Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Клинико-морфологическая характеристика рака щитовидной железы в Тверской области

PÍO On С ' \!0П к

На права* рукописи ИССЛ ЮСЕФ АХМДД

КЛИНИКО - МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В ТВЕРСКОЙ ОБЛАСТИ

14.00.15 - патологическая анатомия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1995

Работа выполнена в Тверской государственной медицинской академии.

Научные руководители: Действительный член Международной

академии патологии, лауреат Государственной премии СССР, профессор,

доктор медицинских наук ШАБАНОВ A.M., Действительный член Мыо-Иорской академии наук, доктор медицинских наук СЛЮСАРЬ H.H.

Официальные ошюненты: доктор медицинских наук, профессор

ТУМАНОВ В.П.

доктор медицинских наук, профессор КАЗАНЦЕВА И .А.

Ведущая организация - Институт морфологии человека РАМН

Защита состоится "_"_1995 года в_часов

на заседании диссертационного Совета Д 08414.04 при Российском государственном медицинском университете по адресу: 117869, Москва, ул. Островитянова, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РГМУ.

Автореферат разослан "_"_ 1995 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор А.Н. ТИХОМИРОВ

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. В последнее время отмечается неуклонный рост заболеваемости и смертности от рака щитовидной железы (Аиишенко С.Л., - 1992, Koike.A, Naruse Т., - 1991г.) При этом все больше страдают дети и лица наиболее трудоспособного молодого и среднего возрастов (De Groot L.J. и соавт. - 1990, Samuel А.М. и соавт. - 1991). Поэтому решение проблемы диагностики и лечения злокачественных опухолей щитовидной железы важно не только в чисто медицинском, но и в социальном аспектах. В этой связи основной тенденцией в онкологнн остается выявление рака на раннем этапе его развития.

Несмотря на применение современных тестов, в том числе радионуклидного метода исследования остается достаточно высоким процент расхождения клинического и гистологического диагнозов (Доманский В.Ю. и соавт., 1987). При гистологическом исследовании биопсийного и операционного материала наибольшие трудности возникают при диагностике дифференцированного рака и доброкачественныхпролиферативныхпроцессов (ГольдбуртН.Н. и Маркин С. С. - 1992, Трофимова Е.Ю., Павловская П.И. - 1992). По мнению некоторых авторов в этом случае только электронно-микроскопически возможно диагностировать карциномы щитовидной железы ( Rupp М., соавт. - 1989,Briani J., соавт. - 1991).

В Тверской области заболеваемость н смертность от рака щитовидной железы заметно возросли (Золил В.П. и соав. - 1987г.). Произошло осложнение экологической обстановки, западные районы области в результате Чернобыльской трагедии подверглись загрязнению радиоактивными осадками.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ЦЕЛЬ: улучшение диагностики злокачественных опухолей щитовидной железы эпителиального генеза на основе комплексного

клинико-морфологнческого и биохимического исследований по материалам Тверской области за два десятилетия (1966-75гг и 198291гг).

ЗАДАЧИ:

1. Изучить возрастную структуру больных раком щитовидной железы и выявить возможные изменения.

2. Выявить возможные изменения в структуре гистологических типов рака.

3. Разработать тест диагностики рака щитовидной железы на основе изучения фосфоинозитидного обмена.

4. Выделить наиболее информативные критерии дифференциальной диагностики разных гистологических форм рака на основе днскриминантного анализа.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые изучено изменение возрастной структуры в соответствии с демографической характеристикой населения Тверской области. Впервые выявлены изменения гистологической структуры форм рака и увеличение числа больных.

Впервые выделены наиболее информативные дифференциально-

диагностические критерии карцином щитовидной железы, разработанные на основе днскриминантного анализа.

Впервые показана возможность использования содержания фос-фоинозитидов в крови больных с диагностической целью при карциноме щитовидной железы.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ. Разработанные перечни морфологических признаков дифференцированных и недифференцированных раков щитовидной железы могут быть использованы для составления автоматизированной диагностической программы.

Количественные изменения содержания фосфоинозитидов и их метаболитов в крови могут быть использованы для скрининга.

ВНЕДРЕНИЕ. Материалы диссертации внедрены в учебный процесс кафедры патологической анатомии Тверской государственной медицинской академии.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Данные диссертационного исследова-

ния опубликованы в трех печатных работах, Диссертация апробирована на межкафедральной конференции кафедр патологической анатомии, общей н госпитальной хирургии и гистологии Тверской государственной медицинской академии (май, 1995).

