Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-морфологическая эффективность и состояние липидного обмена при антисекреторной фармакотерапии омепразолом хронического неатрофического гастрита и неязвенной диспепсии у лиц молодого возраста

На iipamtx рукописи

СОФЕЛЬ Сергеи Анатольевич

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ II СОСТОЯНИЕ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА ПРИ АНТИСЕКРЕТОРНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ ОМЕПРАЗОЛОМ ХРОНИЧЕСКОГО НЕАТРОФИЧЕСКОГО ГАСТРИТА И НЕЯЗВЕННОИ ДИСПЕПСИИ У ЛИЦ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена в Военно-медицинской академии имени СМ. Кирова. Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Иноземцев Сергей Алексеевич Официальные оппоненты:

Доктор .медицинских наук, профессор Бонитенко Юрий Юрьевич Доктор медицинских наук, профессор Крылов Анатолий Александрович

Ведущее учреждение - Санкт-Петербургский Государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова

диссертационного совета Д 215.002.06 при Военно-медицинской академии имени СМ. Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. Лебедева, д. 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии имени СМ. Кирова.

Защита состоится « 5 » апреля 2004 года в

часов на заседании

Автореферат разослан марта 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор А.Н. Власснко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследовании.

Изменение социально-экономической структуры общества,

проявляющаяся стремительной урбанизацией, нарастанием темпа жизни и усиление влияния окружающей среды, изменение характера питания, оказываем основное влияние на структуру заболеваемости в стране. В России, по данным регистрации заболеваемости, каждый десятый житель страдает тем или иным заболеванием органов пищеварения. Весомую долю в их структуре занимают кислотозависимые заболевания органов пищеварения, такие как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, язвенная болезнь, хронический гастрит, неязвенная диспепсия. Центральное место в фармакотерапии кислотозависимых заболеваний принадлежит антисскреторным препаратам: ингибиторам Н+/К*-АТФ-азы и блокаторам Н2-гистаминовых рецепторов (Белоусов Ю. Б., Лсецкая И. J1., 1993; Комаров Ф. И., Гребснев А. Л., Шсптулии А. А., 1995; Ивашкин ВТ., Трухманов А.С, 2000). Подавление кислотной продукции также играет важную роль в терапии больных, у которых фактор кислотной агрессии не является центральным в развитии болезни (например, при гастропатии, обусловленной приемом нестероидных

противовоспалительных препаратов).

Наиболее выраженным антисскреторным эффектом обладают ингибиторы протонной помпы. Ингибиторы протонного насоса подавляют секрецию соляной кислоты не зависимо от способа стимуляции секреции В многочисленных клинических исследованиях было доказано превосходство ингибиторов протонной помпы в достижении клинико-эндоскопическои ремиссии при всех кислотозависимых заболеваниях, благодаря чему они получили широкое распространение и составляют золотой стандарт в терапии данной группы заболеваний {Batcman D.N., 1997; Ивашкин ВТ., Трухмано» А.С., 2000).

Длительность приема секретолитиков варьирует от 4-6 недель при рецидиве и обострении заболевания и до 2-3 лет непрерывного приема при противорецидивной терапии. Длительный прием, высокая атисекреторная активность, выраженное подавление кислотообразования, вплоть до ахлоргндрии, значительно снижают барьерную функцию желудка и способствуют увеличению обсемененности слизистой оболочки желудка различными микроорганизмами. Как и любой другой способ подавления желудочной секреции, применение ингибиторов протонной помпы может приводить к развитию кампилобактерного гастроэнтерита, чрезмерному размножению бактерий в тонкой кишке и нарушению динамического равновесия микрофлоры толстой кишки (Neal K.R., 1996; Thorens J., 1996). Ингибиторы протонной помпы обеспечивают дозозависимое подавление как базальной, так и стимулированной секреции соляной кислоты (Mc.Tavisli D., Buckley M.M., Heel R.C., 1991; Bateman D.N., 1997; Langtry H.D., 1997). Это способствует нарушению нейрогуморальной регуляции желудка, появлению гипергастринемии в ответ на повышение рН в желудке, увеличению количества G-клеток в слизистой оболочке антрального отдела желудка, инициированию гиперплазии ECL-клеток (Fellenius Е., Berglindh Т., Sachs G. el al., 1981).

Проведенные многочисленные исследования позволили отвергнуть возможную связь между гипергастринемией, развиваюшейсяся на фоне приема ингибиторов протонного насоса, и развитием злокачественных опухолей, к первую очередь колоректального рака (Lindbcrg P., Brandstrom A., Walmark 13. et al., 1996). Тем не менее, вопрос о потенциальной генотоксичности омспразола продолжает оставаться спорным (Ивашкин В.Т., 2002). Имеются сообщения о том, что существенное подавление кислотной продукции слизистой оболочкой желудка повышает риск возникновения атрофического гастрита, усугубляет имеющуюся атрофию фундального отдела желудка у больных с хроническим гастритом, ассоциированном с Helicobacier pylori (Морозов П.В., 1996; Kuipcrs E.J., l.undcll L., Klinkcnderg-Knoll EC. ct a!.. 1996:

Sung J.J.Y., Lin S.R., Ching J.Y.L. et al., 2000; Larkin C.J., Watson P.. Sloan J.M. ct al., 2001).

Важно отметить, что эффективное подавление кислотной продукции оказывает значимое влияние на пишеварительно-транспортный процесс Секреция соляной кислоты служит триггерным фактором в пищеварительном каскаде. Кислотная продукция париетальных клеток фундального отдела желудка обеспечивает денатурацию и набухание белков, способствуя* их последующему расщеплению пепсинами, активацию желудочных ферментов, обеспечивает оптимум рН для действия пепсинов, препятствует избыточному росту микроорганизмов в полости желудка, регулирует моторную функцию привратника и стимулирует внешнюю секрецию поджелудочной железы.

В многочисленных исследованиях показана безопасность ингибиторов протонной помпы (Brandstrom A., Lindbcrg P., Bergman ct al., 1989; Bazzoli F.t 1996; Edwards S.J., Lind Т., Lundcll L., 2001). Тем не менее, эффективное подавление кислотообразоеания сопряжено с угнетением функции пищеварительных желез, которые в свою очередь модифицируют процессы всасывания нутриентов в тонкой кишке, с последующей инициацией нарушений различных видов обмена, в том числе и липидного (Иноземней С.Л., 1997). Это особенно важно в понимании ранних, доклинических этапо» формирования процесса атерогенеза.

Цель исследования.

Изучить влияние антисекреторной фармакотерапии омепразолом на состояние липидного обмена и морфологические характеристики слизистой оболочки желудка и тонкой кишки у больных с хроническим гастритом и неязвенной диспепсией.

Задачи исследования. 1. Изучить клиническую эффективность применения различных суточных доз омепразола для лечения больных с хроническим гастритом и неязвеннон диспепсией.

2. Изучить изменение липидного обмена у больных с хроническим гастритом и неязвенной диспепсией в условиях фармакологического угнетения кислотопродуцируюшей функции желудка.

3. Изучить зависимость между степенью угнетения кислотопродуцнруюшей функции желудка и выраженностью дислипопротеидемии.

