Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Клинико-морфологическая оценка эффективности неоадъювантной химиолучевой терапии местно-распространенного рака прямой кишки

На правах рукописи

Корытов Олег Витальевич

Клинико-морфологическая оценка эффективности неоадъювантнои химиолучевой терапии местно-распространенного рака прямой кишки

14 00 14 - онкология 14 00 15 - патологическая анатомия

Автореферат

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

О и

Санкт-Петербург 2008

003446636

Работа выполнена в Санкт-Петеобургской медицинской академии последиотомного образования

ФГУ Научно-исследовательский институт онкологии им Н Н Петрова Росмедтехнологий

Научные руководители

Доктор медицинских наук, профессор Моисеенко Владимир Михайлович Доктор медицинских наук, профессор Мацко Дмитрий Евгеньевич

Официальные оппоненты

Доктор медицинских наук, профессор Эльдар Эскендерович Топузов Доктор медицинских наук, профессор Игорь Моисеевич Кветной

Ведущее учреждение ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И П Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «_»_2008г в_часов на заседании диссертационного совета

Д 208 052 01 в ФГУ Научно-исследовательский институт онкологии им НН Петрова (197758, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул Ленинградская, д 68)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГУ Научно-исследовательского института онкологии им Н Н Петрова и на сайте www nnoncologii ru

Автореферат разослан «_»_200_г

Ученый секретарь диссертационного совета

Р В Орлова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность

В России в структуре онкологической заболеваемости РПК достигает 8,7%, что ставит его на третье место после наиболее часто встречающегося рака легкого и желудка у мужчин Женщины, страдающие РПК, составляют 11,1%, занимая второе место после рака молочной железы Наибольший удельный вес РПК отмечен в возрасте старше 60 лет, как у мужчин, так и женщин В структуре смертности от онкологических заболеваний на долю РПК приходится 4,2% у мужчин и 6% у женщин

Распространенность РПК по России в 2004 году составила 67,1 на ЮОООО, индекс накопления больных РПК - 4,5, удельный вес заболевания с запущенными стадиями опухоли среди пациентов с впервые в жизни выявленными злокачественными новообразованиям составил в III стадии - 30,5%, в IV - 26,5% Летальность больных в течение одного года с момента установления диагноза «рак прямой кишки» -33,5% (Чиссов В И и соавт, 2005)

Мировой стандартный показатель смертности от РПК составляет 7,4, европейский - 11,1, при этом, показатель смертности у мужчин 9,6 и 14,4, а у женщин - 5,5 и 8,1, соответственно (Давыдов М И и Аксель Е М , 2006)

Несмотря на значимый прогресс в медицинской науке, ранняя диагностика РПК до настоящего времени остается несовершенной (Weinberg D S , et al, 1995) Кроме того, даже за время, прошедшее от момента появления первых жалоб до установления диагноза и начала специализированного лечения, степень распространенности РПК увеличивается у 15-25% больных (Sugarbaker РН, 1982, Poon D, et al, 2004), что, естественно, значимо влияет на прогноз заболевания

Пятилетняя выживаемость больных РПК в стадии T1N0M0 после хирургического лечения составляет 90%, T2N0M0 после комбинированного лечения - 70-80%, T3NOMO после комбинированного лечения - 60-65%, а после только хирургического лечения 5055% T1-3N1-3M0 после комбинированного лечения 50-55%, а после только хирургического лечения - 25-30% В стадии T4N0-1M0 - 10-15% (Барсуков ЮА и соавт, 2004, 2005, Мерабишвили В М , 2006)

В связи с этим, имеется насущная необходимость в повышении эффективности лечения местно-распространенного рака прямой кишки и в поиске достоверных прогностических факторов для осуществления адекватного и полноценного лечения, соответствующего современным онкологическим подходам

Цечь исследования - улучшение результатов лечения больных РПК

Задачи исследования

1 Оценить результаты лечения больных месгно-распространенным РПК (ТЗ-4N0-2M0)

2 Выявить основные прогнос1ически важные факторы для РПК путем анализа клинических данных, характеризующих первичную опухоль, особенности хирургического вмешательства и алгоритма хирургического, комплексного и комбинированного лечения

3 Оценить лечебный патоморфоз после проведенного предоперационного химиолучевого воздействия

Научная новизна

• Доказана целесообразность неоадъювантной химиолучевой терапии в лечении местно-распространенного РПК T3-4N0-2M0

• Предложен способ математико-статистической одно- и многофакторной обработки полученных данных при РПК

• Описан лечебный патоморфоз опухолевых клеток и тканей после предложенного способа неоадъювантной лучевой и химиолучевой терапии с использованием световой микроскопии и элементов иммуногистохимического исследования

• Установлено, что сравнение уровня экспрессии Ki-67 до и после комбинированного и комплексного лечения является фактором объективной оценки результатов неоадъювантной терапии

Практическая значимость работы

• Предложена математическая формула для оценки одно- и многофакторного анализа факторов прогноза при местно-распространенном раке прямой кишки

• Предложена эффективная схема неоадъювантной химиолучевой терапии больных местно-распространенным раком прямой кишки

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Разработанный метод неоадъювантной химиолучевой терапии местно-распространенного рака прямой кишки внедрен в практическую работу ФГУП НИИ онкологии им Н Н Петрова, ЦНИРРИ МЗ РФ, СПб ГМУ Им акад И П Павлова, ЛООД и ЛОКЬ

Апробация материалов диссертации состоялась на заседании кафедры онкологии СПб МАПО РФ, на заседании III съеда онкологов и радиологов стран СНГ в г Минске

(2004) на 44-ом заседании Всероссийского общества онколо/ов Санкт-Петербурга и Ленинградской области (2004) на конференции посвященной памяти професссра Р А Мельникова (2005), на заседании научном конференции, посвященной 70-летию хирургического факультета Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования (2006) По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 157 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 41 отечественных и 189 зарубежных источников

Работа содержит 17 таблиц и 62 иллюстрации

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы

В исследование вктючено 333 больных месгпо-распространенным РПК, которые находились на печении в НИИ онкологии им НН Петрова с 0101 1995 года до 31 12 2005 года Источниками информации послужили истории болезни, амСутаторные карты, специально разработанные анкеты, данные Санкт-Петербургского городского канцер-регистра и личные наблюдения за больными с 2002 по 2007 год

Всего в исследование было включено мужчин - 171, женщин - 162, что составило 51,4% и 48,6%, соответственно

Возраст пациентов варьировал от 27 до 89 лет до 44 лет включительно было 19 больных (5,7%), от 45 до 64 лет - 177 (53,2%), 65 лет и старше -137 больных (41,1%)