СВЯЗЬ ИССЛЕДОВАНИЯ С ПРОБЛЕМНЫМ ПЛАНОМ МЕДИЦИНСКИХ НАУК. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных работ Тверской государственной медицинской академии. Номер государственной регистрации 01.9.30000447.

ПУБЛИКАЦИИ: по теме диссертации опубликованы следующие работы:

1. "Частота гистологических форм рака щитовидной железы за 1981-1991 гг" - ученые института практическому здравоохранению (медико-биологические проблемы стоматологии). Том 1. Тверь.

2. "Сравнительная патоморфология рака щитовидной железы по материалам патологоанатомических отделений больниц г.Твери за 20 лет". Актуальные вопросы теории и практики медицины. Материалы научной конференции. Тверь. 1992г.

3. "Клинико-морфологическая характеристика рака щитовидной железы". Современные вопросы диагностики и лечения. Материалы научной конференции. Тверь. 1994г.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ. ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Выявлено наличие двух пиков частоты рака щитовидной железы в зависимости от возраста и "омоложения" возрастных групп.

2. Установлено увел!гчение в 9,3 раза рака щитовидной железы за последние 10 лет.

3. Разработаны критерии дифференциальной диагностики.

4. Выявлены количественные изменения содержания фосфоино-зитидов и их метаболитов в крови, которые могут быть использованы для ранней диагностики, скрининга и прогнозирования.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация состоит из введения, аналитического обзора литературы, характеристики

материала и методов исследования, главы с изложением результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Содержание изложено на 193 страницах машинописного текста, который иллюстрирован диаграммами, микрофотографиями, электронног-раммами и таблицами.

В списке литературы приведено 205 источников, в том числе 50 русских и 155 иностранных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Для решения поставленных задач было изучено 506 наблюдений, в том числе 411 рака щитовидной железы. Они были разделены на две группы:

ПЕРВУЮ группу составили 393 наблюдения рака (38 - за первое десятилетие и 355 - за второе десятилетие).

Для установления клинико-морфологических параллелей нами проанализированы истории болезни 142 больных и 15 протоколов вскрытий.

ВТОРУЮ группу составили 113 наблюдений, которые послужили материалом исследования изменения фосфоинозитидного обмена в крови и ткани щитовидной железы. Они включали: 18 наблюдений рака (4 - фолликулярный, 3 - папиллярный и 11 - плоскоклеточный рак);

18 наблюдений - неизмененной ткани щитовидной железы;

12 наблюдений - фолликулярной аденомы;

7 наблюдений - хронического тиреоидита;

8 наблюдений - зоба и 50 доноров.

Для гистологического исследования кусочки карциномы фиксировали в нейтральном 10 % формалине и 96° спирте, заливали в парафин. Гистологические срезы толщиной 3-5 микрона окрашивали гематоксилином и эозином. Коллаген выявляли пикрофуксином по Ван Гизону и по Маллори-Мартинсу. Проводили гистологические реакции на ДНК по Фёльгену, на РНК - по Браше, ШИК-реакции

на коллоид, на эластику орсеином по Вейгерту. Для выявления кислых гликозаминогликанов использовали реакцию с альциановым синим по Стидмену. Дчя выявления амилоида пользовались окраской Конго-красным. Для ультраструктурного исследования использовано девять наблюдений: фолликулярного рака - 3, папиллярного - 3 и медуллярного - 3. Ультратонкие срезы исследовали и фотографировали в электронном микроскопе JEM-100.

С целью объективизации дифференциального диагноза был составлен перечень формализованных признаков, необходимых для автоматизированного описания изучаемых онконозологических форм рака щитовидной железы. Таким образом было отобрано 177 гистологических признаков для осуществления дифференциальной диагностики. Путем отбора наиболее информативных признаков было ограничено их число.

Для автоматизированного дифференциального диагноза изучаемых онконозологических единиц был применен дискриминантный анализ, который позволил изучить различия между группами объектов по нескольким переменным одновременно (Ким Д.Ж., Мюллер Ч.У., Клекка У.Р. и др., - 1989). В процессе анализа использовали уравнение простой классифицирующей дискриминантной функции, которое составляли каждый раз со своим, характерным для каждой онконозологической формы рака набором коэффициентов. По большему значению коэффициента судили о принадлежности анализируемого наблюдения к той или иной форме рака щитовидной железы, включенную в классификацию ВОЗ.

