Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-морфологическая характеристика хеликобактериоза и атрофии слизистой оболочки желудка

На правах рукописи

ПЕРШИН Александр Вячеславович

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ХЕЛИКОБАКТЕРИОЗА И АТРОФИИ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.15 - патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 2004

Работа выполнена в Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова Научные руководители:

доктор медицинских наук профессор Сосюкин Анатолий Евгеньевич, доктор медицинских наук доцент Щербак Сергей Григорьевич.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор Гриневич Владимир Борисович, доктор медицинских наук профессор Ариэль Борис Михайлович.

Ведущее учреждение - Санкт-Петербургская медицинская академия

диссертационного совета Д 215.002.06 при Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова (194044, г. Санкт-Петербурга, ул. Академика Лебедева, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова.

последипломного образования.

Защита состоится «_

(9

апреля 2004 г. в

часов на заседании

Автореферат разослан марта 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

Власенко Александр Николаевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования.

Последнее десятилетие ознаменовалось увеличением частоты заболеваний хроническим гастродуоденитом и язвенной болезнью, которые в структуре заболеваемости составляют 22,4% в популяции в целом, а среди военнослужащих - 18,9% (Романович И.К., 1998; Аруин Л.И. и соавт., 1998). Кроме того, при углубленном обследовании лиц с клинической картиной неязвенной диспепсии почти у 2% пациентов выявляется рак желудка (Kim D.Y. et al., 2000). Также показано широкое распространение аденом, атрофических гастритов, неполной кишечной метаплазии и дисплазии эпителия, т.е. предопухолевых состоянии и изменений, которые сопровождаются значительным риском возникновения неопластической трансформации слизистой оболочки желудка (Аруин Л.И. и со-авт., 1998; Василенко И.В. и соавт., 2001).

Согласно данным литературы последних десятилетий, несомненной признается роль Н. pylori в этиологии воспалительных заболеваний слизистой оболочки желудка, являющихся фоном для развития ее новообразований (Goldstone A. et al., 1996; Ивашкин В.Т. и соавт., 1999; Василенко И.В. и соавт., 2001). Эксперты ВОЗ расценивают Н. pylori как канцероген 1 группы, т.к. в его отношении существуют достаточно весомые доказательства канцерогенности для человека (Sipponen P., 1994; Аруин Л.И. и соавт., 1998). Несмотря на это, в настоящее время нет отчетливого понимания последовательности патогенетических звеньев: инфицирование Н. pylori - воспалительные изменения в СОЖ - предопухо-левые изменения - рак желудка, как и не существует критериев индивидуальной оценки риска развития новообразований при колонизации Н. pylori.

Особое внимание следует уделить тому, что при развитии предопухоле-вых состояний и рака желудка какой-либо специфической картины клинических проявлений не наблюдается. Аналогичным образом нет и характерных изменений показателей гомеостазиса. С определенной долей уверенности можно утверждать, что на сегодняшний день не определены четкие критерии для формирования группы повышенного риска по переходу предопухолевых состояний желудка в рак (Жукова Л.В., 1990; Василенко И.В. и соавт., 2001). Подтвер-

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА

ждением этому служит ничтожно малый процент выявления рака желудка на ранних стадиях (Василенко И.В. и соавт., 2001).

Таким образом, лишь всесторонняя и комплексная оценка физикальных данных и результатов лабораторно-инструментальных исследований лиц с предраком позволит верифицировать варианты специфического сочетания признаков, указывающих на повышенный риск развития опухолей. С определением специфических симптомокомплексов появится возможность формирования групп повышенного риска по возникновению неоплазий, что, в свою очередь, позволит проводить раннюю диагностику новообразовании желудка и значительно улучшит прогноз при данной патологии.

Цель исследования

Изучить клинико-морфологическую характеристику атрофии и хелико-бактериоза в зависимости от их локализации в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки.

Задачи исследования

1. Оценить структурно-функциональные особенности слизистой оболочки желудка в зависимости от локализации в ней атрофических изменений.

2. Дать морфологическую характеристику слизистой оболочки желудка при различных вариантах колонизации гастродуоденальной зоны Н. pylori.

3. Изучить системные показатели гомеостазиса в общей когорте лиц с предопу-холевыми состояниями и изменениями слизистой оболочки желудка

4. Оценить состояние биохимического, иммунного и гормонального статуса при хроническом гастрите и в зависимости от локализации зон атрофии слизистой оболочки желудка и колонизации Н. pylori гастродуоденальной зоны.

Научная новизна

В работе впервые выявлены взаимосвязи между различными вариантами распространенности атрофических изменений СОЖ, колонизации ее Н. pylori и частотой сопутствующих предопухолевых изменении слизистой оболочки желудка. Показано, что существуют относительно благоприятные в отношении риска формирования неоплазии варианты атрофии слизистой оболочки желудка

в виде изолированной атрофии в антральном отделе и колонизации гастродуо-денальной зоны Н. pylori с охватом выходного отдела желудка Показаны системные гомеостатические реахции в виде диспротеинемии, повышения прокоа-гулянтного потенциала крови, изменения уровня магния и кальция, иммуноде-фицитного состояния с недостаточностью цитотоксических Т-лимфоцитов и гуморального звена иммунитета, ассоциируемые с наличием метапластических и диспластических изменений в слизистой оболочке желудка.

Практическая значимость

Представленные в работе данные позволяют на основании выявления особенностей топического распределения в гастродуоденальной зоне атрофических изменений слизистой оболочки, ее колонизации Н. pylori, морфологической характеристики воспалительных изменений в сочетании с оценкой показателей гомеостазиса верифицировать группу лиц с высоким риском развития новообразований желудка. Причем, такой вариант атрофии слизистой оболочки, как изолированная атрофия в антруме, следует считать ситуацией с относительно низким риском развития неоплазии, что позволяет дифференцированно подходить к мониторингу больных с различными вариантами предопухолевых изменений желудка.

Кроме того, обнаруженные данные о том, что антродуоденальная локализация Н. pylori ассоциируется с низкой частотой сопутствующих предопухолевых изменений может служить основанием для уточнения показаний к эрадика-ционной терапии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Атрофия и колонизация Н pylori слизистой оболочки желудка с точки зрения риска развития неоплазии являются гетерогенной группой состояний.

. Имеются особые варианты таких изменений в виде изолированной атрофии слизистой оболочки желудка и антродуоденальной локализации Н. pylori, при которых частота сопутствующих предопухолевых изменений сравнима с контролем.

2. Наличие предопухолевых изменений слизистой оболочки сопровождается характерными гомеостатическими изменениями - диспротеинемией, повы-

шением прокоагулянтной активности крови, недостаточностью клеточного и гуморального звеньев иммунитета, активацией аутоиммунных реакций. 3. Антродуоденальная локализация Н. pylori сопровождается повышением уровней иммуноглобулинов всех фракций, что свидетельствует о формировании в данном случае адекватного иммунного Т-хслперного ответа 2-го типа с низким риском развития неоплазии.

Апробация и практическая реализация.

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 1 статья, сделано 5 докладов на научных конференциях.

Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции «Гистогенез и регенерация тканей» (СПб, 1995), на научной конференции «Актуальные вопросы военно-полевой терапии» (СПб: ВМедА, 1997); на Всеармейской научно-практической конференции «Медицинские последствия экстремальных воздействии на организм» (СПб, 2000), на 5-м Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро 2003» (СПб, 2003).

Результаты проведенного исследования и практические рекомендации внедрены в работу кафедр и клиник ВМедА (военно-полевой терапии, гастроэнтерологии, общей терапии №2, военно-морской и госпитальной терапии, общей и военной гигиены), клиники экстремальной медицины Всероссийского медицинского центра МЧС, клиники НИИ гигиены морского транспорта, НИИ профпатологии МЗ РФ, 1 Военно-морского госпиталя, 442 Окружного военного клинического госпиталя.

Результаты, полученные в проведенном исследовании, используются в материалах лекций и при проведении практических занятий на терапевтических и профилактических кафедрах Военно-медицинской академии, Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. академика ИЛ. Павлова, Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав: обзора литературы, описания материалов и методов иссле-

дований, 2 глав результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 17 таблицами и 3 рисунками. Список литературы содержит 155 источников (50 отечественных и 105 иностранных)

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения поставленных задач было проведено комплексное обследование 648 пациентов, находившихся на обследовании и лечении в клинике военно-полевой терапии Военно-медицинской академии.

Выделялись группы по различным признакам морфологических измене -ний слизистой оболочки, критериями которых являлись гистологический вариант гастрита согласно модифицированной Сиднейской классификации, наличие хеликобактериоза и атрофии. Среди лиц с воспалительными заболеваниями га-стродуоденальной зоны диагноз поверхностного неатрофического гастрита был верифицирован у 94 человек, мультифокальный атрофический гастрит имел место у 96 пациентов, а фундальный атрофический - у 18 пациентов.

В отдельную группу отбирались пациенты с такими предопухолевыми изменениями слизистой оболочки желудка, как неполная кишечная метаплазия и дисплазия эпителия средней и тяжелой степени. Общее количество пациентов с верифицированными предопухолевыми изменениями слизистой оболочки желудка составило 161 человек.

Группу контроля составили больные без наличия заболеваний желудочно-кишечного тракта- 166 человек.

У обследованных пациентов наряду с общеклиническим обследованием (жалобы, анамнез жизни и профессиональной деятельности, анамнез заболевания, физикальные данные) проводились лабораторно-инструментальные исследования, которые включали общеклинические анализы крови и мочи по стандартным методикам; биохимические исследования (белковый, липидный, пуриновый и углеводный обмен, электролиты, показатели функционального состояния печени, поджелудочной железы, почек и свертывающей системы);

фиброгастродуоденоскопию с проведением множественной прицельной биопсии слизистой оболочки (СО) антрального отдела и тела желудка, луковицы и залуковичного отдела двенадцатиперстной кишки.

Гистологический материал фиксировали в 10% нейтральном формалине, заливали в парафин по стандартной методике. Срезы толщиной 5-7 мкм окрашивали гематоксилином-эозином. Анализ препаратов проводили при увеличении: объектив 10х, 20х, 40х, бинокуляр 10х. При этом условно разделяли срез слизистой оболочки на три уровня: поверхностный, средний и глубокий. Неполную (толстокишечную) метаплазию с образованием сульфатированных компонентов выявляли с помощью окраски срезов альциановым синим при рН=1,0 (Аруин Л.И. и соавт., 1993) Также выполнялась комплексная окраска гистологических препаратов основным коричневым, прочным зеленым и гематоксилином (Голофеевский В.Ю., Щербак С.Г., 1987). Морфометрическую оценку срезов производили с помощью полуколичественного метода дискретной градации выраженности признака по визуально-аналоговой шкале (Аруин Л.И. и соавт., 1998) с участием доктора медицинских наук профессора Повзуна С.А, кандидата медицинских наук Светиковой К.М. Проводилась оценка наличия и степени выраженности фиброза, общей интенсивности клеточной инфильтрации Кроме того, производили анализ атрофических изменений, проявлений энтеролизации и перестройки желез, а также наличия хеликобактериоза и лимфоидных фолликулов в слизистой оболочке желудка.

Колонизация СО Н. pylori подтверждалась также с помощью иммуноги-стохимической окраски препаратов реактивами фирмы Dako (Дания) при участии кандидата медицинских наук Криволапова Ю.А. по стандартной методике. В полученных препаратах наличие микроорганизма оценивалось полуколичественным методом.

Для оценки иммунного статуса производили определение следующих показателей: субпопуляции лимфоцитов

функциональная активность лимфоцитов - реакции торможения миграции лейкоцитов в присутствии митогенов фитогемагглютинина и конка-навалина А; содержание в крови иммуноглобулинов и иммуноглобулин-несущих клеток и продукция цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6) в сыворотке крови и in vitro (Кетлинский С.А., Калинина Н М., 1998). Исследования проводили со-

вместно с доктором медицинских наук Калининой Н.М., кандидатом медицинских наук Листопадовым Ю.И.

Для определения уровней гормонов в сыворотке крови использовался вариант неконкурентного иммуноферментного анализа (Engvall E., Perlman P., 1971). Применяли реактивы фирм Dako (Дания) и Sigma (США).

Математико-статистический анализ результатов проводили совместно с Подманковым И.И. путем оценки параметров распределения первичных данных, расчета среднего арифметического значения (X), среднего квадратического отклонения отдельных наблюдений (So) и ошибки среднего арифметического (Sx). Затем проводили углубленный анализ полученных результатов с помощью стандартных пакетов программ. Применялся дисперсионный анализ и метод сравнения долей (Гланц С, 1999).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Для изучения особенностей местных изменений слизистой оболочки желудка в норме и патологии нами были составлены группы по различным признакам морфологических изменений в СО, критериями которых являлось наличие гастрита (группы разбивались согласно модифицированной Сиднейской классификации гастритов (Аруин Л.И. и соавт., 1998), хеликобактериоза, атрофии и пре-допухолевых изменений.

Распределение обследованных лиц с предопухолевыми изменениями желудка по выделенным группам представлено на рис. 1,2,3.

Как видно из рис. 1, при любом типе гастрита предопухолевые изменения встречались достоверно чаще (р<0,05), чем в норме, при которой они наблюдались в 1% случаев. Наибольшая частота встречаемости предрака имела место при фундальном атрофическом гастрите и составляла 61 % случаев. Среднее положение по частоте встречаемости предопухолевых изменений занимала группа с мультифокальным атрофическим гастритом, составляя 37% случаев. Кроме того, частота встречаемости предрака при неатрофическом гастрите была достоверно ниже (р<0,05), чем при других типах гастрита, и составляла 18% случаев. Таким образом, наличие фундального атрофического гастрита является наи-

более неблагоприятной ситуацией в отношении развития предопухолевых изменений в желудке

Из рис. 2 видно, что предопухолевые изменения при антродуодснальной экспансии Н. pylori (HP) встречались в 9% случаев, что достоверно ниже (р<0,05), чем при полном отсутствии и при тотальном поражении HP гастро-дуоденальной зоны (ГДЗ), где частота встречаемости предрака составляла 26% и 35% случаев.

В группах изолированной антральной и антрокардиальной экспансии ИР частота встречаемости предопухолевых изменений находилась на среднем уровне и составляла 22-27% случаев.

