Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-морфологическая характеристика язвенной болезни у населения Республики Хакасия

На правах рукописи

ШТЫГАШЕВА

Ольга Владимировна

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ У НАСЕЛЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ ХАКАСИЯ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Красноярск, 2005

Работа выполнена в ГУ НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН.

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Цуканов Владислав Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Терещенко Юрий Анатольевич доктор медицинских наук, профессор Иваников Игорь Олегович доктор медицинских наук, профессор Захарова Лидия Борисовна

Ведущая организация: Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

Защита диссертации состоится"_"_2005 г. в_часов на заседании диссертационного совета Д 208.037.01 при ГОУ ВПО «Красноярская Государственная медицинская академия МЗ РФ» по адресу: 660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Красноярская Государственная медицинская академия МЗ РФ»

Автореферат разослан"_"_2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент

Гончарук З.Н.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Язвенная болезнь является традиционной проблемой, которая находится в центре внимания клиники внутренних болезней. Последние 20 - 30 лет исследования этой патологии ознаменовались значительным прогрессом в области изучения этиологии, патогенеза и лечения. В терапии язвенной болезни активно применяются Н2-блокаторы, ингибиторы протонной помпы, антибактериальные препараты. Казалось бы, опасный недуг должен быть побежден или, по крайней мере, находиться под полным контролем врачей. Но этого не происходит. Частота осложнений язвенной болезни в России за последние 30 лет фактически не претерпела изменений. В 1973 г. Г.И. Бурчинский, В.Е. Кушнир при изучении 1000 историй болезни обнаружили информацию об язвенных кровотечениях у 19,6%, а о перфорациях - у 7% пациентов. В 2001 г. П.Е. Соколович и соавт. докладывают о том, что кровотечения наблюдаются у 10 - 20% больных с язвами, а перфорации - у 10 - 15% пациентов. С нашей точки зрения причиной этого является неадекватная диспансеризация. По данным О.Н. Минушкина и соавт. (1995) в России находятся на диспансерном наблюдении около 1 млн. человек, что в пересчете на население страны дает распространенность около 1%. Между тем реальная распространенность язвенной болезни по результатам исследований в США и Европе колеблется от 6,5% до 10% (8оппепЬещ А., Еуейш! 1.Е., 1996; Е1тйаЫ 8. й а1., 1998). Это означает, что около 80% пациентов с язвенной болезнью в России остаются без необходимого наблюдения и квалифицированной помощи.

Изменить эту неблагоприятную ситуацию могут только эпидемиологические исследования. Вместе с тем в нашей стране подобные работы весьма немногочисленны. По сути дела только ученые из Красноярска и Новосибирска проявляют систематическую активность в этой области.

В последние годы активно развивается направление этно-экологической гастроэнтерологии. Это связано с огромными размерами России с резко отличающимися условиями жизни в различных регионах и разнообразным этническим составом населения. Важность этой проблемы подчеркивает ВОЗ, которая избрала в качестве глобальной стратегии на 21 век оценку окружающей среды в качестве главного фактора, определяющего здоровье населения. Безусловно, что развитие экологической медицины чрезвычайно перспективно и актуально.

Цель:

Изучить взаимосвязь клинико-эпидемиологических проявлений язвенной болезни с диспепсией, инфекцией Helicobacter Pylori, морфологической структурой слизистой оболочки желудка у европеоидов и монголоидов Республики Хакасия для совершенствования лечебно-профилактических мероприятий.

Задачи:

1. Исследовать распространенность, клинические проявления и факторы риска язвенной болезни у европеоидов и монголоидов.

2. Изучить распространенность, структуру и взаимосвязь диспепсии с язвенной болезнью у европеоидов и монголоидов.

3. Установить показатели обсемененности, распределение цитотоксиче-ских штаммов Helicobacter Pylori и ассоциацию бактерий с язвенной болезнью и диспепсией у европеоидов и монголоидов.

4. Изучить морфометрическую структуру и формулу желез слизистой оболочки желудка у пациентов с язвенной болезнью среди европеоидов и монголоидов.

5. Исследовать показатели клеточного обновления эпителиоцитов и им-мунофенотип клеточного инфильтрата собственной пластинки в слизистой оболочке желудка у пациентов с язвенной болезнью среди европеоидов и монголоидов.

Научная новизна исследования:

Выполнено масштабное исследование распространенности язвенной болезни у различных популяций населения с позиции этно-экологической гастроэнтерологии на юге Восточной Сибири.

Установлены отличия распространенности и клинических проявлений язвенной болезни и диспепсии у европеоидов и монголоидов Республики Хакасия.

Определена взаимосвязь распространенности язвенной болезни и диспепсии у обследованных популяций.

Распределение цитотоксических штаммов НР и ассоциация бактерий с язвенной болезнью и диспепсией имеют выраженные особенности у европеоидов и хакасов.

Впервые изучение распространенности патологии у двух различных популяций сочеталось с морфометрическим, гистохимическим и иммуногисто-химическим изучением слизистой оболочки желудка у лиц с язвенной болезнью.

Атрофические изменения в слизистой оболочке антрального отдела желудка и относительная гиперплазия обкладочных клеток в теле желудка у пациентов с язвенной болезнью имеют отличия у европеоидов и хакасов.

Для язвенной болезни характерно превалирование активности апоптоза над пролиферацией эпителиоцитов прежде всего в антральном отделе желудка, которое имеет отличия среди обследованных популяций.

Впервые проведено сравнительное изучение иммунофенотипа клеточного инфильтрата собственной пластинки у различных популяций населения, показавшее очевидную дифференциацию иммунного ответа у лиц с язвенной болезнью среди европеоидов и хакасов.

Практическая значимость работы:

1. Высокая распространенность диспепсии, язвенной болезни и Helicobacter Pylori обосновывают целесообразность дальнейшего развития гастроэнтерологической службы в Сибири.

2. Результаты работы позволяют планировать организацию медицинской помощи населению на основании фактической информации.

3. Повысит эффективность диспансеризации населения в связи с установлением факторов риска и особенностей течения патологии.

4. Результаты изучения лекарственной резистентности Helicobacter Pylori к антибиотикам у жителей Республики Хакасия обосновывают выбор лекарственных препаратов для рациональной терапии язвенной болезни.

5. Доказательство ассоциации показателей обсемененности Helicobacter Pylori и кислотопродукции в желудке у населения Республики Хакасия верифицирует идею о важности эрадикации бактерий для лечения язвенной болезни.

Внедрение в практику:

Материалы исследований утверждены в качестве методических пособий и внедрены в практику в Министерстве здравоохранения Республики Хакасия, Хакасском государственном университете, Хакасской республиканской больнице, Абаканской городской больнице, Таштыпской ЦРБ (Республика Хакасия), НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН.

Апробация работы:

Материалы диссертации докладывались на 6-й, 7-й, 8-й, 9-й Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 2000 - 2003 гг.), на 24-й, 25-й, 27-й сессиях ЦНИИГ (Москва, 1997 г., 1998 г., 2000 г.), 5-м Славяно-Балтийском гастроэнтерологическом форуме (С.-Петербург, 2003 г.), 11-м международном конгрессе по приполярной медицине (Харстад, Норвегия, 2000 г.), 15-й международной конференции по изучению гастродуоденальных заболеваний и Helicobacter (Афины, Греция, 2002 г.), 11-й Европейской гастроэнтерологи-

ческой неделе (Мадрид, Испания, 2003 г.), 5-й, 6-й, 10-й Сибирских гастроэнтерологических конференциях (Томск, 1997 г., 1998 г., 2002 г.), 1-й, 2-й, 3-й, 4-й Восточно-Сибирских гастроэнтерологических конференциях (Красноярск, 2000 г., 2002 г.; Абакан, 2001 г., 2003 г.).

По материалам исследований опубликованы 36 печатных работ, в том числе две монографии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Распространенность язвенной болезни и диспепсии, клиническое те* чение язвенной болезни имеют значительные отличия у европеоидов и монголоидов Республики Хакасия.

2. С язвенной болезнью и диспепсией у европеоидов и хакасов ассоциированы различные типы и субтипы Helicobacter Pylori.

3. В обследованных группах населения язвенная болезнь сопровождается однонаправленными изменениями структуры слизистой оболочки желудка, проявляющимися в развитии атрофии в антральном отделе и увеличении плотности желез, доли железистого эпителия и доли обкладочных клеток в теле желудка, но эти процессы выражены в большей степени среди европеоидов в сравнении с хакасами.

4.. Показатели клеточного обновления эпителиоцитов ассоциированы с язвенной болезнью и имеют отличия в популяциях европеоидов и хакасов.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 318 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 15 рисунками и 52 таблицами. Список литературы состоит из 92 отечественных и 427 иностранных источников.

Содержание работы Материал и методы

Для определения распространенности и клинико-морфологических характеристик язвенной болезни и диспепсии в Республике Хакасия обследовано 4928 человек (2758 европеоидов и 2170 хакасов). Из них эпидемиологический скрининг осуществлен у 4217 лиц (2132 европеоидов и 2085 хакасов). Клиническая характеристика язвенной болезни изучена по историям болезни 711 пациентов (626 европеоидов и 85 хакасов), находившихся на лечении в терапевтическом отделении Хакасской республиканской больницы (зав. отд. Штыгашева О.В.) с 1999 по 2002 гг.

Эпидемиологический скрининг патологии осуществлен одномоментным (поперечным) методом и выполнен в пп. Матур, Анчуль, Верхний Курлугаш, Нижние Сиры, Большой Бор, Большая Сея, Верхняя Сея, Инчул, Верхний Таштып Таштыпского района и на предприятии «АбаканВагонмаш» в г. Абакане. Указанные населенные пункты были отобраны типологическим методом и представляли собой типичные места проживания коренных и пришлых жителей Республики Хакасия. Численность и национальность населения определяли по спискам, утвержденным местными органами управления. Обследованный контингент подразделяли на две популяции: хакасов (монголоидов или коренных жителей) и всех остальных лиц. С учетом того, что во второй популяции более 95% составляли русские, украинцы и белорусы, мы обозначили ее европеоидами. Средний возраст европеоидов был равен 43,6 года, монголоидов - 42,9 года. Результаты клинического осмотра и интервьюирования регистрировались в стандартных анкетах, позволявших фиксировать социальный статус, жалобы, анамнез и результаты объективного осмотра.

Распространенность диспепсии изучали сплошным методом (охват 93,4%). Для диагностики диспепсии мы использовали международное определение этого синдрома (Бгожтап Б.А й а1., 1999). Распространенность яз-

венной болезни исследовалась при помощи 25% случайной выборки на основании списков населения методом эзофагофиброгастродуоденоскопии, которая для эпидемиологического скрининга выполнена 1243 пациентам (613 европеоидам и 630 хакасам). При описании результатов эзофагофиброгастро-дуоденоскопии различали язву желудка и двенадцатиперстной кишки с описанием формы, размеров, локализации (большая или малая кривизна, карди-альный или пилорический отдел желудка, луковица или нисходящая часть дуоденум), стадии заболевания (открытая язва, красный рубец, белый рубец). Для дифференциальной диагностики язвы и рака желудка во всех случаях применяли стационарное обследование и биопсию из язвы.

Во время эзофагофиброгастродуоденоскопии осуществлялась прицельная биопсия из пилорического отдела, большой кривизны и малой кривизны тела желудка. Подготовка биопсийного материала для гистологического исследования проводилась по методике А.Г. Меркулова (1968). Качественная световая микроскопия после окраски гематоксилином и эозином была выполнена у 208 европеоидов (52 пациентов с язвенной болезнью, 156 лиц без язвенной болезни) и у 221 хакасов (47 пациентов с язвенной болезнью, 174 лиц без язвенной болезни). Средний возраст европеоидов составил 42,9 лет, хакасов-41,7 лет.

