Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Клинико-морфофункциональные особенности мукоцилирной системы у больных бронхиальной астмой при базисной противовоспалительной терапии

На правах рукописи

ргз од

1 ? фез гт

ОДИРЕЕВ Андрей Николаевич

КЛИНИКО-МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ МУКОЦИЛИАРНОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ ПРИ БАЗИСНОЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ

ТЕРАПИИ

14.00.43 - пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Благовещенск - 2004

Диссертация выполнена в Государственном Учреждении Дальневосточном научном центре физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (директор - академик РАМН, профессор М.Т. Луцепко)

Научный руководитель:

Научный консультант:

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Колосов В.П.

доктор медицинских наук, академик РАМН, профессор Луценко М.Т.

доктор медицинских наук, доцент

Вавилова H.H.

доктор медицинских наук,

профессор

Целуй ко С.С.

Ведущая организация: Владивостокский государственный

медицинский университет

Защита состоится ¿'¿¿¡''С 2004 года вчасов

на заседании диссертационного совета Д. 208.003.01. при Государственном общеобразовательном учреждении высшего профессионального образования Амурской государственной медицинской академии (675000, г. Благовещенск, ул. Горького, 95).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Амурской государственной медицинской академии (г. Благовещенск, ул. Горького, 101).

Автореферат разослан

^2003 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Нарышкина С.В.

Актуальность исследования. В последние десятилетия во всем мире наблюдается тенденция к неуклонному росту заболеваемости бронхиальной астмой (БА), тяжелое неконтролируемое течение которой приводит к ограничению трудоспособности и инвалидизации больных, а зачастую и к летальному исходу (Г.Б. Федосеев, 1996; Ю.С. Ландышев и соавт., 1997; А.Г. Чучалин 1997; М.Т. Луценко, 1999; J. Bousguetet al., 2000; К.В. Weiss et al., 2000). Воспалительный генез бронхообструктивных нарушений, определяющих тяжесть течения заболевания, в настоящее время не подвергается сомнению(А.Л. Черняев исоавт., 2001; P.D. Pare, 1996; J.A. Denbui^, 1998; М. Kraft et al., 1999). Развитие грубых структурных морфофункииональных изменений в бронхиальной стенке является одной из ведущих причин недостаточной эффективности противовоспалительных фармакологических средств, используемых для лечения БА (Б.И. Шмушкович, 1995; А.Г. Чучалин, 2001; M.H.Crayson et al., 1998; В. Knorret al., 2001). Отсюда, чрезвычайно важным является поиск наиболее патогенетически значимых путей формирования воспалительного процесса в слизистой оболочке бронхиального дерева и эффективно воздействующих на них медикаментозных препаратов. Морфофункциональные нарушения в слизистой бронхов тесно связаны с частичной блокадой (десенсигизацией) p-адренергической рецепции (БАР) бронхиальных желез и гладких мышц дыхательных путей, а следовательно возникновением бронхиальной гиперреактивности и угнетением муко-цилиарного клиренса (МЦК) (Б.И. Гельцер, 1994; Б.И. Шмушкович, 1997; S.T. Holgate, 1992; Р.М.О' Буше, 1997). Нарушение обмена арахидоновой кислоты с гиперпродукцией провоспалительных медиаторов, в частности, лейкотриенов (ЛТ), является важным механизмом развития этих процессов (Цой А.Н., Шор О.А., 1997; S.E Wenzel, 1997; R. Rodrigues -Rois in et al, 1998; N.C. В ames, 2000). Современные возможности воздействия на ключевые метаболические звенья морфофункииональных нарушений при БА с помощью антагонистов цистеино-вых ЛТ (цисЛТ) - зафирлукаста, монтелукаста и др., позволяют активно вмешиваться в процессы ре моделирования бронхов (П.М. О' Бирне исоавт., 1999; J.F. Costollo, 1998; C.G. Lofdahl et al., 1999; S. O Sullivan et al., 2003). Однако до настоящего времени сведения об использовании лекарственных препаратов этой группы у больных БА нельзя считать исчерпывающими. В частности, не изучено их влияние на двигательную активность мерцательного эпителия (МЭ) бронхов и МЦК в целом, воздействие на БАР во взаимосвязи с изменением структуры слизистой оболочки бронхов и происходящими в ней метаболическим и на рушения ми. Недостаточно изучена возможность применения зафирлукаста при лечении больных БА среднетяжелого и тяжелого течения.

Цель и зада1м нсследоваши. Целью работы явилось изучение морфофункииональных особенностей мукоцилиарной системы у больных БА в процессе лечения зафирлукастом сучетом степенитяжестизаболевания и активности воспалительного процесса в трахеобронхиальном дереве.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Дать характеристику МЦК в зависимости от характера воспалительного фоцссса в бронхах и степени тяжести заболевания.

2. Изучить варианты реакции морфологических структур слизистой оболочки бронхов и их значение в развитии мукоцилиарной недостаточности (МЦН) у Зольных БА.

3. Оценить роль нарушений двигательной активности ресничек МЭ слизистой бронхов в формировании МЦН при различной тяжести течения заболевания.

4. Изучить влияние р-адренергической рецепции на МЦК у больных БА в зависимости от степени тяжести заболевания.

5. Установить информационную значимость морфофункционального комплекса оценки мукоцилиарной системы (МЦС) в диагностике степени тяжести БА, выборе базисной противовоспалительной терапии и оценке ее эффективности.

6. С позиций оценки морфофункционального состояния МЦС определить эффективность применения зафирлукаста в лечении больных БА.

Научная новизна исследования. Впервые проведено комплексное мор-фофункциональное исследование слизистой оболочки бронхов у больных БА с оценкой системы мукоцилиарного транспорта (МЦТ) и БАР, выявлены особенности функционирования указанных систем, дана оценка их взаимоотношений в зависимости от степени тяжести БА. Установлена взаимосвязь между клини-ко-морфологическими признаками воспалительного процесса при БА различной степени тяжести и изменениями МЦТ и БАР, позволяющая использовать эти показатели в качестве дополнительного комплексного дифференциально диагностического критерия при оценке степени тяжести БА, изучена динамика их изменения в процессе лечения. Впервые проведена комплексная клинико-морфофункциональная оценка эффективности применения зафирлукаста для терапевтической коррекции БА

Научная значимость полученных результатов состоит в клинико-физиологическом обосновании критериев оценки применения антагонистов цисЛТ в лечении БА. Установлен корригирующий эффект зафирлукаста в отношении МЦК и БАР - важных звеньев бронхообструктивного синдрома. Дано морфофункциональное обоснование терапевтических подходов к коррекции воспалительных изменений и функциональных нарушений бронхиального дерева в зависимости от степени тяжести БА.