Морфологическая верификация опухоли проводилась во всех стучаях Низкодифференцированная аденокарцинома выявлена у 31 больного (9,3%), умереннодифференцированная аденокарцинома - у 272 пациентов (81,7%), высокодифференцированная аденокарцинома - у 7 (2,1%), перстневидноклеточный рак - у 1 (0,3%), слизистая аденокарцинома - у 13 (3,9%), слизистый рак - у 8 (2,4%), злокачественная ворсинчатая опухоль - у 1 (0,3%) При этом сохранялась та формулировка гистологического диагноза, которая зафиксирована в документах Таким образом, преобладающим гистологическим вариантом опухоли у обследованных больных оказалась умереннодифференцированная аденокарцинома В данное исследование не были включены пациенты, страдающие раком прямой кишки плоскоклеточного строения

Низкодифференцированные и умереннодифференцированные аденокарциномы одинаково часто встречались у мужчин и женщин - 51,6% и 48,4%, 52,9% и 47,1%, соответственно Высокодифференцированные аденокарциномы преобладали у женщин (71,4%), перстневидноклеточный рак наблюдался у одного мужчины, слизистые аденокарциномы и слизистый рак диагностированы преимущественно у женщин - 61,5% и 75%, злокачественная ворсинчатая опухоль - у одного мужчины

Степень местного распространения опухоли оценивали по классификации ТЫМ (6-ое издание, 2002 год) По степени распространенности опухоли наибольшее число пациентов соответствовало ТЗШМО - 126 больных (37,8%), к Т4ШМ0 было отнесено 79 больных (23,7%) Несколько реже установлено ТЗММО - 50 больных (15%) и Т4Ы1М0 -53 (15,9%) ТЗ№М0 диагностировано у 8 больных (2,4%) и, наконец, Т4Ы2М0 у 17 бопьны* (5,!%1

Всем 333 больным было выполнено хирургическое вмешательство в объеме низкой передней резекции прямой кишки, брюшно-анальной резекции прямой кишки, резекции

по типу операции Гартмана или брюшно-промежностной эгстирпацьи прямой кишки, а так же задней эвисцерации таза Сфинктеросберегающье операции производились при расположении карциномы лроксимальнее 5-6 см от зубчатой линии В начале операции проводилась тщательная ревизия органов брюшной полости с целью выявления очагов отдаленного метастазирсваиля При условии резектабельности, операция производилась в соответствии с принципами зональности и футлярности, с обязательной перевязкой у основания нижней брыжеечной артерии и адекватной мсзорсктумэгтомией В случае необходимости, объем вмешательства расширялся за счет резекции влагалища, гистерэктомии и т д Послеоперационная декомпрессия ЖКТ в двух случаях достигалась за счет формирования разгрузочных колостом с их последующим закрытием через 6-8 недель

Брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки проводилась в 151 случае (45,4%), низкая передняя резекция прямой кишки - у 90 больных (27,%), брюшно-анальная резекция прямой кишки - у 65 пациентов (19,5%), внутрибрюшная резекция прямой кишки - у 10 (3%), операция артмана и по типу Гартмана - у 9 больных (2,7%), левосторонняя гемиколпроктэктомия - у 3 (0,9%), эндоректальное иссечение опухоли -у 3 (0,9%), задняя экзэнтерация малого таза - у 1 (0,3%), эксплоративная лапаротомия, формирование противоестественного заднего прохода - у 1 больного (0,3%) в связи с тяжелой сердечно-сосудистой патологией на фоне острой кишечной непроходимости

Из 333 больных осложнения наблюдались у 126 больных (37,8%), что соответствует средним мировым показателям При этом, у 219 больных, подвергшихся только оперативному вмешательству, осложнения наблюдались в 65,8% случаев Следует признать, что зарегистрированная частота осложнений у данной категории больных несколько выше, чем в ведущих онкологических центрах Из 22 больных с предоперационной лучевой терапией осложнения наблюдались в 54,6 % случаев, с предоперационной химиолучевой терапией - в 23,3% случаев, с послеоперационной лучевой терапией - в 29,3%, с послеоперационной химиолучевой терапией в 16,7% случаев, с предоперационной и послеоперационной лучевой терапией - в 50% случаев, с предоперационной лучевой и послеоперационной химиолучевой терапией - в 39,3% случаев

Высокая частота послеоперационных осложнений может быть объяснена тем, что, скорее всего, имел место субъективный отбор пациентов при планировании алгоритма печения В группу для проведения неоатмонантного химиолучеяого лечения отбирались более соматически сохранные пациенты (при этом количество осложнений было в 2 раза

ниже среднестатистических показателей), а только хирургическое лечение проводилось пациентам с высоким риском развития осложнений, нередко по жизненным показаниям

Для профилактики рецидивирования из 333 больных у 114 проводилась лучевая терапия, при этом, после операции она была выполнена 64 пациентам, перед операцией -39, 12 больным перед и после операции Крупно-фракционная неоадьювантная лучевая терапия проводилась на аппаратах ЛУЭ-15 МэВ и «Рокус» через передние и задние поля с дозой за фракцию 5 Гр, облучение выполнялось в течение 4 дней до СОД 20 Гр Адъювантная и неоадьювантная лучевая терапия проводилась на аппаратах ЛУЭ-15 МэВ и «Рокус» через передние и задние поля, доза за фракцию 1,8-2 Гр до СОД 50-52 Гр

Химиотерапия проведена 43-м из 333 больных При этом 1 пациенту до операции, 9 пациентам после операции, 1 интраоперационно, 17 - в неоадъювантном режиме

У 17 больных проводилась неоадьювантная химиолучевая терапия по схеме капецитабин перорально в дозе 1250 мг/м2, 2 раза в день с 1-го по 14-й день, 2 цикла, оксалиплатин 150 мг/м2 1 раз в день в первый день каждого цикла в/в инфузии в течение 2-х часов Лучевая терапия крупнофракционная по 5 Гр за 4 дня СОД 20 Гр В зону облучения включались анус, прямая кишка, зоны регионарного метастазирования

Материалы, полученные во время эндоскопического исследования, - фрагменты опухоли, с подлежащими тканями средних размеров 2x3x2 мм - фиксировали в 10%-ном нейтральном формалине Блок тканей, удаленных во время операции и включавших в себя опухоль с подлежащими, прилежащими и замещенными отделами кишки, отмывался со стороны слизистой оболочки физиологическим раствором, и после макроскопической характеристики (размеры новообразования, глубина инвазии, определяемая на глаз, состояние краев резекции и внешний вид лимфатических узлов), производилась вырезка кусочков по следующей схеме кусочек тканей толщиной 5 мм через срединные отделы опухоли с захватом всех подлежащих тканей, 2 кусочка такой же величины из боковых отделов опухоли, по одному кусочку из обоих краев резекции

Кроме этого, исследовались удаленные лимфатические узлы (по мере возможности вырезали и исследовали не менее 12), для лучшей визуализации которых использовалась интраоперационная методика окраски сигнальных лимфатических узлов лимфазурином, параректальная жировая клетчатка, и, в ряде случаев, иные органы и ткани, удаленные во время оперативного вмешательства Вырезанные кусочки также фиксировались в 10%-ном нейтральном формалине в течение 24 часов После фиксации материал проводился через спирты восходящей крепости в гистопроцессоре фирмы Leika, затем материал заливался в парафин с помощью заливочного центра той же

