Автореферат и диссертация по медицине (14.01.10) на тему:Клинико- микроциркуляторная характеристика вирусных гепатитов А и В у детей и обоснование эффективности гепарина как корректора микроциркуляции

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ КРИМСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ім.С.І. ГЕОРГІСВСЬКОГО

' 6;

/, ґ>, ДЯБІНЛ ТЕТЯНА АНАТОЛІЇВНА

ч

<■

УД К 616.36-002.053.2/.6:612.18! +612.115-08

КЛІН1КО-МІКРОЦИРКУЛЯТОРНА ХАРАКТЕРИСТИКА ВІРУСНИХ ГЕПАТИТІВ А І В У ДІТЕЙ ТА ОБГРУНТУВАННЯ ЕФЕКТИВНОСТІ ГЕПАРИНУ ЯК КОРЕКТОРА МІКРОЦИРКУЛЯЦІЇ

14.01.10- педіатрія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здооуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Сімферополь-1999

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Кримському державному медичному університеті ім. С.І. Георгієвського МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор, заслужений діяч науки і техніки України Богадельников Ігор Володимирович, Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського МОЗ України, кафедра дитячих.інфекційних хвороб, завідувач кафедри.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук професор Зубарєв Валентин

Львович, професор кафедри госпітальної педіатрії Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського МОЗ України

— доктор медичних наук професор Бобровицька Антоніна Іванівна, професор кафедри дитячих інфекційних хвороб Донецького державного медичного університету ім. О.М. Горького МОЗ України.

Провідна установа: Національний медичний університет

ім. О.О. Богомольця ( м. Київ) МОЗ України, кафедра педіатрії №3.

Захист відбудеться “ Ж- 2000 року о годині на засіданні

спеціалізованої вченої ради К 52.600.01 при Кримському державному медичному університеті ім. С.І. Георгієвського МОЗ України (95006, м. Сімферополь, бул. Леніна, 5/7).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського (95006, м. Сімферополь, бул. Леніна, 5/7).

Автореферат розісланий”У^ ” ___1999 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, д.м.н., професор

О.Ф. Мазурець

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Актуальність проблеми гострих вірусних гепатитів пов'язана з високою захворюваністю населення, малодоступністю специфічних методів лікування і профілактики, можливістю формування тяжких форм захворювання та схильністю до хронізації (Покровский В.И., 1996; Андрейчин М.А., 1998; Шахгильдян И.В., Крамарев С.А., 1998; Возианова Ж.И.,1998; Майер К.-П., 1999; SzalaW., 1992; Demen M., Reesink

H.W., 1995). Найбільш непрогнозуємим, схильним до затяжного і хронічного перебігу, є вірусний гепатит В (Соринсон С.Н., 1998; Андрейчин М.А., 1999; Возианова Ж.И., Шкурба A.B., 1998;Учайкин В.Ф., 1999; Chen D.C., 1993). Високою залишається захворюваність на вірусний гепатит А, частота якого має тенденцію до зниження поки що тільки в Україні. Епідемічний процес характеризується збільшенням числа середи ьотяжхих і тяжких форм хвороби, а також перевагою осіб більш старших вікових груп (Наумов В.А., 1992; Постовит В.А., Иванов К.Н., Корягин В.H., 1995, Майер K.-П., 1999; Forbes A., Williams R.,1990; Usonis A., Mociskene K., Daugelavicus V., 1991; Koff R.R., 1992).

Значні успіхи досягнуті у вивченні етіології, епідеміології, клініки, діагностики вірусних гепатитів у дітей (Крамарев С.А., Нисевич Н.РІ., Учайкин В.Ф., Рейзис А.Р., Каганов B.C., Обольская H.М., Marconi М., Pilette G., Cales P.), однак, як і раніше, недостатньо розробленими залишаються питання патогенезу та патогенетичного лікування.

Одним із патогенетичних чинників, який визначає тяжкість і прогноз хвороби, є порушення мікроциркуляції і, як наслідок цього, розвиток циркуляторної гіпоксії, ендогенної інтоксикації, патологічного накопичення в тканинах вазоактивних метаболітів, підсилення синдрому цитолізу (Куприянов В.В., 1990; Мчедлишвили Г.И., 1991; Балаян М.С., Михайлов М.И., 1994; Козлов В.И., 1999; Барштейн Ю.А., 1999; Wells R., 1983; Jelev A., 1990).