Практическая значимость проведенных исследований и внедрение результатов работы в практику. Комплексная оценка представленных параметров функционирования бронхиальной системы предполагает более глубокое и всестороннее изучение особенностей течения заболевания у больных БА, позволяя осуществлять раннюю диагностику морфофункциональных нарушений и следить в динамике за ходом восстановительных процессов в воздухоносных путях. Результаты исследований дают возможность судить о характере морфофункциональных изменений слизистой бронхов и нарушении функционирования МЦК и БАР у больных БА различной степени тяжести. Полученные

результаты диктуют необходимость включения данного диагностического комплекса в схему обследования пациентов, что имело бы существенное значение для выбора адекватной терапии, оценки ее эффективности, определения прогноза течения астмы. Установленная клиническая эффективность зафирлукаста обосновывает перспективу применения данного препарата в комплексной терапии больных БА. Противовоспалительное действие зафирлукаста сочетается с корригирующим влиянием на состояние слизистой оболочки бронхов, МЦК и БАР.

Результаты работы внедрены в практическую деятельность клинических подразделений ГУ Дальневосточного научного центра физиологии и патологии дыхания СО РАМН. Получен положительный отзыв Секции по пульмонологии Ученого совета МЗ РФ от 7 марта 2003 г. на методические указания для практических врачей «Диагностика эффективности функционирования мукоцили-арного бронхиального клиренса при хронических обструктивных болезнях легких» (в соавт. с М.Т. Луценко, А.Б. Пироговым, Ю.М. Перельманом).

Положения, выносимые на защиту.

1. У больных Б А в результате воспалительного процесса происходят тесно взаимосвязанные морфофункциональные изменения бронхиальных путей, проявляющиеся перестройкой эпителия бронхов и цилиарной дисфункцией, приводящей к возникновению МЦН.

2. В формировании МЦН существенная роль принадлежит нарушению функционирования БАР.

3. Степень МЦН находится в прямой зависимости с активностью воспалительного процесса и тяжестью течения заболевания.

4. Применение зафирлукаста является патогенетически обоснованной терапией коррекции МЦН у больных БА. Место зафирлукаста в базисной противовоспалительной терапии определяется степенью тяжести заболевания.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседаниях Ученого совета ГУ ДНЦ ФПД СО РАМН (2000, 2002, 2003 гг.); на научной конференции, посвященной Дню науки в России (Благовещенск, 1999); на Региональной конференции «Морфофункцио-напьная характеристика дыхательной системы (Благовещенск, 2000); на Научной сессии «Физиология и патология дыхания», посвященной 20-летию ГУ ДНЦ ФПД СО РАМН и Региональной научной конференции «Теоретические и практические аспекты бронхиальной астмы: современные подходы» (Благовещенск, 2001).

Публикация. По теме диссертации в местной и центральной печати опуб-тиковапо 9 научных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертационное исследование изложено на 160 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, об-:уждения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка. Диссертация иллюстрирована 26 рисунками, содержит 25 таблиц. Библиографический список включает 130 работ отечественных и 78 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ.

Материалы и методы исследования. Обследование больных осуществилось на базе отделений и кабинетов клиники и консультативной поликлиники ГУ ДНЦ ФПД СО РАМН: пульмонологического, эндоскопического, лабораторной и функциональной диагностики, совместно с научной лабораторией гистофизиологии органов дыхания (руководитель - академик РАМН, профессор М.Т. Луценко). Обследовано 92 больных БА смешанной формы, в возрасте от 17 до 65 лет, женщины составили 62,0%, мужчины - 38,0%. В контрольную группу включено 19 практически здоровых лиц (12 мужчин и 8 женщин) в возрасте от 18 до 59 лет.

Соответственно степени тяжести астмы больные были разделены на 3 группы. В первую группу, состоящую из 24 человек, были включены больные с легким персистирующим течением БА. Во вторую группу вошел 41 пациент со средней степенью тяжести астмы. Третью группу составили 27 больных тяжелой астмой. Диагностика степени тяжести заболевания проводилась согласно классификации ВОЗ, принятой Международным Консенсусом в 1995 году, при этом учитывали выраженность и количество дневных и ночных симптомов астмы, потребность в применении р2-агонистов, степень снижения показателей бронхиальной проходимости (ОФВь ПОСвыд) и их вариабельность в течение суток.

Все больные были обследованы в динамике лечения. Учитывая, что специфические противовоспалительные средства являются препаратами выбора в период обострения для больных с легким течением заболевания (Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы, пересмотр 2002 г), все пациенты в 1 группе в качестве базисной противовоспалительной монотерапии принимали антагонист цисЛТ зафирлукаст (Аколат, фирмы «Zeneca», Великобритания), в суточной дозе 40 мг. В зависимости от вида патогенетического лечения, предусмотренного ступенчатым подходом к медикаментозной терапии соответственно степени тяжести астмы, больные II и III групп были разделены на подгруппы. Во IIA подгруппе, включающей в себя 18 человек, больные получали стандартную базисную терапию ингаляционным глюкокортикостерои-дом (ИГКС) флунизолидом (Ингакорт, «Boehringer Ingelheim», Германия), в суточной дозе от 1000 до 1500 мкг (1250±58 мкг/сут) одновременно с ежедневным приемом зафирлукаста в дозе 40 мг в сутки. Во IIB подгруппе, состоящей из 23 человек, больных лечили флунизолидом (1000-1500 мкг) - в среднем 1305±37 мкг/сут. В III А подгруппе 12 больных наряду с зафирлукастом в стандартной вышеуказанной дозе принимали флутиказона пропионат (Фликсотид, «Glaxo Wellcome», Великобритания) по 750-1000 мкг (855±29 мкг/сут); в IIIB подгруппе (сравнения), в которую вошли 15 человек, пациенты получали флутиказона пропионат по 750-1000 мкг (872±23 мкг/сут). Кроме того, на момент поступления в клинику больные в IIIA и в IIIB подгруппах в равной степени использовали поддерживающие дозы системных глюкокортикостероидов (СГКС) -12,4±1,2 мг и 15,2±1,6 мг, соответственно, в пересчете на преднизолон (р>0,05).