фирмы Из полученных блоков приготовлялись срезы толщиной 5-6 мкм, которые окрашгвались гематоксилином и эозином, для идентификации слизи - муцикармином

Для оценки пролиферативной активности в биоптатах и операционном материале иммуногистохимически (ИГХ) определяли Ki-67 С этой целью иммуногистохимическое окрашивание выполнялось на парафиновых срезах тканей опухоли с предварительной высокотемпературной обработкой для демаскировки антигенов и использования коммерческих моноклональных антител к белку гранулярных компонентов ядрышек Ki-67 (Novocastra, GB) Для визуализации специфического связывания применяли диаминобензидин Пролиферативную активность определяли как процент Ki-67 окрашенных клеток к общему числу клеток

Таким образом, с помощью указанных выше методик было исследовано более 600 препаратов, окрашенных гематоксилином и эозином, 17 биоптатов с оценкой Ki-67, 17 -опухолевого материала, полученного на операции, с целью определения пролиферативной активности

Полученные препараты анализировались на предмет выраженности лечебного патоморфоза опухоли и характеристики ее пролиферативной активности под микроскопом фирмы Leika Выявленные изменения регистрировались с помощью электронной фотокамеры DFC 320 Морфологически исследован материал от 333 больных с углубленным и расширенным анализом, 58 случаев с предоперационной лучевой терапией, из которых 17 случаев - с неоадъювантным химиолучевым лечением

Количественную оценку результатов ИГХ реакций проводили с использованием системы компьютерного анализа микроскопических изображений, состоящей из микроскопа Nikon Eclipse Е 400, цифровой камеры Nikon DXM1200, персонального компьютера на базе Intel Pentium 4, программного обеспечения AST-1, версия 2 12 и «Видеотест-Морфология 4 0» Данная методика была опробирована ранее для количественной оценки ИГХ-реакций (Полякова В 0, 2007)

Микропрепарат помещали на предметный столик микроскопа, исследовали срез при увеличении 5х-100х Затем произвольно выбирали пять наиболее представительных полей зрения и производили фотосъемку на увеличении 5х-100х (окуляр 10х, объектив 60х), с открытием аппертурной диафрагмы - 0,3, при поднятом конденсоре, в режиме -Photo, позиция освещения - II Захват изображений производился в программе АСТ-1, версия 2 12 время экспозиции - 1/100 секунд, чувствительность камеры - максимальная, бала«с цветов — R = 0, G — О, В~0 При вводе изображения использовалась мода — Quick с установкой размера изображения 1280x1024, что дает разрешение 1 3 миллиона пикселей Изображения сохраняли с расширением Jpg (Fine)

Количественный анализ полученных цифровых ми/рофотографий осуществляли в программе «Видеотест-Морфология 4 0», используя методику «Подсчет и измерения» Принцип компьютерного анализа микроскопических изображений основан на определении разницы между яркостью точек изображения (пикселей) участков изображения, содержащих исследуемые морфологические объекты и яркостью пикселей фона

Таким образом, все абсолютные показателя были измерены в пикселях После получения изображения в окне программы, в «автоматическом» режиме выделяли объекты (ядра к теток) для измерения Затем разделяли объекты на два класга первый класс - иммунопозитивные объекты, второй - иммунонегативные объекты Автоматически получали таблицу классов, в которой отображались значения оптической плотности и площади, выделенных объектов для каждого класса По окончании обработки получали усредненные показатели по каждому классу, а также сумму средних показателей оптической плотности и площади по двум классам

Оценивали среднюю оптическую плотность и относительную площадь иммуногистохимического окрашивания Измерение площади экспрессии производили в пикселях (X/Y = 1)

Средняя оптическая плотность (De) рассчитывалась по формуле

De -Du/N,

где Du - интегральная оптическая плотность, которая является суммой локальных плотностей всех точек (пикселей) объекта,

N - число точек изображения (пикселей), принадлежащих «объекту» (ядру, клетке)

Интегральная оптическая плотность рассчитывалась по формуле

Du = П)л,

где Ол - локальная плотность

Локальная плотность рассчитывалась по формуле Ол = Ig(I$/Io),

где 1ф - средняя яркость фона микрофотографии, 1о - яркость объекта в точке

При отсутствии иммунопозитивной реакции средняя оптическая плотность была равна 2,41 ед Колебания оптической плотности от 0,02 (черный фон) до 2,41 (белый фоч)

После переноса таблицы классов в Microsoft Office Exel вычисляли относительный показатель - процент относительной площади иммуногистохимического

окрашивания Относительную площадь экспрессии (S, %) вычисляли ка( оть эшение площади иммунопозитивных яд;р клеток (5(+)ядер) к общей площади поля зрения (Sn з )

S — S(+)Hjj-p/Sfi ?

Указанные параметры отражают интенсивность синтеза и накопления Ki-б*7 в гистологическом препарате

Данные первичного медицинского учета подвергались статистической обработке по стандартным программам для персональных ЭВМ Наряду с табличным редактором Excell for Windows, использовался специализированный пакет прикладных программ статистический обработки данных Stztistica 6 for Windows, обеспечивающий выполнение общепринятых математико-статистических методов Выбор тех или иных методов статистического анализа проводился с учетом конкретных решаемых задач Собственные результаты

При статистической оценке с использованием критерия X3 достоверного различия в количестве больных в зависимости от пола не получено

Оценка отдаленных результатов по критериям 5-летней безрецидивной и общей выживаемости не показала достоверного различия у мужчин и женщин

В соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения все больные были разделены по трем возрастным группам в группу до 44 лет отнесено 19 больных (5,7%), 45-64 года - 177 больных (53,2%), 65 лет и старше - 137 больных (41,1%), что соответствует общеизвестным показателям для изучаемой нозологической единицы

Показатель 5-летней общей выживаемости больных до 44 лет достоверно ниже, чем в 2-х старших группах (р <0,01) Он составлял в возрастной группе до 44 лет 18,4%, от 45 до 65 лет - 55,9%, от 65 лет и старше - 48,2%, что подтверждает более агрессивное течение заболевания в молодом возрасте

Следовательно, в возрасте до 44 лет у больных РПК прогноз заболевания значительно хуже, чем в старших возрастных группах

Достоверные различия в 5-и летней безрецидивной выживаемости обнаружены также при сравнении больных по возрасту до 45 лет, от 45 до 65 лет и старше - 29%, 54% и 50%, соответственно

Сравнение данных, полученных в результате статистической оценки, показало достоверное различие 5-летней общей выживаемости в группах больных с различной стадией заболевания С увеличением распространенности опухоли снижалась 5-летняя общая выживаемость и составляла в стадии T3N0M0 - 65,5%, T3N1M0 - 45,6%, T3N2M0