Порушення кровотоку в мікросудинах при вірусному гепатиті досліджені тільки у дорослих осіб, переважно при тяжкому перебігу вірусного гепатиту В (Боброва И.Я., 1990; Фролов В.М., Пегруня А.М., Пусювой Ю.Г., 1996). Робіт, які виясняли б характер порушення мікроциркуляції у дітей різного віку, хворих на вірусні гепатити А і В з використанням морфометричного аналізу всіх порядків галуження мікросудин, обчисленням щільності функціонуючих капілярів та виясненням взаємозв'язку змін периферичного кровотоку з порушенням печінкової гемодинаміки в літературі немає. До теперішнього часу залишається невивченим термінальний кровообіг у віковому аспекті і роздільно за етіологічним чинником. Обмінні, імунологічні зміни, які виникають при вірусних

гепатитах, позначаються на стані мікроциркуляції і реологічних властивостях крові, які в свою чергу посилюють запальний процес у печінці і вимагають направленої коригуючої терапії. Одним із таких препаратів є гепарин, знання про механізми дії якого значно розширилися.

Враховуючи виїцевикладене, представляє інтерес проведення комплексного дослідження мікроциркуляції у дітей, хворих на вірусні гепатити А і В, що стало обгрунтуванням для виконання даної роботи.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є частиною планової науково-дослідної роботи “Клінічний перебіг та імунологічна характеристика деяких інфекційних захворювань у дітей, які прибули в Крим із регіонів Середньої Азії”, яка проводиться на кафедрі дитячих інфекційних хвороб Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського. Номер державної реєстрації 0195Ш09968.

Мета і задачі дослідження. Метою роботи є вивчення ступеня, вікових особливостей і характеру порушень мікроциркуляції у дітей, хворих на вірусні гепатити А і В, та обгрунтування ефективності гепарину як коректора мікроциркуляції.

В роботі поставлені такі задачі:

1. Вивчити стан мікроциркуляції у дітей різного віку, хворих на гострі вірусні гепатити А і В різного ступеня тяжкості.

2.Провести морфометричний аналіз діаметрів судин мікроциркуляторного русла всіх порядків галуження та числа функціонуючих капілярів.

3. Встановити корелятивний зв'язок ступеня змін мікроциркуляції з порушеннями печінкозої гемодинаміки.

4. З'ясувати вплив гепарину на стан мікроциркуляції, транскапілярнші обмін і кровоток в печінці.

5. Вивчити залежність клінічного перебігу захворювання від стану мікроциркуляторного русла при корекції гепарином.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведено комплексне дослідження різних показників мікроциркуляції та-з'ясована їх патогенетична роль у розвитку гострих вірусних гепатитів у дітей. .

В роботі вперше дана кількісна оцінка реакції мікроциркуляторного русла на запальний процес у печінці, яка грунтується на реєстрації діаметра судин усіх ланок мікроциркуляторного русла і щільності функціонуючих капілярів. Установлена залежність судинних змін від віку дітей.

Виявлений однотиповий характер змін з боку мікроциркуляції незалежно від етіології захворювання дозволив сформулювати положення про те, що ці порушення є загальнобіологічною компенсаторно-

з

пристосовницькою реакцісю організму на впровадження віруса при ураженні печінки.

Вперше одержані дані свідчать про тісний взаємозв'язок периферичного мікроциркуляторного кровотоку з печінковою гемодинамікою.

Доказаний коригуючий і терапевтичний ефект гепарину в лікуванні середньотяжких і тяжких форм вірусного гепатиту у дітей з метою корекції морфофункціональних мікроциркуляторних порушень та встановлена клінічна ефективність його використання.

Практичне значення результатів дослідження. Вивчення мікроциркуляції, реологічних властивостей крові, транскапілярної проникності і кровотоку в печінці уточнює механізми гемодинамічних розладів при вірусних гепатитах і служить основою для патогенетично обгрунтованого лікування дітей, хворих цією патологією. В результаті проведених наукових досліджень і клінічних спостережень закладам, охорони здоров'я рекомендовано включити в комплексну терапію середньотяжких з вираженою інтоксикацією і тяжких без гіпокоагуляції форм вірусних гепатитів А і В гепарин з метою корекції порушень мікроциркуляції. Встановлено, що лікування хворих на гострі вірусні гепатити А і В із застосуванням гепарину більш ефективно, ніж комплексна патогенетична терапія даного захворювання без його застосування.

Уточнені показання і тривалість застосування гепарину в гострому періоді вірусних гепатитів у дітей.

Виявлені дані мають інтерес для охорони здоров'я, так як доказують необхідність контролю за станом мікроциркуляції і кровотоку в печінці в процесі лікування хворих у стаціонарі, для визначення ступеня тяжкості гепатиту і як критерію видужання на етапі диспансерного спостереження.