Из данных, представленных на рис. 3, видно, что при любом типе атрофии предопухолевые изменения встречались достоверно чаше (р<0,05), чем при отсутствии таковой, где частота встречаемости составила 15% случаев. Кроме того, при атрофии антрума предрак встречался в 27,6% случаев, что было значимо реже (р<0,05), чем при атрофии тела и тотальной атрофии желудка, где он составил 52,2% и 60% случаев, соответственно.

Также при предопухолевых изменениях желудка были найдены особенности формирования и распределения клеточного инфильтрата в СО ГДЗ, которые выражались в более интенсивной нейтрофильной, эозинофильной, плаз-моклеточной и лимфоцитарной инфильтрации поверхностного отдела СО тела желудка и достоверно меньшей лимфоцитарной инфильтрации слизистой ан-трума, по сравнению с отсутствием предрака.

При исследовании воспалительных заболеваний СО ГДЗ было выявлено, что острая воспалительная реакция, проявляющаяся увеличением количества гранулоцитарного и плазмо-лимфоцитарного компонента в строме СО ГДЗ, наблюдалась при наличии любого варианта рассматриваемой патологии, что говорит о прямом участии местного иммунитета в патогенезе развития различных вариантов гастритов.

4 Группы

1 - достоверное различие (р<0,05) между группами «1» и «2»;

2 - между группами «1» и «3»;

3 - между группами «1» и «4»;

4 - между группами «2» и «3»;

5 - между группами «2» и «4»;

МГруппа 1 Норма (166 чел.) О Группа 2 Поверхностный гастрит (94 чел.) 0 Группа 3 Фундальный атрофический гастрит (18 чел.) □ Группа 4 Тотальный и антральный атрофический гастрит (96 чел.)

Рис. 1. Частота встречаемости пред опухолевых изменений слизистой оболочки желудка при различных типах гастритов.

1 - достоверное различие (р<0,05) между группами «I» и «3»;

2 - между группами «3» и «5»;

1 2 3 " 4" ' 5 Группы ЙГруппа 1 нетНРвГДЗ(110чел.) □ Группа 2 НР только в антральном отделе (46 чел.)

□ Группа 3 Атродуоденальная экспансия НР (33 чел.) 13 Группа 4 Антрокардиапьная экспансия НР (! 5 чел.) В Группа 5 Тотальное поражение НР ГДЗ (17 чел.)

Рис. 2. Частота встречаемости предопухолевых изменений слизистой оболочки при различных вариантах хеликобакгериоза желудка.

1 - достоверное различие (р<0,05) между группами «1» и «2»,

2 - между группами «1» и «3»,

3 - между группами «I» и «4»,

4 - между группами «1» и «5»,

5 - между группами «3» и «4»

3 4 * "Группы

Ш Группа 1 Отсутствие атрофии в желудке по морфологическим данным (п=200)

□ Группа 2 Атрофия тела желудка (п=23) Ы Группа 3 Атрофия антрума (п=7б)

□ Группа 4 Тотальная атрофия (п=28)

Рис 3 Частота встречаемости предопухолевых изменений слизистой оболочки желудка при различных вариантах локализации атрофии в желудке

Что касается распределения клеточного инфильтрата в слизистой оболочке желудка (СОЖ) при различных вариантах атрофии, то обращала на себя внимание более выраженная инфильтрация поверхностного отдела СО по сравнению с глубоким и существенное увеличение интенсивности инфильтрации СО тела желудка и антрального отдела желудка при их изолированной атрофии, что, вероятнее всего, является компенсаторной реакцией в целях повышения ослабленной атрофией барьерной функции слизистой оболочки желудка

Наличие хеликобактериоза в любом его варианте способствовало увеличению количества гранулоцитов в строме СОЖ, хотя плазмоцитарно-лимфоцитарная реакция на экспансию НР в теле желудка была менее выражена, чем в антруме

При изучении соотношения некоторых показателей иммунитета, гомео-стазиса организма и морфологического состояния слизистой оболочки желудка у обследованных лиц установлено, что при неатрофическом гастрите по сравнению с нормой отмечалось относительное повышение уровня Т4 и снижение альфа 1-глобулинов, Кя+ эритроцитов, инсулина натошак и времени рекальцификации плазмы (р<0,05)

При фундальном атрофическом гастрите по сравнению с нормой имело место относительное повышение уровня липазы, холинэстеразы и снижение альфа1-, альфа2-глобулинов, Mg2+ крови Вместе с тем, по сравнению с неатро-фическим гастритом данное состояние характеризовалось более высоким уровнем альфа2-глобулинов, липазы и холинэстеразы

Мультифокальный атрофический гастрит при сопоставлении с нормой характеризовался относительно повышенным уровнем № эритроцитов, Т4, протромбинового индекса, сниженными показателями альфа 1-глобулинов и инсулина натощак. По сравнению с неатрофическим гастритом данное состояние характеризовалось значимым относительным повышением уровня холинэстера-зы, снижением альфа2-глобулинов и липазы, а по сравнению с фундальным ат-рофическим гастритом - достоверным снижением альфа2-глобулинов и липазы крови (р<0,05)

При исследовании показателей системного гомеостазиса при различных вариантах локализации атрофии были выявлены следующие закономерности

• белковый обмен - в группе атрофии антрума отмечалась диспротеине-мия по типу гипергамма-глобулинемии и гипоальфа-глобулинемии, в то время как для тотальной атрофии было характерно максимальное снижение гамма-глобулинов (до 13 г/л) и альфа2-глобулинов (до 8,4 г/л);

• водно-электролитный баланс характеризовался максимальной концентрацией магния (до 0,77 ммоль/л) и внутриклеточного натрия (до 40 ммоль/л) при антральной атрофии;

• свертывающая система крови - максимальный показатель протромби-нового индекса (до 99,5%) также наблюдался в группе антральной атрофии, а минимальный - при тотальной атрофии.

При проведении анализа взаимосвязей между топическими особенностями колонизации ГДЗ Н. pylori и биохимическими показателями были получены следующие результаты:

• коагулограмма - снижение протромбинового индекса во всех исследуемых группах с минимальным уровнем при антрокардиальной экспансии (до 70%);

• гормональный профиль - для большинства вариантов колонизации HP характерно повышение уровня Т4 и снижение Тз в крови по сравнению с группой отсутствия микроорганизма.

При анализе основных показателей гомеостазиса у лиц с различными пре-допухолевыми изменениями установлено, что по сравнению с нормой уровень альбуминов, К+ , Na+ эритроцитов, холинэстеразы и протромбинового индекса при данных состояниях был значимо выше, а Са2+, Mg2+ сыворотки крови, глобулинов (альфа 1-, альфа2-, гамма-) и время рскальцификации сыворотки — значимо ниже, чем в норме (р<0,05).

Согласно полученным данным по оценке иммунного статуса в группе мультифокального атрофического гастрита наблюдалось достоверное (р<0,05) снижение абсолютного числа лейкоцитов в периферической крови в полтора раза по сравнению с контрольной группой, тогда как при неатрофическом гастрите содержание лейкоцитов было сравнимо в обеих группах.

