., Totterman Т.Н., Klareskog L. et al. Increase in activated T cells and reduction in suppressor inducer T cells in systemic sclerosis // Ann.Rheum.Dis. 1990. - V.49. - P.40-45.
81. Hasegawa M., Fujimoto M., Kikuchi K. et al. Elevated serum tumor necrosis factor-a levels in patients with systemic sclerosis: association with pulmonary fibrosis // J.Rheumatol. 1996. - V.24. - P.663-665.
82. Hasegawa M., Fujimoto M., Kikuchi K., Takehara K. Elevated serum levels of interleukin-4 (IL-4), interleukin-10 (IL-10) and interleukin 13 (IL-13) in patients with systemic sclerosis //J.Rhematol. 1997. - V.24. - N.2. - P.328-332.
83. Hasegawa M., Sato S., Fujimoto M. Serum levels of interleukin-6, oncostatin M, soluble interleukin-6 receptor and soluble gpl30 in patients with systemic sclerosis // J.Rheumatol. 1998. - V.25. - N.2. - P.308-313.
84. Hasegawa M., Sato S., Ihn H. Enhanced production of interleukin-6 (IL-6), oncostatin M and soluble IL-6 receptor by cultured peripheral blood mononuclear cells from patients with systemic sclerosis // J.Rheumatology. — 1999. — V.38. — N.7.—P.612-617.
85. Haslam P.L. Evaluation of alveolitis by studies of lung biopsies // Lung. — 1990. — V. 168(suppl). S.984-992.
86. Hebbar M, Gillot J-M., Hachulla E. et al. Early expression of E-selectin, tumor necrosis factor alpha and mast cell infiltration in the salivary glands of patients with systemic sclerosis // Arthr.Rheum. 1996. - V.39. - P.l 161-1165.
87. Hibbs M.S., Postlethwaite A.E., Mainardi C.L. et al. Alterations in collagen production in mixed mononuclear leukocyte-flbroblast cultures // J.Exp.Med. — 1983. — V. 157. — P.47-59.
88. Houtman P.M., Kallenberg C.G.M., Wouda A.A. Decreased nailfold capilaryо 'density in Raynaud's phenomenon: a reflection of immunologically mediated local and systemic vascular disease? // Ann.Rheum.Dis. — 1985. — V.44. — N.9. — P.605-609.
89. Houtman P.M., Kallenberg C.G.M., Fidler V., Wouda АЛ. Diagnostic significance of nailfold capillary patterns in patients with Raynaud's phenomenon //J. Rheumatol. 1986.-V. 13.-N.3.-P.556-563.
90. Hufistutter J.E., deLustro F.A., LeRoy E.C. Cellular immunity to collagen and laminin in scleroderma // Arthr.Rheum. -1985. V.28. - P.775-780.
91. Hunzelmann N., Anders S., Fierlbeck G. et al. Systemic scleroderma. Multicenter trial of 1 year treatment with recombinant interferon gamma // Arch.Dermatol. — 1997. V.3. —N.5. - P.637-642.
92. Ihn H., Sato S., Fujimoto M. et al. Circulating intercellular adhesion molecule-1 in the sera of patients with systemic sclerosis: enhancement by inflammatory cytokines // BrJ.Rheumatol. -1997. V.36. - P.1270-1275.
93. Ihn H., Sato S., Fujimoto M. et al. Increased serum levels of soluble vascular cell adhesion molecule-1 and E-selectin in patients with systemic sclerosis // Br.J .Rheumatol. 1998. -V.37. - P. 1188-1192.
94. Inoshita Т., Whiteside T.L., Rodnan G.P., Taylor F.H. Abnormalities of T lymphocyte subsets in patients with progressive systemic sclerosis // J.Lab. CIin.Med. -1981. V.97. - P.264-277.
95. Isenberg D.A., Black C. Raynaud's phenomenon, scleroderma and overlap syndromes // BMJ. 1995. - V.310. - P.795-798.
96. Jacobsen S., Halberg P., Ullman S. et al. Mortality and causes of death of 344 Danish patients with systemic sclerosis (scleroderma) // BrJ.RheumatoI. — 1998. — V.37. — P.750-755.