4. Изучить морфологические изменения слизистой оболочки желудка и тонкой кишки в результате антисскреюрной терапии омепразолом у больных с хроническим гастритом и неязвенной диспепсией.

5. Изучить влияние антисекреторной терапии омепразолом на показатели лейкоцитарной формулы крови, пепсиногена I и гомоаистеина сыворотки крови.

Научная новизна исследования.

Впервые показана атерогенная модификация липидного обмена у больных с кислотозависимыми заболеваниями пищеварительной системы в условиях фармакологического угнетения кислотопродуцируюшей функции желудка.

Впервые установлено разнонаправленное изменение морфологических характеристик слизистой оболочки желудка и тонкой кишки с применением морфомстрических методик световой и электронной микроскопии в условиях фармакотерапии ингибитором протонной помпы омепразолом.

Впервые показано влияние антисскреторной терапии омепразолом на уровень содержания пепсиногена I и гомоцистеина сыворотки крови, а также на состав лейкоцитарной формулы крови.

Практическая значимость..

1. Определены клинические, морфологические и лабораторные маркеры эффективности проводимой антисекреторной терапии.

2. Проводимая антисекреторная терапия омепразолом сопровождается весьма существенными морфологическими и клеточными ультраструктурнымн изменениями слизистой оболочки желудка и тонкой кишки, формированием

атерогенной дислипоиротсинсмии, нарастанием сывороточного урони я пеисиногена I и гомоцистеима, появлением правостороннего сдвига лейкоцитарной формулы крови. 3. В условиях проведения антисекреторной фармакотерапии у больных с кислотозависимыми заболеваниями пищеварительной системы обнаружен комплекс морфологических, функциональных, лабораторных изменений, позволяющий говорить о феномене «системного эффекта» антисекреторной фармакотерапии.

Основные положения выносимые на защиту.

1. Антисекреториая фармакотерапия хронического нсатрофнческого гастрита и неязвенной диспепсии омепразолом сопровождается развитием атерогенной дислипопротеинемии.

2. Степень выраженности дислипопротеинемии связана с величиной курсовой дозы ингибитора протонной помпы.

3. Фармакологическое угнетение кислотопродуцируюшей функции желудка инициирует взаимосвязанные изменения морфо - функциональных характеристик слизистой оболочки желудка и тонкой кишки, показателей липидного обмена, метаболизма гомонистсина, клеточного состава периферической крови, которые можно определить как системные проявления антисекреторной терапии.

Апробация работы и реализация результатов исследования.

Основные положения диссертации доложены на научной конференции «От современной фундаментальной биологии к новым наукоемким технологиям» (Пущино, 2002); на итоговой конференции военно-научного общества слушателей I факультета и клинических ординаторов (СПБ, 2002); на научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2002» (СПБ, 2002); на научно-практической конференции посвященной 300-летию Санкт-Петербурга и 205-лстню ВМА «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (СПБ, 2003). Результаты

проверенного исследования внедрены в работу 442 Окр\-жного военного клинического госпиталя им. З.П. Соловьева, городской клинической многопрофильной больницы № 2, а также используются в учебном и лечебном процессах в клинике обшей терапии № 2 Воешю-.медшшнской академии. Сочинском центральном военном санатории. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ.

Структура и объём диссертации.

Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Текст иллюстрирован 10 рисунками, 19 таблицами. Список литературы включает 83 отечественных и 123 иностранных источников.

ОБЩЕЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования.

Обследовано 93 больных, находившихся в клинике общей терапии № 2 Водшо-мсдицинской академии, медицинских отделениях 442 Окружного военного клинического госпиталя им. З.П. Соловьева, городской клинической многопрофильной больнице № 2 в период с октября 2000 года по декабрь 2002 года. В группу исследуемых включались пациенты с кислотозависимыми заболеваниями пищеварительной системы (табл.1).

Таблица 1

Распределение обследованных больных в соответствии с диагнозом

заболевания

Диагноз Количество больных %

Неязвенная диспепсия 62 66,7

Хронический неатрофический гастрит 17 18,3

ГЭРБ 0 9,7

Хронический неатрофический гастрит +ГЭРБ 5 5,3

Всего 93 100

Средний возраст больных не превышат 19.8± 1,7 лет. Все лица мужского пола. Длительность заболевания была различной и составила от впервые выявленных случаев до 5 лет (средняя продолжительность - 1,4±0,8 года).

Диагноз заболевания выставлялся на основании характерных жалоб больных, анамнеза, результатов объективного обследования, данных лабораторно-инструментального исследования. В постановке окончательного диагноза решающими были данные проводимой ЭГДС и морфологического исследования. Жалобы больных, данные анамнеза заболевания и жизни, объективного состояния, результаты лабораторных и инструментальных методов исследования, документировались по единой форме в виде дискриптора. Обследование пациентов проводили в период клинического обострения. В клинической картине у больных преобладали диспепсический (у 98% обследуемых) и болевой абдоминальный синдромы (у 71% обследуемых).

Все больные. получали антисекреторную монотерапию ингибитором протонной помпы (омепразол). В зависимости от дозы получаемого препарат пациенты были разделены на три группы:

I группа - больные получающие в сутки 20 мг омспразола;

II группа - больные получающие в сутки 40 мг омспразола;

III группа - больные получающие в сутки 80 мг омспразола.

В группу III включались все пациенты с эндоскопически подтвержденной ГЭРБ.

Клинические, лабораторные, инструментальные, морфологические исследования проводили до начала и после курса терапии омспразолом. Средний срок проводимой антисскреторной терапии составил 21 день. В процессе лечения больные не получали других препаратов.

Контрольную группу составили 24 пациента - мужчин с неязвеной диспепсией. Группа контроля не получала антисекретроных препаратов. Мм проводилась терапия антацидами (Альмагель) по 1 столовой ложке (15 мл) через 1.5 часа после еды и на ночь (всего 4 раза в сутки) и прокинетиками

(Церукал) 10 мг до приема пищи 3 раза в сутки. Средний возраст больных -18,6±1,9 года. Длительность заболевания не превышала 2 лет (1,6±0,3 гола) Отбор материала для лабораторно-инструментального исследования производили до начала и после курса: лечения. Средний интервал между исследованиями составил 21± 1,2 дня.

Материалом для лабораторных исследований являлась венозная кровь, взятая из локтевой вены после 12-и часового голодания, в течение 36 часов предшествующих исследованию исключался приём пищи богатой жирами и углеводами.

Состояние липидного спектра крови оценивали по содержанию общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), триглицеридов (ТГ), которые определяли на анализаторе «Cobas Mira Plus» (фирмы «HOFFMAN LA ROCHE», Швейцария). По формулам (уравнение Фридвальда) рассчитывали уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) и коэффициент атерогенности (КА):

ХС ЛПНП= ОХС - (ХС ЛПВП + ХС ЛПОНП);

ХСЛПОНП=ТГ/2,2;

КА - (ОХС - ХС ЛПВП)/ ХС ЛПВП;

Липидные показатели крови выражали в ммоль/л (Климов А.Н., Никульчева Н.Г., 1995). Липопротеиды и белковые фракции крови исследовались также методом электрофореза на аппарате «Paragon» (фирмы. BECKMAN, Германия), где определяли процентное содержание хиломикронов, р-липопротеидов, пре-Р-липопротсидов, а-липопротеидов и производили подсчет индекса атерогенности, процентное содержание альбуминов, фракции глобулинов.