Розроблений додатковий критерій для оцінки ступеня тяжкості процесу, який грунтується на даних морфометричного вивчення судин і щільності функціонуючих капілярів.

Впровадження результатів дослідження. За матеріалами дослідження був розробленний інформаційний аркуш по використанню гепарина в лікуванні хворих на ВГА і ВГВ. Результати досліджень впроваджені і використовуються в практиці роботи дитячої інфекційної лікарні м.Сімферополя, інфекційного відділення 7 міської лікарні, інфекційних відділеннях ЦРКЛ Криму, в учбовому процесі кафедри дитячих інфекційних хвороб КДМУ, практичній роботі міських гастроентерологів.

Особистий внесок здобувана. Робота виконана на кафедрі дитячих інфекційних хвороб Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського (зав.-докт. мед. наук, професор І.В. Богадельников)

на базі дитячої інфекційної лікарні м. Сімферополя. Обстеження хворих із застосуванням спеціальних методів дослідження, аналіз історій хвороби, статистична обробка результатів дослідження та їх аналіз, написання роботи виконані автором самостійно.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідалися на засіданні товариства інфекціоністів Криму (м.Сімферополь,1997); обласній науково-практичній конференції “Актуальные вопросы вирусных гепатитов” (м.Сімферополь, 1998); І Українській конференції “Мікроциркуляція та її вікові зміни” (м.Київ, 1999); міжкафедральній конференції КДМУ (м.Сімферополь, 1999); X з'їзді педіатрів України (м.Київ, 1999).

Публікації. Основні результати дисертації викладено у 10 опублікованих працях, із них 5 -моноавторські, зроблено 2 раціоналізаторські пропозиції. .

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 157 сторінках комп'ютерного тексту без покажчика літератури. Для ілюстрації результатів застосовано 40 таблиць, ЗО рисунків ( 8 графіків і 22 мікрофото), що складає 26 окремих сторінок.

Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, розділів методик і клінічної характеристики хворих, 3-х розділів, в яких наведені результати власних досліджень, аналізу та узагальнення, заключения, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел. Список літератури містить 268 назв, з них 161 -вітчизняних авторів та країн СЫД, 107 зарубіжних авторів , що складає 20 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. У відповідності з метою і задачами даної роботи було обстежено 203 дитини з гострими вірусними гепатитами А і В у віці від 4-х до 14 років. Контрольну групу склали 90 здорових дітей різного віку для виявлення вікових відмінностей вивчасмих показників.

Діагноз захворювання ставився у відповідності з класифікацією Пісевич Н.І.,Учайкіна В.Ф. (1990), лабораторно підтверджувався даними ІФА з виявленням маркерів гепатитів. >

За тяжкістю та етіологією хворі були розподілені наступним чином: з легкою формою було 42 хворих (ВГА-32, ВГВ-10), із середньотяжкою формою -126 хворих (ВГА-90, ВГВ-36), з тяжкою формою- 35 хворих (ВГА-13, ВГВ-22 хворих). Хлопчиків- 103 дитини, дівчаток-100.

Крім загальноклінічних обстежень проводили: визначення білірубіну, активності АлАТ, ACT, часу зсідання крові, протромбінової, фібринолітичної активності.

Спеціальні дослідження включали:

1. Біомікроскопію кон'юнктиви очного яблука на щільовій лампі (ЩЛТ-56М). Оцінку стану мікросудинного русла проводили візуально та на підставі аналізу мікрофотографій. Застосовувалася кількісна бальна оцінка позасудинних, внутрішньосудинних і судинних змін за схемою Волкова B.C. та співавт., з обчисленням кон'юнктивальних індексів (КІр КІ,, КІ3), сума яких складала загальний показник.

2. Морфометричний аналіз біомікрофотограм за Н.І. Волосок. Вивчали наступні кількісні показники:

а) діаметри судин в мкм усіх ланок мікроциркуляторного русла, при цьому артеріолами II порядку вважали судини, які безпосередньо дають прекапіляри, а венулами І порядку - судини, котрі формуються при злитті посткапілярів; визначали діаметр артеріол І порядку (АІ), артеріол II порядку галуження (All), діаметр прекапілярів (ПрК), капілярів (К), посткапілярів (ПК), венул І порядку (ВІ) та венул II порядку (ВП);

б) визначали щільність сітки обмінних судин шляхом підрахунку числа функціонуючих капілярів на одиницю площі (1мм2) кон'юнктиви .

3. Реогепатографію за методикою О.С. Логінова, Ю.Т. Пушкаря на реографі 4РГ-ІА з реєстрацією вихідних сигналів на електрокардіографі “Элкар-6” та аналізом 17 показників реогепатограм.