97. Janssen B.A., Luqmani R.A., Gerdon C. et al. Correlation of blood levels of soluble vascular adhesion molecule-1 with disease activity in systemic lupus erythematosus and vasculitis // Br.J. Rheumatol. -1994. V.33. - P.l 112-1116.
98. Jimenez S.A. Cellular immune dysfunction and the pathogenesis of scleroderma // Semin.Arthr.Rheum. 1983. - V.13. - P.104-113.
99. Johnson RL., Ziff M. Lymphokine stimulation of collagen accumulation // J.Clin.Invest 1976. - V.58. - P.240-246.
100. Kabasakal Y., Elvis D.M, Ring E.F., WcHugh NJ. Quantitative nailfold capillaroscopy findings in a population with connective tissue disease and in normal healthy controls // Ann.Rheum.Dis. -1996. V.55. - P.507-512.
101. Kadono T, Kikuchi ВС, Ihn H. Increased production of interleukin-6 and interleukin-8 in scleroderma fibroblasts // J.Rheumatol. — 1998. V.25. — N.2. — P.296-301.
102. Kahalech MB., Smith E.A., Soma Y. et al. Effect of lumphotoxin and tumor necrosis factor on endothelial and connective tissue cell growth and function // Clin.ImmunoI.Immunopathol. 1988. -V.49. -P.261-272.
103. Kahaleh M.B., LeRoy E.C. The immune basis of human fibrotic diseases, especially scleroderma (systemic sclerosis) // Clinical Aspects of Immunology. — 1989. — V.3. — P.l 9-28.
104. Kahaleh M.B. Vascular disease in scleroderma. Endothelial-T lymphocyte-fibroblast interactions // Rheum.Dis.Clin.North.Am. -1990. V.l 6. - P.53-73.
105. Kahaleh M.B. The molecular mechanism of endothelial cell injury in scleroderma: identification of granzyme 1 (product of cytolytic T cell) in SSc sera (abstract) // Arthr.Rheum. -1990. V.33(suppl). - A.67.
106. Kahaleh M.B., Yin T. Enhanced lymphocyte-endothelial cell (EC) interaction in scleroderma (abstract) // Arthr.Rheum. 1990. - V.33(suppl). - A. 129
107. Kahaleh MB., Yin T.G. Enhanced expression of high-affinity interleukin-2 receptor in scleroderma: . possible role for interleukin-6 // Clin. Immunol.Immunopathol. 1992. - V.62. - P.97-102.
108. Kahaleh MB. Immunologic aspects of scleroderma // Curr.Opin.Rheumatol. — 1993. V.5. - N.6. - P.760-765.
109. Kahaleh MB. Lymphocyte interactions with the vascular endothelium in systemic sclerosis // Clinics in Dermatol. -1994. V.12. - P.361-367.
110. Kahaleh M.B., Fan F.Sh., Otsuka Т. y5 receptor bearing T cells in scleroderma: enchanced interaction with vascular endothelial cells in vitro // Clin.ImmunoI. — 1999. — V.2. P. 188-195.
111. Kahari V.M., Sandberg M., Vuorio T. et al. Identification of fibroblasts responsible for increased collagen production in scleroderma by in situ. hybridization // J.InvestDermatol. -1988. V.90. - P.664-670.
112. Kantor T.V., Friberg D., Medsger T.A. et al. Cytokine production and serum levels in systemic sclerosis // Clin.ImmunoI.ImmunopathoI. — 1992. — V.65. — P.278-285.
113. Katz J.D., Senecal J-L., Rivest C. et al. A simple severity of disease index for systemic lupus erythematosus // Lupus. —1993. — V.2. — P.l 19-123.
114. Kawaguchi V., Нага M., Wright T.M. Endogenous interleukin-la from systemic sclerosis fibroblasts induces interleukin-6 and PDGF-A // Clin.Invest — 1999. — V.103. -N.9. -P. 1253-1260.