Для оценки морфологических изменений слизистой оболочки желудка использовали разработанную на основе Сиднейской системы классификацию хронического гастрита, визуально-аналоговую шкалу для полуколичественного определения выраженности воспаления, активности процесса, наличия атрофии, кишечной метаплазии и степени обсемененности HP [Dixon M.F., 1996].

Морфометрия структурных элементов СОЖ была осуществлена путем наложения окулярной линейки и точечной сетки Г.Г. Автандилова (1990). Линейные измерения проводились при помощи окулярной линейки, отградуированной на различных увеличениях микроскопа объект-микрометром и

сверенной с окуляр-микрометром. Для морфометрии главных, обкладочных и добавочных клеток, а также для гистохимических целей мы использовали селективные методы окраски по В.А Самсонову (1975). Морфометрические и гистохимические исследования СОЖ, определение активности гастрита были выполнены у 88 европеоидов (52 пациента с язвенной болезнью, 36 лиц без язвенной болезни) и 85 хакасов (47 пациентов с язвенной болезнью, 38 человек без язвенной болезни).

Иммуногистохимическое исследование выполняли на базе кафедры патологической анатомии (зав. кафедрой д.м.н., профессор Кононов А.В.) Омской государственной медицинской академии под руководством профессора А.В. Кононова на парафиновых срезах с применением стрептавидин-биоти-нового метода («DAKO», Дания, LSAB2 Systems. HRP). Демаскировку антигена проводили в цитратном буфере (рН=6,0) в бытовой СВЧ-печи «SAMSUNG -M1774R» и в скороварке в течение 2-4 минут с момента максимального давления пара. В качестве первичных антител использовали мышиные моноклональные антитела: Ki67, клон MIB-1 («DAKO», Дания), Bel-2, клон 124 («DAKO», Дания), СРР-32, клон JHM62 («Novocastra», Великобритания). р53, клон DO-7 ("DAKO", Дания), CD4, клон RTU - CD4 - 1F6 ("Novocastra", Великобритания), CD8, клон RTU - CD8 - 295 ("Novocastra", Великобритания), CD20, клон L26 ("DAKO", Дания), HLA-DR, клон LN3 ("Novocastra", Великобритания).

Иммуногистохимические исследования СОЖ были выполнены у 46 европеоидов (25 пациентов с язвенной болезнью, 21 лиц без язвенной болезни) и 45 хакасов (22 пациентов с язвенной болезнью, 23 человек без язвенной болезни).

Helicobacter Pylori исследовали четырьмя разными методами - морфологическим, уреазным, серологическим и методом полимеразно-цепной реакции (ПЦР) в биоптате. Морфологический метод применялся для определения HP в биоптатах слизистой из пилорического отдела желудка при помощи

световой микроскопии после окраски по Гимзе (Аруин Л.И. и соавт., 1993). Вычислялись индекс обсемененности (ИО), плотность обсемененности (ПО), индекс адгезии (ИА) и плотность адгезии (ПА) НР. НР диагностирован морфологическим и уреазным методом в СОЖ у 330 европеоидов и 293 хакасов по 15% случайной выборке. Метод полимеразно-цепной реакции (МоПеио Ь., 1996) в биоптате из антрального отдела желудка для определения НР использован у 114 лиц (53 хакасов, 61 европеоидов).

На рис. 1 приведено изображение морфологического препарата для изучения показателей обсемененности НР в слизистой оболочке антрального отдела желудка.

^ в НР определялись в сыворотке крови иммуноферментным методом (Лапина Т.Л., 1999) тест-системами Иммунокомб фирмы Ощетсз, Израиль. ^ в Cag А НР исследованы иммуноферментным методом при помощи тест-систем «Вектор Бест» (Новосибирск) у 1099 человек (566 европеоидов, 533 хакасов) по 25% случайной выборке.

У 51 пациента (30 пришлых, 21 коренных) выполнено определение УасА, Cag А, 1сеА, ВаЬА типов и субтипов НР и резистентности НР к антибиотикам микробиологическим методом и методом полимеразно-цепной реакции (МошупаКеу К.Т., е! а1.5 2002) в лаборатории «Литех» (Москва) под руководством д.б.н., профессора В. М. Говоруна при участии микробиолога д.м.н. Л.В. Кудрявцевой

Состояние кислотопродукции методом интрагастральной рН-метрии (Мыш В.Г., 1987) исследовано у 310 пациентов (161 европеоидов, 149 хакасов).

Статистическая обработка проведена на персональном компьютере при помощи пакета 8Р88, разработанного в Стэнфордском университете (США). Достоверность различий анализировали с помощью Т-критерия Стьюдента-Фишера в доверительном интервале более 95%. В случае ненормального распределения вариационного ряда достоверность различий анализировали с по-

Рис. 1. Массивная обсемененность микробными телами НР желудочной ямки слизистой оболочки антрального отдела желудка. Окраска по Гимзе, х 1150.

Рис. 2. Зависимость распространенности язвенной болезни от возраста

мощью критериев Вилкоксона, Манна-Уитни. Для сравнения качественных показателей использовали критерий j^.

Результаты исследования и обсуждение

Распространенность язвенной болезни составила 8,9% у европеоидов (у мужчин - 14,7%, у женщин - 5,6%, р<0,001), у хакасов - 4,5% (у мужчин -6,2%, у женщин - 3,5%, р<0,01), р<0,001. Соотношение язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки : язва антрума : язва тела желудка было равно у европеоидов 5,5 :1,0 :1,0 (у мужчин - 6,2 :1,0 :1,0, у женщин - 5,0 :1,0 :1,0). У хакасов подобное соотношение было равно 2,7 : 0,8 : 1,0 (у мужчин - 3,9 : 1,8 :1,0, у женщин - 2,3 :0,4:1,0).

Полученные данные принципиально важны для нашей работы. Две популяции, имеющие различное происхождение и проживающие на одной территории, характеризуются значительными отличиями распространенности патологии. С учетом того, что распространенность заболевания является одним из наиболее важных среди изучаемых нами показателей, это позволяет полагать, что мы получили доказательство справедливости концепции этно-экологической гастроэнтерологии. Следует также обратить внимание, что значительные отличия регистрировались не только в распространенности язвенной болезни, но и в ее структуре. Язвенная болезнь желудка наблюдалась среди хакасов почти в 2 раза чаще, чем. среди европеоидов (имеются в виду не абсолютные, а относительные значения). По всей видимости, подобные отличия должны сопровождаться дифференциацией действия основных факторов, обуславливающих патологию.

Следует заметить, что полученный результат распространенности язвенной болезни соответствует уровню патологии, который ранее был обнаружен в ряде крупных исследований в Европе и Америке (Leoci С. et al., 1995; Scott A.M. et al., 1993). С другой стороны распространенность патологии, равная 8% примерно в 3 - 4 раза превосходит оценку частоты заболевания по обра-

щаемости. С нашей точки зрения, необходимо внедрение эпидемиологических исследований в России для полноценного выявления всех больных.

Ведущими факторами риска язвенной болезни являются мужской пол, увеличение возраста, курение табака и инфекция HP. Мы последовательно рассмотрели эти предикторы. Необходимо обратить внимание на очевидное преобладание распространенности язвенной болезни у мужчин в сравнении с женщинами в обеих обследованных популяциях. Мужской пол - это традиционный фактор риска язвенной болезни (Raj S.M. et al., 2001). Мы подтвердили это мнение.

Одним из основных факторов риска язвенной болезни является возраст. Превалирует точка зрения о прямой зависимости распространенности язвенной болезни и увеличения возраста (Everhart J.E et al., 1998). В нашей работе влияние возраста на патологию имело определенные отличия среди обследованных популяций. Распространенность язвенной болезни среди европеоидов с увеличением возраста значительно возрастала и достигала пика в возрастной группе 40 - 49 лет, после чего вновь ощутимо снижалась. Среди хакасов возраст не имел значительного влияния на распространенность заболевания, тем не менее пик распространенности регистрировался в группе 50 - 59 лет (рис 2).

Мы проанализировали частоту основных клинических синдромов у пациентов с язвенной болезнью. Язвенно-подобная диспепсия регистрировалась достоверно чаще среди мужчин-европеоидов в сравнении с мужчинами-хакасами. У женщин подобной закономерности не наблюдалось. У мужчин-хакасов с язвенной болезнью достоверно чаще регистрировалась дискинети-ческая диспепсия в сравнении с мужчинами-европеоидами. Синдром правого подреберья наблюдался среди женщин-европеоидов в 3,5 раза чаще, чем среди женщин-хакасов. Изжога определялась у мужчин-европеоидов в 2,8 раза чаще, чем у мужчин-хакасов. То есть, нами зафиксированы отличия в частоте

клинических синдромов у пациентов с язвенной болезнью среди европеоидов и хакасов.

Мы проанализировали частоту патологии, обнаруженной во время эндоскопического исследования у пациентов с язвенной болезнью. Частота эзофа-гита и недостаточности кардии была достоверно выше у лиц с язвенными дефектами в обеих популяциях в сравнении с пациентами без патологии. Частота эрозий гастродуоденальной зоны равнялась 36,2% у европеоидов с язвенной болезнью и 17,8% в контрольной группе (р<0,001). У хакасов эти показатели составляли, соответственно, - 13,5% и 11,3% (р>0,5). При исследовании анамнеза выяснилось, что только 39,1% европеоидов и 18,9% хакасов знали до нашего обследования о своем заболевании, что свидетельствует о низком уровне диспансеризации язвенной болезни у населения Сибири. У европеоидов с язвенной болезнью сведения о наличии желчнокаменной болезни встречались в 24,6% случаев, о язвенной болезни среди родственников - в 10,1% случаев, а в контрольной группе эти показатели составляли 4,9% (р<0,001) и 3,8% (р<0,05). У хакасов подобных закономерностей не наблюдалось. 73,9% европеоидов имели ежегодные обострения язвенной болезни, по поводу которых ежегодно лечились в стационаре 68,1% лиц. Среди хакасов эти показатели были равны 30,5% (р<0,05) и 20,5% (р<0,05).

Изучение историй болезни показало, что язвенные кровотечения регистрировались у 17,3%, перфорации желудка - у 4,3%, стеноз привратника - у 4,9% европеоидов, а среди хакасов, соответственно, - эти показатели были равны 8,2% (р<0,05), 4,7% (р>0,5) и 2,4% (р>0,1).

Таким образом, мы обнаружили значительные отличия не только в распространенности, но и в клинических проявлениях язвенной болезни у европеоидов и хакасов. У европеоидов с язвенной болезнью чаще определяются эрозии гастродуоденальной зоны, язвенные кровотечения, сопутствующие заболевания; язвенная болезнь среди европеоидов чаще обостряется и более часто требует стационарного лечения, чем среди хакасов. Это вновь верифи-

цирует концепцию значительных отличий состояния здоровья у популяций европеоидов и монголоидов, проживающих в Сибири. Следует отметить, что эпидемиологических исследований, включающих подробную клиническую характеристику патологии, в России в настоящее время нет.

Для создания объективной базы профилактики язвенной болезни мы изучили связь патологии с социально-экономическими факторами и вредными привычками. Уровень образования не ассоциировался с ульцерогенезом в обеих обследованных популяциях. Профессиональный статус имел слабую связь с патологией. Язвы гастродуоденальной области отмечались у 12,3% рабочих-европеоидов и только у 5,5% служащих (р<0,05). Среди хакасов эти показатели составляли, соответственно, - 6,8% и 3,6% (р>0,1).

Употребление алкоголя не было ассоциировано с патологией в изученных группах населения. Курение табака, напротив, имело выраженную прямую зависимость с ульцерогенезом. Частота язвенной болезни у многоку-ривших (более 20 сигарет более 10 лет) европеоидов составляла 17,0%, в аналогичной группе хакасов - 17,2%, а среди не куривших пациентов, соответственно, - 5,4% (р<0,001) и 3,6% (р<0,001).