Биохимические исследования проводили на автоматическом анализаторе «Cobas Mira Plus» (фирмы «HOFFMAN LA ROCHE», Швейцария) при этом определяли следующие параметры: концентрации общего билирубина

и ею фракций, мочевину, креатинин, общий белок, уровень аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинамннотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфотазы (ЩФ), гамма-глютаминтранспептидазы (ГГТП), амилазы, линаш. трипсина, ингибитора трипсина.

Производилось определение уровня сывороточного пепсиногена 1 (S-PGI), уровня антител к Helicobacter pylori класса IgG, >ровня сывороточного гомоцистеина (tHcy) методом иммунофер.ментного анализа (ИФЛ) па автоматическом анализаторе «Alisei» (фирмы SEAC, Италия) с использованием тестовой панели «GastroPanel» (фирмы BIOHIT, Финляндия). Уровень S-PGI<25 мкг/л интерпретировали как низкий, а выше 25 мкг/л как нормальный; уровень антител к Helicobacter pylori < 32 EIU определяли как отрицательный, уровень 32 - 44 ЕШ как сомнительный, уровень > 44 ЕШ как положительный: уровень гомоцистеина от 5 до 15 мкмоль/л рассматривали как нормальный, уровень от 15 до 30 мкмоль/л умеренно повышенный, уровень больше 30 мкмоль/л - высокий.

Исследовались маркеры гепатита В и С (HBsAg и anti-HCV). Углеводный обмен оценивали по уровням базальной гликемии, гликозилированиого гемоглобина и фруктозамииа, определяемых на анализаторе «1MMULITE» (США) реактивами фирмы BIOMERIKA (США).

Клинический анализ крови производили на автоматическом гематологическом анализаторе «Cobas Argos» (фирмы HOFFMAN LA ROCHF., Швейцария), оценивающем 20 показателей, включающих определение числа лейкоцитов и эритроцитов, количества гемоглобина, величину гематокрита, среднего объема эритроцитов, среднего содержания гемоглобина в отдельном эритроците, анизоцитоз эритроцитов, тромбоциты, тромбокрит, гистограмму распределения эритроцитов и тромбоцитов, лейкограмму. Окраску мазков крови выполняли при помощи автоматической системы Hema-Tek (фирмы BAYER).

Проводили дифференцированный подсчет полисегментнрованны.х форм нейтрофилов но схеме Лрнета в тонких мазках крови, с определением индекса сдвига (НС) до начата терапии и по ее завершении. Расчет индекса сдвига производили по формуле:

где С2, Ci... Д, П, Ю - количество нейтрофилов каждого класса (ранжирование по количеству сегментов), а 2, 3, 4, 5, 10, 63, 126 - специальные коэффициенты. Индекс сдвига в норме находится в пределах от - 71 до -207, в случае ИС > 207 имеется сдвиг вправо, а при ИС < - 71 влево.

Эндоскопическое исследование верхних отделов пищеварительного тракта осуществлялось с помощью фиброгастродуоденоскопа "Olympus GIF -Q 20" (OLIMPUS, Япония) по общепринятой мелодике (Савельев В.С, Исаков Ю.Ф., Лопаткин - НА. и др., 1985) до начала и после. проведенного курса антисекреторной фармакотерапии. Состояние слизистой оболочки оценивали в фундалыюм, аитральном и постбульбарпом отделах; выполнялась прицельная, множественная биопсия из фундального отдела желудка и начального отдела тонкой кишки.

Для выяснения кислотообразующей функции желудка был использован метод фракционного зондирования по Лепорскому в модификации Всретянова-Новикова-Мясоедова. В качестве стимулятора желудочной секреции использовали гистамин (дифосфат гистамина), вводимый подкожно в дозе 0,1 мг на 10 кг веса (субмаксимальный гистаминовый тест).

УЗИ органов брюшной полости проводилось на аппарате «Aloka» (Япония) по стандартной методике (Черемисин В.М., Кузнецов СВ., Никитин В.Г., 1992). Помимо вышеперечисленных исследований всем больным производилась рентгенография органов грудной клетки, электрокардиография в покое, анализ мочи, выполнялась копрограмма, выполнялось измерение росто-весовых показателей с определением индекса массы тела (ПМТ) по общепринятой методике.

Во время эндоскопического исследования с помощью эндоскопа «ОИтрш GIF-Q20» (OLIMPUS, Япония) производилась прицельная биопсия в области тела желудка и начального отдела тошен кишки. Кусочки слизистой оболочки желудка и тощей кишки фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина, обезвоживали, заливали в парафин, срезы толщиной в 5 мкм окрашивали гематоксилин-эозином и ШИК-реакицией. После обычного описания гистологической картины по визуально-аналоговой шкапе (Лрунн Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А., 1998), производили морфомстрнчсскос исследование срезов методом «точного счета» с помощью окулярной стереометрической сетки. Измерения осуществляли при 10 случайных наложениях сетки (имеющих 100 тестовых точек) на продольно ориентированные срезы слизистой оболочки желудка и тонкой кишки. По числу точек, совпадавших с тест-точками, просветов и эпителия желез, бокаловидных клеток, собственной пластинки, а также лимфоидных и плазматических клеток инфильтратов, отнесенных к 1000, судили об удельных объемных полях изучаемых, морфологических структур (Автандилов Г.Г., 1990).

Кроме того, при оценке гистологической характеристики материала биопсии из тела желудка, производили подсчет эпителиальной формулы в главной железе, измерение средней глубины ямок, измерение высоты поверхностного эпителия. Морфометрия главных желудочных желез и определение эпителиальной формулы «средней» фуидалыюи. железы проведена на срезах, окрашенных по Доминичи-Кедровскому согласно методики, предложенной В.А. Самсоновым (1973); в тонкой кишке -производили измерение длины ворсин (Ьу), диаметра ворсин высоты

клеток цилиндрического эпителия (Ь|-), подсчет стсрсоморфомстричсского показателя - удельных объемных полей бокаловидных клеток (Ли) В материале из тела желудка вычисляли индекс муцинобразования (ИМ) по методу Голофесвского В.Ю. (1994). Для оценки функционального состояния

обкладочных клеток использовали определение ядерно-иитоплазматического коэффициента (ЯЦК). Расчет ядерно-шггоплазматического коэффициента производится при помоши морфометрической тест-системы (окулярной сетки) и при максимальном увеличении микроскопа. Техника подсчета аналогична методике стереоморфометрии.

Изучение ультраструктуры клеток слизистой оболочки желудка и тонкой кишки проводили в научно-исследовательской лаборатории электронной микроскопии и гистологии ВМедА, совместно с младшим научным сотрудником СВ. Лицевой.