4. Визначення кількості спонтанно циркулюючих в крові еритроцитарних та тромбоцитарних агрегатів та обчислення індексу агрегації еритроцитів і тромбоцитів за методом В.А. Лапотнікова, Л.М. Хараш.

5. Вивчення транскапілярного обміну за методом В.П. Казначеева.

6. Досліджувалися реологічні властивості крові: індекс гематокриту (л/л) на центрифугі Адамса, концентрація загального білка плазми (г/л) рефрактометричним способом, в'язкість крові і плазми (в од.) на капілярному віскозиметрі ВК-4, вміст фібриногену за методом Рутберга.

Перелічені дослідження проводили тричі: в розпалі захворювання, е періоді спаду жовтяниці і перед виписуванням хворих із стаціонару. У дітей, які отримували на фоні загальноприйнятої терапії гепарин, спеціальні дослідження застосовувалися до початку лікування (при надходженні), через годину після введення препарату, через добу, після відміни його введення і при виписуванні з стаціонару.

Одержані результати оброблені методом варіаційної статистики на IBM PC. Використана система баз даних Fox Pro 2.6 і програмний пакет STATIS TICA 4.3 for WINDOWS. Кореляційний аналіз проводився за програмою MS Exel v.5.0.

Результати досліджень та їх обговорення. Вивчення гемомікроциркуляції у 135 хворих на ВГА і 68 хворих на ВГВ виявило значні

зміни у внутрішньосудинному, судинному і периваскулярному просторі. Аналіз біомікроскопічної картини показав, що більш вираженими були внутрішньосудинні зміни. У 99,2% хворих спостерігалося уповільнення кровотоку в більшості посткапілярних судин, венулах і капілярах, у 96% - в магістральних судинах, у 48%- в артеріолах. Уповільнений рух крові супроводжувався у всіх хворих ознаками “сладж”-феномена, явищами необоротної блокади кровотока (тромбозом) в посткапілярних венулах. Відмічалася нерівномірність калібра судин, більш виражена у хворих тяжкою формою за рахунок наявності щільних агрегатів, які деформують стінки мікросудин. Спостерігалося порушення тонусу судин, розширення венул та звуження артеріол, при цьому А/В співвідношення складало 1:4, зони запустіння капілярів і поширений периваскулярний набряк.

Усі зміни зустрічалися з однаковою частотою при ВГА і ВГВ (р>0,05). Залежності від віку дітей не відмічено. Як видно із табл.1, мікроциркуляторні індекси достовірно підвищуються. У хворих середньо-тяжкою формою загальний індекс збільшується в 6 разів, в порівнянні з нормою, і в 2,5 рази, в порівнянні з легкою формою захворювання. У хворих

Таблиця 1 - Оцінка стану мікроциркуляції у хворих середньотяжкою формою ВГА і ВІТІ за даними кон'юнктивальної біомікроскопії (М±ш)

Показники Здорові (п=30) ВГ (п=126) середньої тяжкості В тому числі роздільно

ВГА (п=80) Р ВГВ (11=36) Р

КІі (бали) (позасу динний) 0,7±0,1 1,79±0,2 1,77±0,3 <0,01 1,82±0,4 Рі >0,05 <0,01

КІ2 (бали) (судинний) і,8±0,4 5,51±0,1 5,б4±0,2 <0,01 5,47±0,1 Рі >0,05 <0,01

КІ3 (бали) (внутрішньосу- динний) 0,50+0,3 6,47±0,3 6,45+0,4 <0,001 6,52+0,2 Рі>0,05 <0,001

КІ0 (бали) (загальний) 2,3±0,4 13,8010,2 13,76±0,1 <0,001 13,85+0,3 Рі>0,05 <0,001

р - достовірність відмінностей по відношенню до норми; р, - достовірність відмінностей по відношенню до ВГА.

з тяжкою формою ВГА і ВГВ встановлено підвищення в 18 разів внутрішньосудинного мікроциркуляторного показника, в меншому ступені ( в 4 рази) судинного і позасудинного ( в 3 рази).