115. Keystone E.L., Lau C., Gladman D.D. et al. Immunoregulatory T cell subpopulations in patients with scleroderma using monoclonal antibodies // Clin. Exp.Immunol. -1982. V.48. - P.443^8 8
116. Kiener H., Graninger W., Machold K. et al. Increased levels of circulating intercellular adhesion molecule-1 in patients with systemic sclerosis // ClinJExp.Rheumatol. 1994. - V.12. -N.5. -P.483-487.
117. Koch A.E., Kronfield-Harrington L.B., Szekanecz Z. In situ expression of cytokines and cellular adhesion molecules in the skin of patients with systemic sclerosis. Their role in early and late disease // Palhobiology. — 1993. — V.61. — P.239-244.
118. Korn J.H., Torres D., Downie E. Clonal heterogeneity in the fibroblast response to mononuclear cell-derived mediators // Arthr.Rheum. —1984. — V.27. — P.174-179.
119. Korn J.H. Systemic sclerosis: current pathogenetic concepts and future prospects for targeted therapy // Lancet 1996. - V.347. - P.1455.
120. Kucharz E.J., Grucka-Mamczar E., Mamczar A. et al. Acute-phase proteins in patients with systemic sclerosis // Clin.Rheumatol. — 2000. — V. 19. — P. 165-166.
121. Kuroda K., Shinkai H. Downregulated of decorin expression in dermal fibroblasts by interleukin-4 // Arch. Dermatol. Res. -1997. V.289. - P.476-480.
122. Lally E.V., Jimenez S.A., Kaplan S.R. Progressive systemic sclerosis: mode of presentation, rapidly progressive disease course and mortality based on an analysis of 91 patients // Semin.Arthr.Rheum. 1988. - V.18. -N.l. -P.l-13.
123. Last-Barney K., Homon C.A., Faanes R.B. et al. Synergetic and overlapping activities of tumor necrosis factor-alpha and IL-1 // J.Immunol. — 1988. —V.141. — P.527-530.
124. Lee K.S., Ro Y.J., Ryoo Y.W., Kwon H.S. Regulation of interleukin-4 on collagen gene expression in systemic sclerosis fibroblast culture // J.Dermatol.Sci. — 1996. — V.12.—N.2. P. 110-117.
125. Lee Y.J., Shin K.C., Kang S.W. et al. Type III procollagen N-terminal propeptide, soluble interleukin-2 receptor, and von Willebrand factor in systemic sclerosis // Clin.Exp.Rheumatol. 2001. - V. 19. - N. 1. - P.69-74.
126. Leeuwenberg J.F.M., Smeets E.F., NeeQes JJ. et al. E-selectin and intercellular adhesion molecule-1 are released by activated human endothelial cells in vitro // Immunology. -1992. V.77. - P.543-549.
127. Le Hir M., Martin M., Haas C. A syndrome resembling human systemic sclerosis (scleroderma) in MRL/lpr mice lacking interferon-gamma (IFN-gamma) receptor (MRL/lprgammaR-/-) // Clin.Exp.Immunol. 1999. - V.l 15J - V2. - P.281 -287.
128. Leibovich S.J., Ross R. The role of the macrophage in wound repair: a study with hydrocortisone and an anti-macrophage serum // AmJ.PathoL — 1975. — V.78. — P.71-100.
129. LeRoy E.C. et al. ACR preliminary criteria for the classification of systemic sclerosis // Arthr.Rheum. 1980. - V.23. - P.581-590.
130. LeRoy E.C. Scleroderma (systemic sclerosis) // In Kelly W.N., Harris E.D., Ruddy S. et al. Textbook of Rheumatology. 1985. -P. 1183-1205.
131. LeRoy E.C. A brief overview of the pathogenesis of scleroderma (systemic sclerosis) // Ann.Rheum.Dis. 1992. - V.51. - P.286-288.