Материал фиксировали в 2,5% растворе глутаральдегида, дофиксировали в 1% растворе четырехокиси осмия, обезвоживали в спиртах восходящей концентрации, заливали в смесь эпоксидных смол. С полученных блоков на ультратоме «Ultracut-E» (фирма REICHART, Германия) изготавливали полутонкие (0,5-1,0 мкм) и ультратонкие (60-80нм) срезы. Полутонкие срезы окрашивали метиленовым синим, просматривали и фотографировали на фотомикроскопе «Opton» (фирма OPTON, Германия). Ультратонкие срезы контрастировали уранилацетатом цитратом свинца. Просмотр фотофафирование ультратонких срезов производили в электронном микроскопе Hitachi H-300 (фирма HITACHI, Япония) при ускоряющем напряжении 80кВ.

Оценка клеточных ультраструктур производили с помощью окулярной стереометрической сетки по методике стереоморфометрии. Для оценки функционального состояния клеток использовали определение ядерно-цитоплазматического коэффициента, подсчет стереоморфомстрического показателя - удельных объемных полей клеточных ультраструктур, размеры и электронную плотность секреторных гранул.

Полученные данные подвергнуты статистической обработке на персональном компьютере IBM PC с использованием пакета прикладных

программ "Statistica for Windows 6.0" и табличного редактора "Excel 7.0 для Windows".

Использовали методы описательной статистики с определением числовых характеристик переменных - средней арифметической (X), средней ошибки выборки (тч). Определяли значимость рапичия (р), проверяемую по I-критерию Стьюдента в репрезентативных выборках, рапичия относительных величин частоты (р) в независимых - выборках по t-крнтсрню Стьюлснта с применением переменной Фишера (ф). Определяли значимость различий показателей в несвязанных и связанных малых выборках по критерию инверсии U Манна-Уитни и Т-критерию Вилкоксона, используя модуль непараметрической статистики (Лакин Т.Ф., 1990; Зайцев Г.М., 1991). Для определения факта наличия взаимной согласованности в изменении признаков использовали корреляционный анализ (Лядов В.Р., 1998).

Результаты собственных исследований.

В ходе проведенного исследования обнаружены существенные изменения в липидном обмене, клеточном составе периферической крови, морфологическом состоянии слизистой. оболочки желудка и тонкой кишки, ряде биохимических показателях сыворотки кропи.

При анализе результатов изучения липидпого обмена до начала терапии во всех группах обследованных следует отметить, что в группе 1 (20 мг/сут омепразола) зарегистрирован самый высокий показатель коэффициента атерогенности (КА) - 3,23 ± 0,46 и уровень ТГ — 1,22 ± 0,35 ммоль/л. По всей видимости, повышенные показатели КА обусловлены низким значением ЛПВП в данной группе 0,97±0,1 ммоль/л. В этой же группе отмечаются самые низкие показатели стимулированной желудочной секреции.

Наиболее низкие показатели КА - 1,87 ± 0,26 отмечались в группе 3 (80 мг/сут омепразола), что обусловлено наибольшими значениями ЛПВП -1,51x0,12 ммоль/л в данной группе по сравнению с остальными группами. При этом в данной группе зарегистрированы наибольшие значения ОХС - 4,18 =

0,1 ммоль'л. В эту группу включались все больные с подтвержденной эндоскопическим исследованием ГЭРБ, кроме того в данной группе зарегистрированы самые высокие показатели стимулированной желудочной секреции.

ЛПНП во всех группах имели сходные значения - от 2,13 до 2,35 ммоль'л за исключением группы 2 (40 мг/сут омепразолз) - 1,84 = 0,19 ммоль/л. Но всех группах отмечались низкие показатели ЛПОНП (от 0,39 - 0,56 ммоль/л). при рекомендуемых величинах ВОЗ 0,6-1,2 ммоль/л. В целом, во всех группах до начала терапии не зарегистрировано каких- либо нарушений липидного обмена.

Средняя величина КА в группе 1 выше рекомендованных показателей ВОЗ, но тем не менее значения ОХС. ТГ и ЛПОНП находились в пределах рекомендуемых величин и не могли рассматриваться в качестве одного из вариантов диелнпопротеинемии.

После проведенной терапии обнаружены достоверно значимые однонаправленные изменения лнпопротеидного состава крови во всех группах обследуемых больных (рис. I).

Полученные данные позволяют говорить о дислипидемическом эффекте антисекреторной терапии. Через 21 сутки монотерапии омспразолом получены достоверные сдвиги липопротеидного состава крови атсрогенного характера. Об этом свидетельствует увеличение коэффициента атерогенности во всех группах, значения которого вышли за пределы нормальных показателей. Наиболее существенное нарастание коэффициента атсрогенности отмечено в группе 1 (20 мг/сут омепразола), где уровень коэффициента атерогенностн после лечения составил 4,14±0,76. Полученные результаты статистически не достоверны в данной группе, хотя суммарный прирост коэффициента атсрогенности после терапии составил 28% от исходных значений.

Существенный подъем коэффициента атерогенности обнаружен в 3 группе (80 мг/сут омепразола) его суммарный прирост составил 57% от исходных значении. Также во всех группах увеличились цифры ЛПНП.

статистически значимо увеличился только во 2 группе (40 мг.сут омспраюла). но не превышали нормальных величин.

Рисунок I.

ДИНАМИКА СРЕДНИХ ЗНАЧЕНИЙ ЛИ МИЛО В КРОВ» ПРИ ТЕРАПИИ ОМЕПРАЮЛОМ ВО ВСЕХ ГРУППАХ

5.0 •

15 - р.к.»чпм Ш

Рис. 1. Динамика средних значений липидов сыворотки крови при терапии омепразолом во всех группах.

Существенно и статистически значимо (во 2 и 3 группах) увеличились уровни общего холестерина. Хотя показатели не превышали рекомендованных величин, тем не менее, суммарное увеличение общего холестерина внутри каждой группы составило 7%, 16% и 23% в группах 1, 2 и 3 соответственно. Аналогичным образом изменилось соотношение ОХС/ХС ЛПВП. Во всех группа уменьшилось содержание липопротеидов высокой плотности, но полученные результаты статистически не значимы.

Таким образом, полученные данные демонстрируют однонаправленное изменение показателей липидного обмена атерогенного характера. Гснез изменений липопротеидного состава крови представляется возможным рассматривать с позиции энтеральной недостаточности, которая в свою очередь возникает вследствие блокады внешнесекретроной деятельности

поджелудочной железы в условиях фармакологического угнетения кислотопролл пирующей функции желудка.

Фармакотерапевтическое угнетение продукции соляной кислоты и желудке способствует депрессии внешнесекреторной функции поджелудочной железы с последующим формированием внутрикишечной ферментной недостаточности. В подобных условиях развивается нарушение ферментного гидролиза и абсорбции нутриентов в тонкой кишке. Важно отметить, что панкреатическая липаза ответственна за переваривание основной части жиров пищевого рациона (около 90 %).

Вероятным, механизмом повышения уровня общего холестерина при терапии ингибиторами протонной помпы, по-видимому, следует считать реципрокный механизм его синтеза в печени. Как известно, синтез холестерина регулируется по принципу отрицательной обратной связи (Gould R., 1951; Tomkins G. et al., 1953).

Антисекреторная терапия, посредством угнетения экболической (холецистокининзависмой) и гидрокинетической (секретинзависимой) функции поджелудочной железы, ограничивает секрецию и абсорбцию желчных кислот, которые являются абсолютно необходимыми для эмульгирования и всасывания жиров. Все желчные кислоты включены в энтерогепатический цикл, который происходит от 4 до 12 раз в день (Graham J., Ahmed H., Northfield T.C., 1988). Процесс синтеза желчных кислот, как и процесс синтеза холестерина, регулируется механизмом обратной связи, то есть количеством желчных кислот, проходящих через печень в единицу времени.