Все математические расчеты, включая использование программы для построения диаграмм (Fox 6 RAF) осуществляли на компьютере IBM-286.

Содержание фосфоннознтидов в крови, их компонентах и ткани щитовидной железы определены с помощью российских приборов и пластинок сведетели фосфоинозитидов фирмы "Sigma" (США).

Расчет содержания фосфора осуществляли путем сравнения

оптических плотностей анализируемых и стандартных растворов.

Результаты выражали в нмолях фосфора соответствующего фосфоинозитида на 1 мг белка. Количество белка определяли биуретовым способом.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Изучение заболеваний щитовидной железы у жителей Тверской области давно привлекает к себе внимание исследователей (И.С. Новицкий, В.С.Семёнов, 1971). Проведенное массовое обследование населения показало, что Тверская область является зоной эндемического неблагополучия - у местных жителей наблюдается увеличение щитовидной железы и развитие зоба. Последний, как известно, является фоновым заболеванием для злокачественных эпителиальных новообразований щитовидной железы ( Levi Fu. и соавт., 1991г., Gaitan Е. и соавт. - 1991). Результаты нашего исследования показали, что по сравнению с первым десятилетием число больных раком щитовидной железы во втором десятилетии увеличилось в 9,3 раза. По нашему мнению, это связано как с улучшением онкологического обслуживания населения, так и с повышением загрязнения окружающей среды.

Анализируя заболеваемость раком щитовидной железы по возрастным группам, мы обратили внимание на наличие пика заболеваемости: в первом десятилетии он приходится на лиц в возрасте 6170, а во втором - на 51-60. (Диаграмма № 1). Больные в возрасте до 50 лет составили 39,5 % и 52,7 % соответственно для первого и второго десятилетия. При этом в возрасте до 20 лет карцинома обнаружена только у трех в первом и у семи больных во втором периодах. Это доказывает, что число больных до 20 лет во втором десятилетии заметно увеличилось, а возраст "помолодел".

В гистологической структуре выявленных раков также произошли существенные изменения. Так, в 1,5 раза возросло число больных с папиллярными формами карциномы. В два раза понизилось число выявляемых медуллярных, в 6,8 раза - недифференцированных

ДИАГРАММА 1 РАСПРЕДЕЛЕНИЕ БОЛЬНЫХ ПО ВОЗРАСТНЫМ ГРУППАМ

-20 31-30 31-4041-50 51-60 81-7071-80

__ I десятилетие ......... 2 десятилетие

ДИАГРАММА 2 ДИНАМИКА ИЗМЕНЕНИЙ В СТРУКТУРЕ ГИСТОЛОГИЧЕСКИХ ФОРМ РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ЗА ДВА ДЕСЯТИЛЕТИЯ (1966-75; 1982-91 гг)

ни«;: %)

■ • • \

■кхллхл^ тхх г.; с ;'члх^

. чХХУ.Х.ЛХЛХ?'*» . /К.ХХХХХХХЛХлХ. .

7—<й) (П.2Ж)

. ч' 1/ ч/Ч' ч/ ч/ ч» Ч/ 4.« чЛ

к )г - > V: ><->'

------------(3) (Я1.Г.5-)

11/7^1

(53) (0,3 1)

-им т%)

%-----(ЭНЗ.Ш

1ШОШ

фоликулярньш рак 2. анапластический рак

3. медуллярный рак 4. папилярный рак

5. метапластический рак

форм рака, при незначительном росте (3 %) уровня фолликулярной карциномы. (Диаграмма № 2). Соотношение мужчин и женщин в первом и второй периодах осталось практически на одном уровне и составило 1:6,6 (М:Ж). При гистологическом анализе материала второго десятилетия в соответствии с пересмотром последней классификации ВОЗ (Швейцария - 1986) были выявлены следующие пять форм карциномы: фолликулярная, папиллярная, медуллярная, анапластическая и метапластическая.