Изучение особенностей клинического течения БА у наблюдавшихся больных проводилось путем заполнения специально разработанной исследовательской карты, включавшей все этапы последовательного обследования пациентов в процессе 6 недельного лечения и динамического наблюдения, а так же дневника самоконтроля, который пациенты вели ежедневно. Комплексное обследование проводилось в период выраженных клинических проявлений заболевания по назначения базисной терапии (вводный период) и через 3 и 6 недель от начата лечения. Методы общеклинического исследования включали сбор анамнеза, физикальные данные, лабораторную диагностику, аллергологическое обследование, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, электрокардиографию. Исследование функции внешнего дыхания проводилось на аппарате «Ultrascreen» фирмы «Erich Jaeger» (Германия).

Визуальный осмотр трахеобронхиального дерева осуществлялся при помощи бронхофиброскопии (БФС), бронхофиброскопом фирмы «Olympus» модель BF-10 (Япония). Выраженность воспалительного процесса в нижних дыха-гельных путях изучали с применением качественно-количественного показателя - индекса активности эндобронхита (ИАЭ), учитывающего комплекс эндо-:копических признаков воспаления в трахеобронхиальном дереве (С .И. Овча-ренко, 1998). Его рассчитывали по формуле:

ИАЭ (в % от максимального значения - 27 баллов) = (Э + Г + С) • Р / 27 ■ 100%, где: Э - активность эндобронхита ad oculus по известным критериям 'J. Lemoine, 1965; Г.И Лукомский, 1973, 1982) в баллах: 0 степень - 0 баллов; 1, I, 3 степени - 1,2, 3 балла соответственно);

Г - выраженность бронхиальной гиперсекреции (в баллах: нет скопления ;екрета - 0 баллов; небольшая, умеренная и выраженная гиперсекреция - 1, 2, 3 5алла, соответственно);

С - характер бронхиального секрета (в баллах: слизистый - 1 балл, слизи-тто-гнойный - 2 балла, гнойный - 3 балла);

Р - распространённость воспалительного процесса ad oculus (в баллах: лет признаков воспаления - 0 баллов, изменения на уровне главных бронхов ограниченные) - 1 балл, частично диффузные изменения - 2 балла, диффузные изменения - 3 балла).

Лаважную жидкость центрифугировали при 1500 об/мин. в течение 10 минут. Мазки фиксировали в абсолютном метаноле, окрашивали в течение 5 мин. 10 Романовскому и исследовали при помощи световой микроскопии на микрожопе «Биолам Р-11». В мазке подсчитывали 100 клеток, не менее чем в 5-7 по-тях зрения, при увеличении х 40, определяя процентное соотношение клеток. Забор биопсийного материала со слизистой оболочки среднедолевого бронха и ;егментарных бронхов базальной пирамиды правого легкого осуществлялся 5иопсийными щипцами FB 19-С через инструментальный канал бронхоскопа.

Биоптаты для общего морфологического исследования фиксировали в кидкости Карнуа, для электронной микроскопии - в 2,5%-ном растворе глюта-зового альдегида. Полутонкие срезы толщиной до 1 мкм готовили на ультра-ликротоме «LKB-8800» (Швеция) и окрашивали толуидиновым синим. Для лорфо-гистохимического анализа были применены следующие методы: окра-

ска гематоксилин-эозином по Бёмеру для изучения общего плана строения слизистой оболочки бронхов; окраска пикрофуксином по ван Гизону для оценки состояния соединительной ткани; выявление нейтральных полисахаридов по Ван-Дуйну.

Для прижизненного исследования функциональной активности ресничек МЭ биоптат помещался в специальную камеру с питательной средой Хенкса. Регистрацию колебательной активности ресничек проводили с помощью компьютерной системы, включающей микроскоп "Биолам", телевизионную камеру "Электроника" КТП-82, телемонитор, прибор регистрации движения биообъектов и персональный компьютер. Регистрация проводилась при температуре 20-23°С (В.Б. Приходько, 1996).

Исследование МЦК осуществляли радиологическим методом при помощи динамической пульмоносцинтиграфии, в качестве радиофармпрепарата (РФП) использовали меченые 9ЧтТс-микросферы альбумина из стандартного набора ТСК-5 фирмы «Cea-Ire-Sorin», (Франция), активностью 200-250 МБк с исходным размером частиц 19-50 мкм. После прохождения через ультразвуковой ингалятор создавалась дисперсия аэрозоля с диаметром частиц 5-10 мкм, ингаляция РФП проводилась в течение 3-3,5 мин. Распределение ингалированных частиц РФП в легких и их эвакуация из трахеобронхиальной системы анализировались с использованием гамма-камеры MB 9100-9101/А (Венгрия) и комплекса системы обработки данных ПЭВМ IBM 486 DX 2 сразу же после ингаляции и через 2 часа (H.A. Дидковский и соавт., 1992).

Функциональная способность БАР определялась по уровню увеличения циклического АМФ (цАМФ) в лимфоцитах периферической крови после стимуляции адреналином. Забор крови для исследования проводился из локтевой вены. После инкубации лимфоцитов крови с ß-агонистом (адреналин 10'6М) в течение 10 минут с последующей остановкой реакции нагреванием до 100°С в течение 3 минут, количество стимулированного цАМФ определяли радиологическим методом (пмоль/106 клеток) с использованием стандартных коммерческих наборов фирмы «Амершам» (Великобритания) и жидкостного ß-сцинцитиллярного счетчика Rack-ß 1217 (В.Н. Славнов, 1988).

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием корреляционного и вариационного анализа. Уровень значимости различий между группами больных определялся с помощью парного и непарного критериев Стыодента. Сравнение частот альтернативного распределения признаков производили по критериям (К. Пирсона) для четырёхпольной таблицы. При корреляционном анализе рассчитывали коэффициент корреляции (г). Математический анализ цифрового материала был проведен на персональном компьютере.

Результаты исследования и их обсуждение. У больных БА по мере увеличения длительности болезни и усугублении ее тяжести наблюдается тенденция к прогрессированию патологического процесса и нарастанию морфофунк-ционапьных изменений в дыхательной системе. Существенно изменяется легочная вентиляция. При анализе показателей спирографии установлено, что у

больных с тяжелым и среднетяжелым течением астмы ухудшаются параметры, характеризующие бронхиальную проходимость (ОФВ;, МОС25, MOCS0, МОС75), что свидетельствует о преимущественно обструктивных нарушениях в легких, в большей степени дистальных отделов бронхов. В формировании бронхиальной обструкции ведущую роль играет воспаление слизистой оболочки бронхов. Воспалительные изменения в трахеобронхиальном дереве выявлены у 74 из 82 обследованных эндоскопически больных БА, что составило 90,2%. Установлено, что выраженность воспалительных изменений увеличивается в зависимости от степени тяжести заболевания. У больных тяжелой и среднетяжелой астмой в эндоскопической картине превалирует отек и гиперпродукция слизи, формирующей вязкие «слепки» мелких бронхов. При бронхоскопическом анализе качественно-количественных параметров активности эндобронхита в группах больных БА выявлено выраженное отличие суммарного ИАЭ, значения которого в III группе (62,3+3,2%) статистически достоверно превышали показатели во II (51,4±3,9%; р<0,05) и I группах (23,6+4,2%; р<0,001).