Учитывая факт длительного назначения антисекреторных препаратов, выраженное подавление кислотообразования, вплоть до ахлоргидрии. значительно снижает барьерную функцию желудка. Любой способ подавления желудочной секреции, в том числе применение ингибиторов протонной помпы, может приводить к чрезмерному размножению бактерий в тонкой кишке и нарушению динамического равновесия микрофлоры толстой кишки (Ncal K.R..

1996; Thorens J., 1996) Избыточный рост бактерий в тонкой кишке, по-видимому, частично может расщеплять связанные желчные кислоты, неоохо-лимые для всасывания жира. Факт возможности участия микрофлоры тонкой кишки в процессе деконьюгации желчных кислот признается рядом исследователей (Маарос Х.Г., 1972; Куваева И.Б., 1976). Тем не менее, как коньюгированные, так и деконьюгировапные желчные кислоты подвергаются всасыванию в проксимальном отделе тонкой кишки (Климов А. 11. Никульчсва Н. Г., 1995; Устинов ГГ., ШойхетЯ.Н., 1997).

Фармакологическое угнетение секреции обкладочных клеток, как триггерного фактора пишеварительно-транспортного конвейера, по-видимому, приводит к опосредованному нарушению функции пищеварительных желез, которые, в свою очередь, модулируют процессы всасывания нутриентов и инициируют нарушения различных видов обмена, в том числе и липидного.

Анализируя полученные результаты биохимического исследования, нельзя не отметить факт статистически значимого повышения ферментов аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) в сыворотке крови после проведенной антисекреторной терапии омспразолом. Хотя сывороточная активность ферментов не превышают нормальных значений, тем не менее, установленный факт может представлять интерес для дальнейшего изучения.

Не меньший интерес вызывает обнаружение статистически значимого уменьшения, уровня фруктозамина, коэффициента альбумины/глобулины, протромбинового индекса. Вероятной причиной обнаруженных, результатов может быть критическое снижение протеолитической активности желудочного секрета, появление неполноценного гидролиза белков и мальабсорбцни » условиях применения ингибиторов протонной помпы.

Неожиданным фактом явилось обнаружение повышения уровня пепсиногена I в сыворотке крови при терапии омепразолом. Наиболее существенный и статистически значимый подъем уровня пепсиногена I

зарегистрирован в группе 2 и 3 (40 и 80 мг/сут омспразола). В группе I (20 мг/сут омепразола), также зафиксировано повышение уровня пепсиногена I, но полученные данные статистически не значимы; тем не менее, суммарный прирост составил 19,6% от исходного значения. Полученные данные свидетельствуют о дозозависимо.м эффекте проводимой антисскреторной терапии (рис.2).

Рисунок 2.

t ДИНАМИКА ПЕГ1СИНОГН1А I ПРИ ТЕРАПИИ ОМГ.ПРАЗОЛОМ

20 мг 40мг МОмг

Рис. 2. Динамика пепсиногена I при терапии омспразолом во всех группах.

После проведенной терапии претерпели существенные изменения ряд гематологических показателей. В частности, уменьшилось количество эритроцитов и лейкоцитов, повысилось количество гемоглобина, повысился средний объем эритроцитов, снизилась средняя концентрация гемоглобина в эритроците, статистически. значимо снизился показатель анизоцитоза эритроцитов: Полученные результаты позволяют говорить о формировании гематологических сдвигов, напоминающих лабораторные характеристики

гиперхромнон макроцитарной анемии, наиболее частой причиной которой. служит дефицит витамина В12.

После проведенной терапии во всех группах больных обнаружено увеличение индекса сдвига сегментоядерных форм нейтрофилов крови (табл.2). Наиболее существенный подъем этого показателя отмечается в группе 3 (80 мт/сут омепразола) на 53% сравнении с исходными значениями. В группе 2 Ы0 мг/сут омепразола) суммарный прирост, составил 37%,.в фуппе I (20 мг/сут омепразола) суммарный прирост составил 12,5%. Это демонстрирует дозозависимый эффект проводимой антисекреторной терапии. Во всех группах индекс сдвига после проведенной терапии превышал верхнюю границу нормы (НС в норме находится в пределах от - 71 до +207, в случае если ИС > 207 имеется сдвиг вправо, если ИС < - 71 имеется сдвиг влево).

Таблица 2.

Динамика ИС сегментоядерных форм нейтрофилов крови во всех группах больных получавших омепразол

Примечание: • • - р < 0,01; • - р < 0,05

В процессе антисекреторной терапии существенно изменились показатели тромбоцитов. Абсолютное количество тромбоцитов увеличилось после терапии, хотя и статистически не значимо, после терапии достоперпо уменьшился средний объем тромбоцита, уменьшился анизоцитоз тромбоцитов, уменьшилось абсолютное содержание базофилов в периферической крови.

Анализ полученных результатов морфологического исследования биотатов слизистой оболочки желудка и тонкой кишки позволяет говорить о существенном изменении ряда морфометрических параметров. Изменения морфологии слизистой оболочки желудка и тонкой кишки были разнонаправленные: в фундальном отделе желудка, увеличилась высота поверхностно-ямочного эпителия, а в тонкой кишке \ мсньшилась высота цилиндрического эпителия (р < 0,05) и уменьшился стереометрический коэффициент бокаловидных клеток (р < 0,001).

После терапии омепразолом в поверхностно-ямочном эпителии фундального отлета желудка отмечено увеличение индекса муцинообразования Полученные данные свидетельствуют об индукции муцинообразования в клетках поверхностно-ямочного эпителия фундального отдела желудка в условиях фармакологического угнетения кислотопролуцируюшей функции желудка. Секрстирусмый муцин поверхностно-ямочным эпителием содержит нейтральные мукополисахарилм, обладающие протективными свойствами. По-видимому, усиление муцинообразования обусловлено стимуляцией синтеза и секреции простаглаидипов и гиперфункцией Ес-клеток слизистой оболочки выходного отдела желудка в условиях эффективной фармакологической блокады кислотопродуцирующей функции обкладочных клеток.

При подсчете эпителиальной формулы главной железы»фундального отдела желудка уменьшилось количество обкладочных клеток после терапии (р < 0,05), снизилось количество главных клеток, но при этом увеличилось количество недифференцированные клеток шеечных желез (табл.3). В тонкой кишке уменьшилась длина ворсин (р .< 0,05) и количество клею к прокрывающих одну ворсинку (р < 0,05).

Оценка состояния слизистой фундального отдела желудка и начального отдела тонкой кишки с помощью электронной микроскопии продемонстрировала отчетливые ультраструктурные изменения ряда клеток Наиболее существенные ультраструктурные изменения были обнаружены в

париетальных клетках, главных клетках, эндокринных клетках, эпителии тонкой кишки.