Фолликулярн а я карцинома заняла второе место по частоте 95 (26,76 %) среди исследованных гистологических форм. Возраст больных колебался от 22 до 75 лет. При клиническом обследовании больных диагноз рака щитовидной железы при этой форме карциномы был поставлен только в 43,8 %, а в 56,2 % имело место расхождение клинического и гистологического диагнозов. В III и IV стадии оперированы 37 % больных. Средний размер опухолевого узла составил 3 см. Локализация опухоли в одной анатомической части железы отмечена в большинстве наблюдений (83). Нередко опухолевый узел имел фестончатые очертания, плотно-эластическую консистенцию, полупрозрачный ввд был окружен капсулой неравномерной толщины. У восьми больных щитовидная железа была спаяна с окружающими тканями.

Гистологическое строение фолликулярной карциномы отличалось вариабельностью. В опухолевом узле можно было наблюдать дифференцированные фолликулярные структуры, очаги мелкофолликулярного, трабекулярного и солидного строения. Большинство наблюдений (78,95 %) фолликулярной карциномы были отнесены к дифференцированной форме, состоявшей из фолликулов разной величины, нередксодержавшнх коллоид. Фолликулы, как правило, были выстланы клетками с гиперхромными или гипохромнымн ядрами, наползающими одно на другое в виде "притертых стекол".

Умеренно-дифференцированная фолликулярная карцинома характеризовалась наличием мелких фолликулов с трабекулярными

или солидными строениями. Она была представлена двумя разновидностями. Первый тип состоял из клеток разной дифференци-ровкн, формировавших трабекулярные или солидные структуры. Для второго типа были характерны мелкие фолликулы, выстланные однородными клетками. Лимфоидная инфильтрация в строме карциномы встречалась редко.

Фолликулярная карцинома с проявлениями инфильтрации капсулы железы отмечена у 15 больных, а сосудов - у семи. У 19 больных обнаружен многофокусный рост опухоли, из них у семи - мультицентрический раки у 12 больных имелись внутрижелезистые метастазы.

Ультрамикроскопически в апикальной части клеток фолликулярной карциномы выявлялись микроворсинки. В апикальном слое цитоплазмы располагалось значительное число везикул и электронно плотных осмиофильных гранул, много свободных рибосом и полисом. Набухшие митохондрии имели овальную или неправильную форму с расширенными кристами. Крупные ядра опухолевых клеток характеризовались причудливо неправильной формой, хроматин в ядре имел вид плотных глыбок, рассеянных по кариоплазме.

У 22 больных обнаружены метастазы в регионарные лимфатические узлы. Большинство метастазов выявлены в момент первичного обследования и постановки диагноза. Рецидив карциномы после операщш отмечен у 10 женщин. Средний период появления рецидива составил три года с момента первого лечения. Фоновое заболевание имело место у 33 больных. Оно было представлено зобом у 18, аденомой - у 13, аутоиммунным тиреоидитом - у двух. С фолликулярной карциномой умер один больной. Опухоль не была причиной смерти.

Папиллярная карцинома вышла на первое место по частоте так как составила 225 (63,38 %) наблюдений. Расхождение клинического и гистологического диагнозов достигало 59,6 %. Причем 44,5 % больных оперированы в запущенных стадиях - III и IV. В 165 наблюдениях имел место один опухолевый узел в железе. В 60

остальных - два узла и более. Исходя из морфологических признаков (Кулаева И.А., 1982) из указанных 60 наблюдений нам удалось определить в 52 наличие мультицентрического роста опухоли, а в восьми - внутрижелезистые метастазы. Средний размер опухолевых узлов достигал 4 см. Узлы опухоли имели либо плотное, либо рыхлое расположение структур. Часто содержали полости разных размеров. В 15 наблюдениях железа была спаяна с окружающими мягкими тканями или трахеей. Гистологически в подавляющем большинстве наблюдений (220) папиллярная карцинома имела строение дифференцированного рака: чисто папиллярного, фолликулярного типа папиллярного рака и микрокарциномы. Реже пяти наблюдений отмечена умеренно дифференцированная карцинома, имевшая папиллярно-фолликулярное строение с трабекулярнымиили солидными структурами. Сосочковые структуры присутствовали во всех наблюдениях. Форма сосочков была разнообразной: короткие, длинные, часто с гиалннизнрованной стромой. Инфильтрация капсулы железы опухолевыми структурами отмечена у 58 больных, а сосудов - у шести. Ядра опухолевых клеток выглядели в виде "часовых стекол". При ультраструктурном исследовании раковые клетки имели крупные, неправильной формы гипертрофированные ядра. Двухконтурная кариолемма во многих местах образовывала инвагинаты в виде бороздки по длинной оси ядра. До мнению Е.Б.Трофимова, А.Павловской (1992) и Аи1еШапо Гв.С. соавт., (1987) этот признак является важным критерием для диагностики папиллярного рака. Ядерный хроматин в внде гранулярно-нитчатой субстанции равномерно заполнял кариоплазму. Элементы гранулярного эндоплазматнческого ретикулума в клетках были развиты слабо. В других клетках имели место расширенные полости гладкого эцдоплазматического ретикулума и обилие округлых пустых цистерн. В цитоплазме располагались свободно лежащие рибосомы и полисомы.