Вивчення реології крові виявило збільшення спонтанно циркулюючих

в крові еритроцитарних агрегатів, що виразилося у зменшенні коефіцієнту агрегації на 36,5% та збільшенні відсотку спонтанної агрегації еритроцитів до 28,7% ( в 10 разів в порівнянні з нормою). Збільшувалися в судинному руслі вільно циркулюючі тромбоцитарні агрегати. Коефіцієнт агрегації тромбоцитів знизився (в порівнянні з нормою) на 26,3% ; в 5 разів збільшився відсоток спонтанної агрегації тромбоцитів. Збільшилася в'язкість крові і гематокрит (табл.2), підвищувалася проникність судин як

Таблиця 2 - Гемореологічні показники у хворих середньотяжкою формою вірусних гепатитів А і В (М+т)

Показники ВГ середньої В тому числі роздільно

тяжкості (п=126) ВГ А (п=80) ВГ В (п=36)

В'язкість крові (од) 5,28±0,2 Рі<0,05 5,31+0,3 р>0,05 5,3110,3

Г ематокрит венозної крові (%) 46,4±0,1 Рі<0,05 46,2Ю,2 р>0,05 47,110,2

Проникність судин для води (мл) 13,8510,4 Рі<0,01 13,74+0,6 р>0,05 13,93Ю,3

Проникність судин для білка (%) 20,1+0,5 Рі<0,01 19,9610,4 р>0,05 20,1510,3

Фібриноген (г/л) 3,9710,1 Рі>0,05 3,8810,3 р>0,05 4,01Ю,2

Загальний білок венозної крові (г/л) 82,7410,3 рІ>0,05 83,2110,5 р>0,05 82,76Ю,4

Загальний білок капілярної крові (г /л) 84,0310,4 рі<0,05 84,510,6 р>0,05 83,910,7

Коефіцієнт агрегації еритроцитів 0,715Ю,03 Рі<0,05 0,712Ю,02 р>0,05 0,71810,03

Процент спонтанної агрегації еритроцитів 28,710,3 р,<0,01 28,8Ю,2 р>0,05 28,210,3

Коефіцієнт агрегації тромбоцитів 0,74910,05 Рі<0,05 0,756+0,04 р>0,05 0,748+0,06

Процент спонтанної агрегації тромбоцитів 25,110,5 Рі<0,01 24,410,4 р>0,05 25,210,6

р - достовірність відмінностей ВГА по відношенню до ВГВ р, - достовірність відмінностей по відношенню до норми

для води, так і для білка. Вивчення вектору переміщення субстратів показало, що, у 37 із 126 дітей переважала абсорбція білка і води , у 59-превалювала фільтрація, а у 5- фільтрація та абсорбція білка і води були виражені рівномірно; перевага процесів фільтрації сприяла гіпопротеїнемії га гемоконцентрації.

Вираженість гемореологічних порушень при ВГА і ВГВ достовірно не відрізнялася (р>0,05), не залежала відвіку дітей, а визначалася тяжкістю і періодом захворювання.

Виявлена наявність залежності морфометричних показників від віку дітей. Діаметри судин мікроциркуляторного русла і щільності капілярної сітки зростали прямо пропорціонально віку дітей та досягали максимуму у підлітків.

Проведений мофрометричний аналіз у 76 дітей з ВГА і 45 дітей з ВГВ у віці 8-12 років з параметрами, які достовірно не відрізняються, встановив розвиток у гострому періоді спазму привідної ланки мікросудин та дилатацію відвідної. Зміни діаметрів судин мікроциркуляторного русла залежали від ступеня тяжкості захворювання. Найбільш різкій зміні були піддані судини хворих з тяжкою формою ВГА і ВГВ (табл.З). Відмічений спазм прекапілярів, діаметр їх зменшувався на 20,4% у хворих на гепатит А і на 23,2% у хворих ва гепатит В. Зменшилися діаметри артеріол II порядку на 12,4% (ВГА) і на 15,6% (ВГВ) і першого порядку галуження в середньому на 18%. Зменшення діаметру капілярів було достовірно вище, ніж у хворих з легкою і еередньотяжкою формами.

Таблица 3 - Діаметри судин (в мкм) мікроциркуляторного русла у хворих з тяжкою формою ВГ А і ВГ В (М±іп)

Артеріоли Прекапі Капі- Пост- Венули

1 пор. П пор. ляри ляри капіляри 1 пор. II пор.

Здорові 21,67 15,31 11,24 9,5 13,19 19,48 28,39

(п=30) ±0,02 ±0,01 ±0,02 +0,01 ±0,02 ±0,03 ±0,02

ВГА 18,56 13,62 9,32 8,18 17,44 24,58 34,75

(п=13) ±0,04 ±0,04 ±0,06 ±0,02 ±0,03 ±0,05 ±0,07

Р <0,001 <0,001 <0,01 <0,01 <0,001 <0,001 <0,001

ВГВ 18,34 13,01 п 9,12 7,95 17,52 24,61± 34,72

(п=10) ±0,03 ±0,04 ±0,01 ±0,02 ±0,01 0,02 ±0,02

Р <0,001 <0,01 <0,01 <0,01 <0,001 <0,001 <0,001

Рі >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

р - достовірність відмінностей по відношенню до норми; р, - достовірність відмінностей ВГА і ВГВ ;