Курение табака является одним из ведущих факторов риска язвенной болезни, что продемонстрировано в ряде крупных исследований (Svanes С, 1997, Johnsen R. et al., 1994). Наши результаты будут несомненно полезны для создания системы эффективной профилактики гастроэнтерологических заболеваний у жителей Республики Хакасия.

Таким образом, нами установлено, что распространенность язвенной болезни у европеоидов в 2 раза превышает аналогичные показатели у хакасов. С учетом того, что распространенность является интегральной величиной, результирующей действие различных факторов, это позволяет предполагать, что патогенез язвенной болезни имеет свои отличия у обследованных популяций. Важно также и то, что определение популяции заключается в локализации группы организмов в пространственно-временных координатах, то

есть предусматривает взаимодействие с внешней средой. Поэтому доказательство различий распространенности патологии в зависимости от популя-ционной принадлежности указывает на экологическую обусловленность заболевания, что, в свою очередь, подтверждает актуальность развития направления этно-экологической гастроэнтерологии.

При рассмотрении вопроса о диспепсии следует упомянуть о стратегии "Test and treat". Этот подход является одним из основных в современных консенсусах по диагностике и лечению гастродуоденальных заболеваний в США и Европе и заключается в возможности лечения пациентов до применения эндоскопических исследований. В настоящее время "Test and treat" широко испытывается в различных странах мира и складывается впечатление, что он эффективен для профилактики язвенной болезни и новообразований гастродуоденальной зоны (Armstrong D., 1996). В этой связи мы изучили ассоциацию диспепсии и язвенной болезни, а также факторы, связанные с диспепсией.

Распространенность диспепсии составила 45,2% (у мужчин - 44,3%, У женщин - 45,8%) среди европеоидов и 38,4% (у мужчин - 33,3%, у женщин -42,8%) среди хакасов (р<0,001). В структуре диспепсии у европеоидов язвенно-подобная диспепсия регистрировалась с частотой 18,4%, синдром диски-нетической диспепсии - 47,4%, синдром неспецифической диспепсии -34,2%. Среди хакасов эти показатели составляли, соответственно, - 10,5% (р<0,001), 52,1% (р<0,01) и 37,6% (р<0,05).

Частота диспепсии в различных странах мира весьма вариабельна: по сводным данным в Великобритании диспепсия регистрируется у 25% населения (Fennerty M.B., 2001), в Иордании диспепсия отмечается у 60,1% пациентов (Farsakh N.A. et al., 2000). Полученные нами результаты позволяют отнести их к неблагополучным показателям, находящимся на уровне стран третьего мира. По всей видимости, это связано с низким уровнем социального, экономического и гигиенического обеспечения населения, так же, воз-

можно, - с длительной ситуацией социальной нестабильности. Следует также подчеркнуть, что в России в настоящее время практически нет исследований, выполненных по корректным эпидемиологическим методам с использованием современной классификации диспепсии.

В обследованных группах населения язвенная болезнь, эрозии гастро-дуоденальной зоны регистрировались у пациентов с диспепсией чаще, чем у лиц без диспепсии. Но при этом абсолютные значения показателей среди европеоидов в 1,5 - 2 раза превышали показатели хакасов. Так, например, у европеоидов с диспепсией язвенная болезнь наблюдалась с частотой 14,8%, эрозии гастродуоденальной зоны - 22,7%, а среди хакасов эти показатели были равны 8,4% (р<0,01) и 14,7% (р<0,001). Эта информация очень важна, так как подчеркивает возможность применения диспепсии в качестве скри-нингового теста для выявления язвенной болезни.

Аналогичная работа выполнена нами и для синдрома язвенно-подобной диспепсии (ЯД). Среди европеоидов с язвенно-подобной диспепсией частота эрозий гастродуоденальной зоны составляла 32,8%, язвенной болезни -50,7%, а среди лиц без этого синдрома, соответственно, - 16,6% (р<0,001), 0,3% (р<0,001). Подобная картина отмечалась и среди хакасов. Вышеперечисленные показатели составляли у них, соответственно, - 21,0%; 31,1% и 9,7% (р<0,001) и 0,6% (р<0,001). То есть, и язвенно-подобная диспепсия может применяться в качестве скринигового теста для диагностики язвенной болезни.

Таким образом, мы провели объемное комплексное исследование диспепсии у двух популяций, проживающих в Республике Хакасия. Важным результатом является установление факта взаимосвязи распространенности диспепсии и язвенной болезни, которое может стать базой для развития и совершенствования профилактических мероприятий. Превалирование распространенности диспепсии у европеоидов в сравнении с хакасами подтверждает концепцию этно-экологической гастроэнтерологии. Исследование язвен-

но-подобной диспепсии позволило сделать вывод об адекватности основных характеристик этого синдрома синдрому диспепсии. Необходимо подчеркнуть, что на территории России наша работа является первым эпидемиологическим исследованием диспепсии, выполненным на двух различных популяциях с широким применением эндоскопии гастродуоденальной зоны.

Как известно, в настоящее время признано, что НР является одним из ведущих этиологических факторов язвенной болезни. В этой связи мы решили проанализировать показатели обсемененности инфекции НР у двух популяций, проживающих на территории Республики Хакасия. Для этого мы провели масштабное исследование НР с применением 4 различных методов: серологического, уреазного, метода ПЦР в биоптате и морфологического метода. При этом частота выявления НР была равна среди европеоидов при использовании серологического метода (^О НР) - 86,5% (у мужчин - 86,7%, у женщин - 86,3%), уреазного - 92,6% (у мужчин - 92,7%, у женщин - 92,5%), метода ПНР в биоптате - 97,8% (у мужчин - 97,9%, у женщин - 97,7%), морфологического - 95,4% (у мужчин - 96,2%, у женщин - 94,8%). Среди хакасов эти показатели были равны, соответственно, - 85,4% (у мужчин - 85,6%, у женщин - 85,2%); 91,8% (у мужчин - 92,2%, у женщин - 91,4%); 95,2% (у мужчин - 95,8%, у женщин - 94,7%), 91,4% (у мужчин - 92,1%, у женщин 90,7%). Частота выявления НР в городской и сельской местности, как среди европеоидов, так и среди хакасов не имела отличий.

Распространенность НР в различных странах мира существенно отличается. В развитых странах она колеблется на уровне 20 - 30%, в развивающихся - 70 - 90% (М^гаиё Е,1995). Исследований эпидемиологического плана инфекции НР в России недостаточно. К ним относятся работы авторов из Новосибирска, которые обнаружили антитела к НР у 86% обследованных пациентов (Курилович С.А., Решетников О.В., 2000). В исследованиях сотрудников НИИ мед. Проблем Севера СО РАМН НР определяли морфологическим методом у 90% жителей Эвенкии и Якутии (Цуканов В.В., 2001).

Полученные результаты интересны с двух точек зрения. Во-первых, распространенность инфекции НР на юге Восточной Сибири является чрезвычайно высокой и характерна для стран с низким уровнем социально-экономического развития. Учитывая, что ведущим путем трансмиссии бактерий является фекально-оральный, отсюда автоматически вытекает важнейший путь профилактики, как инфекции НР, так и в целом гастродуоденальных заболеваний. Повышение социально-экономического уровня жизни, улучшение санитарно-гигиенического обеспечения позволит значительно уменьшить показатели обсемененности НР и снизить частоту язвенной болезни.

Во-вторых, бросается в глаза очевидное противоречие. Распространенность язвенной болезни среди обследованных популяций существенно отличается, тогда как НР выявляются с одинаковой частотой. При сопоставлении этих фактов, казалось бы, следует очевидный вывод, что отчетливой связи между НР и язвенной болезнью у жителей Республики Хакасия нет. Для рассмотрения этого постулата следует обратиться к другим фактам.

Мы исследовали патогенные свойства бактерий, которые в настоящее время принято связывать с наличием CagA, УасА, 1сеА и ВаЬА генов (Мепе-gatti М. е! а1., 1998). При этом выяснилось, что распределение этих штаммов в обследованных популяциях резко отличается. УасА штаммы встречались у 100% представителей обеих обследованных групп населения. Вместе с тем субтипы УасА у европеоидов и монголоидов распределялись не одинаково. 82 субтип УасА выявлен у 14,3% европеоидов и у 39,1% хакасов (р<0,05). 81 82 субтипы отмечались, соответственно, - у 70,0% и у 42,9% лиц (р<0,05). М1 субтип УасА регистрировался у 36,6% европеоидов и у 9,5% монголоидов (р<0,05), М2 субтип, соответственно, - у 33,3% и у 61,9% лиц (р<0,05). СавА штаммы НР отмечались у 93,3%, а 1сеА у 73,3% европеоидов, в группе хакасов, соответственно, - у 57,1% (р<0,01) и у 28,6% пациентов (р<0,01) Эти данные подтверждались при применении серологического метода. СавА штаммы НР регистрировались у 60,4% европеоидов и у 36,5% монголоидов

(р<0,001). БаЬЛ штаммы НР наблюдали среди обследованных групп населения с одинаковой частотой (у европеоидов 17,9%, у хакасов 21,7%).

Сведения о возможности обнаружения различных штаммов НР у популяций, проживающих на одной территории, впервые появились в работе У. Уашаока й а1. (2000), которые сообщили, что представители популяций европейского, азиатского, афро-американского и южноамериканского происхождения, проживающие в Хьюстоне, имеют очевидные отличия генетической структуры НР. Мы согласны с нашими американскими коллегами, что возможна консервация штаммов НР у популяций, имеющих различное происхождение и проживающих на одной территории.

Мы проанализировали показатели обсемененности НР в слизистой оболочке антрального отдела желудка (морфологический метод) в зависимости от пола. При этом в обеих популяциях плотность обсемененности и плотность адгезии НР не отличались существенно у мужчин и женщин. Но эти показатели у европеоидов значительно превышали результаты обследования хакасов. Так, например, плотность обсемененности НР у мужчин европеоидов составляла 219,5+12,3, а у мужчин хакасов -126,0+7,2 (р<0,001).

Интерпретируя эти данные, следует вспомнить об одинаковой распространенности НР среди европеоидов и хакасов. По всей видимости, распространенность является только одним из показателей, характеризующих взаимодействие бактерий и организма-хозяина. По логике вещей показатели об-семененности НР в слизистой желудка объединяют различные аспекты патогенной роли микроорганизмов, значительно дополняя те выводы, которые можно было бы сделать при оценке распространенности НР.

Принципиально важным аспектом ведения пациентов с язвенной болезнью является лечение и в частности эрадикация НР. При этом схема эрадика-ции опирается, прежде всего, на результаты изучения резистентности бактерий к антибиотикам. Мы провели аналогичные исследования у жителей Республики Хакасия. При этом выяснилось, что среди европеоидов и хакасов ре-

зистентность НР к кларитромицину и амоксицилину равна нулю. В тоже время резистентность НР к метронидазолу была равна 83,0% среди европеоидов и 74,1% среди хакасов.

Это имеет важное значение, так как европейский консенсус 2000 г. Маа-стрихт-2 рекомендовал три антибиотика для эрадикации НР: кларитромицин, амоксицилин и метронидазол. Также Маастрихт-2 предложил увеличить суточную дозу кларитромицина с 500 мг до 1000 мг. Наши данные показывают нецелесообразность применения метронидазола для эрадикации НР в Республике Хакасия в связи с высокой резистентностью бактерий к этому препарату. Кроме того, складывается впечатление о необоснованности увеличения суточной дозы кларитромицина на юге Восточной Сибири. По всей видимости, для эрадикации НР в Республике Хакасия достаточно 500 мг кларитромицина в сутки. В свою очередь в соответствии с рекомендациями Маастрихт-2 и нашими результатами, оптимальной тройной схемой эрадика-ции НР в обследованном регионе должно явиться сочетание ингибитор протонной помпы (омепразол 20 мг 2 раза в день) + кларитромицин 250 мг 2 раза в день + амоксицилин 1 г 2 раза в день. Конечно, подобное представление рационально подтвердить итогами соответствующих клинических испытаний.