Содержание общего пула лимфоцитов в обследованных группах находилось на примерно одинаковом уровне, хотя при более подробном его изучении выявлялись определенные особенности. Так, содержание CD8 лимфоцитов при

неатрофическом гастрите было достоверно выше (р<0,05), чем при мультифо-кальном атрофическом гастрите и составляло 17%

В группе мультифокального атрофического гастрита отмечено также снижение индекса миграции лейкоцитов к ИЛ-8, который составил 1,7 ± 0,2 ед, при 2,3 ± 0,2 ед, в контрольной группе (р<0,05)

Кроме того, при неатрофическом гастрите наблюдалось достоверно более низкое содержание IgM (р<0,05), чем при мультифокальном атрофическом гастрите, которое составляло 1,72±0,16 г/л и 2,33±0,27 г/л. соответственно. Что касается IgA, то его содержание в периферической крови было достоверно выше при любых вариантах гастрита по сравнению с контрольной группой (р<0,05).

При исследовании системы комплемента нами также были выявлены определенные изменения Содержание СЗ компонента комплемента и ЦИК в группе мультифокального атрофического гастрита было значимо выше (р<0,05), чем в группах контроля и неатрофического гастрита.

При сравнении показателей системного иммунитета установлено, что у пациентов с наличием Н. pylori в СО антрального отдела желудка уровень IgG сыворотки крови значимо выше по сравнению с группой лиц с полным его отсутствием и составил 15,7 г/л (р<0,05)

Аналогичная картина наблюдалась и в отношении IgA, но помимо этого при антралъной локализации микроорганизма данный показатель оказался значимо выше по сравнению с другими вариантами колонизации Н. pylori ГДЗ и составил 2,63 г/л (р<0,05).

При оценке параметров общего иммунитета в зависимости от наличия предопухолевых изменений было показано, что абсолютное количество лимфоцитов, CD4-, CD20-, CD25-клеток достоверно (р<0,05) в полтора раза превышало таковые в группе отсутствия предопухолевых изменений, что свидетельствовало о повышении напряженности Т-клеточного звена иммунитета как основного компонента противоопухолевой защиты Подтверждением тому также служит двукратное повышение уровня индуцированной продукции ИЛ-2, а также спонтанной продукции ИЛ-1 и ИЛ-6 в группе больных с предопухолевыми изменениями.

Среди показателей гуморального звена иммунитета отмечалось достоверное снижение в полтора раза уровня С1-, СЗ- и С5- компонентов комплемента при предопухолевых изменениях по сравнению с контрольной группой

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ

Основной концепцией, разрабатываемой в настоящей работе, являлось представление о гетерогенности патологических процессов, развивающихся в слизистой оболочке желудка, в первую очередь, в отношении их канцерогенного потенциала. Это нашло свое отражение в специфических изменениях морфологической структуры слизистой оболочки, а также в соответствующих особенностях системного ответа организма.

Разделение всего массива данных на группы, с наличием каких-либо пре-допухолевых изменений слизистой оболочки и без них, позволило сформировать представление об особенностях тканевого гомеоморфоза, предрасполагающих к развитию неоплазий.

Соотношение частоты предопухолевых изменений с морфологическим-диагнозом хронического гастрита в нашей выборке соответствовало литературным данным (Серов В.В. и соавт., 1993; Щербак СП, 2002).

В результате проведенного исследования установлено, что изолированная атрофия СО антрального отдела желудка по частоте сопутствующих предопухолевых изменений (ПОИ) была сравнима с группой без атрофии СОЖ, тогда как наличие атрофии СО тела желудка обуславливало значительно более высокую частоту ПОИ, достигающую 50-60%. Этот факт позволяет сделать предположение о том, что наличие изолированной антральной атрофии является ситуацией благоприятной в отношении риска развития неоплазии.

Механизмы, лежащие в основе этого феномена, можно трактовать с двух позиций. Во-первых, не исключено, что в данной ситуации имеются условия для адекватной стимуляции местного и системного звена противоопухолевой защиты, а при распространении атрофических изменений в тело желудка, по-видимому, происходит срыв противоопухолевого контроля. В литературе на этот счет имеются лишь единичные сообщения, и данное направление еще требует дальнейшей разработки (Зиновьев А.С. и соавт., 1997; Fox J.G. et al., 2003).

Вторая позиция, объясняющая феномен «доброкачественной антральной атрофии» заключается в том, что это состояние может служить косвенным отражением персистенции на слизистой антрального отдела желудка (АОЖ) ма-лоинвазивных и маловирулентных штаммов Н. pylori. В этой связи представляется важной роль генетической гетерогенности этого микроорганизма. Существующее в настоящее время общепризнанное мнение о Н. pylori как о канцерогене 1 группы (Feldman R.A., 2001; Solnick J.V. et al., 2001; Uemura N. ct a!., 2001) не учитывает факта различной инвазивности и вирулентности штаммов микробного агента. Собственно на это, по-видимому, и будут направлены усилия специалистов в области гастроэнтерологии в ближайшем будущем (Aim R.A. et al., 1999, Falush D. et al., 2001).

Исходя из этих посылок, проводилось сопоставление особенностей колонизации СО ГДЗ Н. pylori с частотой сопутствующих ПОИ. Полученные результаты свидетельствуют о явно различном поведении Н. pylori в ГДЗ и, соответственно, прямо противоположном влиянии на риск возможного озлокачествления. Так, наименьшая частота ПОИ наблюдалась в группах с антральной и антродуо-денальной локализацией Н. pylori При этом, отсутствие Н. pylori в ГДЗ сопровождалось повышением частоты сопутствующих ПОИ, а наибольшая частота таких изменений имела место при тотальном поражении Н. pylori всей ГДЗ, превышая 35%. Эти данные позволяют заключит!», что именно антральная и ан-тродуоденальная локализация Н. pylori являются наиболее благоприятными ситуациями в плане снижения риска новообразований желудка.

Объяснение данного феномена может заключаться в следующем: заселение ГДЗ малоинвазивными штаммами Н. pylori, локализующимися в антруме, является важным механизмом поддержания противоопухолевого иммунитета. Антрокардиальная же экспансия микроорганизма свидетельствует об инфекции либо коинфекции высокоинвазивными штаммами Н. pylori, действительно обладающими высокой канцерогенной активностью (Honig A. et al., 2003, Satoh К. et al.,2003).

На уровне местных изменений СОЖ при сопутствующих ПОИ наблюдалась общая тенденция к увеличению интенсивности инфильтрации, главным образом, за счет нейтрофильно-эозинофильного компонента. Обнаружение этого факта свидетельствует в пользу положения, высказанного в работе

(Montccucco C. ct al., 2001) о там, что неспецифическое обострение хронического воспаления в СОЖ, на фоне наличия в ней ПОИ, ведет к срыву компенсации местного противоопухолевого контроля и, соответственно, к увеличению вероятности развития неопластической трансформации.

Заслуживают внимание обнаруженные закономерности инфильтрации СОЖ при различных вариантах топического расположения колонии Н. pylori. Так, умеренный по интенсивности и стабильный по соотношению гранулоци-ты/мононуклеары уровень клеточной инфильтрации СО тела желудка и антрума наблюдался при антральной и антродуоденальной локализации Н. pylori, что можно расценивать как адекватный иммунный ответ в СОЖ, стимулируемый маловирулентными штаммами микроорганизма.