В результате прогрессирования хронического воспалительного процесса у больных БА претерпевает значительные изменения клеточный состав БАЛ, Даже при легкой степени тяжести БА происходит значительное возрастание общего количества клеток БАЛ по сравнению со здоровыми лицами, преимущественно за счет увеличения содержания в лаважной жидкости клеток бронхиального эпителия (реснитчатых, бокаловидных), а с нарастанием тяжести течения астмы количество десквамированных клеточных элементов статистически достоверно увеличивается. Вероятно, такие изменения обусловлены сдвигом в обменных межтканевых процессах на фоне нарушенных иммунных и нейрогу-моральных регуляторных механизмов, развитием отека слизистой оболочки бронхов и нарушением десмоэпителиальных связей. В зависимости от степени тяжести астмы прогрессирующе нарастает содержание в БАЛ неэпителиальных клеток (эозинофильных и нейтрофильных лейкоцитов, лимфоцитов), в значительной степени определяющих возникновение хронического воспалительного процесса и поддержание гиперчувствигельности дыхательных путей

У 66 из 75 больных БА (86,7%) при морфологическом исследовании брон-хобиоптатов выявлены активные воспалительные изменения в бронхиальной слизистой. Наиболее общими признаками, характеризующими воспалительный процесс, являлись отек соединительной ткани подслизистой оболочки, воспалительная клеточная инфильтрация, расширение кровеносных капилляров и сосредоточение их ближе к базальной мембране, утолщение базальной мембраны, десквамация эпителия на фоне сохранившихся участков с признаками его перестройки от начальных этапов до метаплазии, повышенное слизеобразование за счет гиперсекреции железами подслизистой оболочки и увеличения количества бокаловидных клеток. Такие изменения происходили чаще всего на фоне предшествующего склероза собственной пластинки слизистой оболочки. Нами были установлены некоторые отличия морфологической картины в бронхоби-оптатах больных БА, зависящие от продолжительности и тяжести течения астмы. У больных БА легкого течения и у пациентов с астмой средней тяжести с коротким анамнезом заболевания бронхиальная слизистая сохраняет привыч-

ный план строения: эпителий местами начинает перестраиваться, приобретая переходный характер, содержит много бокаловидных клеток, базальная мембрана незначительно утолщена. При длительном течении БА у больных тяжелой и среднетяжелой астмой появляется метаплазия эпителия. У больных тяжелой астмой явления метаплазии носят выраженный характер, в собственном слое слизистой оболочки появляются мощные пучки гладких мышечных кле-гок. Базальная мембрана утолщается, нарушается трофика эпителия, вследствие чего в эпителиальном пласте слизистой оболочки наступает дезинтеграция связей между эпителиальными клетками, ведущая к их метаплазии и нарушению метаболизма, специфичного для высокоспециализированных клеток секреторной и двигательной функции. Изменение слизистой бронхов является определяющим в развитии МЦН. Длительное течение воспалительного процесса приводит к угнетению двигательной активности ресничек МЭ: они значительно укорачиваются, нарушается порядок их расположения, появляются участки, частично или полностью лишённые ресничек. Изменение строения клеток МЭ и нарушение их функционирования вместе с высокой секреторной активностью бокаловидных клеток и бронхиальных желез приводит к нарушению МЦТ.

При исследовании функциональной активности ресничек МЭ бронхов нарушения МЦТ были обнаружены уже тогда, когда выявление морфологических признаков заболевания еще затруднено. Так, в биоптатах 27,3% пациентов в I группе мы не зафиксировали биения ресничек, а у больных во II и III группах на фоне более выраженных воспалительных изменений слизистой бронхов двигательная активность ресничек полностью отсутствовала уже в 56,3% и 66,7% соответственно. У подавляющего большинства пациентов (90,2%) с сохранившейся двигательной активностью ресничек МЭ выявлялись ее различные нарушения: снижение частоты биения ресничек; различное по частоте биение ресничек близлежащих клеток (динамическая гетерогенность); неритмичное и нестабильное по высоте взмаха колебание; нарушение пространственной упорядоченности колебательных движений ресничек (дисметахрония). Если у пациентов с легким течением астмы дисметахрония носила локальный характер, то у больных тяжелой и среднетяжелой астмой она была тотальной. Одним из наиболее общих признаков, характеризующих цилиарную дисфункцию, являлось снижение частоты колебания ресничек от 3-6 Гц, а у некоторых больных до 1 -2 Гц. В среднем частота колебания ресничек МЭ составляла у больных I группы 4,62±0,42 Гц, II группы - 3,31+0,35 Гц, а у пациентов в III группе -2,27±0,14 Гц, тем самым двигательная активность ресничек статистически достоверно (р<0,001) ухудшалась при переходе от астмы легкого течения к тяжелой. При анализе зависимости двигательной активности ресничек МЭ от выраженности воспаления в слизистой бронхов установлено, что наибольшие значения ИАЭ отмечались у пациентов с тяжелой астмой (61,6±2,4 %), при этом у них же наблюдалась выраженная цилиарная дисфункция - снижение мерцательной активности ресничек до 2,27±0,14 Гц. У больных среднетяжелой астмой такие показатели составили, соответственно 47,8+3,2% и 3,31±0,35 Гц. Наоборот, у больных с легким течением заболевания на фоне низких значений

Таблица 2

Динамика изменения бронхоскопических симптомов и суммарного показателя активности эндобронхита (ИАЭ) у больных БА до лечения и через 6 недель терапии

Симптомы Исследуемые группы

1 (п=24) НА (п=16) нв (п=21) ША (п=Ю) 111В (п=11)

Нормальное бронхиальное дерево 6(25,0) . 2(9,5) 5(50^0)** 4(36Д)*

21(85,7)*** 10(62,5)*** 9(42,9)*

р,>0,05 р2>0,05

Степень датен- ;ивности юспале шя 1 16(66,7) 3(12,5)*** 10(62,5) 6(37,5) 12(57.1) 11(52,4) 4(40,0) 4(40,0) 4(36,4) 5(45,5)