Чрезвычайно интересным и актуальным вопросом современной гастроэнтерологии является исследование взаимосвязи НР и диспепсии. Мы выполнили большое исследование этого вопроса. Среди европеоидов у лиц с диспепсией наблюдались достоверно чаще, чем у лиц без диспепсии. Так,

НР регистрировались в этой популяции у пациентов с диспепсией в 91,6% случаев, а у лиц без диспепсии - в 84,1% случаев (р<0,01). Среди хакасов эти показатели были равны 85,5% и 85,3%. В то же время для Са^А штаммов НР определялись другие взаимосвязи. Среди европеоидов Са§А. НР встречались с одинаковой частотой у лиц с диспепсией и в группах срав-

нения. Среди хакасов, напротив, Са^А. штаммы НР наблюдались у 42,5% пациентов с диспепсией и у 32,6% лиц без диспепсии (р<0,05).

Таким образом, в результате исследования взаимосвязи диспепсии и НР нами получены важнейшие данные, которые должны составить базовую основу для организации диагностических и лечебно-профилактических мероприятий гастродуоденальной патологии у жителей Республики Хакасия. Ранее мы уже упоминали о важности стратегии "Тез! адё ^еаГ для лечения и профилактики гастродуоденальных заболеваний. Полученные данные доказывают целесообразность применения подобного подхода в Республике Хакасия.

В настоящее время инфекция НР рассматривается как важнейший этиологический фактор язвенной болезни. Для изучения этого вопроса мы исследовали серологические маркеры НР у пациентов с язвенной болезнью. Среди европеоидов распространенность НР значительно превышала аналогичные показатели в группах сравнения. Но эта закономерность не определялась для Са^А штаммов НР. У хакасов при наличии язвенной болезни наблюдалась более высокая частота как НР, так и Са^А НР.

Показатели обсемененности НР в слизистой оболочке антрального отдела желудка у пациентов с язвенной болезнью были отчетливо повышены в сравнении с лицами без язвенных дефектов в обеих популяциях. То есть нами были подтверждены результаты, продемонстрированные при исследовании серологических маркеров инфекции НР. Вместе с тем при анализе этой информации возник вопрос: почему в изучаемых группах населения наблюдаются отличия ассоциации Са^А штаммов НР с патологией?

Для ответа на этот вопрос мы исследовали ассоциацию различных штаммов НР с язвенной болезнью. Среди европеоидов с язвенной болезнью при использовании метода ПЦР Са^А штаммы определялись у 100% пациентов, 1сеА у 75,0%, тогда как у лиц без язвенной болезни эти показатели были равны, соответственно, - 80,0% (р>0,4) и 70,0% (р>0,8). штаммы НР диаг-

ностировались у 15,0% европеоидов с язвенной болезнью, 82 штаммы - у 85,0%, М1 - у 25,0%, М1 М2 - у 40,0% европеоидов с язвенной болезнью. В контрольной группе эти показатели были равны, соответственно, - 20% (р>0,5), 40% (р<0,05), 60% (р>0,05) и 10% (р>0,1). ВаЬА штаммы регистрировались с одинаковой частотой у лиц с язвенной болезнью и без нее. Среди хакасов с язвенной болезнью не были ассоциированы субтипы УасЛ, 1сеЛ и БаЬЛ НР. Са^А штаммы при использовании метода ПЦР отмечались у 100% монголоидов с язвенной болезнью и у 50% лиц в контрольной группе (р>0,1). С учетом того, что эти данные совпали с результатами исследования серологических маркеров Са^А НР, которые показали высокую достоверность отличий при сравнении больных и здоровых людей (54,4% и 32,6%, р<0,001), мы сочли возможным считать, что Са^А штаммы НР среди хакасов ассоциированы с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. В результате мы продемонстрировали, что у европеоидов с язвенной болезнью связаны 81 82 субтипы УасЛ штаммов НР, а у хакасов Са^А штаммы НР.

Следует подчеркнуть, что мы впервые в России продемонстрировали зависимость генотипов НР и язвенной болезни.

Уделяя большое внимание инфекции НР, мы являемся сторонниками теории весов в патогенезе язвенной болезни. В этой связи мы изучили зависимость кислотопродукции в желудке от степени обсемененности НР. При этом у европеоидов с 3 степенью обсемененности НР в слизистой оболочке антрального отдела желудка значительно чаще встречались состояния высокой кислотопродукции в теле желудка и низкой ощелачивающей функции в антруме. Среди хакасов столь выраженных закономерностей не наблюдалось (табл. 1,2).

С учетом продемонстрированной нами ассоциации между кислотопро-дукцией в желудке и НР, мы подтвердили важность теории весов, в соответствии с которой именно взаимодействие различных агрессивных и защитных факторов приводит к возникновению патологии. То есть мы не придержива-

Состояние кислотопродукции в зависимости от степени обсемененности HP у европеоидов_

Кислотность Степень обсемененности Анацидность Низкая кислотность Средняя кислотность Высокая кислотность

абс. % абс. % абс. % абс. %

1 степень п = 34 1. Корпусной электрод 16 47,0 12 35,3 4 11,8 2 5,9

2. Антральный электрод 8 23,5 14 41,2 И 32,3 1 2,9

2 степень п = 45 3. Корпусной электрод 7 15,6 10 22,2 21 46,7 7 15,5

4. Антральный электрод 4 8,9 21 46,7 18 40,0 2 44,4

3 степень п = 42 5. Корпусной электрод 1 2,4 1 2,4 10 23,8 30 71,4

б. Антральный электрод 4 9,5 16 38,1 12 28,6 10 23,8

Р 1-3 <0,01 >0,3 <0,01 >0,05

Р1-5 <0,001 <0,001 >0,2 <0,001

Р 2-4 >0,05 >0,7 >0,5 >0,5

Р 2-6 >0,1 >0,7 >0,7 <0,001

Достоверность различий показателей определена при помощи критерия х2 Таблица 2 Состояние кислотопродукции в зависимости от степени обсемененности HP у хакасов

Кислотность Степень обсемененности Анацидность Низкая кислотность Средняя кислотность Высокая кислотность

абс. % абс. % абс. % абс. %

1 степень п = 32 1. Корпусной электрод 4 12,4 7 21,9 15 46,9 6 18,8

2. Антральный электрод 8 25,0 17 53,1 6 18,8 1 3,1

2 степень п = 28 3. Корпусной электрод 3 10,7 б 21,4 12 42,9 7 25,0

4. Антральный электрод б 21,4 15 53,6 6 21,4 1 3,6

3 степень п = 36 5. Корпусной электрод 1 2,8 4 11,1 19 52,8 12 33,3

6. Антральный электрод 8 22,2 20 55,5 6 16,7 2 5,6

Р 1-3 >0,5 >0,7 >0,7 >0,5

Р1-5 >0,1 >0,3 >0,8 >0,05

Р 2-4 >0,5 >0,8 >0,8 >0,7

Р 2-6 >0,5 >0,8 >0,7 >0,7

Достоверность различий показателей определена при помощи критерия х2

емся представлений о моноэтиологичности язвенной болезни. Не один фактор, например, HP, а группа факторов вызывает болезнь.

В целом мы подтвердили значительные отличия характеристик язвенной болезни и важнейших патогенетических факторов этой патологии у популяций монголоидов и европеоидов, проживающих в Республике Хакасия. Полученные результаты логично вписываются в концепцию этно-экологической гастроэнтерологии и вносят значительный вклад в развитие данного направления.

Одной из наиболее популярных теорий патогенеза язвенной болезни является воспалительная, которая связывает гастрит и язвенную болезнь (Ару-ин Л.И. и соавт., 1993). Предложен был и термин - гастрит-ассоциированная язвенная болезнь, как наиболее частый вариант язвенной болезни. Высказано суждение о том, что язвенная болезнь - это не просто нарушение целостности гастродуоденального эпителия, а эпизодическое и рецидивирующее осложнение, накладывающееся на более глубокие диффузные изменения слизистой оболочки в виде хронического гастрита, вызванного HP или комбинацией его с хроническим дуоденитом (Blaser M. J., 2000).

Учитывая вышесказанное мы провели детальное исследование структуры слизистой оболочки желудка у пациентов с язвенной болезнью. Среди европеоидов с язвой в антральном отделе желудка атрофия средней и выраженной степеней наблюдалась значительно чаще, чем в контрольной группе. Среди хакасов наблюдались подобные изменения, но только для атрофии средней степени. Так, атрофия выраженной степени в антральном отделе регистрировалась у 23,1% европеоидов с язвенной болезнью и только у 8,9% лиц в контрольной группе (р<0,001). Среди хакасов эти показатели были равны, соответственно, - 8,6% и 8,0% (р>0,8). То есть можно полагать, что в обеих группах населения язвенная болезнь сопровождается атрофией в ан-тральном отделе желудка, но этот процесс более очевиден у европеоидов.

В теле желудка наблюдалась другая ситуация. В обеих популяциях у лиц в контрольной группе по малой кривизне и по большой кривизне атрофиче-ские изменения отмечались чаще, чем у пациентов с язвенной болезнью. Так, по большой кривизне атрофия средней степени отмечалась у 1,9% европеоидов с язвенной болезнью и у 25,0% лиц в контрольной группе (р<0,001). Среди хакасов эти показатели были равны, соответственно, - 2,1% и 16,7% (р<0,01).

Интерпретация этих данных может быть следующей. Основным звеном в патогенезе язвенной болезни является гиперсекреция соляной кислоты. Вероятность развития язвы, следовательно, тем выше, чем активнее секреция соляной кислоты. В этой связи минимальная частота атрофии в теле желудка у лиц с патологией вполне обоснована. В антральном отделе, наоборот происходят процессы нейтрализации кислого желудочного содержимого плюс функционирует желудочный патоген - инфекция НР. Поэтому в результате персистенции бактериального гастрита развиваются процессы атрофии, в конечном итоге приводящие к ухудшению нейтрализующей функции желудка, ослаблению его репаративных возможностей и, соответственно, повышению вероятности развития заболевания.

Мы провели исследование активности антрального гастрита на валиках, в ямках и собственной пластинке. В обеих популяциях у пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки активность гастрита была значительно повышена. Так, количество ямок с палочно-ядерной инфильтрацией составляло среди европеоидов с патологией 57,5+2,1%, в контрольной группе - 25,9+1,5% (р<0,001). Среди хакасов эти показатели были равны 46,4+3,2% и 23,6+1,8% (р<0,001).

Ранее мы уже показали в обследованных популяциях ассоциацию язвенной болезни с НР. Известно, что именно бактерии обуславливают персистен-цию воспаления, которое в свою очередь приводит к развитию атрофии

(Knight T. et al, 1996). С нашей точки зрения это еще одно доказательство важной роли HP в возникновении язвенной болезни.

Для детализации структуры слизистой желудка мы провели ее изучение количественными методами. У европеоидов с язвенной болезнью в антраль-ном отделе желудка отмечалось отчетливое снижение доли железистого эпителия с 27,7+1,6% до 16,6±1,2% (р<0,001) и увеличение стромального компонента с 51,4± 2,3% до 58,9+2,2% (р<0,05) в сравнении с лицами без язвенных дефектов. Среди хакасов также регистрировалось снижение доли железистого эпителия с 30,3%± 1,7 до 25,1+1,4% (р<0,05), тогда как доля стромы не отличалась достоверно у пациентов с язвенной болезнью и контрольной группой.