При других вариантах колонизации имели место различные патологические типы реакции клеточного инфильтрата СОЖ. При отсутствии Н. pylori в ГДЗ наблюдалось обеднение СОЖ клетками инфильтрата с увеличением относительного содержания эозинофилов и уменьшением лимфоцитов, что можно рассматривать, как снижение напряженности иммунных реакций либо - как их истощение. Сочетание снижения местного иммунного ответа с повышением количества эозинофилов, местного маркера онкогенного сдвига в СО, можно считать взаимоусугубляющей ситуацией в плане вероятности развития неоплазии.

При экспансии Н. pylori в тело желудка, напротив, наблюдалась выраженная инфильтрация СОЖ как в теле желудка, так и в антруме, в т.ч. и за счет ней-трофильно-эозинофильного компонента. Это свидетельствует о развитии мощного местного воспаления, что на фоне исходно существующих ПОИ повышает вероятность онкогенной трансформации и подтверждается литературными данными (Smythies L.E. et al., 2000; Montecucco C. et al., 2001).

Особый тип реакции СОЖ. наблюдался при тотальной колонизации Н. pylori всей СО ГДЗ. В данном случае наблюдался выраженный дисбаланс в интенсивности инфильтрации поверхностного и глубокого отделов СОЖ. При данном варианте колонизации СО ГДЗ Н pylori имело место значительное увеличение клеток инфильтрата в поверхностных слоях СО и резкое обеднение глубоких слоев, что свидетельствовало о пространственном разобщении реакций местного иммунного ответа Выраженная реакция в месте контакта с патогеном в данном случае не ведет к генерации иммунокомпетентных клонов лим-

фоцитов в составе подлежащего слоя. В этой ситуации, с одной стороны, не обеспечивается элиминация патологического агента, а с другой — активация воспаления в поверхностных слоях СОЖ ведет к повреждению собственной СО, повышая ее проницаемость для Н. pylori и обеспечивая условия для внедрения его в субэпителиальную зону с последующей хронической персистенцией в СО. Можно предположить, что в данной ситуации возникают условия для проникновения микроорганизма в кровоток. Это предположение подтверждают недавние сообщениями о выявлении Н. pylori в ткани печени с помощью ПЦР (Nils. son H., 2000). Такой механизм развития патологического процесса создает почву для формирования перекрестных иммунных реакций между Н. pylori и тканями макроорганизма, что находит свое отражение в рассмотрении роли инфекционных агентов в патогенезе таких заболевании, как атеросклероз, аутоиммунный тиреоидит и сахарный диабет (Ojetti V. et al., 2002; De Block С. et al., 2003).

Интегральная оценка системных изменении в группе лиц с ПОИ СОЖ показала, что для таких лиц характерно наличие диспротеинемии, повышение про тромбинового индекса (ПТИ) и снижение уровней кальция и магния крови, что соотносится с литературными данными о роли этих биохимических параметров в патогенезе развития неоплазии (Abbasciano V. et al., 1990; Pasternak К., Przyszlak W., 1999) Кроме того, в этой группе наблюдались признаки системного иммунодефицитного состояния в виде снижения цитотоксических CD8 + лимфоцитов, иммуноглобулинов и иммуноглобулин-несущих клеток, а также активация аутоиммунных реакций, нашедшая отражение в повышении уровня ЦИК и снижении РТМЛ. Также характерными для лиц с ПОИ СОЖ были сниженные концентрации С-1, С-3 и С-5 фракций комплемента Эти изменения являются дополнительными факторами, повышающими риск новообразований в желудке, наряду с местными изменениями СОЖ.

Различные гистологические типы хронического гастрита сопровождались как специфическими изменениями параметров периферической крови, так имели и общие черты. Для всех групп больных хроническим гастритом независимо от его типа была характерна диспротеинемия, отражающая системную реакцию на хроническое воспаление СОЖ.

Более глубокие системные нарушения наблюдались при фундальном ат-рофическом гастрите. В этой группе были достоверно повышены уровни корти-

зола, ПТИ, липазы и снижена концентрация инсулина в крови. Очевидно, в данном случае имело место сопутствующее поражение поджелудочной железы с нарушением экзо- и эндокринной функции, активация стрессзависимых систем организма, а также повышение прокоагулянтного потенциала крови. Последний факт, ассоциируемый многими исследователями с повышением риска новообразований (Abbasciano V. et al., 1990; Guidi L. et al., 1991), имел место и в случае мультифокального атрофического гастрита.

Параметры иммунного статуса не различались в группах контроля и неат-рофического поверхностного гастрита, из чего можно сделать вывод о том, что умеренное по интенсивности воспаление СОЖ не сопровождается значимыми системными сдвигами в реакциях иммунной защиты и, в какой-то мере, может рассматриваться как физиологическое сбалансированное отношение местной и общей иммунной систем.

Наличие других гистологических вариантов хронического гастрита ассоциировалось с достоверными изменениями иммунного статуса. Общим для фундального и мультифокального атрофических гастритов было относительное снижение количества лейкоцитов периферической крови, что можно рассматривать в качестве интегрального показателя снижения иммунореактивности (Tindberg Y. et al., 1999; Graham D.Y. et al., 2001). Однако, если для мультифо-кального атрофического гастрита было характерно повышение таких неспецифических маркеров воспаления, как С-3 фрагмент комплемента, базальный теста НСТ и ЦИК, то при фундальном атрофическом гастрите имело место выраженное снижение концентрации иммуноглобулинов, в первую очередь IgM, что свидетельствовало о наличии в последнем случае дефекта гуморального звена иммунитета. В целом, обнаруженные нами системные изменения при атрофиче-ских гастритах укладываются в общепринятые представления об атрофии, как о предопухолевом состоянии (Зиновьев А.С., Кононов А.В., 1997; Graham D.Y. et al., 2001).

Выраженная диспротеинемия и повышение концентрации магния, рассматриваемые как предрасполагающие к развитию опухолей факторы (Pasternak К., Przyszlak W., 1999), наблюдались при антрокардиальной экспансии Н. pylori. Литературные данные свидетельствуют о том, что такие изменения часто связаны с наличием инфекции CagA+ подтипом Н. pylori (Konturek S.J. et al., 2003).

Важным также представляется факт повышения уровня кортизола при отсутствии Н pylori в ГДЗ и его распространении в тело желудка, что свидетельствует о патологическом стрессорном характере таких вариантов колонизации СО

Наличие Н. pylori изолированно в антральном отделе сопровождалось достоверным повышением уровней IgG, IgA и IgA-несущих клеток по сравнению с группой без HP в ГДЗ, что свидетельствует о необходимости контролируемой персистенции микроорганизма в антральном отделе желудка для формирования адекватных иммунных реакций и находит подтверждение в литературных источниках, указывающих на важную роль НР в формировании иммунного ответа Тх2-типа (Yamaoka Y. ct al, 1997, Smythies L.E. et al., 2000).

Топическая дифференциация атрофических изменении СОЖ выявила особенности гомеостатических показателей на системном уровне. Так, наличие атрофии тела желудка изолированной либо в сочетании с атрофией антрума сопровождалось изменениями, схожими с таковыми при экспансии Н. pylori в тело желудка, а именно выраженной диспротеинемией (снижение а2-глобулинов, повышение или снижение у-глобулинов), повышением ПТИ, липазы и уровня кортизола крови Следовательно, и антрокардиальная экспансия Н. pylori и распространение атрофических изменений в направлении тела желудка сопровождаются сходными изменениями на системном уровне.