Микрокарцинома на нашем материале составляла 47 (14,7 %) наблюдений всех дифференцированных карцином щито-

видной железы (32 - папиллярная и 15 - фолликулярная). Наибольшая выявляемость микрокарциномы нами обнаружена в возрастной группе 51-60 лет.

Макроскопически микрокарцинома определялась только при детальном исследовании удаленных щитовидных желез. Она представляла собой узелок размером до 1 см или меньше, имеющий вид звездчатого белесоватого рубчика. У трех больных очаги микрокарциномы были множественными и содержали по два-три очага, причем у двух на фоне узловатого зоба. Эти очажки как правило располагались в одной доли. У трех больных метастазы в регионарные лимфатические узлы, выявленные при исследовании биопсий-ного материала, были первым симптомом микрокарциномы.

На нашем материале у 14 больных микрокарцинома обнаружена в сочетании с аденоматозным зобом, у 14 - с узловатым зобом, у двух - с аутоиммунным тиреоидитом, у трех - с аденомой, у одного - с диффузным токсическим зобом и у 14 больных микрокарцинома не сопровождалась фоновыми заболеваниями.

Микроскопически микрокарцинома у 32 больных была папиллярно-фолликулярного строения и располагалась в рубце. У15 больных она имела фолликулярное строение и характеризовалась наличием капсулы. У шести больных фолликулярной микрокарциномой удалось обнаружить инфильтрацию опухолевой тканью капсулы железы и врастание в сосуды. В двух наблюдениях вне опухоли отмечена лимфоидная инфильтрация с формированием фолликулов. Метастазы обнаружены у четырех больных, у троих из них папиллярного строения. У одного больного метастазы фолликулярной микрокарциномы обнаружены спустя четыре года с момента первого обращения ко врачу.

Среди папиллярных раков следует выделить в отдельную группу опухоли, развившиеся у д е т е й. В первом десятилетии их было три наблюдения, а во втором уже семь. Если в первом периоде из трех наблюдений в двух опухоли развились у мальчиков и только в одном случае опухоль была диагностирована у девочки,

то во втором десятилетии из семи наблюдений мальчик был только один, а девочек - шесть. Их возраст колебался от 11 до 18 лет. Макроскопически у трех больных имела место капсула различной толщины. Опухоль обладала мягкой консистенцией, на разрезе бело-розовым цветом, имела мелко-ворсинчатое строение.

При микроскопическом исследовании опухоли часто были представлены цистопапилломой с единичными фолликулами в опухолевой ткани. Ворсины опухолевой ткани обладали нежной, волокнистой стромой, содержащей тонкостенные сосуды, окруженные скоплениями лимфоцитов и плазмоцитов. Поверхность сосочков была покрыта полиморфным эпителием, нередко цилиндрическим. Клетки опухоли держали как гиперхромные полиморфные ядра, так и гипохромные оптически пустые в виде "часовых стекол". Во всех наблюдениях отмечено прорастание капсулы опухолевого узла, либо мягких тканей, окружающих щитовидную железу. В трех наблюдениях выявлены метастазы в регионарных лимфатических узлах шеи. Строение метастазов повторяло структуру первичного узла.

Нередко при папиллярной карциноме отмечена лимфоидная инфильтрация стромы опухоли, состоявшая из лимфоцитарных клеток (Т-клеток). Согласно данным некоторых авторов эти клетки представляют собой местный иммунный ответ организма против опухоли (Д.Г.Зарадзе, 1980) и ( Knoll M.R. и соавт., 1992г.). В.Г.Гаршин, - (1935) доказал, что аутоиммунные процессы вызывают десмолиз коллагена в окружающей опухоль ткани, тем самым прокладывая дорогу растущей опухоли. Проникая в стенки сосудов, способствует метастазированию. Подобного мнения о роли иммунных инфильтратов вокруг опухоли придерживаются Morales М. и соавт., (1991г.).