Следует заметить, что, несмотря на схожесть изменений в структуре слизистой оболочки у европеоидов и хакасов, тем не менее, указанные отличия были значительно более выраженными среди первых в сравнении со вторыми. Так, например, у лиц с патологией доля железистого эпителия среди хакасов была на 34% выше, чем в аналогичной группе европеоидов. Аналогичная ситуация определялась и для стромы, содержание которой у европеоидов с язвенными дефектами было на 32% выше, чем в аналогичной группе хакасов. Уменьшение доли железистого эпителия в контексте полученных результатов следует расценивать как указание на развитие атрофических процессов, что в свою очередь, детерминирует снижение ощелачивающей функции желудка и в целом его защитные функции. Оценка увеличения доли стромы является более сложной. Так как в состав стромы помимо воспалительных компонентов и участков фиброза могут входить элементы соединительно-тканного каркаса слизистой. Но, по всей видимости, увеличение доли стромы верифицирует представление о превалировании атрофии в антраль-ном отделе у пациентов с язвенной болезнью.

Аналогичные исследования мы выполнили по малой кривизне тела желудка. Здесь направленность процессов носила другой характер. У лиц с яз-

венной болезнью доля железистого эпителия была выше, чем в контрольной группе в обеих популяциях. Причем у хакасов эти изменения были достоверными (34,77+1,8% и 27,5± 1,4%, р<0,01). Соответственно доля стромы у пациентов с патологией была достоверно выше, чем у лиц в контрольной группе в обеих группах населения.

Эти данные интересно сопоставить с результатами исследования по большой кривизне тела желудка. Здесь отмечались аналогичные изменения, которые регистрировались (50,0+2,2; 38,9+1,8; р<0,001) у европеоидов, но не у хакасов (54,2+2,4 и 56,1+2,6). Интересно, что доля железистого эпителия по большой кривизне в обеих популяциях была значительно выше, чем по малой кривизне. У пациентов с патологией среди европеоидов это превышение составляло 100%, а среди хакасов - 59%. То есть, в сравниваемых группах населения развитие железистого эпителия значительно более выражено по большой кривизне тела желудка в сравнении с малой кривизной.

Мы провели морфометрическое исследование слизистой различных отделов желудка. Развитие атрофических процессов в антральном отделе желудка обнаруживалось при измерении высоты поверхностного эпителия, ширины и глубины ямок, расстояния между железами. При этом среди европеоидов с язвенной болезнью подобные изменения были более выражены, чем в аналогичной группе хакасов (табл.3).

Морфометрия слизистой оболочки тела желудка по малой и большой кривизне не выявила значительных отличий при сравнении больных пациентов и контрольной группы, как среди европеоидов, так и среди хакасов. Это подтверждает идею, что слизистая оболочка в теле желудка у лиц с язвенной болезнью не страдает.

Мы выполнили гистохимическое исследование слизистой различных отделов желудка. В антральном отделе желудка плотность пилорических желез у европеоидов с язвенной болезнью была достоверно ниже, чем в контрольной группе. У пациентов с патологией она составляла 206,6+7,4 в мм2, а в

Морфометрическая структура антрального отдела СОЖ у пациентов с язвенной болезнью (М + ш)

Структура Больные Высота поверхностного эпителия (мкм) Ширина ямки (мкм) Глубина ямки (мкм) Высота железистого эпителия (мкм) Расстояние между железами (мкм)

Европеоиды 1. С язвой п= 52 16,82+1,24 33,17 +1,86 192,75 + 8,91 10,29 +0,93 9,15 +0,57

2. Без язвы п= 36 22,36 +1,45 26,24 + 1,71 154,53 +7,64 12,62 +0,86 7,49 +0,43

Хакасы 3.С язвой п= 47 19,53 + 1,38 23,84 +1,47 163,21 + 7,88 12,16 +0,87 7,58 +0,41

4. Без язвы п= 41 21,79 +1,44 22,34 + 1,32 142,38 +5,29 13,54 +0,95 6,42 +0,33

Р] -2 <0,05 <0,05 <0,01 >0,1 <0,05

РЗ-4 >0,3 >0,5 <0,05 >0,3 <0,05

Pl-3 >0,2 <0,001 <0,05 >0,4 <0,05

Р2-4 >0,5 >0,1 >0,2 >0,7 >0,05

контрольной группе - 321,1+10,7 в мм2 (р<0,001). У хакасов эти показатели составляли, соответственно, - 345,3+11,4 в мм2 и 372,8+12,2 в мм2 (р>0,2). При этом плотность пилорических желез у хакасов с язвенной болезнью была на 67% выше, чем в аналогичной группе европеоидов. А плотность пилори-ческих желез у хакасов без язвенных дефектов превышала аналогичный показатель у европеоидов на 16%. То есть, и у больных, и у здоровых хакасов плотность пилорических желез в антральном отделе желудка выше, чем у европеоидов. Это имеет важное значение, так как пилорические железы секре-тируют основные компоненты слизи и простагландины, обеспечивающие защиту эпителия желудка.

Среди европеоидов с язвенной болезнью по большой кривизне количество главных и обкладочных клеток, плотность желез значительно превышали аналогичные показатели в контрольной группе. Среди хакасов подобных закономерностей не отмечалось (табл.4).

Увеличение массы обкладочных клеток является важнейшим патогенетическим звеном язвенной болезни. Если у здорового человека количество этих клеток один миллиард, то при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки их число увеличивается в 1,5 - 2 раза. Причина этого явления не ясна. Полагают, что данный процесс обусловлен генетически (Василенко В.Х. и соавт., 1987).

Таким образом, мы провели изучение структуры слизистой оболочки желудка у пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки при помощи качественных, количественных и гистохимических методов. При этом различные методы позволили получить однородную информацию. В обеих обследованных популяциях в антральном отделе желудка у пациентов с язвенной болезнью наблюдалось развитие атрофических процессов, сопровождавшееся повышенной активностью гастрита, снижением доли железистого эпителия и увеличением доли стромы и снижением плотности пилори-ческих желез. Но эти изменения были выражены у европеоидов в значитель-

Формула главных желез по большой кривизне у пациентов с язвенной болезнью (М + т)

Формула Больные Количество главных клеток (%) Количество обкладочных клеток (%) Количество добавочных клеток (%) Плотность желез 2 в мм

Европеоиды 1.С язвой п= 52 45,14 + 2,53 36,72 +2,12 18,13 +1,37 349,27 +9,38

2. Без язвы п= 36 41,65 +2,37 24,26 + 1,73 24,08 + 1,62 296,14 +8,23

Хакасы 3. С язвой п= 47 35,82+1,86 39,31 +2,45 24,85 + 1,76 338,68 +9,14

4. Без язвы п= 41 32,29 +1,98 35,58 +2,24 22,11 +1,43 327,45 +8,61

Р] -2 >0,2 <0,01 <0,05 <0,01

РЗ-4 >0,3 Х),2 >0,2 >0,5

Р 1-3 <0,05 >0,4 <0,05 >0,5

Р2-4 <0,05 <0,01 >0,4 <0,05

но большей степени, чем у хакасов. В теле желудка, напротив, у лиц с язвенной болезнью в обеих группах населения регистрировались низкая частота атрофии, увеличение доли железистого эпителия и только у европеоидов увеличение количества обкладочных клеток и плотности желез.

Интерпретация полученных закономерностей представляется достаточно сложной. По всей видимости, существует несколько причин объяснения этих данных. Персистенция НР в антральном отделе желудка вызывает постоянное течение активного воспалительного процесса с развитием атрофических изменений. Увеличение плотности желез и количества обкладочных клеток в теле желудка у лиц с патологией логично объяснить генетической предрасположенностью. Вероятно, в каждой популяции имеется часть лиц с повышенным количеством и высокой активностью главных и обкладочных клеток, действие которых не уравновешивается защитными факторами. С нашей точки зрения, полученные нами отличия при сопоставлении европеоидов и хакасов являются очередным подтверждением концепции этно-экологичес-кой гастроэнтерологии и, в определенной степени, объясняют дифференциацию распространенности язвенной болезни среди обследованных популяций.

Мы уже упоминали, что ведущей теорией патогенеза язвенной болезни является теория весов, на которых находятся агрессивные и защитные факторы. Важнейшую защитную функцию выполняет регенерация поверхностного эпителия. В норме покровный эпителий и железистый аппарат слизистой обновляются через каждые 5 суток, что соответствует образованию 500 000 новых клеток в минуту (Аруин Л.И. и соавт., 1993). В свою очередь способность эпителия регенерировать зависит от соотношения процессов пролиферации и апоптоза, которые мы сочли возможным изучить.

В антральном отделе желудка величина индекса пролиферации эпите-лиоцитов (ИП) среди хакасов была достоверно выше как в контрольной группе (23,9% и 16,6%, р<0,05), так и среди пациентов с язвенной болезнью (27,7% и 20,4%, р<0,05) в сравнении с европеоидами. Величина индекса

апоптоза (ИА), вместе с тем, значительно превалировала в обеих группах населения у лиц с язвенной болезнью в сравнении с контролем (20,1% и 32,4% у хакасов и 18,8% и 32,9% - у европеоидов). В итоге коэффициент ИП/ИА был достоверно выше как в контрольной группе, так и среди лиц с язвенной болезнью у хакасов в сравнении с европеоидами. Помимо этого, соотношение ИП/ИА в обеих популяциях было ниже у лиц с язвенной болезнью в сравнении с контрольной группой.

Интересным является то, что нарушение клеточного обновления при язвенной болезни происходит за счет значительного усиления процессов апоп-тоза при относительной ригидности пролиферации. Неадекватность ситуации, обусловленная невосполнением гибнущих клеток, приводит к формированию язвенных дефектов слизистой оболочки. Необходимо еще раз подчеркнуть, что в антральном отделе желудка депрессия коэффициента индекс пролиферации / индекс апоптоза была значительно более выраженной у пациентов с язвенной болезнью среди европеоидов в сравнении с хакасами. С учетом того, что плотность обсемененности и плотность адгезии НР у пациентов с язвенной болезнью значительно выше, чем в контрольной группе, можно полагать, что дифференциация пролиферации апоптоза в обследованных популяциях обусловлена отличиями во взаимодействии микро и макроорганизма среди европеоидов и хакасов.

При исследовании клеточного обновления эпителиоцитов слизистой оболочки желудка мы не обнаружили значительных отличий индекса пролиферации среди хакасов и европеоидов, хотя наблюдалось недостоверное увеличение этого показателя у лиц с язвенной болезнью в сравнении с контрольной группой. Индекс апоптоза не имел значительных отличий у сравниваемых групп населения, но при этом у лиц с язвенной болезнью значительно превышал показатели пациентов контрольной группы. Отношение индекса пролиферации к индексу апоптоза не имело значительных отличий у хакасов

и европеоидов. При этом показатели у пациентов с язвенной болезнью не имели достоверных различий с лицами контрольной группы.

Интерпретируя эту информацию, необходимо обратить внимание на то, что снижение коэффициента индекс пролиферации / индекс апоптоза в ан-тральном отделе желудка у пациентов с язвенной болезнью было выражено в значительно большей степени, чем в теле желудка. С одной стороны, это указывает на большую выраженность процессов атрофии в антральном отделе желудка в сравнении с телом желудка у лиц с язвенной болезнью. С другой стороны, в обеих группах населения величина коэффициента индекс пролиферации / индекс апоптоза была у пациентов с язвенной болезнью ниже 1, что свидетельствует об умеренном превалировании апоптоза над пролиферацией и большей вероятностью развития язвенных дефектов. Можно также заметить, что индекс апоптоза в теле желудка возрастал среди хакасов с язвенной болезнью в сравнении с контрольной группой на 66%, тогда как у европеоидов аналогичное увеличение составило 38%. Вполне вероятно, что эта дифференциация является одним из объяснений относительного преобладания язвенной болезни тела желудка среди хакасов в сравнении с европеоидами.

На рис. 3, 4 приведены изображения иммуногистохимических препаратов для изучения пролиферации и апоптоза эпителиоцитов в слизистой оболочке желудка.