132. LeRoy E.C. Pathogenesis of systemic sclerosis (Scleroderma) // Copeman's Textbook of Rheumatic Diseases. -1996. P.1481-1490.
133. Liang MH., Socher S.A., Larson MG. et al. Reliability and validity of six systems for the clinical assessment of disease activity in systemic lupus erythematosus // Arthr.Rheum. 1989. - V.32. - P.l 107-1118.
134. Lindsley H.B., Smith D.D., Itoh Y., et al. Adhesion of T cells to rheumatoid syniviocyte monolayers results in activation of both cell types // Arthr.Rheum. — 1993. — V.36. S248.
135. Mackay C.R., Marston W.L., Dudler L. Naive and memory T cells show distinct pathways of lymphocyte recirculation // J.Exp.Med. 1990. - V.171. - P.801-817.
136. Majewski S., Hunzelmann N., Johnson J.P. et al. Expression of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in the skin of patients with systemic sclerosis // J.I. Der. -1991. V.97. - P.667-671.
137. Majewski S., Wojas-Pelc A., Malejczyk M. et al. Serum levels of soluble TNF alpha receptor type I and the severity of systemic sclerosis // Acta.Derm.Venereol. 1999. - V.79. - N.3; - P.177.
138. Malaviya R., Abraham S.N. Clinical implications of mast cell-bacteria interaction // J.Mol.Med. 1998. - V .76. - P.617-623.
139. Maricq H.R. Widefield capillary microscopy // Arthr.Rheum. 1981. - V.24. -N.9.-P.1159-1165.
140. Maricq H.R., Harper F.E., Tan E.M., LeRoy E.C. Microvascular abnormalities as possible predictors of disease subsets in Raynaud's phenomenon and early connective tissue disease // Clin.Exp.Rheumatol. —1983. — V.l. P.195-205.
141. Mason G.I., Hamburger J., Matthews J.B. Mast cells, extracellular matrix components, TGF-beta isoforms and TGF-beta receptor expression in labial salivary glands in systemic sclerosis // Ann.Rheum.Dis. — 2000. — V.59. — P.l 83189.
142. Mauch C., Eckes В., Hunzelmann N. et aL Control of fibrosis in systemic scleroderma // J.Invest.Dermatol. -1993. V.100. - S.92-96.
143. Mavalia C., Scaletti C., Romagnani P. et al. Type 2 helper T-cell predominance and high CD30 expression in systemic sclerosis // Am.J.Pathol. 1997. — V.l51. — N.6. — P.1751-1758.
144. Medsger T.A., Masi A.T., Rodnan G.P. Survival with systemic sclerosis (scleroderma). A life-table analysis of clinical and demographic factors in 309 patients // Ann.Intern.Med. -1971. V.75. - P.369-375.
145. Medsger T.A., Masi A.T. Survival with scleroderma-II: A life-table analysis of clinical and demographic factors in 358 male U.S. Veteran patients // J.ChrorLDis. -1973. V.26. - P.647-660.
146. Medsger T.A., Masi A.T. Epidemiology of progressive systemic sclerosis // Clin.Rheum.Dis. 1979. - V.5. - P. 15-25.
147. Medsger T.A. Systemic sclerosis // In Roth S.H., Calabro J.J., Paulus H.E., Willkens R.F. (eds) Rheumatic Therapeutics. 1983. - Ch. 13.
148. Medsger T.A. Scleroderma. Recent advances in the treatment of progressive systemic sclerosis // Orthop.Rev. 1984. - V.13. - P.267-278.
149. Medsger T.A. Systemic sclerosis (scleroderma), eosinophilic fasciitis and calcinosis // In McCarty D.J. (ed) Arthritis and Allied Conditions. — 1985. — P.994-1036.
150. Medsger T.A. Classification of Systemic sclerosis /Лп Systemic sclerosis: Scleroderma edited by M.I.V Jayson and C.M. Black. 1988.
151. Medsger T.A., Silman A.J., Steen V.D. et al. A disease severity scale for systemic sclerosis: development and testing // J.Rheumatol. 1999. - V.26. - P.2159-2167.