Н.М.Аннчков (1993) считает, что гены, макромолекулы, лимфатические сосуды и субстраты микроокруження играют важную роль в возникновении метастазов злокачественных опухолей. Лимфоп-лазмоцитарные инфильтраты в строме опухолевых сосочков, как мы полагаем, отражают местное проявление иммунной реакции орга-

ма на продукцию аномального тиреоглобулина, продуцируемого опухолевыми клетками.

У 44 больных обнаружены метастазы в регионарные лимфатические узлы шеи. В 37 из 44 наблюдений только выявленные метастазы послужили причиной постановки клинического диагноза рака. Отдаленные метастазы имели место удвух больных (в печень, легкие и брюшину).

Фоновое заболевание отмечено в 60 наблюдениях и было представлено: зобом - 51, аденомой - 4, аутоиммуннымтиреоидитом - 4 и зобом Ределя - 1.

Рецидив возник у 15 больных. Он проявился у 11 больных через три года и меньше после первой операции. Спустя три года - у четырех. Среди умерших с папиллярной карциномой было шесть больных. Смерть наступала от прогрессирования рака.

Медуллярная карцинома в структуре опухолей заняла третье место - 23 (6,5 %) наблюдения. Клинически она была распознана в 52 %. Большое число больных - 43 % оперированы в III или IV стадии. Средний размер опухолевых узлов достигал 3 см. В большинстве наблюдений они имели мелкобугристую поверхность и обладали мягкой консистенцией. Медуллярная карцинома часто состояла из полигональных крупных, реже - веретенообразных клеток с обильной зернистой цитоплазмой. В 10 наблюдениях в строме опухоли выявлен амилоид. Опухолевые клетки формировали структуры в виде тяжей, островков, имевших солидное или трабе-кулярное строение. Ядра опухолевых клеток обладали округлой или вытянутой формой. При электронномикроскопическом исследовании обнаружены два типа клеток. Первый тип характеризовался наличием в цитоплазме большого числа митохондрий с просветленным матриксом, содержащих небольшое число крист. Встречались лизосомоподобные электронноплотные гранулы и мелкие везикулы. Большое число рибосом было рассеяно свободно в цитоплазме. Ядра клеток имели неправильную форму с глубокими выпячиваниями кариолеммы. Для второго типа клеток было характерно наличие в

цитоплазме многочисленных электронноплотных гранул сферической формы.

Метастазы при медуллярном раке в регионарные лимфатические узлы шеи обнаружены в 10 наблюдениях. У трех больных медуллярная карцинома развилась в измененной тиреоидной ткани (аденома, аденоматозный зоб и узловатый коллоидный зоб). Рецидив медуллярного рака отмечен в одном наблюдении спустя семь лет с момента первого лечения. Он имел строение веретено-клеточного варианта медуллярного рака. Среди трех больных с медуллярным раком двое мужчин прожили два и три месяца соответственно, а женщина - три года. У мужчин имел место амилондоз стромы в опухоли с альвеолярным и трабекулярным строением.

А н а п л а с т и ч е с к и й рак в нашем материале составил 11 наблюдений.

Анализ совпадения клинического и гистологического диагнозов показал довольно высокий процент (81,8 %) распознавания а н а п ласт и ческой карциномы. Однако большинство больных (75,7% были оперированы в поздних стадиях развития опухоли III и IV стадии. Средний размер опухолевых узлов достигал 4,7 см. Они имели вид плотных бугристых образований, спаянных с окружающими тканями. На разрезе ткань серо-белого цвета с желтыми некротическими очагами и темно-красными участками кровоизлияний. Большинство наблюдений были отнесены к крупно - полиморфно-клеточному варианту анапластической карциномы. При этом клетки имели причудливую форму. В опухолевой ткани часто встречались папиллярные или фолликулярные структуры. У одного больного отмечен мелкоклеточный вариант строения опухоли, состоявший из малоднфференцированных клеток с гиперхромными ядрами. Для клеток был характерен слабый полиморфизм. Патологические митозы встречались часто. Отмечен местный деструктивный характер роста опухоли с прорастанием окружающих мягких тканей шеи, трахеи и пищевода.