Ранее мы уже показывали, что генотип HP у европеоидов и хакасов значительно отличается. Помимо этого известны сообщения, что иммунный ответ на бактерии у коренных и пришлых жителей Африки имеет свои особенности. Среди аборигенов преобладает Th-2 ответ, а среди пришлых жителей Th-1 ответ, связанный с запуском действия провоспалительных интерлейки-нов (Mitchell H.M.et al., 2000). Т.е., одной из ведущих причин дифференциации распространенности язвенной болезни может быть различный местный иммунный ответ на HP. В данной работе мы не определяли интерлейкины, но

Рис. 3 Выраженная положительная реакция ядер клеток поверхностно-ямочного эпителия антрального отдела желудка с моноклональными антителами к белку М 67 х 200.

Рис. 4 Включения иммунопероксидазной метки, фиксированной на монокло-нальных антителах к белку СРР-32, в клетках лимфоплазмоцитарного инфильтрата собственной пластинки слизистой оболочки антрального отдела желудка х 200.

исследовали иммунофенотип клеточного инфильтрата собственной пластинки у пациентов с язвенной болезнью. В антральном отделе желудка значительных отличий в содержании Т-киллеров (СБ8), В-лимфоцитов (СБ20) в сравниваемых группах населения при сопоставлении пациентов с язвенной болезнью и контрольной группы отмечено не было. Вместе с тем доля Т-хелперов среди хакасов, как в контрольной группе (24,1% и 17,8%, р<0,02), так и у пациентов с язвенной болезнью (33,6% и 26,0%, р<0,05), была достоверно выше, чем у европеоидов. В обеих популяциях доля Т-хелперов у лиц с язвенной болезнью была выше, чем у пациентов без язвенной болезни. Значительные отличия регистрировались при сопоставлении иммунорегулятор-ного коэффициента (СБ4 / СБ8). В контрольной группе среди хакасов его величина была в 2 раза выше, чем среди европеоидов (1,9 и 1,1; р<0,05). Соотношение этих коэффициентов мало менялось и у лиц с язвенной болезнью. Это свидетельствует об отличиях процессов иммунного реагирования при сравнении хакасов и европеоидов. Активация Т-клеточного звена среди хакасов является более выраженной в сравнении с европеоидами.

В теле желудка, как и в антральном отделе, у хакасов превалировало содержание Т-хелперов, которое в контрольной группе было достоверным (8,0% и 4,8%, р<0,02), а у пациентов с язвенной болезнью носило характер тенденции (17,2% и 12,1%, р>0,05). В обеих группах населения у лиц с язвенной болезнью определялось значительное возрастание доли Т-киллеров (3,1% и 8,5% у европеоидов, р<0,02; 3,4% и 10,2% у хакасов, р<0,01). При этом иммунорегуляторный коэффициент (СШ / СБ8), как в контрольной группе (на 50%), так и у лиц с язвенной болезнью (на 21%) среди хакасов превышал показатели европеоидов. Доля В-лимфоцитов возрастала у лиц с язвенной болезнью в обеих популяциях, но у хакасов более выражено (в 2,2 раза и в 1,5 раза, р<0,05). Это свидетельствует о более выраженной гуморальной защите у пациентов с язвенной болезнью среди хакасов в сравнении с европеоидами.

В результате нами выполнено иммуногистохимическое исследование соотношения процессов пролиферации и апоптоза эпителиоцитов слизистой оболочки, а также процессов клеточного обновления инфильтрата слизистой оболочки у пациентов с язвенной болезнью. При этом мы обнаружили ряд интересных результатов, которые позволяют дополнить объяснение дифференциации распространенности язвенной болезни среди двух основных популяций Республики Хакасия. В антральном отделе желудка, который играет важнейшую роль в секреции основных элементов слизи и простагландинов, защищающих эпителий желудка, процессы пролиферации у хакасов были выражены в значительно большей степени, чем среди европеоидов. С другой стороны, нами обнаружены и общие закономерности, характеризующие процесс язвообразования у хакасов и европеоидов - превалирование апоптоза над пролиферацией при язвенной болезни. Вновь подчеркнем, что это превалирование проявлялось в значительно большей степени у европеоидов в сравнении с хакасами.

Таким образом, выполненное исследование продемонстрировало значительные отличия клинико-эпидемиологических характеристик язвенной болезни у популяций европеоидов и монголоидов, что обусловлено определенными популяционными отличиями технологии пищеварения, и, следовательно, различиями в морфо-функциональной структуре пищеварительного тракта и его реагировании на внешние раздражители. Полученные результаты вносят значительный вклад в развитие направления этно-экологической гастроэнтерологии и создают базу для совершенствования системы лечебно-профилактических мероприятий гастроэнтерологических заболеваний у населения южных регионов Восточной Сибири.

ВЫВОДЫ

1. Распространенность язвенной болезни у двух основных популяций Республики Хакасия имела отличия и была равна 8,9% (у мужчин - 14,7%, у женщин - 5,6%) среди европеоидов и 4,5% (у мужчин - 6,2%, у женщин -3,5%) среди хакасов. Соотношение язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки : язвенная болезнь антрума : язвенная болезнь тела желудка было равно у европеоидов 5,5 :1,0 :1,0 (у мужчин - 6,2 :1,0 :1,0, у женщин - 5,0 : 1,0 : 1,0), у хакасов - 2,7 :0,8 :1,0 (у мужчин - 3,9 :1,8 : 1,0, у женщин - 2,3 : 0,4 : 1,0), то есть язвенная болезнь тела желудка встречалась среди монголоидов относительно часто. Возрастной пик распространенности язвенной болезни регистрировался среди европеоидов в группе 40 - 49 лет, среди хакасов - в группе 50 - 59 лет. Фактором риска язвенной болезни в обеих популяциях являлось курение табака.

2. Зафиксированы значительные отличия в клинических проявлениях язвенной болезни при обследовании европеоидов и хакасов. Синдром язвенно-подобной диспепсии отмечался среди мужчин-европеоидов с язвенной болезнью в 3 раза чаще, чем среди мужчин-хакасов. Синдром правого подреберья определялся среди женщин-европеоидов в 3,5 раза чаще, чем среди женщин-хакасок. Эрозии гастродуоденальной зоны наблюдались у 36,2% пациентов с язвенной болезнью среди европеоидов и только у 13,5% в аналогичной группе хакасов. Язвенные кровотечения осложняли течение заболевания у 17,3 % европеоидов и 8,2% хакасов. Среди европеоидов с язвенной болезнью значительно чаще встречались сведения о наличии язвенных дефектов среди родственников в сравнении с лицами без патологии. Среди хакасов подобных закономерностей не наблюдалось. Только 39,1% европеоидов и 18,9% хакасов знали о своем заболевании до нашего обследования.

3. В обеих группах населения язвенная болезнь и эрозии гастродуоде-нальной зоны наблюдались у пациентов с диспепсией значительно чаще, чем у лиц без диспепсии. Распространенность диспепсии у двух основных попу-

ляций Республики Хакасия имела отличия и составила 45,2% (у мужчин -44,3%, у женщин - 45,8%) среди европеоидов и 38,4% (у мужчин - 33,3%, у женщин - 42,8%) среди хакасов. Возрастной пик распространенности диспепсии приходился на 50 - 59 лет среди европеоидов и на период 40 - 49 лет среди хакасов. Фактором риска диспепсии у населения Республики Хакасия являлось курение табака.

4. Распространенность IgG HP в сыворотке крови составила среди европеоидов 86,5% (у мужчин - 86,7%, у женщин - 86,3%), среди хакасов - 85,4% (у мужчин - 85,6%, у женщин - 85,2%). Плотность обсемененности и плотность адгезии HP в слизистой оболочке антрального отдела желудка среди европеоидов превышали показатели хакасов в 1,5 - 1,7 раза. IgG CagA HP в сыворотке крови отмечались у 60% европеоидов и только у 36,5% хакасов. S1 S2 субтипы VacA HP регистрировались среди европеоидов в 1,6 раза чаще, М1 субтипы VacA HP - в 3,8 раза чаще, IceA HP - в 2,6 раза чаще, чем среди хакасов. Резистентность HP к антибиотикам не имела значительных колебаний среди европеоидов и хакасов. В обеих популяциях резистентность HP к кла-ритромицину и амоксициллину не определялась. Резистентность HP к метро-нидазолу составила 83% среди европеоидов и 74,1% - среди хакасов. Это позволяет считать нецелесообразным применение метронидазола для эрадика-ции HP у населения Республики Хакасия.

5. В обеих группах населения зарегистрирована ассоциация Helicobacter pylori с язвенной болезнью и диспепсией, которая имела выраженные попу-ляционные особенности. Среди европеоидов отмечалась прямая связь распространенности IgG HP в сыворотке крови, показателей обсемененности HP в слизистой оболочке антрального отдела желудка с диспепсией и язвенной болезнью, S1 S2 субтипов VacA HP с ульцерогенезом, но не наблюдалось связи между CagA HP и патологией. Среди хакасов с диспепсией и язвенной болезнью установлена ассоциация только CagA штаммов HP и показателей об-семененности HP в слизистой оболочке антрального отдела желудка. Среди

европеоидов и хакасов, но в большей степени среди первых в сравнении со вторыми, определена взаимосвязь плотности обсемененности и плотности адгезии НР с интенсивностью кислотопродукции в желудке, что верифицирует идею о взаимодействии агрессивных факторов в патогенезе язвенной болезни.

6. В обеих популяциях изменения слизистой оболочки желудка в ан-тральном отделе и теле желудка носили дискордантный характер. В антраль-ном отделе, в большей степени среди европеоидов в сравнении с хакасами, превалировали атрофические процессы у лиц с язвенной болезнью в сравнении с контрольной группой. В теле желудка, напротив, у пациентов с язвенными дефектами атрофия наблюдалась относительно редко. В обеих группах населения активность антрального гастрита была значительно повышена у пациентов с язвенной болезнью.

7. У европеоидов с язвенной болезнью в антральном отделе желудка отмечалось снижение на 59,9% доли железистого эпителия и увеличение на 12,7% доли стромального компонента в сравнении с лицами без патологии. Среди хакасов в аналогичной группе также регистрировалось снижение доли железистого эпителия в антральном отделе на 20,7%, доля стромального компонента не изменялась. В обеих группах населения доля железистого эпителия по большой кривизне была значительно выше, чем по малой кривизне. При этом среди европеоидов с язвенной болезнью доля железистого эпителия в теле желудка была на 28% выше в сравнении с контрольной группой. Среди хакасов подобных закономерностей не отмечалось.

8. Среди европеоидов с язвенной болезнью плотность пилорических желез в антральном отделе была на 56% ниже, чем в контрольной группе. Среди хакасов подобных закономерностей не наблюдалось. По большой кривизне тела желудка среди европеоидов с патологией доля обкладочных клеток превалировала на 51%, а плотность желез - на 17,9% в сравнении с контрольной группой. Среди хакасов показатели пациентов с язвенной болезнью

и без нее не имели отличий. Полученные результаты в определенной степени объясняют различия в распространенности язвенной болезни у обследованных групп населения, так как в антральном отделе секретируются основные компоненты слизи, обеспечивающие защиту желудочного эпителия, а обкла-дочные клетки выделяют соляную кислоту - ведущий агрессивный фактор в ульцерогенезе.

9. В антральном отделе желудка величина индекса пролиферации эпи-телиоцитов среди хакасов была выше как в контрольной группе, так и среди пациентов с язвенной болезнью в сравнении с европеоидами. Величина индекса апоптоза значительно превалировала в обеих группах населения у лиц с язвенной болезнью в сравнении с контролем. Соотношение индекс пролиферации / индекс апоптоза в обеих популяциях было ниже у лиц с язвенной болезнью в сравнении с группой сравнения. Но при этом, как в контрольной группе, так и при патологии показатели хакасов превышали результаты, полученные при обследовании европеоидов. В теле желудка значительных колебаний клеточного обновления эпителиоцитов при сопоставлении показателей больных лиц и контрольной группы не наблюдалось в обеих популяциях.