- 42,9%, T4N0M0 - 43,5%, T4N1M0 - 37,0%, T4N2M0 - 23 1% При этом T3-4N1M0 практически одинаковы по прогнозу и критерию отдаленной выживаемости Таким образом, стадия заболевания при местно-распространенном РПК как и ожидалось, при однофакторном анализе достоверно влияла на прогноз, особенно при поражении регионарных лимфатических узлов

Сравнение результатов частоты рецидивирования заболевания у больных местно-распространенным раком прямой кишки с T3-4N0M0 и T3-4N1-2M0 показало достоверное различие безрецидивной выживаемости 55% и 42%, соответственно, р < 0,01

Общая пятилетняя выживаемость больных оказагась выше при операциях в объеме внутрибрюшной резекции прямой кишки - 62,5%, низкой передней резекции -59,7% и брюшно-анальной резекции - 52,6%, чем после брюшно-промежностной экстирпации, достоверное снижение наблюдается после операции Гартмана и по типу Гартмана - 22,2% (р<0,01)

Таким образом, объем оперативного вмешательства при однофакторном статистическом анализе является безусловно прогностическим фактором у больных местно-распространенным раком прямой кишки

Анализ 5 летней безрецидивной выживаемости больных местно-распространенным раком прямой кишки с учетом объема оперативного лечения также показал, что после операций типа Гартмана этот показатель ниже - 28% (р < 0,01), а после операций НПР - 62%, БАР - 59%, БПЭ - 52% Скорее всего, данные различия объясняются тем, что обструктивные резекции прямой кишки выполнялись при более далеко зашедших формах заболевания у изначально истощенных больных на фоне частичной или полной непроходимости кишечника Последнее, как правило, являлось крайне неблагоприятным прогностическим фактором

У 126 из 333 наблюдаемых больных отмечены те или иные послеоперационные осложнения Анализ частоты осложнений с учетом вида лечения показал, что не установлено статистически достоверного повышения послеоперационных осложнений, связанных с неоадъювантной лучевой или химиолучевой терапией

Проведенный нами анализ показал, что при наличии осложнений снижается общая 5-летняя выживаемость до 44%, в то время как при их отсутствии она составляет 54% (р < 0,05) В этом случае необходимо учитывать тот факт, что наличие тяжелых послеоперационных осложнений значимо отодвигает сроки продолжения противоопухолевого лечения, что, естественно, может влиять на прогноз заболевания

Анализ безрецидивной выживаемости больных не выявит столь существенных различий между группами с учетом наличия осложнений (р>0,05) Видимо, данная ситуация связана с тем, что динамика роста опухопевой ткани не меняется в зависимости от общего состояния больного, а тенденция к снижению безрецидивной выживаемости на 3-м году жизни у больных без послеоперационных больных может быть обусловлена более интенсивным комплексом лечебных мероприятий

5-летнчя общая выживаемость только по„лс оперативного лечения составила 52,1%, после операции с предоперационной лучевой терапией - 86,8% Выживаемость больных после послеоперационной лучевой терапии составила 36,8%, пред- и послеоперационной - 40%

Итак, проведение тучевой терапии является серьезным прогностическим фактором у больных местно-распространенным раком прямой кишки

Неоадъювантная лучевая терапия способствовала увеличению 5-летней безрецидивной выживаемости до 88,2% Проведение лучевой терапии до и после операции не улучшало 5-и летней безрецидивной выживаемости - 42,8% Только послеоперационная лучевая терапия обеспечивала 38,2% 5-летней безрецидивной выживаемости Этот показатель без дополнительного нео- и/или адьювантного лучевого лечения составила 56,2%

Предоперационная химиотерапия была проведена у 17 пациентов, только оперативное лечение - у 279 больных, 37 больных получили послеоперационную химиотерапию

5-летняя выживаемость у больных РПК без ХТ составила 50,1%, после адъювантной химиотерапии - 20% (р=0,05) При длительности наблюдения за пациентами после неоадъювантной химиотерапии в среднем 30 месяцев общая 5-летняя выживаемость составила 100%, что достоверно отличается от результатов только оперативного лечения У больных, получавших послеоперационную химиотерапию, отмечено снижение выживаемости до 20% (р < 0,001) Данные результаты можно объяснить тем, что вопрос о проведении химиотерапии после операции, как правило, ставился либо в случае неуверенности хирурга в радикальности проведенного оперативного вмешательства, либо с большим перерывом после операции, зачастую на фоне развившегося рецидива Определение 5-ти летней безрецидивной выживаемости у больных, подвергшихся химиотерапевтическому лечению затруднено, поскольку на момент написания данной работы ни у одного из пациентов, подвергшихся неоадъювантной химиотерапии, рецидивов не отмечено, а больные, получавшие

химиотерапию после операции, были пролечены в осчог.нсм на фоне развившихся рецидивов

Оценка частоты рецидивирования у наблюдавшихся нами больных местно-распространенным раком прямой кишки показала, что интенсивность рецидивирования была наивысшей на первом году после лечения, затем она медленно снижалась, с периодическими подъемами, не достигавшими максимума на 3-м и на 5-м году наблюдения В то же время, нами отмечено, что вероятность смерти резко повышалась на 2-м году и на 4-м году наблюдения за больными

Таким образом, анализ факторов, способных оказать влияние на прогноз у больных РПК показал, что к небтаголриятным факторам относятся молодой возраст (до 44 лет), наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы (№), большие размеры первичной опухоли с врастанием в окружающие ткани (Т4) Кроме того, обнаружено ухудшение показателей выживаемости у больных после операции Гартмана, с осложнениями в послеоперационном периоде, в случае проведения послеоперационной лучевой и химиотерапии Если влияние первых, очевидно и хорошо известно из мировой литературы, то последнее требует объяснения В связи с тем, что наше исследование является ретроспективным, выявленные изменения могут быть объяснены за счет несопоставимости групп Вероятно, отмеченные худшие показатели как безрецидивной, так и общей выживаемости у больных в случае проведейия послеоперационной дучевой и химиотерапии является не результатом влияния этих достаточно эффективных методов лечения, а вызваны попаданием в эту группу пациентов с большим местным распространением опухоли, которые нуждались в вышеуказанном лечении именно по этой причине Что касается влияния послеоперационных осложнений на прогноз, то в этом случае объяснение сложнее, так как с одной стороны, как и при ХТ и ЛТ их появление может быть обусловлено более агрессивным лечением, с другой стороны, вследствие снижения по каким-либо причинам реактивности организма, или большим распространением опухоли Последнее может играть существенную роль не только для последующего прогноза, но и для течения опухолевого процесса в целом

У большинства больных (97%) диагностирована аденокарцинома различной степени дифференцировки низкодифференцированная у 31 (9,3%) больного, умеренно-дифференцированная - у 272 (81,7%), высокодифференцированная аденокарцинома - у 7 (2,1%) больных, у 13 (3,9%) - слизистая аденокарцинома У одного больного (0,3%) был выявлен лерстневидноклеточный рак, у 8 (2,4%) - слизистый рак и у 1 (0,3%) -злокачественная ворсинчатая опухоль