152. Medsger ТА. Assessment of damage and activity in systemic sclerosis // Curr.Opin.in Rheumatol. 2000. - V. 12. - P.545-548.
153. Mojcik C.F., Shevach E.M. Adhesion molecules: a rheumatologic perspective. Arthr.Rheum. 1997. - V.40. - P.991-1004.
154. Molina V., Blank M„ Shoenfeld Y. Fibrotic diseases // Harefuah. 2002. - V. 141. —N.l 1. -(P.973-978.
155. Mouthon L., Garcia De La Pena-Lefebvre P., Chanseaud Y. et al. Pathogenesis of systemic scleroderma: immunological aspects // Ann.Med.lnterne. (Paris). — 2002. — V.153. — N.3. —P.167-178.
156. Nagy Z., Cziijak L. Predictors of survival in 171 patients with systemic sclerosis // Clin. Rheumatol. -1997. V.16. - P.454-460.
157. Needleman B.W. Increased expression of intercellular adhesion molecule 1 on the fibriblasts of scleroderma patients // Arthr.Rheum. -1990. V.33.- P.1847-1851.
158. Needleman B.W., Ordonez J.V., Taramelli D. et al. In vitro identification of a subpopulation of fibroblasts that produces high levels of collagen in scleroderma patients // Arthr.Rheum. 1990. - V.33. - P.842-852.
159. Needleman B.W., Wigley F.M., Stair R.W. Interleukin-1, interleukin-2, interleukin-4, interleukin-6, tumor necrosis factor alpha, and interferon-gamma levels in sera from patients with scleroderma // Arthr.Rheum. — 1992. — V.35. — N.l. —P.67-72.
160. Nelson D.L., Rubin L.A., Kurman C.C. et al. An analysis of the cellular requirements for the production of soluble interleukin-2 receptors in vitro // J.Clin.Immunol. 1986. - V.6. - P.l 14-120.
161. Ong C., Wong C., Roberts C.R., Teh H.S. Anti-IL~4 treatment prevents dermal collagen deposition in the tight-skin mouse model of scleroderma // Eur.J.ImmunoI. -1998. V.28. - N.9. - P.2619-2629.
162. Pardi R., Bender J.R., Dettori C. et al. Heterogeneous distribution and transmembrane signaling properties of lymphocyte function-associated antigen
163. A-1) in human lymphocyte subsets // Jimmunol. — 1989. — V.143. — P.3157-3166.
164. Patrick MR., Kirkham B.W., Graham M, Harrision L.C. Circulating interleukin 1 beta and soluble interleukin 2 receptor evaluation as markers of disease activity in scleroderma // J.Rheumatol. 1995. - V.22. - N.4. - P.654-658.
165. Pearson M.E., Huff J.C., Giorno R.C., et al. Immunologic dysfunction in scleroderma: evidence for increased mast cell releasability and HLA-DR positivity in the dermis // Arthr.Rheum. 1988. - V.31. - P.672.
166. Pearson J.D. The endothelium its role in scleroderma // Ann.Rheum.Dis. — 1991. — V.50. — P.866-871.
167. Peters-Golden M, Wise R.A., Schneider P. et al. Clinical and demographic predictors of loss of pulmonary function in systemic sclerosis //1984. — Medicine. — V.63. P.221-231.
168. Piela-Smith Т.Н., Korn J.H. Lymphocyte modulation of fibroblast function in systemic sclerosis // Clinics in Dermatol. -1994. — V. 12. — P.369-377.
169. Pober J.S., Gimbrone M.A., Cotran R.S. et al. Ia expression by vascular endothelium is inducible by activated T cells and by human y-interferon // J.Exp.Med. -1983. V.157 - P.1339-1353.
170. Pober J.S., Gimbrone M. A., Lapierre L. A. et al. Overlapping patterns of activation on human endothelial cells by interleukin-1, tumor necrosis factor and immune interferon // J.Immunol. 1986. - P. 137-196.