Обобщенные данные по системным изменениям в зависимости от состояния слизистой оболочки желудка представлены в табл. 3.

Таким г образом, нами показано, что топическая локализация атрофии СОЖ и колонизации ее Н pylon гетерогенна в отношении сопутствующей частоты ПОИ. Благоприятными в этом отношении являются изолированная ан-тральная атрофия и антродуоденальная локализация Н. pylori, что находило отражение в изменении системных параметров в виде активации Т-хелперного пути иммунного ответа 2 типа и снижения уровней системных маркеров неоморфогенеза. Наличие воспаления и ПОИ СОЖ сопровождалось характерными изменениями гормонального статуса и гомеостатических параметров в виде дис-протеинемии, повышения прокоагулянтного потенциала крови, изменения концентрации магния, а также повышенного уровня кортизола крови. Соответствующие изменения показателей иммунного статуса при ПОИ проявлялись формированием системного иммунодефицитного состояния и активацией аутоим-

мунных реакции, что также способствовало повышению риска новообразований

1 Таблица 3

Особенности гомеостатичеосих параметров при различных состояниях слизистой оболочки желудка

Состояние слизистой Параметры гомеостазиса, гормональный,

оболочки желудка иммунный статус

А к S о. с о Норма в пределах референтных значений

ео Ч Поверхностный умеренная диспротеинемия

Ю о О о X X неатрофический

л к гастрит

и Изолированная Т - IgG, IgA, lgA-несуших клеток (адекватный Тх2

о £ о атрофия антрума ответ)

о Предопухолевые Т-пти,цик

изменения (мета- i - Са, Mg, CD8 лимфоцитов, IgG, IgA, С1, СЗ, С5

я плазия, дисплазия) компонентов комплемента

о U Атрофия слизи- Т - ПТИ, ЦИК, кортизола

«о и стой оболочки те- i - лейкоцитов, IgM

X о ла желудка и то- диспротеинемия

•а тальная атрофия

g Антрокардиаль- Т - кортизола, Mg

о р ная экспансия Н. диспротеинемия

5 ру1ол

Полученные в работе данные позволяют выделить в структуре таких двух признанных предопухолевых состояний желудка, как атрофия СО и хеликобак-териоз, ситуаций, которые можно считать относительно «доброкачественными» в плане развития неоплазии, своего рода реакциями в пределах физиологических возрастных изменений, ассоциирующимися со сравнительно низкой часто-

той сопутствующих мета- и диспластических изменении. Если > традиционно любая атрофия СО рассматривалась как неблагоприятное состояние, а хелико-бактериоз, в зависимости от генетического варианта, считался либо патогенным, либо высокопатогенным (в случае CagA+ и VacA+штаммов), то обнаруженные в работе данные позволяют сделать вывод о существовании «относительно благоприятной» и, по-видимому, способствующей адекватному функционированию иммунной системы, антральной атрофии слизистой оболочки в сочетании с локализованным вариантом колонизации Н. pylori выходного тракта желудка. Очевидно, дальнейшие исследования в этой области должны быть направлены на уточнение механизмов этой гетерогенности и установление роли разных генотипов Н. pylori в формировании предопухолевых состояний и изменений слизистой оболочки желудка.

На рисунке 4 обобщены основные результаты работы Приведены местные и системные изменения, ассоциируемые с низким, либо с высоким риском развития новообразований Учет этих данных, на наш взгляд, позволит улучшить раннюю диагностику такого грозного заболевания, как рак желудка

Рис. 4. Характеристика местных и системных изменений, ассоциируемых с низким, либо с высоким риском

развития новообразований

выводы

1. Изолированная атрофия слизистой оболочки антрального отдела желудка по частоте сопутствующих пргдопухолевых изменений сравнима с группой без атрофии - не более 20%, тогда как наличие атрофии слизистой оболочки тела желудка сопровождается достоверно более высокой частотой сопутствующих предопухолевых изменений - не менее 50%.

2. Антральная и антродуоденальная локализация Н. pylori сопряжена с минимальной частотой предопухолевых изменений слизистой оболочки желудка (до 10-20% случаев), сравнимой с контролем. При других вариантах локализации Н. pylori в гастродуоденальной зоне, включая его полное отсутствие, имеет место достоверное повышение частоты сопутствующих предопухолевых изменений до 25-35%.

При обнаружении Н. pylori в антральном отделе желудка и луковице двенадцатиперстной кишки наблюдается сбалансированная, умеренная по интенсивности клеточная инфильтрация, а при других вариантах локализации микроорганизма имеет место патологическая реакция местной иммунной системы в виде либо дисбаланса соотношения гранулоциты/мононуклеары, либо пространственного разобщения иммунных реакций между поверхностным и глубоким слоями слизистой оболочки

3. У лиц с такими предопухолевыми изменениями слизистой оболочки, как неполная кишечная метаплазия и дисплазия, имеются отличия в системных показателях гомеостазиса по сравнению с группой контроля: наблюдается дис-протеинемия, повышение прокоагулянтной активности крови, системный иммунодефицит в виде снижения концентрации цитотоксических CD8+ лимфоцитов, уровней иммуноглобулинов, а также повышение аутоиммунных реакций в виде увеличения концентрации циркулирующих иммунных комплексов.

4. Для больных с атрофическим фундальным и мультифокальным типами хронического гастрита, а также при антрокардиальной экспансии Н. pylori характерны диспротеинемия, повышение прокоагулянтного потенциала крови, относительное повышение кортизола крови, дисбаланс магния и кальция, а также признаки системного иммунодефицита в виде снижения общего содержания лейкоцитов и иммуноглобулинов Антродуоденальная локализация Н. pylori ас-

социируется с достоверно более высокими уровнями иммуноглобулинов всех фракций крови по сравнению с группой лиц с отсутствием Н. pylori в гастро-дуоденальной зоне, что свидетельствует о вкладе контролируемой персистенции микроорганизма на слизистой оболочке выносящего тракта желудка в поддержание адекватного иммунного Т-хелперного ответа 2-го типа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для верификации предопухолевых изменений и состояний желудка и выбора дальнейших лечебных и диспансерных мероприятий необходимо проведение множественных биопсий слизистой оболочки гастродуоденальной зоны с обязательным забором материала из тела и антрального отдела желудка, а также из луковицы двенадцатиперстной кишки.

2. В связи с обнаруженной топической гетерогенностью атрофии слизистой оболочки желудка возможен дифференцированный подход к формированию групп повышенного риска по возникновению новообразований желудка. Больных с изолированной атрофией слизистой оболочки антрального отдела желудка можно относить к относительно благоприятной группе по риску формирования неоплазии и требующей проведения менее пристального диспансерного наблюдения, тогда как такое наблюдение необходимо при наличии либо изолированной атрофии в тела желудка, либо тотальной атрофии всей слизистой оболочки желудка.