р,>0,05 р2>0,05

2 2(8,3) 5(31,3) 6(28,6) 1(4,7)* 4(40,0) 1(10,0) 5(45,4) 2(18,2)

Р|>0,05 р2>0,05

3 - 1(6,25) 1(4,76) 2(20,0) 2(18,2)

р,>0,05 р3>0,05

Диффузный эндобронхит 16(66,7) 2(8,3)*** 15(93,7) 4(25,0)*** 17(80,9) 11(52,4)* 9(90,0) 3(30,0)** 11(100,0) 5(45,5)**

р,>0,05 р2>0,05

Ограниченный шдобронхит 2(8,3) 1(4,2) 1(6,25) 2(12,5) 2(9,5) 1(4,7) 1(10.0) 2(20,0) 2(18,2)

р,>0,05 р2>0,05

ИАЭ, % 23.6±4,2 9,2±3,2*** 49,7±3,6 17,4+1,5*** 51,4±4,3 22,5±2,2*** 63,1 ±3,3 28,6±4,1*** 58,6+4,5 32,7±4,3**

Р) <0,05 р2>0,05

Наилучший эффект достигнут у пациентов с легким течением астмы, поучавших монотерапию зафирлукастом, регрессия визуально определяемых физнаков воспаления бронхиальной слизистой произошла и у больных со :редней степенью тяжести БА, хотя к концу лечения и наблюдения эндоскопи-[еская картина у них нормализовалась в меньшей степени, чем у больных с [егким течением астмы. Вместе с тем к концу лечения было установлено стати-тически достоверно более низкое значение суммарного ИАЭ у больных БА со редней степенью тяжести астмы, получавших комбинированную с зафирлука-том терапию, в отличие от пациентов, лечившихся только ИГКС. Вероятно, [энный факт обусловлен дополнительным противовоспалительным эффектом афирлукаста, в результате которого у больных исчез или уменьшился отек лизистой бронхов, снизилась секреция, произошло ограничение распростра-[енности воспаления. У пациентов с тяжелой астмой статистически значимых тличий значений суммарного ИАЭ в зависимости от характера терапии

наружено не было, хотя выявлено достоверное снижение активности воспа-тельного процесса у больных в обеих подгруппах.

О выраженном снижении активности воспалительного процесса в слизи-ой бронхов у больных БА свидетельствуют произошедшие за 6 недель тера-[и положительные изменения клеточного состава БАЛ (табл. 3)

Таблица 3

Изменение цитологического состава БАЛ у больных БА в результате 6 недель терапии

Отологический состав эАЛ, % Исследуемые группы

Контроль ная (п=П) I (п= 24) ПА (п= 16) НВ (п= 21) ША (п= 10) ШВ (п=11)

1еизме- нен 1ып МЭ 1,62±0,36 7,72±2.32 2,14±0,25* 8,78±2,0 2,03±0,45** 8,39±2,4 2,86±0,7* 13,0±1,69 6,53±1,47* 11,21±2,32 7,13±1,64

Р1>0,05 р2>0,05

Цистро >ически пменен 1ый МЭ 2,34±0,84 7,39±2,24 9.56±1,58 10,17±1,21 12,92±4,01 14,87±3.18

2,78±1,0* 3,74±1,14** 5,02±2,13* 8,67±2,62 9,34±1,93

р,>0,05 р,>0,05

Эозино филы 0,27±0,11 1,25±0,49 0,33±0,31 2,74±0,75 1,02±0,35* 2,60±0,81 1,32±0,51 4.44±0.89 1,94±0,55* 3,78±1.27 1,72±0,61

р,>0,05 р2>0,05

Нейтро филы 3,03±1,26 11,36±3,12 17,42±3,38 15,15±4,26 27,51 ±4,45 22,21 ±4,77

4,69±0,67* 7,69±0,93* 5,09±1,0* 11,5±5,34* 10,16±3,15*

р,>0,05 р2>0,05

Макро фаги 79,2±5,1 65,2±5,5 75,3±4,3 49,5±4,5 65,6±5,1* 55,2±4,2 68,8±4,6* 38,5±4,6 61,2±5,3* 45,2±4.1 59,5±4,7*

р,>0,05 р2>0,05

Лимфо циты 1,23±0,58 2,09±0,76 3,53±0,79 5.14±1,34 3,19±1,27 3,83±0,44

1,54±0,35 1,88±0,68 2,15±0,55 2,52±1,06 3,05±0,77

р,>0,05 р2>0,05

У пациентов с легким течением астмы в процессе монотерапии зафирлука-ом все показатели цитологического состава БАЛ пришли к норме. Под влияем комбинированного лечения зафирлукастом и флунизолидом значительно эрмализовался клеточный состав лаважной жидкости у больных среднетяже-)Г( астмой. ИГКС - терапия флунизолидом привела к статистически достовер-зму улучшению цитологической картины у больных БА, половину показате-;й приблизив к «норме». У больных тяжелой астмой на фоне лечения флути-!зона пропионатом положительная динамика прослеживалась в обеих под-

Таблица 2

Динамика изменения бронхоскопических симптомов и суммарного показателя активности эндобронхита (ИАЭ) у больных БА до лечения и через 6 недель терапии

Симптомы Исследуемые группы

I (п=24) НА (п=16) ИВ (п=21) ША (п=Т0) шв (п=11)

Нормальное бронхиальное дерево 6(25,0) 21(85,7)*** 10(62,5)*** 2(9,5) 9(42,9)* 5(50$)** 4(3М)*

р1>0,05 р2>0,05

Степень интенсивности воспале ния 1 16(66,7) 3(12,5)*** 10(62,5) 6(37,5) 12(57,П 11(52,4) 4(40,0) 4(40,0) 4(36,4) 5(45,5)

р1>0,05 Рг>0,05

2 2(8.3) 5(31,3) 6(28,6) 1(4,7)* 4(40,0) 1(10,0) 5(45,4) 2(18,2)

Рг>0,05 р2>0,05

3 - 1(6,25) 1(4,76) 2(20,0) 2(18,2)

р1>0,05 р2>0,05

Диффузный эндобронхит 16(66,7) 2(8,3)*** 15(93,7) 4(2 5Д)*** 17(80,9-) 11(52,4)* 9(90,0) 3(30,0)** 11(100,0) 5(45,5)**

р,>0,05 Рг>0,05

Ограниченный эндобронхит 2(8,3) 1(6,251 2(9,5) 1(10.0) -

1(4,2) 2(12,5) 1(4,7) 2(20,0) 2(18,2)