Сравнение обшей выживаемости бол<>ных с различными типзмн опухоли свидетельствует о тенденции к снижению данного показателя у больных со слизистым раком (р=0,09), по сравнению с больными аденоьарциномой различной степени злокачественности

При этом, 5-летняя бгзрецидивная выживаемость больных со слизистой аденокарциномой составила 30%, низкодифференцированным раком - 51%, умереннодифференцированьым - 52% вь.еокодифференцирсванным раком - 80% (р<0,01)

Анализ полученных данных показал, что общая 5-летня? выживаемость больных зависела от степени инвазии опухоли, установленной при гистологическом исследовании удаленного материала

5-тетняя выживаемость больных, у которых опухоль проросла мышечный слой прямой кишки составила 72,0%, при прорастании серозной оболочки - 60,1%, прорастание жировой ткани существенно снизило выживаемость до 37%, а при прорастании соседних органов выживаемость была самой низкой - 14,3% (р<0,001 по сравнению с поражением мышечного слоя) Таким образом, можно утверждать, что пациенты, имеющие Т4-стадию заболевания, без сомнения, даже при интактных лимфатических узлах (N0), нуждаются в более агрессивном местном и системном лечении

Следовательно, глубина инвазии являлась важным прогностическим признаком у больных раком прямой кишки

Длительность безрецидивного периода достоверно отличалась у больных с различной глубиной инвазии опухоли

Максимальная пятилетняя безрецидивная выживаемость обнаружена при инвазии опухоли в мышечный слой - 82,5%, тогда как при прорастании всех слоев стенки 59,4%, при врастании в жировую клетчатку до 44,4%, при прорастании в соседние органы и структуры этот показатель значительно ниже - 18% (р<0,001 по сравнению с поражением мышечного слоя)

Оценив перечисленные прогностические факторы при помощи многофакторного анализа, нами были составлены таблицы влияния факторов на общую и безрецидивную выживаемость Оказалось, что на общую выживаемость наибольшее влияние оказывают глубина инвазии (р=0,0004), возраст больного (р=0,01), наличие пораженных

прп/лияпии* л;VIгЬ'тт:1 п^г-'-■ IV ЛМ гнгтлплпшйс^ий пичначт тга I»ч—П ПЗ^

.. у .„IV,- ^ „ - ~ ~ --------""К — ч*,"-*/

При исследовании влияния основных прогностических Факторов на безрецидивную выживаемость установлено, что наиболее важными оказались глубина

инвазии (р=0,00007) и гистологический тип опухоли (р=0,0004) При поражении регионарных лимфатических узлов обнаружена тенденция к ухудшению безрецидивиой выживаемости (р=0,06)

Однако, получечные результаты, вследствие особенностей статистического анализа, могут значимо меняться при условии удаления одного или нескольких компонентов вне зависимости от их достоверности На основании полученных данных была разработана модель общей и безрецидивной выживаемости

С учетом рассчитанных коэффициентов и выделенных прогностических признаков модель для общей выживаемости имеет вид

Н(1,х) = 1ю0,х) ехр (0,35х код возраста + 0,18х код типа опухоли + 0,45х код лимфоузлов + 0,06 код вида операции + 0,3х код послеоперационных осложнений + 0,035х код лучевой терапии + 0,39х код химиотерапии + 0,49х код инвазии) для общей 5-летней выживаемости, где Н0,х) это интенсивность события на время I при воздействии множества факторов х1,х2 хК,

х - разность задаваемого и среднего значения фактора, I - время

ЬоО.х) - интенсивность событий на время I при воздействии того же множества факторов задаваемых средними значениями, то есть х1 = х2 хК,

ехр - коэффициент пропорциональности между Н(1,х) и Ио^.х) Нулевая гипотеза означает, что множитель ехр принимает значение, равное 1, а это возможно только при отсутствии влияния фактора на интенсивность события

С учетом рассчитанных коэффициентов и выделенных прогностических признаков модель для безрецидивной выживаемости имеет вид

Н(Ч,х) = ЬоО.х) ехр (0,12х код возраста + 0,27х код типа опухоли + 0,35х код лимфоузла + 0,07х код операции + 0,57х коя инвазии)

Нами была разработана схема неоадьювантной терапии больных раком прямой кишки ТЗ-4, N0-2, М-0 Схема предусматривала проведение 2-х циклов капецитабина в дозе 1250мг/м2 (день 1-14 и 21-35), в 1-й и 21-й день введение оксалиплатина в дозе 125мг/м2 В 31-35 дни - проведение лучевой терапии в концентрированном режиме в дозе 5 Гр СОД 25 Гр На 38-е сутки проводилось хирургическое вмешательство в объеме низкой передней резекции, операции Гартмана, брюшно-анальной резекции и брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки (Рис 1)

Оксалиплатин Оксалиплатин Лучевая терапия

Капецитабин

9

Дни 1 7 14

Капецитабин

lililí 21 22 28 31 35 38

Операция

Рис 1 Схема неоадъювантной химиолучевой терапии

У 8 больных регресс первичной опухоли (tumor downsize) составил более 50%, в 5-и случаях регресс составил 20-30%, в одном - полный клинический ответ, и в 4-х случаях отмечена стабилизация процесса Во всех случаях отмечался ярко выраженный лечебный патоморфоз и значимое снижение пролиферативной активности в опухоли Полученный при первичном исследовании объем опухоли учитывался как 100%, с которым сравниваются результаты последующих исследований К концу неоадавантного лечения больные делились на 3 основные категории pCR, pPR и pStPr, или, полный клинический ответ (pCR), частичный клинический ответ (pPR) и стабилизация процесса, соответственно

У 17 из 333 больных в 2002-2005 годах была проведена неоадъювантная химиолучевая терапия в течение 6 недель перед хирургическим вмешательством Отбор больных местно-распространенным раком прямой кишки выполнялся слепым методом Критериями для отбора служили отсутствие явной угрозы кровотечения и острой кишечной непроходимости, а также возраст больных - от 18 до 80 лет Из 17 больных было 11 мужчин и б женщин в возрасте от 46 до 81 года (М=67) По стадиям больные распределились следующим образом cT3NOMO - 9 больных, сТЗШМО - 3, CT4NOMO - 4, cT4N1MO - 1 пациент Гистологический тип опухоли у больных, получавших неоадъювантное химиолучевое лечение, был следующим умереннодифференцированная аденокарцинома у 15 больных, низкодифференцированная аденокарцинома у 1 больного, слизистая аденокарцинома у 1 больного Всем 17-и пациентам было выполнено

хирургическое вмешательство бркныюпромежностлая экстирпация - у 12, низкая передняя резекция - у 4-х и эндоректальное иссечение опухоли - у одного больного Средняя продолжительность наблюдения больных составила 25,3 месяца в период от 16 до 40 месяцев