3. Определение топического паттерна колонизации гастродуоденальной зоны Н. pylori, очевидно, позволит более дифференцированно подходить к проведению эрадикации. Так, при антродуоденальной локализации микроорганизма без экспансии в тело желудка ввиду низкой степени ассоциации с предопухоле-выми изменениями слизистой оболочки требования к проведению комплексной антибактериальной терапии могут быть, видимо, менее жесткими.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Чалисова Н.И., Магира В.Ф., Першин А.В., Иванов И.А., Щербак С.Г. Тере-шин А.Е., Дыдыкин А.В. К вопросу о местной регенерации в органотипиче-

ской культуре состояния слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС // Мат. науч. конф. «Гистогенез и регенерация тканей». - СПб.: ВМедА, Б.и., 1995. - С. 120.

2. Першин А.В., Иванов И.А., Загуменный В.В., Терешин А.Е., Дыдыкин А.В., Магира В.Ф. Клинико-лабораторная характеристика хеликобактериоза // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. -1995. - Т. 5, №3.-С. 182.

3. Комаревцев В.Н., Сосюкин А.Е., Першин А.В., Щербак С.Г., Резничек В.Ф., Карамуллин М.А., Загуменный В.В., Сарана А.М., Магира В.Ф.» Светикова К.М., Дыдыкин А.В., Терешин А.Е., Иванов И.А. Клинико-лабораторная характеристика хеликобактериоза // Мат. науч. конф. «Актуальные вопросы военно-полевой терапии». - СПб, 1997. - С. 135.

4. Щербак С.Г., Белокопытов И.Ю., Першин А.В., Терешин А.Е., Федотов И.А. Характеристика особенностей секреции слизи в желудке в зависимости от иммунологических показателей периферической крови // 5-й СлавяноБалтийский научный форум «Санкт-Петербург- Гастро 2003» 10-12 сентября 2003 г. - СПб., 2003. - С. 199. -

5. Щербак С.Г.. Белокопытов И.Ю., Першин А.В., Федотов И.В., Атаманов Д.А. Характеристика показателей системного иммунитета у больных с микроскопически выявляемыми воспалительными изменениями в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны // 5-й Славяно-Балтийский научный форум «Санкт-Петербург - Гастро 2003» 10-12 сентября 2003 г. - СПб., 2003. - С. 199.

6. Щербак С.Г., Терешин А.Е., Воробьев Н.В., Першин А.В., Сарана А.М., Агафонов П.В. Характеристика ультраструктурных изменений слизистой оболочки гастродуоденальной зоны у ликвидаторов аварии на ЧАЭС в зависимости от зоны работы ликвидатора // 5-й Славяно-Балтийский научный форум «Санкт-Петербург - Гастро 2003» 10-12 сентября 2003 г. - СПб., 2003. -С. 202.

7. Щербак С.Г., Першин А.В., Терешин АЕ, Агафонов П.В.; Гусев Р.Н. Характеристика влияния клеточной инфильтрации слизистой оболочки желудка на величину митотического индекса // 5-й Славяно-Балтийский научный форум

«Санкт-Петербург - Гастро 2003» 10-12 сентября 2003 г. - СПб., 2003. - С. 201.

8. Щербак С.Г., Першин А.В., Терешин А.Е., Агафонов П.В., Уразов СП. Характеристика митотической активности эпителия слизистой оболочки гаст-родуоденальной зоны при язвенно-воспалительных заболеваниях // 5-й Славяно-Балтийский научный форум «Санкт-Петербург - Гастро 2003» 10-12 сентября 2003 г. - СПб., 2003. - С. 201.

9. Щербак С.Г., Першин А.В., Терешин А.Е., Федотов И.А., Павлов Д.Г. Характеристика состояния слизистой оболочки при р53-позитивных и р53-негативных вариантах дисплазии // 5-й Славяно-Балтийский научный форум «Санкт-Петербург - Гастро 2003» 10-12 сентября 2003 г. - СПб., 2003. - С. 201.

»-5972

Актуальность исследования. Последнее десятилетие ознаменовалось увеличением частоты заболеваний хроническим гастродуоденитом и язвенной болезнью, которые в структуре заболеваемости составляют 22,4% в популяции в целом, а среди военнослужащих - 18,9% [2, 8]. Кроме того, при углубленном обследовании лиц с клинической картиной неязвенной диспепсии почти у 2% пациентов выявляется рак желудка [105]. Также показано широкое распространение аденом, атрофических гастритов, неполной кишечной метаплазии и дисплазии эпителия, т.е. предопухолевых состояний и изменений, которые сопровождаются значительным риском возникновения неопластической трансформации слизистой оболочки желудка [8, 36, 84, 132].

Согласно данным литературы последних десятилетий, несомненной признается роль Н. pylori в этиологии воспалительных заболеваний слизистой оболочки желудка, являющихся фоном для развития ее новообразований [8, 36, 55, 69, 84, 96,100, 134]. Эксперты ВОЗ расценивают Н. pylori как канцероген 1 группы, т.к. в его отношении существуют достаточно весомые доказательства канцерогенности для человека [8, 36, 134]. Несмотря на это, в настоящее время нет отчетливого понимания последовательности патогенетических звеньев: инфицирование Н. pylori - воспалительные изменения в СОЖ - предопухолевые изменения - рак желудка, как и не существует критериев индивидуальной оценки риска развития новообразований при колонизации Н. pylori.

Особое внимание следует уделить тому, что при развитии предопухолевых состояний и рака желудка какой-либо специфической картины клинических проявлений не наблюдается. Аналогичным образом нет и характерных изменений показателей гомеостазиса. С определенной долей уверенности можно утверждать, что на сегодняшний день не определены четкие критерии для формирования группы повышенного риска по переходу предопухолевых состояний желудка в рак [8, 20, 36, 132]. Подтверждением этому служит ничтожно малый процент выявления рака желудка на ранних стадиях [8, 36].

Таким образом, лишь всесторонняя и комплексная оценка физикальных данных и результатов лабораторно-инструментальных исследований лиц с предраком позволит верифицировать варианты специфического сочетания признаков, указывающих на повышенный риск развития опухолей. С определением специфических симптомокомплексов появится возможность формирования групп повышенного риска по возникновению неоплазий, что, в свою очередь, позволит проводить раннюю диагностику новообразований желудка и значительно улучшит прогноз при данной патологии. В связи с вышеизложенным нами были сформулированы цель и задачи исследования.

Цель исследования. Изучить клинико-морфологическую характеристику атрофии и хеликобактериоза в зависимости от их локализации в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки.

Задачи исследования:

1. Оценить структурно-функциональные особенности слизистой оболочки желудка в зависимости от локализации в ней атрофических изменений.

2. Дать морфологическую характеристику слизистой оболочки желудка при различных вариантах колонизации гастродуоденальной 'зоны Н. pylori.

3. Изучить системные показатели гомеостазиса в общей когорте лиц с пре-допухолевыми состояниями и изменениями слизистой оболочки желудка.

4. Оценить состояние биохимического, иммунного и гормонального статуса при хроническом гастрите и в зависимости от локализации зон атрофии слизистой оболочки желудка и колонизации Н. pylori гастродуоденальной зоны.