Поряд із суттєвим зменшенням діаметрів артеріол, прекапілярів і капілярів спостерігалася виражена дилатація мікросудин, переважно посткапілярів. їх діаметр збільшувався в середньому на 30% , в порівнянні з нормою, і досягав у окремих хворих 17-18 мкм. Реакція з боку венул була більш виражена в І порядку галуження, діаметр їх збільшувався на 26%, в порівнянні зі здоровими дітьми. Дещо менше збільшення діаметру відмічалося серед венул II порядку -на 22%, в порівнянні зі здоровими. Морфометричні показники судин у хворих на ВГА і ВГВ достовірно не відрізнялися (р>0,05).

В періоді спаду жовтяниці просвіти судин мали тенденцію до нормалізації незалежно від ступеня тяжкості захворювання. На час виписування хворих із стаціонару діаметри мікросудин приходили в норму при легких і середньотяжких формах, зберігаючись достовірно зменшиними в артеріолах II порядку (р<0,01), гірекапілярах (р<0,05) та достовірно підвищеними в посткапілярах і венулах І порядку галуження (р<0,01) у хворих з тяжкою формою гепатиту А і гепатиту В.

Діаметр капілярів і венул II порядку у дітей з тяжкою формою на момент виписування не відрізнявся від у здорових (р>0,05).

Підрахунок числа функціонуючих капілярів виявив зниження щільності капілярної сітки в розпалі захворювання, яке залежить від ступеня його тяжкості (рис.1). У хворих легкою формою спостерігалося незначне, але достовірне (р<0,05) зниження кількості капілярів, в порівнянні з нормою-на 13%, при середній тяжкості ВГА і ВГВ число функціонуючих капілярів зменшувалося на 45%, при тяжкій формі захворювання кількість капілярів, які беруть участь в кровотоці, зменшилася майже в два рази.

У періоді спаду жовтяниці щільність сітки обмінних судин відновлювалася, досягаючи в періоді видужання норми при легкій і середиьотяжкій формах (р>0,05) і, залишаючись зниженою у хворих з тяжкою формою (р<0,05) як гепатиту А, так і гепатиту В. Порівняльний аналіз не виявив будь-яких особливостей у зміні щільності капілярів, які брали участь в кровотоці в залежності від етіології ВГ (р>0,05). -

Встановлена висока зворотна кореляційна залежність між числом функціонуючих капілярів і судинним мікроциркуляторним індексом (КІ,), що може означати зростання змін судин (звитості, нерівномірності калібру) при зменшенні числа капілярів, які беруть участь у кровотоці, тобтс, зниженні площі фільтрації, яка в свою чергу призводить до погіршення трофіки стінки судин і зростанню в ній дегенеративних порушень.

Якісний аналіз реогепатограм показав виражене порушення гемодинаміки печінки в гострому періоді хвороби. Зниження амплітудних показників (Абн, Аз, Аі) і зміни тимчасових залежало від ступеня тяжкості

О .2. 4..............6 _ _ 8, 10 12 14

I ЕЗнорма 0легка форма Всерелььо-тяжка Q тяжка форма

Рис. 1- Число функціонуючих капілярів в гострому періоді захворювання у хворих на ВГА і ВГВ різного ступеня тяжкості.

захворювання. Незалежно від етіології вірусного гепати ту в обстежених дітей різних вікових груп виявлено: зменшення артеріального кровенановнення печінки, зниження систолічного припливу крові, уповільнення швидкості кровотоку, зниження інтенсивності кровообігу, утруднення стоку крові від печінки. Про це свідчило збільшення інтервалу Q-a з 0,11 до 0,17 сек, часу швидкого (ab) і максимального (ас) кровенаповненшо в 1,2 рази при середньотяжкій і в 1,5 рази при тяжкій формі захворювання, зниження РІ і АПЧ майже в 2 рази, зниження швидкості кровонаповнення крупних, середніх та дрібних судин печінки (V шах і V ср) в 2 рази по відношенню до контрольної групи, збільшення тривалості спуску систолічної ХВИЛІ (Р) у 65% хворих середньотяжкої і 72% хворих тяжкою формою вірусних гепатитів А і В, поява пресистолічної хвилі до 0,14-0,16 сек у 15% дітей з тяжкою формою гепатиту А у 16% з гепатитом В. Стан тонусу артерій крупною, середнього і дрібного калібрів характеризувався дисоциацією гіпер- (73% хворих), нормо- (14%) і гіпотонії (12% хворих) при гепатиті А. У хворих на гепатит В е 22% випадків виявлено зниження тонусу привідних судин, дітей із незміненим тонусом судин печінки не було.