Дчя сопоставления отдаленных результатов лечения больных местно-распространенным раком прямой кишки, леченных с применением неоадъювантной химиолучевой терапии, из числа остальных больных были подобраны биологические пары 16 больным Обе группы были идентичны по полу, возрасту, стадии и гистологическому типу опухоли (р < 0,05), что позволяет говорить о правомочности сделанных сравнений Одному больному не нашлось биологической пары по гистологическому типу - низкодифференцированная адснокарцинома

Среди биологических пар отдаленная выживаемость составила 45,3% Все больные, получавшие неоадъювантную терапию, живы весь срок наблюдения от 1 до 5 лет (р < 0,01) У одной пациентки на втором году наблюдения выявлена ПМО -плоскоклеточный рак шейки матки Побочные эффекты химиолучевой неоадъювантной терапии были весьма незначительными Так, тошнота I степени наблюдалась у 4 больных, нейтропения I степени - у 6 больных Выявленные побочные эффекты не оказали влияния на сроки выполнения оперативного вмешательства, однако отмечались случаи повышенной кровопотери на завершающих этапах операций от 300 до 800 "Мл

Изучение лечебного патоморфоза проводилось путем сравнения материала, полученного во время биопсии до оказания специализированной помощи, с материалом, полученным после лучевой, химиолучевой терапии и оперативного пособия При этом в 34 случаях биопсию приходилось повторять в связи с ее неинформативностью В 31 случае диагноз «рак» устанавливался на основании обнаружения минимального количества раковых структур в биоптате Обычно же весь препарат был представлен опухолевой тканью

Так или иначе, даже при минимальном объеме опухоли в биопсийном материале экспрессия К1-67 была убедительной и достаточной для последующего сравнительного анализа

На первый план выходили некротические изменения различной степени выраженности и объема В 12 случаях наблюдались парабиотические изменения, ограниченные 1-2 полями зрения, однако обычно некрозы носили весьма распространенный характер с "олным рзстздо'1 клетои1,ьтх з"£*'*еитоЕ, межклеточного вещества и стромы опухоли Имевшийся в этих участках детрит содержал большое количество нейтрофильных лейкоцитов

В 72 случаях nehpoTi ческие массь' сохраняти конфыурацию предшествующих стпуктур, прежде всего сосучов, а лейкоцитарная .шфильтрация локализовалась преимущественно по периферии очагов чекрозов, формируя отграьичителышй вал За предечлми некротижрованных участков в строме опухоли выявлялась значительная -мшфоцитарная ичфичьтрапия, особеп.ю интенсивно выраженная вокруг отдельных раковых комплексов В 6 случаях имелась отчетливая инфильтрация эозинофильными лейкоцитами, огсутс1вовавшими в биопсийном материале

Выявленные сосудистые изменения можно было трактовать либо как резко выраженное пэретическое рлсширение сосудов микроциркуляторного русла, или как развитие богатой капиллярами грануляционной ткани вокруг гибнущих раковых комплексов

В одном случае в операционном материале был обнаружен крупный артериальный сосуд с резко выраженной пролиферацией компонентов интимы и ее соединительнотканным превращением, вызывающим субтотальную облитерацию сосуда

Определить, были ли эти изменения предсуществовавшими или были обусловлены воздействием лучевой терапии, не представилось возможным К таким же изменениям можно отнести выявляемые в строме опухоли мелкие кальцификаты

Изменение в паренхиме опухоли касались как ее клеточного уровня, так и тканевого На клеточном уровне прежде всего обращало на себя внимание выраженное изменение ядерно-цитоплазматического отношения с появлением крупных, уродливых, иногда многолопастных ядер Появлялись клетки размером в 2-3-4 раза больше, нежели в биопсийном материале

Другим выразительным феноменом являлась вакуолизация цитоплазмы клеток разной степени выраженности - от отдельных сливающихся небольших вакуолей до полного замещения цитоплазмы клетки одной гигантской вакуолью иногда с сохраненным ядром, а иногда с кариорексисом

Дегенеративные изменения в эпителии носили неравномерный по степени выраженности и распространенности характер На тканевом уровне отмечалась дезорганизация опухолевых структур с дискомплексацией составляющих их клеток

Эти изменения в значительной части случаев (274) доходили до некроза, причем некротизировалась, как правило, центральная часть опухолевых структур с сохранением r папабиптичеекпм состоянии опухолевых клеток по перигЬепии

Обнаружить разницу или корреляцию в характере и степени выраженности изменении в строме и паренхиме опухоли в зависимости от примененного

нредогерааионного вида терапии (лучевая или чимиолучсвзя) при светооптической микроскопии не удалось

Сравнительная экспрессия Ю-67 (биоптат - операционный материал) после лучевой и химиолучевой терапии

Во всех исследованных случаях экспрессия Ю-67 в опухолевом эпителии во много раз превосходила таковую в эпителии неизмененной слизистой оболочки прямой кишки Это может служить дополнительным маркером для выявления инвазии опухоли

При анализе экспрессии Ю-67 в биоптатах и операционном материале при лучевой терапии, сна колебалась в пределах от полного отсутствия изменения до значительного, легко определяемого визуально в операционном материале

Однако, ни в одном случае крупнофракционного лучевого воздействия не отмечалось полного исчезновения экспрессии Подобную картину с экспрессией в единичных клетках в операционном материале (при резко выраженной экспрессии К1-67 в биоптате) мы смогли выявить лишь в одном случае - при классической продленной лучевой терапии

Что касается изменений экспрессии Ю-67 при химиолучевом воздействии, то во всех исследованных случаях визуально легко определялось существенное снижение экспрессии Ю-67 в операционном материале по сравнению с биоптатом

Эти изменения в своем максимальном проявлении доходили до того, что К.1-67 экспрессировалось в операционном материале в единичных клетках на несколько полей зрения Несмотря на отчетливую визуальную разницу в экспрессии Ю-67 при лучевой и химиолучевой терапии для объективизации субъективных впечатлений нами было проведено сравнение средней оптической плотности экспрессирующих Ю-67 клеток, в которой разницы не отмечалось, но в то же время при оценке изменений общей площади экспрессии Ю-67 обращает на себя внимание разница в 15% в снижении общей площади экспрессии между только лучевым воздействием и химиолучевой терапией

В то же время при экспрессии Ю-67 в контрольном случае, где для лечения больного применялось исключительно хирургическое вмешательство снижения экспрессии в операционном материале в сравнении с биопсийным, естественно не отмечалось, наоборот, отмечалось усиление экспрессии на 4%

ВЫВОДЫ

1 УрОВСнь 5-Л6ТпСи Б и Б аС Гут ОСТг! бОЛЬиоТХ шССТНО-раС ПрОСТрй! «21 1ПЫМ

раком прямой кишки при использовании всех методов лечения, за исключением

неоадъювантной \имиолуиевои тер?лии составит 52°/с уровень 5-петней безрецидивной выживаемости - 53,5%