Научная новизна. В работе впервые выявлены взаимосвязи между различными вариантами распространенности атрофических изменений СОЖ, колонизации ее Н. pylori и частотой сопутствующих предопухолевых изменений слизистой оболочки желудка. Показано, что существуют относительно благоприятные в отношении риска формирования неоплазии варианты атрофии слизистой оболочки желудка в виде изолированной атрофии в антраль-ном отделе и колонизации гастродуоденальной зоны Н. pylori с охватом выходного отдела желудка. Показаны системные гомеостатические реакции в виде диспротеинемии, повышения прокоагулянтного потенциала крови, изменения уровня магния и кальция, иммунодефицитного состояния с недостаточностью цитотоксических Т-лимфоцитов и гуморального звена иммунитета, ассоциируемые с наличием метапластических и диспластических изменений в слизистой оболочке желудка. I

Практическая значимость. Представленные в работе данные позволяют на основании выявления особенностей топического распределения в гастродуоденальной зоне атрофических изменений слизистой оболочки, ее колонизации Н. pylori, морфологической характеристики воспалительных изменений в сочетании с оценкой показателей гомеостазиса верифицировать группу лиц с высоким риском развития новообразований желудка. Причем, такой вариант атрофии слизистой оболочки, как изолированная атрофия в антруме, следует считать ситуацией с относительно низким риском развития неоплазии, что позволяет дифференцированно подходить к мониторингу больных с различными вариантами предопухолевых изменений желудка.

Кроме того, обнаруженные данные о том, что антродуоденальная локализация Н. pylori ассоциируется с низкой частотой сопутствующих предопухолевых изменений может служить основанием для уточнения показаний к эрадикационной терапии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Атрофия и колонизация Н. pylori слизистой оболочки желудка с точки зрения риска развития неоплазий являются гетерогенной группой состояний. Имеются особые варианты таких изменений в виде изолированной атрофии слизистой оболочки желудка и антродуоденальной локализации Н. pylori, при которых частота сопутствующих предопухолевых изменений сравнима с контролем.

2. Наличие предопухолевых изменений слизистой оболочки сопровождается характерными гомеостатическими изменениями - диспротеинемией, повышением прокоагулянтной активности крови, недостаточностью клеточного и гуморального звеньев иммунитета, активацией аутоиммунных реакций.

3. Антродуоденальная локализация Н. pylori сопровождается повышением уровней иммуноглобулинов всех фракций, что свидетельствует о формировании в данном случае адекватного иммунного Т-хелперного ответа 2-го типа с низким риском развития неоплазии.

Апробация и практическая реализация. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 1 статья, сделано 5 докладов на научных конференциях.

Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции «Гистогенез и регенерация тканей» (СПб, 1995), на научной конференции «Актуальные вопросы военно-полевой терапии» (СПб: ВМедА, 1997); на Всеармейской научно-практической конференции «Медицинские последствия экстремальных воздействий на организм» (СПб, 2000), на 5-м СлавяноБалтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро 2003» (СПб, 2003).

Результаты проведенного исследования и практические рекомендации внедрены в работу кафедр и клиник ВМедА (военно-полевой терапии, гастроэнтерологии, общей терапии №2, военно-морской и госпитальной терапии, общей и военной гигиены), клиники экстремальной медицины Всероссийского медицинского центра МЧС, клиники НИИ гигиены морского транспорта, НИИ профпатологии МЗ РФ, 1 Военно-морского госпиталя, 442 Окружного военного клинического госпиталя.

Результаты, полученные в проведенном исследовании, используются в материалах лекций и при проведении практических занятий на терапевтических и профилактических кафедрах Военно-медицинской академии, Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. академика И.П. Павлова, Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав: обзора литературы, описания материалов и методов исследований, 2 глав результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомен

выводы

1. Изолированная атрофия слизистой оболочки антрального отдела желудка по частоте сопутствующих предопухолевых изменений сравнима с группой без атрофии - не более 20%, тогда как наличие атрофии слизистой оболочки тела желудка сопровождается достоверно более высокой частотой сопутствующих предопухолевых изменений - не менее 50%.

2. Антральная и антродуоденальная локализация Н. pylori сопряжена с минимальной частотой предопухолевых изменений слизистой оболочки желудка (до 10-20% случаев), сравнимой с контролем. При других вариантах локализации Н. pylori в гастродуоденальной зоне, включая его полное отсутствие, имеет место достоверное повышение частоты сопутствующих предопухолевых изменений до 25-35%.

При обнаружении Н. pylori в антральном отделе желудка и луковице двенадцатиперстной кишки наблюдается сбалансированная, умеренная по интенсивности клеточная инфильтрация, а при других вариантах локализации микроорганизма имеет место патологическая реакция местной иммунной системы в виде либо дисбаланса соотношения гранулоциты/мононуклеары, либо пространственного разобщения иммунных реакций между поверхностным и глубоким слоями слизистой оболочки.

3. У лиц с такими предопухолевыми изменениями слизистой оболочки, как неполная кишечная метаплазия и дисплазия, имеются отличия в системных показателях гомеостазиса по сравнению с группой контроля: наблюдается диспротеинемия, повышение прокоагулянтной активности крови, системный иммунодефицит в виде снижения концентрации цитотоксических CD8+ лимфоцитов, уровней иммуноглобулинов, а также повышение аутоиммунных реакций в виде увеличения концентрации циркулирующих иммунных комплексов.

4. Для больных с атрофическим фундальным и мультифокальным типами хронического гастрита, а также при антрокардиальной экспансии Н. pylori характерны диспротеинемия, повышение прокоагулянтного потенциала крови, относительное повышение кортизола крови, дисбаланс магния и кальция, а также признаки системного иммунодефицита в виде снижения общего содержания лейкоцитов и иммуноглобулинов. Антродуоденальная локализация Н. pylori ассоциируется с достоверно более высокими уровнями иммуноглобулинов всех фракций крови по сравнению с группой лиц с отсутствием Н. pylori в гастродуоденальной зоне, что свидетельствует о вкладе контролируемой персистенции микроорганизма на слизистой оболочке выносящего тракта желудка в поддержание адекватного иммунного Т-хелперного ответа 2-го типа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для верификации предопухолевых изменений и состояний желудка и выбора дальнейших лечебных и диспансерных мероприятий необходимо проведение множественных биопсий слизистой оболочки гастродуоденальной зоны с обязательным забором материала из тела и антрального отдела желудка, а также из луковицы двенадцатиперстной кишки.

2. В связи с обнаруженной топической гетерогенностью атрофии слизистой оболочки желудка возможен дифференцированный подход к формированию групп повышенного риска по возникновению новообразований желудка. Больных с изолированной атрофией слизистой оболочки антрального отдела желудка можно относить к относительно благоприятной группе по риску формирования неоплазии и требующей проведения менее пристального диспансерного наблюдения, тогда как такое наблюдение необходимо при наличии либо изолированной атрофии в тела желудка, либо тотальной атрофии всей слизистой оболочки желудка.

3. Определение топического паттерна колонизации гастродуоденальной зоны Н. pylori, очевидно, позволит более дифференцированно подходить к проведению эрадикации. Так, при антродуоденальной локализации микроорганизма без экспансии в тело желудка ввиду низкой степени ассоциации с предопухолевыми изменениями слизистой оболочки требования к проведению комплексной антибактериальной терапии могут быть, видимо, менее жесткими.