Швидкість відновлення гемодинаміки печінки залежила від етіології вірусного гепатиту і була більш повільною при гепатиті В. До виписування хворих із стаціонару не відбувалася повна нормалізація гемодинаміки печінки у хворих з тяжкою формою ВГВ на відміну від хворих на гепатит А.

Проведений кореляційній аналіз показників реогепатограм виявив високий ступінь їх кореляційної залежності від: а) мікроциркуляторних індексів і числа функціонуючих капілярів; б) реологічних характеристик крові; в) діаметрів судин мікроциркуляторного русла та встановив закономірності, котрі пояснюють патогенез мікроциркуляторних розладів при вірусних гепатитах А і В.

Встановлена висока зворотна кореляція внутрішньосудинного індексу з характеристиками ас /ШІ, Ьс/ЛИ., а, Аб:Асі, р, що вказує на взаємозв'язок внутрішньосудинних змін мікроциркуляції в кон'юнктиві (уповільнення кровотоку, сладж, тромбоз) з показниками кровотоку в судинах печінки. Пряма кореляція амплітуди швидкого наповнення та амплітуди систолічної хвилі з числом функціонуючих капілярів свідчила про зменшення припливу крові до печінки при зниженні щільності капілярів мікроциркуляторного русла. Від числа функціонуючих капілярів також залежила інтенсивність кровотоку в печінці (г=0,68). Розвиток спазму привідних судин із зменшенням діаметру артеріол, прекапілярів відповідало зниженню припливу крові до печінки. Час кровенаповнення артеріальних судин печінки корелював з діаметрами артеріол І і II порядку галуження та збільшувався при зменшенні їх просвіту. Збільшення діаметрів відвідних судин мікроциркуляторного русла-посткапілярів і венул І і II порядку відповідало застою, порушенню стоку та збільшенню амплітуди діастолічної хвилі (г=0,69). Швидкість швидкого та уповільненого кровонаповнення судин печінки знижувалася при одночасному збільшенні просвіту венул у системі мікроциркуляції.

Для вирішення задачі про вплив гепарину на стан мікроциркуляції було обстежено 75 дітей, хворих на гострі вірусні гепатити А і В зі середньотяжкими з вираженою інтоксикацією (40) та тяжкими (35) без ознак гіпокоагуляції формами. Із їх числа виділені дві групи хворих: 1 - в лікування якої включався гепарин, 2 - у якої цей препарат не застосовувався (контрольна група). Гепарин призначався внутрішньовенно крапельно в 5% розчині глюкози із розрахунку 150 од. маси тіла 1 раз на добу.

Включення в терапію гепарину супроводжувалося значним покращенням мікроциркуляції: прискорювався кровоток в мікросудинах, усувалася агрегація форменних елементів крові в посткапілярних венулах, магістральних судинах, зникали явища “сладжа”, калібр судин ставав рівномірним на всьому протязі, зменшувався периваскулярний набряк, зникали зони запустіння капілярів. Покращення гемомікродинаміки знайшло відображення в достовірному зниженні мікроциркуляторних індексів. Так, після введення гепарину КІ, знизився в 2,3 рази і достовірно не змінився у хворих контрольної групи. Показники КІ, та КІ3 знизилися

під дією гепарину в середньому в 2 рази. На кінець курсу лікування сутєєві зрушення у покращенні мікроциркуляції у позасудинному і судинному руслі спостерігалися в першій групі дітей, які були проліковані гепарином. Під дією гепарину зменшувався відсоток спонтанної агрегації еритроцитів в 2 рази, а тромбоцитів в 8,7 разів (в контрольній групі відмічено недостовірне (р>0,05) покращення показників), знижувалася в'язкість крові та гематокрит, зменшувалася проникність судин для води і білка в 5 разів, в контрольній групі - в 1,7 рази.

На кінець курсу лікування у хворих середньотяжкими і тяжкими формами гепатиту А і гепатиту В більшисть показників нормалізувалися, а в контрольній групі залишалися достовірно підвищеними.

Гепарин усуває тромби в венулярному (переважно) відділі мікроциркулягорного русла, ліквідує різницю гідростатичного тиску та зменшує фільтрацію, нормалізуючи тим самим транскапілярний обмін та покращуючи гемодинаміку в мікросудинах. Підтвердженням останнього служить відновлення числа функціонуючих капілярів, наведене на рис.2.