171. Pober J.S., Lapierre L.A., Stolphen A.H. et al. Activation of cultured human endothelial cells by recombinant lymphotoxin: comparison with tumor necrosis factor and interleukin-1 species //J.Immunol. -1987. V. 138. -P.3319-3324.
172. Postlethwaite A.E. Role of T cells and cytokines in effecting fibrosis // IntRevJmmunol. 1995. - V. 12. - P.247-258.
173. Prescott R.J., Freemont A.J., Jones C.J.P. et al. Sequental dermal microvascular and perivascular changes in the development of scleroderma // J.Pathol. — 1992. — V. 166. — P.255-263.
174. Raines E.W., Dower S.K., Ross R. Interleukin 1 mitogenic activity for fibroblasts and smooth muscle cells is due to PDG-AA // Science. 1989. - V.243. - P.393-396.
175. Renkonen R., Matilla P., Turenen J.P. et al. Lymphocyte binding to and penetration through vascular endothelium is stimulated by platelet-activating factor // Scand.J.Immunol. -1989. V.30. - P.673-678.
176. Rodnan G.P., Medsger T.A. The rheumatic manifestations of progressive systemic sclerosis (scleroderma) // Clin.Orthop. 1968. - V.57. - P.81-93.
177. Rodnan G.P. Progressive systemic sclerosis and penicillamine // J.Rheumatol. — 1981. —V.8.—P.116-120.
178. Roumm A.D., Whiteside T.L., Medsger T.A., Rodnan G.P. Lymphocytes in the skin of patient with progressive systemic sclerosis // Arthr.Rheum. — 1984. — V.6.1. P.645-653.
179. Rowell N.R. The prognosis of systemic sclerosis // Br JLDermatol. — 1976. — V.95.1. P.57-60.
180. Rubin L.A., Boutin В., Nelson D.L. et al. Soluble interleukin-2 receptor are released from activated human lymphoid cells in vitro // J.Immunol. — 1985. — V. 135. — P.3172-3177.
181. Rudnicka L., Majewski S., Blaszczyk M. et al. Adhesion of peripheral blood mononuclear cells to vascular endothelium in patients with systemic sclerosis (scleroderma) // Arthr.Rheum. 1992. - V.35. - P.771-775.
182. Rudnicka L., Varga J., Christiano A.M. et aL Elevated expression of type VII collagen in the skin of patients with systemic sclerosis. Regulation by transforming growth factor-beta // J.ClialnvesL -1994. V.93. - P. 1709-1715.
183. Salmon-Ehr V., Serpier H., Nawrocki B. Expression of IL-4 in scleroderma skin speciements and scleroderma fibroblast cultures. Potential role in fibrosis // Arch. Dermatol. 1996.-V.132.-N.7.-P.802-806.
184. Sandborg C.I., Berman M.A., Andrewus B.S. Increased production of an interleukin-1 (IL-1) inhibitor with fibroblast stimulating activity by mononuclear cells from patients with scleroderma // Clin.Exp.Immunol. — 1986. — V.66. — N.2.1. P.312-319.
185. Sato S. Abnormalities of adhesion molecules and chemokines in scleroderma 11 Curr.Opin.Rheum. 1999. - V.l 1. - P.503-507.
186. Sato S., Hasegawa M, Takehara K. Serum levels of interleukin-6 and interleukin-10 correlate with total skin thickness score in patients with systemic sclerosis // J.DermatoI.Sci. 2001. - V.27. - N.2. - P.140-146.
187. Serpier H., Gillery P., Salmon-Ehr V. et al. Antagonistic effects of interferon-gamma and interleukin-4 on fibroblast cultures // J.InvestX>ermatol. — 1997. — V. 109. — N.2. P. 158-162.
188. Sflkakis PJP., Tesar J., Baraf H. et al. Circulating intercellular adhesion molecule-1 in patients with systemic sclerosis // Clin.ImmunoI.Immonopalhol. — 1993. — V.68. — P.88-92.