10. Иммунофенотип клеточного инфильтрата собственной пластинки у пациентов с язвенной болезнью имел особенности в обследованных группах населения. В антральном отделе желудка в обеих популяциях у лиц с патологией, но в большей степени среди хакасов, возрастала доля Т-хелперов. В теле желудка увеличение доли Т-хелперов и В-лимфоцитов у лиц с язвенной болезнью являлось более значительным у хакасов в сравнении с европеоидами. Полученные результаты свидетельствуют о более активном иммунном ответе на язвенный дефект в слизистой желудка у коренного населения в сравнении с пришлыми жителями.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Низкая осведомленность больных людей о наличии язвенной болезни, высокая распространенность заболевания указывает на целесообразность применения активных эпидемиологических методов выявления патологии и интенсивного развития гастроэнтерологической службы у населения Сибири. Подход к диагностике и лечению язвенной болезни у европеоидов и монголоидов Сибири должен быть дифференцированным.

2. Основными факторами риска язвенной болезни у населения Республики Хакасия являются инфекция HP и курение табака. Борьба с факторами риска должна быть ведущей стратегией профилактики ульцерогенеза в данном регионе.

3. Ассоциация диспепсии с гастродуоденальной патологией и инфекцией Helicobacter pylori свидетельствует о целесообразности внедрения стратегии "Test and treat" у населения Республики Хакасия для профилактики язвенной болезни.

4. Результаты исследования резистентности HP к антибиотикам обосновывают недопустимость применения в схемах эрадикации бактерий метро-нидазола в Республике Хакасия. Отсутствие резистентности HP к кларитро-мицину позволяет считать возможным применять суточную дозу данного препарата равную 500 мг. Оптимальной схемой стандартной семидневной тройной терапии в обследованном районе является сочетание ингибитора протонной помпы с кларитромицином и амоксициллином.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Возможности консервации штаммов Helicobacter Pylori у населения Хакасии / О.В. Штыгашева, В.В. Цуканов, В.М. Говорун, Л.В. Кудрявцева // Эксперим. и клинич. гастроэнтерология. - 2003. - № 1. - С. 120.

2. Географическое распределение Cag A, Ice А и Bab A2 Helicobacter Pylori типов и субтипов в Российской Федерации / В.М. Говорун, К. Т. Момыка-лиев, Л.В. Кудрявцева, ОБ. Смирнова, В.В. Челышева, И.О. Иваников, ВА Исаков, П.Л. Щербаков, В.В. Цуканов, О.В. Штыгашева и др. // Эксперим. и клинич. гастроэнтерол. - 2002. - № 1. - С. 124.

3. Динамика резистентности Helicobacter Pylori в России к основным антибиотикам за период 1996 - 2001 гг. / Л.В. Кудрявцева, С.Г. Довгаль, И.О. Иваников, В.Б. Гриневич, В.А Исаков, И.В. Маев, О.В. Штыгашева, В.В. Цуканов и др. // Гастроэнтерология (СПб.). - 2002. - № 2-3. - С. 71.

4. Морфологические особенности фундального гастрита у сельского коренного населения Хакасии / О.В. Штыгашева, В.В. Цуканов, А.Г. Гитлина, О.О. Баранова // Этно-экологические проблемы сохранения состояния здоровья населения Сибири и Крайнего Севера. - Красноярск, 1999. - С. 147.

5. Особенности ассоциации инфекции Helicobacter Pylori и язвенной болезни у монголоидов и европеоидов Сибири / В.В. Цуканов, Ю.Л. Тонких, СВ. Баркалов, О.В. Штыгашева и др. // Терапевт, арх. - 2001. - №2. -С. 1013.

6. Резистентность Helicobacter Pylori к метронидазолу, кларитромицину и амоксициллину в Москве, Санкт-Петербурге и Абакане / Л.В. Кудрявцева, В.А. Исаков, И.О. Иваников, П.Л. Щербаков, С.Г. Довгаль, О.В. Штыгашева, В.М. Говорун // Педиатрия. - 2001. - №2 (Приложение). - С. 61 - 62.

7. Цуканов, В.В. Helicobacter Pylori и активность антрального гастрита у населения юга Восточной Сибири / В.В. Цуканов, О.В. Штыгашева, СВ. Баркалов // Рос. гастроэнтерол. журн. - 1998. - № 2. - С. 74.

8. Цуканов, В.В. Helicobacter Pylori и диспепсия у населения Сибири / В.В. Цуканов, О.В. Штыгашева, А.Е. Бармаков // Гастроэнтерология (СПб.). -2002. -№2-3. -С. 141.

9. Цуканов, В.В. Helicobacter Pylori и язвенная болезнь у населения Хакасии / В.В. Цуканов, О.В. Штыгашева, СВ. Баркалов // Терапевт, арх. -1999.-№2.-С. 17-19.

10. Цуканов, В.В. Распространенность манифестных форм хронического гастрита у населения Хакасии / В.В. Цуканов, О.В. Штыгашева // Проблемы экологии человека на Севере: Тез. докл. - Красноярск, 1996. - С. 101.

11. Цуканов, В.В. Распространенность язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у населения Хакасии / В.В. Цуканов, О.В. Штыгашева // Рос. га-строэнтерол. журн. -1996. - № 2. - С. 48.

12. Цуканов, В.В. Социальный стресс и язвенная болезнь / В.В. Цуканов, О.В. Штыгашева // Материалы итоговой научной конференции Института мед. проблем Севера СО РАМН. - Красноярск, 1997. - С. 125 - 126.

13. Цуканов, В.В. Факторы риска и профилактика язвенной болезни / В.В. Цуканов, О.В. Штыгашева // Эксперим. и клинич. гастроэнтерология. -2004. - №1 (Приложение).- С. 176 -179.

14: Цуканов, В.В. Эпидемиология язвенной болезни / В.В. Цуканов, О.В. Штыгашева, СВ. Баркалов. - Красноярск: Изд-во КрасГМА, 2004. - 213 с.

15. Штыгашева, О.В. Vac A, Cag А штаммы Helicobacter Pylori и диспепсия у населения Хакасии / О.В. Штыгашева, В.В. Цуканов // Гастроэнтерология (СПб.). - 2003. - № 2-3. - С. 195.

16. Штыгашева, О.В. Ассоциация Cag А штамма Helicobacter Pylori с язвенной болезнью у коренных жителей Хакасии / О.В. Штыгашева, В.В. Цуканов // Гастроэнтерология (СПб.). - 2003. - № 2-3. - С. 195.

17. Штыгашева, О.В. Ассоциация Helicobacter Pylori с морфологическими проявлениями гастрита коренного населения Хакасии / О.В. Штыгашева,

В.В. Цуканов // Сиб. журн. гастроэнтерол. и гепатол. - 1999. - № 8-9. - С. 147.

18. Штыгашева, О.В. Ассоциация Cag А и Vac А штаммов Helicobacter pylori и язвенной болезни в организованной популяции г. Абакана / О.В. Штыгашева, В.В. Цуканов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопрок-тол. - 2004. - № 2. - С. 84 - 87.

19. Штыгашева, О.В. Выявление Helicobacter Pylori у сельского населения Хакасии при заболевании желудка и двенадцатиперстной кишки / О.В. Штыгашева, В.В. Цуканов // Сиб. журн. гастроэнтерол. и гепатол. - 1997. -№4-5.-С. 257.

20. Штыгашева, О.В. Генетическая структура Helicobacter Pylori и язвенная болезнь / О.В. Штыгашева, В.В. Цуканов // Этно-экологические особенности заболеваний органов пищеварения у населения Сибири: Матер. Третьей Вост.-Сиб. гастроэнтерол. конф. - Красноярск, 2003. - С. 86 - 89.

21. Штыгашева, О.В. Популяционные особенности заболеваний верхнего отдела пищеварительного тракта у населения Хакасии / О.В. Штыгашева, В.В. Цуканов // Материалы итоговой научной конференции Института мед. проблем Севера СО РАМН. - Красноярск, 1997. - С. 131.

22. Штыгашева, О.В. Распространенность Helicobacter pylori и частота диспептических жалоб у населения Хакасии / О.В. Штыгашева, В.В. Цуканов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. - 2004. - № 1. - С. 33 -36.

23. Штыгашева, О.В. Язвенная болезнь у населения Хакасии / О.В. Штыгашева, В.В. Цуканов. - Абакан: Изд-во ХГУ им. Н.Ф. Катанова, 2003. - 112 с.

24. Штыгашева, О.В. Язвенная болезнь: распространенность, связь ее с этническими факторами и хеликобактерной инфекцией / О.В. Штыгашева // Вестник ХГУ им. Н.Ф. Катанова. - Абакан, 1997. - С. 108 - 110.

25. Этно-экологические особенности заболеваний органов пищеварения у населения Сибири / В.В. Цуканов, Ю.Л. Тонких, О.В. Штыгашева и др. // Сборник Второй Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференции. Абакан.-2002.-С. 3-8.

26. Helicobacter Pylori и язвенная болезнь у населения юга Восточной Сибири / О.В. Штыгашева, В.В. Цуканов, СВ. Баркалов и др. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. - 1998. - № 5. - С. 77.

27. The Ability to key Helicobacter Pylori strains in Khakasia inhabitants / V.V. Tsukanov, O.V. Shtygasheva, V.M. Govorun, L.V. Kudryavtseva // Helicobacter. - 2003. - V. 8, № 4. - P. 364.

28.Clinical epidemiological peculiarities Helicobacter Pylori infections in Siberia population / V.V. Tsukanov, O.V. Shtygasheva, J.L. Tonkikh et al. // Gut. -

2002.-V.51,(Suppl.№ 11).-P. A37.

29. Helicobacter Pylori antrum gastritis and ulcer disease in different ethnic groups of mongoloids in Siberia / V.V. Tsukanov, O.V. Shtygasheva, J.L. Tonkikh et al. // Gut. - 2002. - V. 51, (Suppl № 11). - P. A 37.

30. Helicobacter pylori dissemination indices and ulcer disease in the Siberia population / V. V. Tsukanov, O. V. Shtygasheva, S. V. Barkalov et al. // Gastroenterology yesterday - today - tomorrow: Abstr. Falk Symp. - Freiburg, 2004. - P. 27.

31. Prevalence in H. pylori strains resistant to antibiotics in three regions of Russia / L.V. Kudryavsova, I.O. Ivanikov, P.L. Scherbakov, S.V. Dovgal, O.V. Shtygasheva et al. // Gut. - 2002. - V. 51, (Suppl № 11). - P. A 109.

32. Shtygasheva, O.V. Vac A, Cag A strains Helicobacter Pylori and dyspepsia in Khakasia population / O.V. Shtygasheva, V.V. Tsukanov // Helicobacter. -

2003.-V. 8, №4.-P. 395.

33.Tsukanov, V. V. Cag A and Vac A Helicobacter pylori strains and gastro-duodenal hemorrhage in inhabitants of Khakassia / V. V. Tsukanov, O. V. Shty-gasheva // Helicobacter. - 2004. - V.9, N 5. - P. 573.

34. Tsukanov, V. V. Dissemination density and genetic structure of Helicobacter pylori / V. V. Tsukanov, S. V. Barkalov, 0. V. Shtygasheva // Gut. - 2003. -V.52(Suppl.6).-P.A151.

35. Tsukanov, V.V. Helicobacter Pylori and stomach body gastritis in native population of Khakasia / V.V. Tsukanov, O.V. Shtygasheva // The Ninth International Symposium of the Japan-Russia Medical Exchange: Abstr. - Kanazava, 2001.-Suppl.ll.-P. 199.

36. Tsukanov, V.V. The recognition of Helicobacter Pylori in rural population of Khakasia republic in stomach and duodenum diseases patients / V.V. Tsukanov, O.V. Shtygasheva // Abstracts of 2-nd congress ofthe Croatian Society of gastro-enterology.-Zagreb, 1997.-P. 182.