р,>0,05 р2>0,05

ИАЭ, % 23.614.2 9,2+3,2*** 49,7±3,6 17,4+1,5*** 51.4±4,3 22,5±2,2*** 63,1+3,3 28,6+4,1*** 58,6±4,5 32,7±4,3**

Р1<0,05 р2>0,05

Наилучший эффект достигнут у пациентов с легким течением астмы, получавших монотерапию зафирлукастом, регрессия визуально определяемых признаков воспаления бронхиальной слизистой произошла и у больных со средней степенью тяжести БА, хотя к концу лечения и наблюдения эндоскопическая картина у них нормализовалась в меньшей степени, чем у больных с легким течением астмы. Вместе с тем к концу лечения было установлено статистически достоверно более низкое значение суммарного ИАЭ у больных БА со средней степенью тяжести астмы, получавших комбинированную с зафирлукастом терапию, в отличие от пациентов, лечившихся только ИГКС. Вероятно, данный факт обусловлен дополнительным противовоспалительным эффектом зафирлукаста, в результате которого у больных исчез или уменьшился отек слизистой бронхов, снизилась секреция, произошло ограничение распространенности воспаления. У пациентов с тяжелой астмой статистически значимых отличий значений суммарного ИАЭ в зависимости от характера терапии

5наружено не было, хотя выявлено достоверное снижение активности воспа-ительного процесса у больных в обеих подгруппах.

О выраженном снижении активности воспалительного процесса в слизи-гой бронхов у больных БА свидетельствуют произошедшие за 6 недель тера-ии положительные изменения клеточного состава БАЛ (табл. 3)

Таблица 3

Изменение цитологического состава БАЛ у больных БА в результате 6 недель терапии

Цитологический состав БАЛ, % Исследуемые группы

Контроль ная (п=11) 1 (п= 24) ПА (п= 16) ИВ (п=21) ША (п= 10) 111В (п= 11)

Неизменен ный МЭ 1,62±0,36 7,72±2,32 2,14±0,25* 8,78±2,0 2,03±0,45** 8,39±2,4 2,86±0,7* 13ДН.69 6,53±1,47* 11.21 ±2,32 7,13±1,64

р,>0.05 р2>0,05

Дистро фически изменен ный МЭ 2,34±0,84 7,39±2.24 9,56±1,58 10,17±1,21 12,92±4,01 14,87±3,18

2,78±1,0* 3,74±1,14** 5,02±2,13* 8,67±2,62 9,34±1,93

Р1>0,05 р,>0,05

Эозино филы 0,27±0,11 1,25±0.49 0,33±0,31 2,74±0,75 1,02±0,35* 2,60±0,81 1,32±0,51 4,44±0.89 1,94±0,55* 3,78±1,27 1,72±0,61

р,>0,05 р2>0,05

Нейтро 1 филы 3,03±1,26 11,36±3,12 17,42±3,38 15,15±4,26 27,51 ±4,45 22,21 ±4,77

4,69±0,67* 7,69±0,93* 5,09±1,0* 11,5±5,34* 10,16±3,15*

Р.>0,05 р2>0,05

Макро фаги 79,2±5,1 65,2±5,5 75,3±4,3 49,5±4,5 65,6±5,1* 55,2±4,2 68,8±4,6* 38,5±4,6 61,2±5,3* 45,2±4,1 59,5±4,7*

р |>0,05 р2>0,05

Лимфо циты 1,23±0,58 2,09±0,76 3,53±0,79 5,14±1.34 3,19±1,27 3,83±0,44

1,54±0,35 1,88±0,68 2,15±0,55 2,52±1,06 3,05±0,77

Р1>0,05 р2>0,05

У пациентов с легким течением астмы в процессе монотерапии зафирлука-том все показатели цитологического состава БАЛ пришли к норме. Под влия-1ием комбинированного лечения зафирлукастом и флунизолидом значительно юрмализовапся клеточный состав лаважной жидкости у больных среднетяже-юй астмой. ИГКС - терапия флунизолидом привела к статистически достовер-юму улучшению цитологической картины у больных БА, половину показатели приблизив к «норме». У больных тяжелой астмой на фоне лечения флути-;азона пропионатом положительная динамика прослеживалась в обеих под-

группах, но более выражена была у пациентов, дополнительно получавших зафирлукаст.

Проведенная терапия привела к регрессу морфофункциональных признаков воспаления слизистой бронхов у больных БА. В биоптатах, исследованных после б недель лечения, наблюдается активизация регенераторных процессов. У части больных легкой и среднетяжелой астмой метаплазированный эпителий, пройдя стадию переходного, приобретает черты, характерные для нормального плана строения МЭ.

В результате лечения у больных БА значительной А1ере восстановилась функция МЭ. У обследованных пациентов после 6 недель терапии, следует отметить повышение зарегистрированного числа случаев с установленным функционально активным эпителием в I группе и НА, НВ подгруппах (табл. 4).

Таблица 4

Состояние функции МЭ у больных БА до и после лечения

Исследуемые группы

Показатели I ПА IIB IIIA HIB

(п=22) (п=15) (n=17) (n=10) (n=ll)

Число слу-

чаев с функционально ак- 16(72,7) 20 (90,9) 6 (40,0.) 10(66,7) 7(41,6) 11 (64,7) 3 (30,0) 4 (40,0) 3 (27,3) 5 (45,4)

тивным МЭ

Частота ко- 4,62+0,42 3,21+0,39 3,34+0,31 2,23±0,62 2,62±0,42

лебания 8,15+0,53*** 6,27±0,74** 5,72+0,68* 4,61±0,57 4,19+0,51

ресничек, Гц Pi>0,05 p2>0,05

Примечание: в скобках - % случаев с функционально активным МЭ к обще му количеству обследованных больных в группе.

На этом фоне статистически достоверно увеличилась частота колебания ресничек, в большей степени в I группе и IIA подгруппе (р<0,001 и р<0,01 соответственно), а так же IIB подгруппе (р<0,05).У пациентов с легким течением астмы и восстановленным по данным микроскопического исследования многорядным эпителием функция ресничек была полностью или почти полностью восстановлена. У больных с тяжелой астмой такой выраженной положительной динамики не отмечалось. Хотя количество пациентов с установленным функционально активным эпителием незначительно выросло, статистически достоверного повышения частоты биения ресничек не наблюдалось, имелась лишь тенденция к ее увеличению. В большинстве случаев у пациентов в IIIA и IIIВ подгруппах сохранялся асинхронизм мерцания и динамическая гетерогенность. Таким образом, восстановление мерцательной активности у больных тяжелой формой БА после 6 недель лечения происходит наименее активно, что

¡условлено длительно текущим хроническим воспалительным процессом в изистой бронхов, по всей видимости требующим более продолжительной те-пии.