Оценка состояния слизистой фундального отдела желудка и начального отдела тонкой кишки с помощью электронной микроскопии продемонстрировала, отчетливые ультраструктурные изменения ряда клеток. Наиболее существенные ультраструктурные изменения были обнаружены в париетальных клетках, главных клетках, эндокринных клетках, эпителии тонкой кишки.

Таблица 3.

Данные морфометрии тонкой кишки при терапии омепразолом

Показатель . До начала терапии После терапии

Стереометрический коэффициент бокаловидных клеток 0,14 ±0,01 0,09 * 0,01 **

Длина ворсин тонкой кишки 689 ± 18 мкм 664 ± 31 мкм*

Диаметр ворсин тонкой кишки 128 ± 14 мкм 139 ± 19 мкм

Количество клеток покрывающих одну ворсинку 8026 ± 68 7892 ± 73*

Примечание: * р < 0,05; ** р < 0,001

В париетальных клетках после проведенной терапии произошла редукция внутриклеточных канальцев (р < 0,01), уменьшилось количество митохондрий (р < 0,05), появились мультивезикулярные тельца, фестончатость ядер, неоднородность гетерохроматина. Увеличился ядерно-цитоплазматического коэффициента париетальных клеток (р < 0,05). В главных клетках после терапии отмечается усиление выделения секреторных гранул, уменьшение ядерно-цитоплазматического коэффициента главных клеток (р < 0,05).

Отчетливые изменения обнаружены в эндокринных клетках слизистой оболочки желудка. В ECL-клетк;ах увеличилась удельная плотность секреторных гранул и отчетливая базальная локализация. Уменьшился ядерно-цитоплазматический коэффициент ECL-клсток (р < 0.05). В D-клетках

уменьшилась удельная плотность секреторных гранул (р < 0,05), отчетливая банальная локализация, увеличился ядерно-иитоплазмашческий коэффикиеш Б-клеток (р < 0,05), произошла редукция внутриклеточных структур (фанулярная эндоплазматическая сеть, митохондрии). Существенно уменьшился ядерно-цитоплазматнческий коэффициент ЕС-клеток тонкой кишки (р < 0.05), увеличилась удельная плотность секреторных гранул, количество митохондрий.

Эффективная фармакологическая блокада секреции соляной кислоты омепразолом приводит к существенным ультраструктурным перестройкам париетальных, знмогенных и эндокринных клеток слизистой оболочки желудка и тонкой кишки. Обнаруженные структурно-функциональные изменения секреторных и эндокринных (регуляторных) клеток гастродуоденалыюй слизистой, в условиях применения омепразола, лежат в основе блокады кислотной продукции с последующей модификацией физиологической регуляции пищеварительных процессов.

Таким образом, полученные результаты данного исследования позволяют говорить о системном эффекте антисекреторной терапии. По-видимому, применение ингибиторов протонной помпы по своей сути моделирует условия работы пищеварительного конвейера, которые имеют место при "хроническом гастрите с секреторной недостаточностью. Фармакологическое угнетение секреции соляной кислоты приводит к инициации ряда нарушений, ведущим из которых следует считать нарушение -абсорбционной функции тонкой кишки. Последовательность нарушений работы пищеварительного конвейера в условиях эффективной фармакологической блокады кислотной продукции, по-видимому, целесообразно рассматривать с позиции энтералыюй недостаточности. Опосредованное угнетение функций пищеварительных желез модифицируют физиологические процессы всасывания нутриентов, тем самым способствуют инициации нарушения рахтичных видов обмена, в том числе и липндного.

23

ВЫВОДЫ

1. Фармакологическое угнетение кислотопродуцируюшей функции желудка у больных с хроническим неатрофическим гастритом и неязвенной диспепсией сопровождается развитием атерогенной дислипопро гением ни, которая носит дозозависимый характер и прямо пропорциональна степени угнетения желудочной секреции.

2. Морфометрические характеристики слизистой оболочки желудка и тонкой кишки в процессе лечения омепразолом претерпевают разнонаправленные изменения: увеличение высоты поверхностного ямочного эпителия и усиление муцинообразования в слизистой оболочке желудка,. но уменьшение высоты цилиндрического эпителия и угнетение слизеобразования в слизистой оболочке тонкой кишки.

3. Фармакотерапия омепразолом существенно модифицирует ультраструктуру основных клеточных популяций, участвующих в синтезе и секреции соляной кислоты, а также в регуляции кислотной продукции. Наиболее значимыми ультраструктурными изменениями является: увеличение ядерио-цитоплазматического коэффициента париетальных клеток и уменьшение ядерно-цитоплазматического коэффициента БСЬ-клсток фундального отдела желудка; увеличение ядерно-цитоплазматического коэффициента Б-клеток и уменьшение ядерно-цитоплазматического коэффициента ЕС-клеток тонкой кишки.

4. В результате антисекреторной фармакотерапии существенно изменяются пищеварительные процессы в желудке и тонкой кишке, о чем свидетельствует нарастание уровня сывороточного пепсиногена I и гомоцистеина, появление правостороннего сдвига лейкоцитарной формулы крови.

5. Антисекреторная фармакотерапия кислотозависимых заболеваний пищеварительной системы сопровождается не только изменением морфологической структуры слизистой оболочки желудка и тонкой кишки.

значимыми из которых следует считать формирование атерогенной диелилопротеинемии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выборе метода и длительности проводимой антисекреторной фармакотерапии кислотозависимых заболеваний, следует учитывать ее атерогенное действие, что особенно важно при лечении: пациентов с имеющимися нарушениями липидного обмена и входящими в группу риска ишемической болезни сердца.

2. При назначении препаратов угнетающих кислотообразование необходимо контролировать липидный спектр крови, сывороточный уровень гомоцистеина, показатели красной кровл и правосторонний сдвиг сегментоядерных нейтрофилов.

3. При длительном назначении ингибиторов протонной помпы необходим морфологический контроль состояния слизистой оболочки желудка и тонкой кишки.

4. При назначении секретолитическон терапии. целесообразно ориентироваться, прежде всего на критерии клинической эффективности, в соответствии которыми определять адекватную дозу препарата и продолжительность лечения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Дислипопротеинемический эффект антисекреторной терапии // II научная конференция «От современной фундаментальной биологии к новым наукоемким технологиям» г. Пущино. - 2002. - С. 130 (соавт.: СМ. Сергеев. В.Ю. Голофеевский, С.А. Иноземцев).

2. Состояние липидного обмена у пациентов с различной кислотопродуцнрующей функцией желудка // II научная конференция «От современной фундаментальной биологии к новым наукоемких»

технологиям» г. Пущине - 2002. - С. 125 (соавт.: СМ. Сергеев, В.К). Голофесвский, С.А. Иноземцев).

3. Частота встречаемости ишемической болезни сердца при различных кислотопродуцирующих состояниях желудка // II парная конкуренция «От современной фундаментальной биологии к новым наукоемким технологиям» г. Пущине. - 2002.. - С. 125 (соавт.: СМ. Сергеев, С.Л. Иноземцев).

4. Оценка адаптационных реакций у больных с функциональным расстройством желудка // Итоговая конференция Военно-научного общества слушателей I факультета и клинических ординаторов. СПБ. - 2002. - С. 139 - 140 (соавт.: СМ. Сергеев, ПС. Ястребов).