Гематогенные метастазы отмечены в почке, поджелудочной

железе, легких и желудке. Лимфогенные метастазы в регионарные лимфоузлы обнаружены в шести наблюдениях анапластического рака. Смерть при анапластическом раке наступила у четырех больных через один - четыре месяца после операции.

М е т а п л а с т и ч е с к и й рак щитовидной железы выявлен у одного больного. О.К.Хмельницкий (1987) предлагает отнести его к группе анапластического рака. В первичном очаге и в метастазах опухолевой ткани имелись очаги ороговевающего плоскоклеточного эпителия и островки фолликулярных структур. Митотическая активность опухоли оказалась очень высокой. На аутопсии опухоль инфильтрировала окружающие мягкие ткани, трахею и пищевод с формированием иищеводно-трахеального свища.

В результате проведенного дискриминантного анализа с целью повышения качества дифференциальной диагностики было установлено, что из группы морфологических признаков наибольшей величиной информативности обладают следующие: для инкапсулированных опухолей - инвазивная инфильтрация опухолевыми клетками капсулы узла, врастание структурных элементов опухоли в сосуды (кровеносные, лимфатические); для ней нкапсулированных опухолей - инфильтративный характер роста, патологические формы митозов, высокая митотическая активность, клеточный и ядерный полиморфизм, структурные особенности ядер на световом ("часовые стекла", "матовые стекла") и ультраструктурном (инвагинаты, рассеивание хроматина, продольные борозды, увеличенное число нуклеол, изменение ядерноци-топлазматического индекса) уровнях.

Помимо указанных общих признаков для дифференциальной диагностики могут быть использованы диагностические критерии, сгруппированные по отдельным онконозологическим формам и сведенные в таблицы.

Исследования показателей фосфоинозитидного об м е н а в крови и ткани щитовидной железы у больных с опухолевыми заболеваниями до снхпор не были предметом специального изучения.

ДИАГРАММА 3 СОДЕРЖАНИЕ ФИ В ЦЕЛЬНОЙ КРОВИ

0.0 2.0 4.0 6.0 В,0 10.0

1 - доноры

2 - у больных с хроническим тнреоидитом

3 - у больных с зобом

4 - у больных с аденомой (фолликулярная)

5 - у больных с карциномой щитовидной железы

Анализ полученных нами биохимических показателей позволил установить, что содержание фосфатилинозитов (ФИ) в цельной крови у больных с опухолевыми заболеваниями щитовидной железы как доброкачественного так и злокачественного генеза достоверно снижено (р<0,05) по сравнению с их значениями у больных с неопухолевыми заболеваниями щитовидной железы и у доноров (диаграмма № 3). Вместе с тем в цельной крови у больных с доброкачественной и злокачественной опухолью щитовидной железы в значительной степени нарушены процессы фосфорилирования ФИ, т.е. смещение этих процессов в сторону образования фосфа-тилинозит-4-фосфатов (ФИФ) при значительном увеличении других полифосфоинозитидов - ФИФи фосфатилинозит- 4,5 - дифосфатов (ФИДФ). Однако в злокачественной опухоли в отличии от доброкачественной и неизмененной ткани щитовидной железы эти процессы носят противоположный характер, чем в цельной крови. Налицо взаимосвязь обмена фосфоинозитидов между цельной кровью и злокачественной опухолью. Данный факт может объяснить снижение основного фосфо-инозитида ФИ в цельной крови, если принять предложенный рядом исследователей возможный механизм обмена этих соединений при злокачественном процессе (Слюсарь H.H.,- 1993) и ( Refaulleau И.С., -1990). Можно предположить, что снижение содержания ФИ в крови у больных с опухолевыми заболеваниями щитовидной железы свидетельствует о потере способности ферментных систем организма поддерживать постоянный уровень этих соединений, что, вероятно, обусловливает понижения их уровня в крови. В какой-то мере это подтверждают данные об увеличении уровня ФИ в опухолевой ткани. Вместе с тем различия в содержании количества ФИ и фосфатилинозита - 3 - фосфатов (ФИФ1) в крови можно использовать в дифференциальной диагностике опухолевых и неопухолевых процессов в щитовидной железе, а также для диагностики доброкачественных и злокачественных опухолей этого органа. Результаты исследований свидетельствуют о том, что снижение содержания ФИ и ФИФ1 соответственно до 4,6 и 0,18 нмоль фосфора соответствующего фосфоинозитида на 1 мг белка в 93,5 % случаев

свидетельствует о наличии в организме доброкачественной опухоли щитовидной железы, а сннженне ФИ и ФИФ'до 2,9 и ОД ниоль фосфора ФИ или ФИФ1 на 1 мг белка в 94,8 % случаев - о злокачественной.