После 6 недельного курса лечения у всех больных БА имели место поло-1тельные изменения величин активности функционирования МЦК. Изначаль-| измененные показатели МЦК в целом, после курсового применения базис->й терапии, достоверно (р<0,001) повысились с 20,1±1,7% за 2 часа до |,8±2,0%, хотя полностью они не достигли значений показателей в группе оровых лиц (р<0,05). Зарегистрированное отставание в эффективности нор-шизации выведения ингалированных аэрозолей среди рассмотренных паци-тов в наибольшей мере прослеживалось у лиц с тяжелым течением болезни, ютоянно получавших поддерживающие дозы СГКС. Для большинства из них, активной хронической респираторной инфекцией и воспалительным процес-м в нижних дыхательных путях, проявления которых на фоне ютивоастматической терапии снижались очень медленно, было характерно хранение уменьшенных показателей функционирования МЦК и после провесного 6 недельного лечения (табл. 5).

Таблица 5

Динамика изменения функциональной активности МЦК у больных БА до и после лечения

[ока-ателн Исследуемые группы

Контрольная (п=19) I (п=24) IIA (п=18) IIB (n=23) IIIA (n=12) HIB (п=15)

/1ЦК, Уо за часа 48,4+2,3 45.9±1,7 47,3+1,4 34,2±2,0 42,8+1,7** 35,3±1.9 41,4±2,0* 13,4±3,0 22,7±2,2* 12,6±2,3 23,4±1,9*

Pi>0,05 р2>0,05

Скорость выведения ингапированного РФП у такой категории больных, :смотря на противоастматическую терапию и отсутствие клинических респи-[торных симптомов астмы, оставалась наиболее низкой: 22,7±2,2% у пациен-ib в IIIA подгруппе по сравнению с исходными данными 13,4±3,0% за 2 часа <0,05), а у больных в IIIB подгруппе - 23,4±1,9%, исходно 12,6±2,3% <0,05). Более высокие показатели МЦК после 6 недельной терапии регистри-жались у больных IIA и IIB подгрупп. Так, у пациентов во ПА подгруппе ско->сть МЦК с высокой степенью достоверности (р<0,01) повысилась с [,2±2,0% до 42,8±1,7% и достигла значений данного показателя у здоровых щ в контрольной группе, а во IIB подгруппе скорость МЦК достоверно повы-шась с 35,3±1,9% до 41,4±2,0% (р<0,05), не достигнув при этом значений кон-юльной группы. У больных БА с легким течением на фоне изначально высо-IX значений (45,9±1,7%) произошло повышение МЦК до 47,3±1,4% (р>0,05), и ,кой показатель достоверно не отличался от скорости МЦК у здоровых лиц.

При анализе изменений БАР в процессе проводимой терапии у обследованных больных в большинстве случаев отмечено выраженное статистически достоверное увеличение показателей прироста содержания стимулированного внутриклеточного цАМФ в лимфоцитах периферической крови до контрольных величин (72,1±3,6 пмоль/106кл). На фоне приема пациентами зафирлукаста уже к 3 неделе лечения отмечалось значительное (р<0,01) увеличение содержания внутриклеточного цАМФ в лимфоцитах периферической крови больных легкой и среднетяжелой формами астмы, не отличаясь от показателей у здоровых лиц контрольной группы (значения стимулированного цАМФ соответственно составляли 74,3±2,8 и 64,1±2,3 пмоль/106 кл, при «норме» 72,1±3,6 пмоль/106кл; р>0,05), и продолжало расти (табл. 6).

Таблица 6

Динамика изменения показателей БАР у больных БА в процессе терапии

Показа тели Исследуемые группы

Конт рольная (п=19) I (п=24) НА (п=18) НВ (п=23) ША (п=12) ШВ (п=15)

цАМФ, пмоль/ 106кл 72,1±3,6 60,5+2,7 74,3±2,8** 70,9±2,1** 46,5±4.7 64,1+2,3** 65,0±3,1** 52,3±3,9 61,7±2,2* 65,4+2,0** 28,1 ±4,3 34,9±3,2 45,3±3,9** 26,8±4,2 31,8±3.7 42,7±3,6*

р,>0,05 р2>0,05

Во ПВ подгруппе прирост цАМФ достиг уровня показателей здоровых лиц только к б неделе лечения. У больных тяжелой астмой к концу 6 недели показатели цАМФ хотя и статистически достоверно выросли по сравнению с исходными с 28,1 ±4,3 до 45,313,9 пмоль/106кл в ША подгруппе (р<0,01), и с 26,8±4,2 до 42,7±3,6 пмоль/106кл в ШВ подгруппе (р<0,05), к «нормальным» значениям они не приблизились. В результате, наиболее существенные изменения БАР при применении зафирлукаста в качестве базисной терапии прослеживаются у больных БА легкой и средней степени тяжести. Назначение зафирлукаста позволяет достаточно рано контролировать состояние БАР.

Таким образом, используемый нами у больных БА дополнительный диагностический комплекс, включающий в себя характеристику двигательной активности ресничек МЭ бронхов, МЦК, БАР и качественно-количественную бронхоскопическую оценку состояния слизистой оболочки бронхов может способствовать расширению арсенала клинико-диагностических методов в оценке патогенетического механизма формирования бронхиальной обструкции и эффективности лечения БА. Проведенные исследования демонстрируют значительную эффективность зафирлукаста - современного препарата этиопатогене-тического профиля, в качестве монотерапии при лечении больных БА легкой степени тяжести, и комбинированной с ИГКС терапии среднетяжелой астмы. Зафирлукаст приносит дополнительный клинический эффект при контролировании течения тяжелой астмы в сочетании с кортикостероидной терапией.

выводы

1. У больных БА при прогрессировании заболевания происходят последова-гльные и взаимосвязанные морфофункциональные изменения в бронхах, при-эдящие к формированию мукоцилиарной недостаточности, степень выражен-ости которой напрямую коррелирует с активностью воспалительного процесса тяжестью заболевания.

2. В формировании мукоцилиарной недостаточности, наряду с перестрой-ой бронхиального эпителия и гиперплазией слизеобразующих желез дыха-ельного тракта, существенная роль принадлежит цилиарной дисфункции, вы-аженность которой тесно связана с активностью воспаления в бронхиальном ереве и тяжестью течения астмы.