189. Sfikakis P.P., Tsokos G.C. Lymphocyte adhesion molecules in autoimmune rheumatic diseases: basic issues and clinical expectations // Clin.Exp.Rheumatol. — 1995. — V.13. P.763-777.
190. Sfikakis P.P., Tsokos G.C. Clinical use of the measurement of soluble cell adhesion molecules in patients with autoimmune rheumatic diseases // Clin. Diagn. Lab. Immunol. 1997. - V.4. - P.241-246.
191. Sharffetter K., Lankat-Buttgereit В., Kreig T. Localization of collagen mRNA in normal and scleroderma skin by in situ hybridization // J.Clin.Invest — 1988. — V.18. —P.9-17.
192. Scheja A., Akesson A., Niewierowick I. et al. Computer based quantitative analysis of capillary abnormalities in systemic sclerosis and its relation to plasma concentration of von Willebrand factor // Ann.Rheum.Dis. — 1996. — V.55. — P.52-56.
193. Shmidt J.A., Mizel S.B., Cohen D. et al. Interleukin-1, a potential regulator of fibroblast proliferation // J.Immunol. 1982. - V. 128. - PJ2177-2182.
194. Smith E.A. Connective tissue metabolism including cytokines in scleroderma // Cur.Opin.Rheumatol. 1992. - V.4. - N.6. - P.869-877.
195. Sondergaard K, Stengaard-Pedersen ВС., Zachariae H. et aL Soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1) and soluble interleukin-2 receptors (sIL-2R) in scleroderma skin // Br.J.Rheumatol. 1998. - V.37. - N.3. - P.304-310.
196. Springer ТА., Dustin M.L., Kishimoto Т.К. et al. The lymphocyte function-associated LFA-1, CD2 and LFA-3 molecules: cell adhesion receptors of the immune system. Ann.Rev.ImmunoI. 1987. - V.5. - P.223-252.
197. Staurt R.A., Littlewood A.J., Maddisor P.J. Elevated serum interleukin-6 levels associated with active disease in systemic connective tissue disorders // CliaExp.Rheumatol. 1995. - V. 13. - N. 1. - P. 17-22.
198. Steen V.D., Engel E.E., Charley M.R., Medsger T.A. Soluble serum interleukin 2 receptors in patients with systemic sclerosis // J.RheumatoL — 1996. — V.23. — N.4. — P.646-649.
199. Stratton RJ., Coghlan J.G., Pearson J.D. et al. Different patterns of endothelial cell activation in renal and pulmonary vascular disease in scleroderma // Q.J.Med. -1998. — V.91. P.561-566.
200. Szegidi A., Cziijak L., Unkeless J.C. Serum cytokine and anti-FC gamma R autoantibody measurements in patients with systemic sclerosis // Acta. Derm. Venereol. 1996. - V.76. - N.l. - P.21-23.
201. Takahashi N., Seko Y., Azuma M. et al. Evidence of cell-mediated cardiac myocyte injury involved in the heart failure of a patient with progressive systemic sclerosis // Jpn.Circ.J. 1999. - V.63. - N. 1. - P.68-72.
202. Takemura H., Suzuki H., Fujisama H. Enhanced interleukin-6 production by cultured fibroblasts from patients with systemic sclerosis in response to PDGF // J.RheumatoL -1998. V.25. - N.8. - P.1534-1539.
203. Trojanowska M., Le Roy E.C., Kekes B. and Kreig T. Pathogenesis of fibrosis: type I collagen and the skin // J.MoLMed. -1998. V.76. - РЛ66-274.
204. Tsuji-Yamada J., Nakazawa M., Takahashi K. Effect of IL-12 encording plasmid administration on tight-skin mouse // Biochem.Biophys.Res.Commun. — 2001. — VJ280. — N.3. P.707-712.
205. Vallentini G., Delia Rossa A., Bombardier S.at al. European multicentre study of define disease activity variables and development of preliminary activity indexes // Ann.Rheum.Dis. 2001. - V.60. - P.592-598.