2 Многофакторныи матеуатико-статистичсский анализ из всех исследованных прогностических факторов, впияющих на показатель 5-летней общей выживаемости установил достоверную значимость возраста больного, гистологического типа опухоли, наличия пораженных регионарных лимфатических узлов, объема оперативного вмешательства, наличия послеоперационных осложнений, предоперационной химиолучевой терапии и глубины инвазии опухоли Среди факторов, влияющих на уровень 5-летней безрецидивной выживаемости, установил достоверную значимость возраста, гистологического варианта опухоли, наличия пораженных регионарных лимфатических узлов, объема оперативного вмешательства и глубины инвазии

3 Неоадьювантная химиочучевая терапия, включающая 2 курса капецитабина и оксалиплатина + интенсивная лучевая терапия, затем не позднее 72 часов - хирургическое вмешательство, является эффективным способом воздействия на опухоль и регионарные метастазы, по критериям общей и безрецидивной выживаемости

4 Лечебный патоморфоз при неоадъювантной лучевой (39 больных) и химиолучевой терапии (17 больных) у всех пролеченных больных проявляется характерными изменениями в стромс и паренхиме опухоли При этом световая микроскопия препаратов, окрашенных гемотоксилином и эозином и\или муцикармином, не позволяет выявить достоверного различия в определении характера лечебного патоморфоза опухолевых клеток и тканей после проведения неоадъювантной химиолучевой и лучевой терапии

5 Во всех исследованных случаях при неоадъювантной химио-лучевой терапии определялось существенное снижение экспрессии Кл-67 (от 23,3% до 95,9%) в операционном материале, по сравнению с биоптатом, что указывает на уменьшение пролиферативной активности опухолевых клеток в ответ на неоадъювантную химиолучевую терапию

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Разработанный метод неоадъювантной химиолучевой терапии рекомендуется использовать у всех больных местно-распространенным раком прямой

ТЗ-4МП-2М-0, мс1спЧ)иаа с^уча™ 11£г,осрсдс'гЕси,1о^ угрозы остро" 1г"Ш£пио1' непроходимости, а так же острого кровотечения

2 Морфологическое исследование биопсийного и операционного материала наряду со световой микроскопией должно включать исследование экспрессии Кг-67 в опухолевой ткани для сравнения пролифератиЕной активности опухоли до и после лечения как маркера достигнутого результата

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 О В Корытов Концепция «сторожевого» лимфатического узла при колоректальном раке\ ОР Мельников, ЕВ, Пережогин, В В Егоренюв, О В Корытов, С Ю Братанчук Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ, ч2 Минск, 2004

2 0В Корытов Дополнительный метод интраоперационной диагностики степени распространенности опухолевого процесса при колоректальном раке\ Ю Б Абдурахманов, О В Корытов, В В Егоренков [и др ]\\ Актуальные проблемы онкологии Материалы I конгресса онколоюв республики Узбекистан, 2005 - С 92 - 93 Ташкент

ЗОВ Корытов Колоректальный рак и интраоперационная прицельная идентификация «сторожевого» лимфатического узла\ Ю Б Абдурахманов, О В Корытов, В В Егоренков, [и др ] \\ Материалы конференции памяти проф Р А Мельникова «Актуальные вопросы абдоминальной онкологии», С-Петербург, 2005 - С 39 - 40

4 О В Корытов Неоадъювантное химиолучевое лечение Результаты проведенного лечения у 16 больных местно-распространенным раком прямой кишки \ О В Корытов, О Р Мельников, В М Моисеенко, [и др ] \\ Материалы конференции памяти проф Р А Мельникова «Актуальные вопросы абдоминальной онкологии» С-Петербург 2005 -С44-45

5 О В Корытов Предоперационное химиолучевое лечение местно-распространенного рака прямой кишки \ Корытов О В Яицкий А Н Данилов И Н [и др ] \\ Медицинский академический журнал, №3, Том 7, приложение 10, 2007 -С 281

6 О В Корытов Возможности КВЧ-аппаратуры для проведения поддерживающей терапии в онкологической клинике \ Л И Корьгтова, О П Резункова, О В Корытов \\ Учебное пособие СПб, 2008

7 ОБ Корытов Лечебный патоморфоз у больных местно-распространенным раком прямой кишки \ О В Корытов, Д Е Мацко \\ Паллиативная медицина, №1, 2008 - С 43 - 48

Корытов Олег Витальевич

Клшшко-морфологическая оценка эффективности неоадъювантной химиолучевой терапии местно-распростраиенного рака прямой кишки

Подписано в печать 20 08 2008 г Формат 60x90/16 Гарнитура Times Бумага офсетная Печать на ризографе Тираж 100 экз №

ООО «ЮТАС», СанктПетербург, ул Рощинская, 11

Рак прямой кишки (РПК) является одной из основных причин смерти в Западных странах. При этом, абсолютное число умерших достигает 400 ООО случаев ежегодно (Parkin D.M., et al 1999; Greenlee R.T., et al., 2000; Colonna M., et al., 2002). РПК в структуре онкологических заболеваний в мире занимает от 4 до 6%.

Наибольшая заболеваемость РПК регистрируется в таких экономически.развитых странах, как Австралия и Новая Зеландия, Япония, государствах Северной Америки и Западной. Европы, где в среднем, составляет 40 случаев наЛООООО мужского и 25-30 случаев на 100000 женского населения (Аксель Е.М.,.Ушакова Т.И., 2001; Greenlee R.T., et al., 2001).

В то же время в Африке, Центральной и Южной Америке, Центральной Азии, РПК диагностируется у 5-10 мужчин на 100 000 населения; а у женщин эти показатели в 2'-3 раза ниже (Jemal A., et al., 2004).

Несмотря на значимый прогресс в медицинской науке, ранняя диагностика РПК до настоящего времени, остается несовершенной (Weinberg D.S., et al., 1995). Кроме того, даже за время, прошедшее от момента появления первых жалоб до установления диагноза и начала специализированного лечения, степень распространенности РПК увеличивается у 15-25% больных (Sugarbaker Р.Н., 1982; Poon D., et al:, 2004), что, естественно, влияет на прогноз заболевания.

Мировой стандартный показатель, смертности от РПК составляет 7,4; европейский - 11,1, при этом; показатель смертности у мужчин 9;6 и 14,4, а у женщин - 5,5 и 8,1, соответственно (Давыдов М.И. и Аксель Е.М:, 2006).

В:России в-структуре онкологической заболеваемости,РПК достигает 8,7%, что ставит его на третье место после наиболее часто встречающегося рака легкого и желудка у мужчин. Женщины, страдающие РПК, составляют 11,1%, занимая второе место после рака молочной железы. Наибольший удельный вес РПК отмечен в возрасте старше 60 лет, как у мужчин, так и женщин. В структуре смертности от онкологических заболеваний на долю РПК приходится 4,2% у мужчин и 6% у женщин.