3. Функциональное состояние (3-адренергической рецепции оказывает суще-твенное влияние на мукоцилиарный клиренс. Наличие коррелятивной взаимовязи между функциональным состоянием (3-адренергической рецепции и дви-ательной активностью мерцательного эпителия бронхов определяется степе-ыо тяжести БА.

4. Использование в комплексном обследовании больных БА представлен-;ых параметров оценки функционирования мукоцилиарной системы сущест-енным образом оптимизирует диагностику вариантов течения и степени тяже-ти астмы, выбор базисной терапии и контроль ее эффективности.

5. Зафирлукаст является патогенетически обоснованным эффективным пре-[аратом для коррекции мукоцилиарной недостаточности у больных БА

6. Зафирлукаст является эффективным препаратом для противовоспали-ельной базисной монотерапии у больных БА легкого персистирующего тече-[ия. Применение его в качестве дополнительного средства у больных со сред-1ей и тяжелой степенью тяжести заболевания позволяет существенно снизить юзу, соответственно, ингаляционных и системных глюкокортикостероидов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных БА рекомендуется использовать комплекс оценки характера юрфофункционального состояния слизистой оболочки бронхов, эндоскопиче-:кой характеристики трахеобронхиального дерева и функционирования МЦК и Кадренергической рецепции с целью осуществления ранней диагностики мор-[юфункциональных нарушений.

2. Рекомендуется включать данный диагностический комплекс в схему об-:ледования и динамического наблюдения за больными БА, что имеет сущест-¡енное значение для выбора адекватной терапии, оценки ее эффективности, оп->еделения прогноза течения астмы.

3. Клиническая эффективность зафирлукаста обосновывает перспективу 1рименения данного препарата в комплексной терапии больных БА с целью <оррекции состояния слизистой оболочки бронхов, МЦК и (3-адренергической эецепции. Рекомендуется назначение зафирлукаста как необходимого композита патогенетической терапии больных с различной степенью тяжести астмы.

4. Для лечения больных БА легкого персистирующего течения рекомендуется использование зафирлукаста в качестве монотерапии. Сочетание терапии зафирлукастом и ИГКС является оптимальным способом лечения больных астмой средней степени тяжести. Больным тяжелой БА рекомендуется дополнительно назначать зафирлукаст с целью снижения потребления СГКС.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Показатели мукоцилиарного клиренса и состояние ß-адренергической рецепции у больных бронхиальной астмой при различных вариантах медикаментозной терапии (Сообщение I) // Бюл. физиол. и патол. дыхания,- 1999,- Вып. 4.- С. 12-16 (в соавт. с А.Б. Пироговым, И. Н. Лукьяновым, A.A. Поповым, Л.Ю. Зайцевой).

2. Мукоцилиарная активность реснитчатого эпителия бронхов у больных бронхиальной астмой до и после лазеротерапии // Бюл. физиол. и патол. дыхания,- 1999,- Вып. 4.- С.49-53 (в соавт. с М.Т. Луценко, В.Б. Приходько, A.A. Га-лигберовым).

3. Мукоцилиарный клиренс: лабораторный маркер эффективности медикаментозной терапии бронхиальной астмы // Новые научные технологии в Дальневосточном регионе: Тез. докл. III Дальневосточной региональной конференции с Всероссийским участием, сентябрь, 1999,- Благовещенск, 1999.- С.86 (в соавт. с А.Б. Пироговым, Л.Ю. Зайцевой, И.Н. Лукьяновым).

4. Мукоцилиарный клиренс в условиях нарушения адренорецепции при лечении аколатом больных бронхиальной астмой (Сообщение II) // Бюл. физиол. и патол. дыхания.- 2000,- Вып.7,- С. 44-49 (в соавт. с А.Б. Пироговым, В.Б. Приходько, И.Н. Лукьяновым).

5. Диагностическая ценность эндоскопического исследования трахеоброн-хиального дерева в оценке эффективности лечения больных бронхиальной астмой аколатом //Бюл. физиол. и патол. дыхания,- 2001.- Вып. 8,- С. 54-59.

6. Мукоцилиарный клиренс как маркер эффективности контроля базисной терапии больных бронхиальной астмой // Бюл. физиол. и патол. дыхания,-2002,- Вып. 12.- С. 28-32 (в соавт. с А.Б. Пироговым, М.Т. Луценко, Б.Е. Бабце-вым.

7. Влияние аколата на мукоцилиарный клиренс, адренорецепцию и слизистую оболочку бронхов у больных бронхиальной астмой // Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 12-й: Сборник резюме,- М., 11-15 ноября 2002,- № VII. 89 (в соавт. с А.Б. Пироговым).

8. Функция рецепторов глюкокортикоидных гормонов при терапии больных бронхиальной астмой фликсотидом и аколатом // Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 13-й: Сборник резюме.- СПб., 10-14 ноября 2003,-№ VII. 87 (в соавт. с Л.Ю. Ошур, А.Б. Пироговым).

9. Предикторы терапевтически резистентных форм бронхиальной астмы к стандартной базисной терапии // Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 13- й: Сборник резюме.- СПб., 10-14 ноября 2003,- № VII. 90 (в соавт. с Л.Ю. Ошур, А.Б. Пироговым, М.Т. Луценко, В.П. Колосовым).

СПИСОК СОКРАЩЕ НИЙ

БА - Бронхиальная астма

БАЛ - Бронхоальвеолярный лаваж

БФС - Бронхофиброскопия

БАР -р-адренергическая рецепция

ЖЕЛ - Жизненная ем кость легких

И ГК С - И нгаля ционны е глюкокортикосте роиды

11А':) - Индекс активности эпдобронхита

ИВ - Индекс воспаления

ЛТ -Лейкотриены

МОС:з -Мгновенная объемная скорость выдоха на уровне 25%ФЖЕЛ

МОСзо -Мгновенная объемная скорость выдоха на уровне 50%ФЖЕЛ

М ОС? 5 - гновенная объемная скорость выдоха на уровне 75%ФЖЕЛ

М Э - Мерцательный эпителий

М ЦТ - Мукоцилиарныйтранспорт

\ IЦЬС - Мукоцилиарный клиренс

МЦС - Мукоцнлиарная система

МЦН -Мукоцнлиарная недостаточность

ОФВ| -Объем форсированного выдоха за 1 сек.

ПОСвыд - Пиковая объемная скорость выдоха

РФП -Радиофармпрепарат

СГТСС -Системные глкжокортикостероиды

тТс -Технеций

цАМФ - Циклический аденозинмонофосфат

цпс ЛТ - Цистеиновые лейкотриены

цисЛТ| - - Цистеиновые лейкотриеновые рецепторы 1-го типа