206. Van Seventer G.A., Shimizu Y., Horgan K.J. et al. The LFA-1 ligand ICAM-1 provides an important costimulatory signal for T cell receptor-mediated activation of resting T cells // J.Immunol. 1990. - V.1444. - P.4579^586.
207. Veale D.J., Kirk G., McLaren M. et aL Clinical implications of soluble intercellular adhesion molecule-1 levels in systemic sclerosis // Br J.Rheumatol. — 1998. V.37. - P.l227-1228.
208. Vilcek J., Palombella V.J., Henriksen-Destefano D. et al. Fibroblast growth enhancing activity of tumor necrosis factor and its relationship to other polypeptide growth factor // J.Exp.Med. -1986. V.163. - P.632-643.
209. Vlachoyiannopoulos P.G., Tsifetaki N., Dimitriou L et al. Safety and efficacy of recombinant y-interferon in the treatment of systemic sclerosis // Ann.Rheum.Dis.1996. — V.55. P.761 -768. ,
210. Umehara H., Kumagai Sh., Murakami M. et al. Enhanced production of interleukin-1 and tumor necrosis factor alpha by cultured peripheral blood monocytes from patients with scleroderma // ArthrJRheum. — 1990. — V.33. — N.6.1. P.893-897.
211. Yamamoto Т., Sawada Y., Katayama I., Nishioka K. Increased production of nitric oxide stimulated by interleukin-lbeta in peripheral blood mononuclear cells in patients with systemic sclerosis // BrJ.RheumatoL — 1998. — V.37. — N.10. — P.l 123-1125.
212. Yamamoto Т., Takagawa Sh., Katayama I. et al. Animal model of sclerotic skin. I: local injections of bleomycin induce sclerotic skin mimicking scleroderma // JMnvestDermat 1999. - V.l 12. - N.4. - P.456-465.
213. Youn J., Hwang S-H., Cho Ch-S. et al. Association of the interleukin-4 receptor a-variant Q576R with Thl/Th2 imbalance in connective tissue disease // Immimogenetics. 2000. - V.51. - P.743-746.
214. Wahle M., Kolker S., Rrause A. et al. Impaired catecholaminergic signaling of В lumphocytes in patients with chronic rheumatic diseases // Ann.Rheum.Dis. — 2001.-V.60.-P.505-510.
215. Welder СЛ., Lee D.H.S., Takei F. Inhibition of cell adhesion by microspheres coated with recombinant soluble intercellular adhesion molecule-1 // J.Immunol. — 1993. V.150. -P.2203-2210.
216. Westacott C.I., Whicher J.T., Hutton C.W. Increased spontaneous production of DL-1 together with inhibitory activity in systemic sclerosis //Clin.Sci. — 1988. — V.75.—N.6. — P.561-567.
217. Weyl A., Vanscheidt W., Weiss J.M. et al. Expression of the adhesion molecules ICAM-1, VCAM-1, and E-selictin and their ligands VLA-4 and LFA-1 in chronoc venous leg ulcers // J.Am.Acad.Dermatol. 1996. - V.34. - N.3. - P.418-423.
218. Whiteside T.L., Kumagai Y., Roumm A.D. et al. Suppressor cell function and T lymphocyte subpopulations in peripheral blood of patients with progressive systemic sclerosis // Arthr.Rheum. 1983. - V.26. - P.841-847.
219. Wong M.L., Highton J., Palmer D.G. Sequential nailfold capillary microscopy in scleroderma and related disorders // Ann.Rheum.Dis. —1998. — V.47. — P.53-61.
220. Zurita-Salinas C.S., Richaud-Patin Y., Krotzsch-Gomez E. et aL Spontaneous cytokine gene expression by cultured skin fibroblasts of systemic sclerosis. Correlation with collagen synthesis // Rev.Invest.Clin. — 1998. — V.50. — N.2. — P.97-104.
221. Zweifler A.J., Trinkaus P. Occlusive digital artery disease in patients with Raynaud's phenomenon // Am. J.Med. -1986. V.77. - P.995-1001.