5. Изменения липпидного состава крови у больных с хроническим гастритом при терапии антисекреторными препаратами // Итоговая конференция Военно-научного общества слушателей I факультета и клинических ординаторов. СПБ. - 2002. - С. 140 — 141 (соавт.: СМ. Сергеев, Е.В. Кожевникова).

6. Некоторые клинические аспекты аитисскреторной терапии у больных с кислотозависимыми заболеваниями пищеварительной системы // Итоговая конференция Военно-научного общества слушателей I факультета и клинических ординаторов. СПБ. - 2002. - С.141 - 142.

7. Распространенность ишемической болезни сердца у больных с сохраненной и сниженной желудочной секрецией // Материалы 4-го Российского научного форума «Санкт-Петербург - Гастро-2002».- 2002. - №2-3. - С. 61 (соавт.: СМ. Сергеев, В.Ю. Голофеевский, С.А. Иноземцев).

8. Сравнительная оценка состояния липидного обмена у больных с сохраненной и сниженной кислотообразующей функцией желудка Материалы 4-го Российского научного форума «Санкт-Петербург - Гастро-2002».- 2002. - №2-3. - С. 115 (соавт.: СМ. Сергеев. С.Л. Иноземцев).

V. Системный эффект антисскреторной терапии // Материалы IV Всероссийской научно-практической конференции посвященной 300-летию Санкт-Петербурга и 205-лстию ВМА. «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении». - СПб.: ВмедА. - 2003. - С.289 (соавт.: СМ. Сергеев, В.Ю. Голофсевский, С.А. Иноземцев).

10. Результаты фенотипирования дислипопротеидемии у больных с хроническим гастритом // Материалы IV Всероссийской научно-практической конференции посвященной 300-летию Санкт-Петербурга и 205-летию ВМА. «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении». - СПб.: ВМсдА.- 2003. - С. 280281 (соавт.: СМ. Сергеев, В.Ю. Голофсевский, СА. Иноземцев).

Подписано в печать

О б ъ е м п л ._Тиражэкз

Формат 60x84 '/,6. Заказ №_

1*1ч м

Типография ВМедА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6

3 - 4 5 7 ß

Актуальность проблемы

Изменение социально-экономической структуры общества, проявляющаяся стремительной урбанизацией, нарастанием темпа жизни и усилением влияния окружающей среды, изменение характера питания, оказывает основное влияние на структуру заболеваемости в стране. В России, по данным регистрации заболеваемости, каждый десятый житель страдает тем или иным заболеванием органов пищеварения. Весомую долю в их структуре занимают кислотозависимые заболевания органов пищеварения, такие как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, язвенная болезнь, хронический гастрит, неязвенная диспепсия. Центральное место в фармакотерапии кислотозависимых заболеваний принадлежит антисекреторным препаратам: ингибиторам Н7к+-АТФ-азы и блокаторам Н2-гистаминовых рецепторов (Белоусов Ю. Б., Асецкая И. Л., 1993; Григорьев П.Я., 1995; Комаров Ф. И., Гребенев А. Л., Шептулин А. А., 1995; Ивашкин В.Т., Трухманов A.C., 2000). Подавление кислотной продукции также играет важную роль в терапии больных, у которых фактор кислотной агрессии не является центральным в развитии болезни (например, при гастропатии, обусловленной приемом нестероидных противовоспалительных препаратов).

Наиболее выраженным антисекреторным эффектом обладают ингибиторы протонной помпы. Ингибиторы протонного насоса подавляют секрецию соляной кислоты не зависимо от способа стимуляции секреции. В многочисленных клинических исследованиях было доказано превосходство ингибиторов протонной помпы в достижении клинико-эндоскопической ремиссии при всех кислотозависимых заболеваниях, благодаря чему они получили широкое распространение и составляют золотой стандарт в терапии данной группы заболеваний (Bateman D.N., 1997; Ивашкин В.Т., Трухманов A.C., 2000).

Длительность приема секретолитиков варьирует от 4-6 недель при рецидиве и обострении заболевания и до 2-3 лет непрерывного приема при противорецидивной терапии. Длительный срок приема препаратов, высокая антисекреторная активность, выраженное подавление кислотообразования, вплоть до ахлоргидрии, значительно снижают барьерную функцию желудка и способствуют увеличению обсемененности слизистой оболочки желудка различными микроорганизмами. Как и любой другой способ подавления желудочной секреции, применение ингибиторов протонной помпы может приводить к развитию кампилобактерного гастроэнтерита, чрезмерному размножению бактерий в тонкой кишке и нарушению динамического равновесия микрофлоры толстой кишки (Neal K.R., 1996; Thorens J., 1996).

Ингибиторы протонной помпы обеспечивают дозозависимое подавление как базальной, так и стимулированной секреции соляной кислоты (Mc.Tavish D., Buckley М.М., Heel R.C., 1991; Bateman D.N., 1997; Langtry H.D., 1997). Это способствует нарушению нейрогуморальной регуляции желудка, появлению гипергастринемии в ответ на повышение pH в желудке, увеличению числа G-клеток в антральном отделе, гиперплазии ECL-клеток (Fellenius Е., Berglindh Т., Sachs G. et al., 1981).

Возможность неоплазии гастродуоденальной слизистой при терапии ингибиторами протонной помпы исследователями признается маловероятной. Проведенные многочисленные исследования позволили отвергнуть возможную связь между гипергастринемией, развивающейся на фоне приема ингибиторов протонного насоса и развитием злокачественных опухолей, в первую очередь колоректального рака (Lindberg Р., Brandstrom A., Walmark В. et al., 1990). Тем не менее, вопрос о потенциальной генотоксичности омепразола продолжает оставаться спорным (Ивашкин В.Т., 2002). Существенное подавление кислотопродукции повышает риск возникновения атрофического гастрита, усугубляет имеющуюся атрофию фундального отдела желудка у больных с хроническим гастритом, ассоциированном с Helicobacter pylori (Морозов П.В., 1996; Kuipers E.J., Lundell L., Klinkenderg-Knoll E.C. et al., 1996; Sung J.J.Y., Lin S.R., Ching J.Y.L. et al., 2000; Larkin C.J., Watson P., Sloan J.M. et al„ 2001).

Вместе с тем, эффективное подавление кислотной продукции оказывает значимое влияние на пищеварительно-транспортный процесс. Секреция соляной кислоты служит пусковым фактором в пищеварительном каскаде. Кислотная продукция париетальных клеток фундального отдела желудка обеспечивает денатурацию и набухание белков, способствуя их последующему расщеплению пепсинами, активацию желудочных ферментов (пепсиногены), обеспечивает оптимум pH для действия пепсинов, препятствует избыточному росту микроорганизмов в полости желудка, регулирует моторную функцию привратника и стимулирует внешнюю секрецию поджелудочной железы.

В многочисленных исследованиях показана безопасность ингибиторов протонной помпы (Brandstrom A., Lindberg P., Bergman et al., 1989; Bazzoli F., 1996; Edwards S.J., Lind Т., Lundell L., 2001). Тем не менее, эффективное подавление кислотообразования сопряжено с угнетением функции пищеварительных желез, которые в свою очередь модифицируют процессы всасывания нутриентов в тонкой кишке, с последующей инициацией нарушений различных видов обмена, в том числе и липидного (Иноземцев С.А., 1997). Это особенно валено в понимании ранних, доклинических этапов формирования процесса атерогенеза.