Список сокращений:

HP - Helicobacter Pylori

Ig - иммуноглобулин

СОЖ - слизистая оболочка желудка

ЯД - язвенно-подобная диспепсия

ПНР - полимеразно-цепная реакция

ИО - индекс обсемененности

ИА - индекс адгезии

ПО - плотность обсемененности

ПА - плотность адгезии

Подписано в печать: 21.12.04 Сдано в печать: 22.12.04 Формат 60x84 1/16. Печать офсетная. Заказ № 508. Тираж 150 экз

Отпечатано: типография ООО «Классик Центр» Лицензия ПД № 16-0060 от 01.11.2001г. г.Красноярск, ул. Марковского, 81, оф. 1-02,1-01 тел. 22-18-18,27-28-52, E-mail klassik@kts.ru. WWW.klascen.ru

b

1215

Язвенная болезнь является традиционной проблемой, которая находится в центре внимания клиники внутренних болезней (26). Последние 20-30 лет исследования этой патологии ознаменовались значительным прогрессом в области изучения этиологии, патогенеза и лечения. В терапии язвенной болезни активно применяются Нг - блокаторы, ингибиторы протонной помпы, антибактериальные препараты. Казалось бы, опасный недуг должен быть побежден или, по крайней мере, находиться под полным контролем врачей. Но этого не происходит. Частота осложнений язвенной болезни в России за последние 30 лет фактически не претерпела изменений. В 1973 г. Г.И. Бурчин-ский, В.Е. Кушнир при-изучении 1000 историй болезни обнаружили информацию об язвенных кровотечениях у 19,6%, а о перфорациях - у 7% пациентов (11). В 1987 г. В.Х. Василенко и соавт. сообщают о частоте кровотечений 10 - 15%, перфораций - 8 - 10% (13). В 2001 г. П.Е. Соколович и соавт. докладывают о том, что кровотечения встречаются у 10 — 20% больных с язвами, а перфорации - у 10 - 15% пациентов (60). С нашей точки зрения, причиной этого является неадекватная диспансеризация. По данным О.Н. Минушкина и соавт. (45), в России находятся на диспансерном наблюдении около I млн. человек, что в пересчете на население страны дает распространенность около 1%. Между тем реальная распространенность язвенной болезни по результатам исследований в США и Европе колеблется от 6,5% до 10% (443). Это означает, что более 80%) пациентов с язвенной болезнью в России остается без необходимого наблюдения и квалифицированной помощи.

Изменить эту неблагоприятную ситуацию могут только эпидемиологические исследования. Вместе с тем в нашей стране подобные работы весьма немногочисленны. По сути дела, только ученые из Красноярска (74) и Новосибирска (37) проявляют активность в этой области. В этой связи данное исследование представляется чрезвычайно актуальным.

В последние годы большое внимание привлекает проблема диспепсии. Постоянно совершенствуется ее классификация, предпринимаются эпидемиологические исследования, изучается связь с язвенной болезнью, инфекцией Helicobacter Pylori (181). Одной из наиболее значительных и важных для практических врачей является стратегия «Test and treat», принятая Американской гастроэнтерологической ассоциацией в 2000 г. и поддержанная Маастрихтом-2 в 2000 г. Эта стратегия заключается в диагностике HP неин-вазивным методом с последующим назначением эрадикации без эндоскопии и используется у взрослых пациентов с упорной диспепсией моложе 45 лет. Подход «Test and treat» может быть полезен в организации мероприятий по профилактике язвенной болезни и рака желудка (96). Но для рекомендаций по использованию этой стратегии необходимо доказать наличие ассоциации диспепсии с гастродуоденальной патологией и инфекцией HP. Актуальность этой проблемы чрезвычайно высока, но подобных исследований в России практически нет.

Прогресс в изучении язвенной болезни в настоящее время в значительной степени связан с исследованием инфекции HP. Вместе с тем до сих пор не завершена дискуссия о роли бактерий* в ульцерогенезе. Например, в ряде европейских работ показана ассоциация VacA и CagA штаммов HP с язвенной болезнью (312), но в исследованиях из Азии подобная закономерность нередко отрицается (367). В России известны только два сообщения из Ставрополя, и Москвы (343), авторы которых не нашли взаимосвязи цитотоксиче-ских штаммов HP с патологией.

В последние годы активно развивается направление этно-экологической гастроэнтерологии. Выполнен ряд крупных исследований в различных регионах Восточной Сибири, которые позволили обнаружить различия клинических проявлений гастроэнтерологической патологии у популяций монголоидов и европеоидов (72). Важность этого направления состоит в том, что клинические дисциплины развиваются, как правило, вне основных положений экологии. Популяционный подход нетипичен для современной физиологии и мало применяется для изучения заболеваний (64). Между тем Россия характеризуется огромными размерами, резко отличающимися условиями жизни в различных регионах и разнообразием этнического состава населения. Выполненное исследование посвящено изучению одного из наиболее значимых аспектов патологии пищеварительного тракта в рамках системного развития направления этно-экологической гастроэнтерологии.

Цель исследования:

Изучить взаимосвязь клинико-эпидемиологических проявлений язвенной болезни с диспепсией, инфекцией Helicobacter Pylori, морфологической структурой слизистой оболочки желудка у европеоидов и монголоидов Республики Хакасия для совершенствования лечебно-профилактических мероприятий.

Задачи исследования:

1. Исследовать распространенность, клинические проявления'и факторы риска язвенной болезни у европеоидов и монголоидов.

2. Изучить распространенность, структуру и взаимосвязь диспепсии с га-стродуоденальной патологией у европеоидов и монголоидов.

3. Установить показатели обсемененности, распределение цитотоксиче-ских штаммов HP и ассоциацию бактерий с диспепсией и язвенной болезнью у европеоидов и монголоидов.

4. Изучить морфометрическую структуру и формулу желез слизистой оболочки желудка у пациентов с язвенной болезнью среди европеоидов и монголоидов.

5. Исследовать показатели клеточного обновления эпителиоцитов и им-мунофенотип клеточного инфильтрата собственной пластинки в слизистой оболочке желудка у пациентов с язвенной болезнью среди европеоидов и монголоидов.

Научная новизна исследования:

Выполнено масштабное исследование распространенности язвенной болезни у различных популяций населения с позиции экологической гастроэнтерологии на юге Восточной Сибири.

Установлены отличия распространенности и клинических проявлений язвенной болезни и диспепсии у европеоидов и монголоидов Республики Хакасия.

Распределение цитотоксических штаммов НР и ассоциация бактерий с диспепсией и язвенной болезнью имеет выраженные особенности у европеоидов и хакасов.

Впервые изучение распространенности патологии у двух различных популяций сочеталось с морфометрическим, гистохимическим и иммуногисто-химическим изучением слизистой оболочки желудка у лиц с язвенной болезнью.

Атрофические изменения в слизистой оболочке антрального отдела желудка и относительная гиперплазия обкладочных клеток в теле желудка у пациентов с язвенной болезнью имеет отличия у европеоидов и хакасов.

Для язвенной болезни двенадцатиперстной кишки характерно превалирование активности апоптоза над пролиферацией эпителиоцитов прежде всего в антральном отделе желудка, которое имеет отличия среди обследованных популяций.

Впервые проведено сравнительное изучение иммунофенотипа клеточного инфильтрата собственной пластинки у различных популяций населения, показавшее очевидную дифференциацию иммунного ответа у лиц с язвенной болезнью среди европеоидов и хакасов.

Практическая значимость работы:

1. Высокая распространенность диспепсии, язвенной болезни и НР обосновывает целесообразность дальнейшего развития гастроэнтерологической службы у населения Сибири.

2. Результаты работы позволяют планировать организацию медицинской помощи населению на основании фактической информации.

3. Повысит эффективность диспансеризации населения в связи с установлением факторов риска и особенностей течения патологии.

4. Результаты изучения лекарственной резистентности НР к антибиотикам у жителей Республики Хакасия обосновывает выбор лекарственных препаратов для рациональной терапии язвенной болезни.

5. Доказательство ассоциации показателей обсемененности НР и кисло-топродукции в желудке у населения Республики Хакасия верифицирует идею о важности эрадикации бактерий для лечения язвенной болезни.

Внедрение в практику:

Материалы исследований утверждены в качестве методических пособий и внедрены в практику в Министерстве здравоохранения Республики Хакасия, Хакасской республиканской больнице, в Таштыпской ЦРБ (Хакасия), Хакасском государственном университете, городской больнице г. Абакана, НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН.

Апробация работы:

Материалы диссертации докладывались на 6-й, 7-й, 8-й, 9-й Российских гастроэнтерологических неделях- (Москва, 2000 - 2003 гг.), на 24-й, 25-й, 27-й сессиях ЦНИИГ (Москва, 1997 г., 1998 г., 2000 г.), 5-м Славяно-Балтийском гастроэнтерологическом форуме (С.-Петербург, 2003 г.), 11-м международном конгрессе по приполярной медицине-(Харстад, Норвегия, 2000 г.), 15-й международной конференции по-изучению гастродуоденальных заболеваний и Helicobacter (Афины, Греция, 2002 г.), 11-й Европейской гастроэнтерологической неделе (Мадрид, Испания, 2003 г.), 5-й, 6-й, 10-й Сибирских гастроэнтерологических конференциях (Томск, 1997 г., 1998 г., 2002 г.), 1-й, 2-й, 3-й, 4-й Восточно-Сибирских гастроэнтерологических конференциях (Красноярск, 2000 г., 2002 г.; Абакан, 2001 г., 2003 г.).

По материалам исследований опубликованы 32 печатные работы, в том числе две монографии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Распространенность язвенной болезни и диспепсии, клиническое течение язвенной болезни имеют значительные отличия у европеоидов и монголоидов Республики Хакасия.

2. С язвенной болезнью и диспепсией у европеоидов .и хакасов ассоциированы различные типы,и субтипы HP.

3'. В обследованных группах населения язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки сопровождается однонаправленными изменениями структуры слизистой оболочки желудка, проявляющиеся в развитии атрофии в аптраль-ном отделе и увеличении плотности желез, доли железистого эпителия и доли обкладочных клеток в теле желудка, но эти процессы выражены в большей степени среди европеоидов в сравнении с хакасами.

4. Активность пролиферации и апоптоза слизистой оболочки желудка, обеспечивающие уровень клеточного обновления эпителиоцитов, иммунофе-нотип клеточного инфильтрата в собственной пластинке ассоциированы с язвенной болезнью и имеют отличия в популяциях европеоидов и хакасов.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 287 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, собственных исследований, заключения,-выводов-и практических рекомендации.

4. Результаты исследования резистентности HP к антибиотикам обосновывают недопустимость применения в схемах эрадикации бактерий метро-нидазола в Республике Хакасия. Отсутствие резистентности HP к кларитро-мицину позволяет считать возможным применять суточную дозу данного препарата равную 500 мг. Оптимальной схемой стандартной семидневной тройной терапии в обследованном районе является сочетание ингибитора протонной помпы с кларитромицином и амоксициллином.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Низкая осведомленность больных людей о наличии язвенной болезни, высокая распространенность заболевания указывает на целесообразность применения активных эпидемиологических методов выявления патологии и интенсивного развития гастроэнтерологической службы у населения Сибири. Подход к диагностике и лечению язвенной болезни у европеоидов и монголоидов Сибири должен быть дифференцированным.

2. Основными факторами риска язвенной болезни у населения Республики Хакасия являются инфекция HP и курение табака. Борьба с факторами риска должна быть ведущей стратегией профилактики ульцерогенеза в данном регионе.

3. Ассоциация диспепсии с гастродуоденальной патологией и инфекцией Helicobacter Pylori свидетельствует о целесообразности внедрения стратегии «Test and treat» у населения Республики Хакасия для профилактики язвенной болезни.