Распространенность РПК по России в 2004 году составила 67,1 на 100000, индекс накопления больных РПК - 4,5, удельный вес заболевания с запущенными стадиями опухоли среди пациентов с впервые в жизни выявленными злокачественными новообразованиям составил в III стадии-30,5%, в IV - 26,5%. Летальность больных в течение одного года с момента установления диагноза рак прямой кишки - 33,5%.(Чиссов В.И. и соавт., 2005)

Пятилетняя выживаемость больных в стадии T1N0M0 после хирургического лечения составляет 90%; T2N0M0 после комбинированного лечения- 70-80%; T3N0M0 после комбинированного лечения - 60-65%, а после только хирургического лечения 50-55%. T1-3N1-3M0 после комбинированного лечения 50-55%, а после только хирургического лечения - 25-30%. В стадии T4N0-1M0 - 10-15% (Барсуков Ю.А. и соавт., 2004; 2005; Мераби-швили В.М., 2006).

Одной из главных причин роста смертности является поздняя выяв-ляемость опухолей, а также неудовлетворительное их лечение, осуществляемое в большинстве случаев в непрофильных учреждениях врачами, не имеющими соответствующей онкологической подготовки.

В связи с этим, имеется насущная необходимость в повышении эффективности лечения местно-распространенного рака прямой кишки и в поиске достоверных прогностических факторов для осуществления адекватного и полноценного лечения, соответствующего современным онкологическим подходам.

Цель нашего исследования — улучшение результатов лечения больных раком прямой кишки.

Задачи исследования:

1. Оценить результаты лечения больных местно-распространенным раком прямой кишки (T3-4N0-2M0).

2. Выявить основные прогностически важные факторы путем анализа клинических данных, характеризующих первичную опухоль, особенностей хирургического вмешательства и алгоритма хирургического, комплексного и комбинированного лечения.

3. Оценить лечебный патоморфоз после проведенного предоперационного химиолучевого воздействия.

Научная новизна:

• Впервые доказана целесообразность неоадъювантной химиолучевой терапии в лечении местно-распространенного рака прямой кишки T3-4N0-2M0.

• Впервые предложен способ математико-статистической одно- и многофакторной обработки полученных данных при раке прямой кишки.

• Впервые описан лечебный патоморфоз опухолевых клеток и тканей после предложенного способа неоадъювантной лучевой и химиолучевой терапии с использованием световой микроскопии и элементов иммуногисто-химического исследования.

• Установлено, что сравнение уровня экспрессии Ki-67 до и после комбинированного и комплексного лечения является фактором объективной оценки результатов неоадъювантной терапии.

Практическая значимость работы:

• Предложена математическая формула для оценки одно- и многофакторного анализа прогноза при местно-распространенном раке прямой кишки.

• Предложена эффективная схема неоадъювантной химиолучевой терапии больных местно-распространенным раком прямой кишки.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения:

Разработанный метод неоадъювантной химиолучевой терапии местно-распространенного рака прямой кишки внедрен в практическую работу НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, ЦНИРРИ МЗ РФ, СПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова, ЛООД и ЛОКБ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Неоадъювантная химиолучевая терапия является обоснованным этапом комплексного и комбинированного лечения больных местно-распространенным раком прямой кишки.

2. Многофакторный анализ позволяет оценить влияние как индивидуальных, так и независимых клинических и морфологических факторов прогноза на общую и безрецидивную выживаемость.

3. Определение пролиферативной активности (Ki-67) является целесообразным для объективной оценки степени влияния неоадъювантной лучевой и химиолучевой терапии на опухоль.

Апробация материалов диссертации состоялась на заседании кафедры онкологии СПб МАЛО РФ, а также на заседании III съезда онкологов и радиологов стран СНГ в г. Минске (2004), на 44-ом заседании Всероссийского общества онкологов Санкт-Петербурга и Ленинградской области (2004), на конференции, посвященной памяти профессора Р.А. Мельникова (2005), на заседании научной конференции, посвященной 70-летию хирургического факультета Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования (2006).

Объем и структура диссертации:

Диссертационная работа изложена на 152 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключе

129 Выводы

1. Уровень 5-летней выживаемости больных местно-распространенным раком прямой кишки при использовании всех методов лечения, за исключением неоадъювантной химиолучевой терапии составил 52%, уровень 5-летней безрецидивной выживаемости -[51,6%.

2. Многофакторный математико-статистический анализ из всех исследованных прогностических факторов, влияющих на показатель 5-летней выживаемости, установил достоверную значимость возраста больного, гистологического типа опухоли, наличия пораженных регионарных лимфатических узлов, объема оперативного вмешательства, наличия послеоперационных осложнений, предоперационной химиолучевой терапии и глубины инвазии опухоли. Среди факторов, влияющих на уровень 5-летней безрецидивной выживаемости, установил достоверную значимость возраста, гистологического варианта опухоли, наличия пораженных регионарных лимфатических узлов, объема оперативного вмешательства и глубины инвазии.

3. Неоадъювантная химиолучевая терапия, включающая 2 курса капецита-бина и оксалиплатина + интенсивная лучевая терапия, затем не позднее 72 часов - хирургическое вмешательство, является эффективным способом воздействия на опухоль и регионарные метастазы, по критериям общей и безрецидивной выживаемости.

4. Лечебный патоморфоз при неоадъювантной лучевой (39 больных) и химиолучевой терапии (17 больных) у всех пролеченных больных проявляется характерными изменениями в строме и паренхиме опухоли. При этом световая микроскопия препаратов, окрашенных гемотоксилином и эозином и\или муцикармином, не позволяет выявить достоверного различия в определении лечебного патоморфоза опухолевых клеток и тканей после проведения неоадъювантной химиолучевой и лучевой терапии.

5. Во всех исследованных случаях определялось существенное снижение экспрессии Ki-67 (от 23,3% до 95,9%) в операционном материале, по сравнению с биоптатом, что указывает на уменьшение пролиферативной активности опухолевых клеток в ответ на неоадъювантную химиолучевую терапию.

Практические рекомендации

1. Разработанный метод неоадъювантной химиолучевой терапии, включающий химиотерапию капецитабином перорально в дозе 1250 мг/м , 2 раза в день с 1-го по 14-й день, 2 курса, Оксалипла-тином 125 мг/м 1 раз в день в первый день каждого курса в/в ин-фузии в течение 2-х часов и лучевая крупнофракционную терапию по 5 Гр за 4 дня СОД 20 Гр. Рекомендуется использовать у всех больных местно-распространенным раком прямой кишки T3-4N0-2М-0, исключая случаи непосредственной угрозы острой кишечной непроходимости, а так же острого кровотечения.

2. Морфологическое исследование биопсийного и операционного материала наряду со световой микроскопией должно включать исследование экспрессии Ki-67 в опухолевой ткани для сравнения пролиферативной активности опухоли до и после лечения.