Совокупность полученных данных позволяет сделать нринциниально новое заключение о роли фосфоинозитндов в различных биологических объектах у больных с опухолевыми заболеваниями щитовидной железы. Определение в крови содержания ФИ и ФИФ1 позволяет улучшить раннюю диагностику опухолевой патологии щитовидной железы в комплексе с другими методами.

ВЫВОДЫ

1. Анализ заболеваемости раком щитовидной железы за два десятилетия в Тверской области эндемичной по зобу свидетельствует о прогрессивном росте показателя в общей структуре онконатологии. За последние 10 лет число больных карциномой щитовидной железы увеличилось в 9,3 раза.

2. К характерным особенностям рака этой локализации отнесены: "омоложение" возрастной структуры больных со смещением пика заболеваемости на возрастную группу 51-60 лет, позднюю клиническую манифестацию, относительно медленный темп роста при дифференцированных гистологических формах рака, запущенность опухолевого процесса при первичном обращении за медицинской помощью, высокий % расхождения клинического и гистологического диагнозов.

3. Установлены изменения в структуре гистологических типов рака щитовидной железы; увеличение числа больных с наиболее агрессивными папиллярными формами (в 1,51 раза), снижениеэтого показателя при медуллярной и анапластической карциномах.

4. Рост числа наблюдений с мул ьтице нтр ич ее к им характером среди дифференцированных папиллярных и фолликулярных карцином (24,7 % и одномоментное поражение двух анатомических частей железы (60,8%) необходимо учитывать при диагностике, планировании врачебной тактики и объема оперативных вмешательств.

5. Детальный анализ формализованных диагностических перечней с использованием статистических методов позволил определить комплекс

наиболее информативных морфологических критериев, которые положены в основу дифференциальной диагностики аденоматозных образований и зрелых форм рака, составляющих 90% в структуре рака щитовидной железы Тверской области, являющейся эндемической зоной поражений щитовидной железы.

6. В сложных диагностических наблюдениях необходимо учитывать разработанные гистохимические, электронно-микроскопические критерии, а также выявленные закономерности патологии митоза (обилие полых метафаз, рассеивание гиперспирализованных хромосом, много-нолюсные деления).

7. Количественные изменения содержания фосфоинозитидов и их метаболитов в крови и опухолевой ткани больных с новообразованиями щитовидной железы отражают уровень биологической агрессивности разных форм опухолей и могут быть использованы для целей ранней диагностики, в том числе скрининга, и прогнозирования.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Проведенные исследования позволили установить связь между характером опухолевого процесса н уровнем содержания фосфоинозитидов в крови. Разработан и используется в клинической практике способ диагностики злокачественных опухолей щитовидной железы по уровню содержания в крови - ФИ.

2. Предложен и используется в клинической практике метод неинва-зивной дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных новообразований щитовидной железы по уровню содержания ФИ и ФИФ1 в цельной крови.

3. При любом увеличении щитовидной железы необходимо исключить развитие опухолевого процесса как первичного так и вторичного, с использованием комплекса клинико-гистологических методов исследования, опираясь на установленные информативные критерии.

низРАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. "Сравнительная патоморфология рака щитовидной железы по материалам иатологоанатомических отделений больниц г.Твери за 20 лет" // Со. "Актуальные вопросы теории и практики медицины". Материалы научной конференции. - Тверь. - 1992г. - С. 140-142. - в соавторстве с А.М.ШАБАНОВЫМ, В.Т.ЛУБАШЕВСКИМ, А.А.ИВАНОВЫМ, Б.М.КУРИЦЫНЫМ.

2. "Частота гистологических форм рака щитовидной железы за 19811991гг" (поданным 6-ой гор. больницы и ООД г.Твери) // Сб. "Ученые института практическому здравоохранению", - том 1. - (медико-биологические проблемы стоматологиип. - Тверь. - 1992г. - С. 97. - в соавторстве с A.M. ШАБАНОВЫМ.

3. "Клиннко-морфологичсская характеристика рака щитовидной железы"// Сб. "Современные вопросы диагностики и лечения" (материалы научной конференции). - Тверь. - 1994г. С. 39.