Цель исследования

Изучить влияние антисекреторной фармакотерапии омепразолом на состояние липидного обмена и морфологические характеристики слизистой оболочки желудка и тонкой кишки у больных с хроническим гастритом и неязвенной диспепсией.

Задачи исследования

1. Изучить клиническую эффективность применения различных суточных доз омепразола для лечения больных с хроническим гастритом и неязвенной диспепсией.

2. Изучить изменение липидного обмена у больных с хроническим гастритом и неязвенной диспепсией в условиях фармакологического угнетения кислотопродуцирующей функции желудка.

3. Изучить зависимость между степенью угнетения кислотопродуцирующей функции желудка и выраженностью дислипопротеидемии.

4. Изучить морфологические изменения слизистой оболочки желудка и тонкой кишки в результате антисекреторной терапии омепразолом у больных с хроническим гастритом и неязвенной диспепсией.

5. Изучить влияние антисекреторной терапии омепразолом на показатели лейкоцитарной формулы крови, пепсиногена I и гомоцистеина сыворотки крови.

Научная новизна исследования

Впервые показана атерогенная модификация липидного обмена у больных с кислотозависимыми заболеваниями пищеварительной системы в условиях фармакологического угнетения кислотопродуцирующей функции желудка.

Впервые установлено разнонаправленное изменение морфологических характеристик слизистой оболочки желудка и тонкой кишки с применением морфометрических методик световой и электронной микроскопии в условиях фармакотерапии ингибитором протонной помпы омепразолом.

Впервые показано влияние антисекреторной терапии омепразолом на уровень содержания пепсиногена I и гомоцистеина сыворотки крови, а также на состав лейкоцитарной формулы крови.

Практическая значимость

1. Определены клинические, морфологические и лабораторные маркеры эффективности проводимой антисекреторной терапии.

2. Проводимая антисекреторная терапия омепразолом сопровождается весьма существенными морфологическими и клеточными ультраструктурными изменениями слизистой оболочки желудка и тонкой кишки, формированием атерогенной дислипопротеинемии, нарастанием сывороточного уровня пепсиногена I и гомоцистеина, появлением правостороннего сдвига лейкоцитарной формулы крови.

3. В условиях проведения антисекреторной фармакотерапии у больных с кислотозависимыми заболеваниями пищеварительной системы обнаружен комплекс морфологических, функциональных, лабораторных изменений, позволяющий говорить о феномене «системного эффекта» антисекреторной фармакотерапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Антисекреторная фармакотерапия хронического неатрофического гастрита и неязвенной диспепсии омепразолом сопровождается развитием атерогенной дислипопротеинемии.

2. Степень выраженности дислипопротеинемии связана с величиной курсовой дозы ингибитора протонной помпы.

3. Фармакологическое угнетение кислотопродуцирующей функции желудка инициирует взаимосвязанные изменения морфо-функциональных характеристик слизистой оболочки желудка и тонкой кишки, показателей липидного обмена, метаболизма гомоцистеина, клеточного состава периферической крови, которые можно определить как системные проявления антисекреторной терапии.

Внедрение результатов исследования

Результаты проведенного исследования внедрены в работу 442 Окружного военного клинического госпиталя им. З.П. Соловьева, городской клинической многопрофильной больницы № 2, а также используются в учебном и лечебном процессах в клинике общей терапии № 2 Военно-медицинской академии, Сочинском центральном военном санатории.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на научной конференции «От современной фундаментальной биологии к новым наукоемким технологиям» (Пущино, 2002); на итоговой конференции военно-научного общества слушателей I факультета и клинических ординаторов (СПБ, 2002); на научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2002» (СПБ, 2002); на научно-практической конференции, посвященной 300-летию Санкт-Петербурга и 205летию ВМедА «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (СПБ, 2003); на научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2003» (СПБ, 2003). По теме диссертации опубликовано 11 научных работ.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Текст содержит 23 таблицы и 22 рисунка (в том числе 12 микрофотографий). Список литературы включает 84 отечественных и 123 иностранных источника.

ВЫВОДЫ

1. Фармакологическое угнетение кислотопродуцирующей функции желудка омепразолом у больных с хроническим неатрофическим гастритом и неязвенной диспепсией обеспечивает быстрое и стойкое купирование болевого абдоминального и диспепсического синдромов. Сроки исчезновения болевого абдоминального синдрома практически не отличаются при использовании суточных доз (20, 40 и 80 мг) омепразола. Применение омепразола в суточной дозе 80 мг достоверно обеспечивает более быстрое купирование диспепсического синдрома.

2. Антисекреторная терапия омепразолом сопровождается развитием атерогенной дислипопротеинемии, которая носит дозозависимый характер и прямо пропорциональна степени угнетения желудочной секреции.

3. Морфометрические характеристики слизистой оболочки желудка и тонкой кишки в процессе лечения омепразолом претерпевают разнонаправленные изменения: увеличение высоты поверхностного ямочного эпителия и усиление муцинообразования в слизистой оболочке желудка, но уменьшение высоты цилиндрического эпителия и угнетение слизеобразования в слизистой оболочке тонкой кишки.

4. Фармакотерапия омепразолом существенно модифицирует ультраструктуру основных клеточных популяций, участвующих в синтезе и секреции соляной кислоты, а также в регуляции кислотной продукции. Наиболее значимыми ультраструктурными изменениями является увеличение ядерно-цитоплазматического коэффициента париетальных клеток и уменьшение ядерно-цитоплазматического коэффициента ЕСЬ-клеток фундального отдела желудка, увеличение ядерно-цитоплазматического коэффициента О-клеток и уменьшение ядерно-цитоплазматического коэффициента ЕС-клеток тонкой кишки.

5. В результате антисекреторной фармакотерапии существенно изменяются пищеварительные процессы в желудке и тонкой кишке, о чем свидетельствует нарастание уровня сывороточного пепсиногена I - и гомоцистеина, появление правостороннего сдвига лейкоцитарной формулы крови.

6. Антисекреторная фармакотерапия кислотозависимых заболеваний пищеварительной системы сопровождается не только изменением морфологической структуры слизистой оболочки желудка и тонкой кишки, но и существенными сдвигами на уровне целостного организма, наиболее значимыми из которых следует считать формирование атерогенной дислипопротеинемии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При выборе метода и длительности проводимой антисекреторной фармакотерапии кислотозависимых заболеваний следует учитывать ее атерогенное действие, что особенно важно при лечении пациентов с имеющимися нарушениями липидного обмена и входящими в группу риска ишемической болезни сердца.

2. При назначении препаратов, угнетающих кислотообразование, необходимо контролировать липидный спектр крови, сывороточный уровень гомоцистеина, показатели красной крови и правосторонний сдвиг сегментоядерных нейтрофилов.

3. При длительном назначении ингибиторов протонной помпы необходим морфологический контроль состояния слизистой оболочки желудка и тонкой кишки.

4. При назначении секретолитической терапии целесообразно ориентироваться, прежде всего, на критерии клинической эффективности, в соответствии с которыми определять адекватную дозу препарата и продолжительность лечения.

109