Після закінчення курсу лікування гепарином кількість капілярів, які беруть участь у кровотоці у хворих як середньотяжкої, гак і тяжкої форм ВГА і ВГВ, була достовірно вища, ніж у контрольній групі (р<0,01). До виписування хворих із стаціонару число функціонуючих капілярів в основній групі повністю відновилося, в контрольній групі залишалося нижче показників здорових.

.ІІДО. лікування Рпіслелікування

контроль гепарин контроль гепарин

середньо-тяжм форма вг тяжка форма ВГ

Рис. 2- Щільність функціонуючих капілярів на фоні терапії гепарином у хворих зі сережньотяжкою і тяжкою формами ВГ ( норма 13,76+0,02 капіляру)

Гепарин мав позитивний вплив і на гемодинаміку печінки. Після закінчення курсу лікування гепарином реографічний індекс збільшувався на 26%, в контрольній групі -на 13%. За усередниними даними (рис.З) максимальна швидкість швидкого наповнення крупних судин печінки на 68% перевищувала вихідні показники, в контрольній групі-на 22%. Середня швидкість повільного наповнення середніх і дрібних судин печінки зростала під впливом гепарину на 50%, в той час як в контрольній групі-37%. Інтенсивність кровотоку в печінці (АПЧ) після курсу лікування гепарином збільшувалася на 43%, в контрольній групі-на 25%. На час виписування із стаціонару у хворих, які одержували гепарин, більшість показників реогепа гограм достовірно від норми не відрізнялася, тоді як в контрольній групі всі характеристики РГГ перевищували показники здорових.

В до лікування Ьпісле лікування]

Ом/с -------------------- ---------- ------------

1

0,9 0,8 0,7 ■ 0,6 • 0,50,4 і 0.3 ! 0,2 0.10-,-

Рис.З- Вплив гепарину на деякі показники гемодинаміки печінки у хворих на ВГА і ВГВ середиьотяжкої форми

У хворих, в комплексне лікування яких включався гепарин, швидше зникали симптоми інтоксикації (р<0,01): припинялася нудота, блювання, головний біль, млявість, покращувався апетит. Тривалість інтоксикації скорочувалася в середньому на 2 дні і складала при середньотяжкій формі гепатиту А 3,7± 1,5 дня і гепатиту В-4,0±0,9 дня, в контрольній групі симптоми інтоксикації зберігалися 8,2-8,4 дня відповідно. Тривалість жовтяничного періоду при лікуванні гепарином зменшилася на 2,8 дня і складала 17 днів в основній і 20 днів у контрольній групі хворих середньотяжкою формою. Період збільшення розмірів печінки скорочувався в середньому на 2,5-3 дня. Встановлена відсутність відмінностей між показниками хворих на гепатит А і гепатит В у сроках зникнення основних клінічних симптомів захворювання, отже, клінічна

післе лікування до лікування

Углах,

контроль

Ч/ср,

гепарин

\/ср,

контроль

АПЧ, АПЧ, гепарин контроль

ефективність гепарину не залежить від етіологіі вірусного гепатиту.

Включення в терапію гепарину сприяло більш швидкій нормалізації білірубіну і трансаміназ, а також скороченню тривалості перебування в стаціонарі в середньому на 2,5-3 дня , в порівнянні з контрольною групою.

Таким чином, гепарин має позитивний вплив на стан мікроциркуляції за рахунок покращення кровотоку в мікросудинах, відновлення числа функціонуючих капілярів, нормалізації транскапілярного обміну та покращення умов транспортування крові, що призводить до більш сприятливого перебігу хвороби.

ВИСНОВКИ

1. У дітей, хворих на вірусні гепатити А і В, розвиваються глибокі порушення мікроциркуляції, які характеризуються у вну грішньосудинному секторі: уповільненням кровотоку, стазами, поширеним сладж-феноменом, підвищенням кількості вільно циркулюючих у крові еритроцитарних і тромбоцитарних агрегатів, порушенням реологічних властивостей крові, капілярної фільтрації та реабсорбції тканинної рідини; в позасудинному: розвитком периваскулярного набряку і мікрогеморагій; в судинній ланці: появою звитості, сітчатості і нерівномірності калібру мікросудин, спазмом артеріол І і II порядків галуження, прекапілярів та розширенням посткапілярів і венул І і II порядку, зменшенням числа функціонуючих капілярів.

2. Поза- і внутрішньосудинні зміни мікроциркуляції не мають вікових відмінностей, в той же час судинні - діаметри мікросудин та щільність функціонуючих кагіілярів-збільшуюгься з віком і досягають максимуму у підлітків.

3. Вираженість мікроциркуляторних змін відповідає тяжкості захворювання і не залежить від етіології вірусного гепатиту. Порушення мікроциркуляції при вірусному гепатиті А і вірусному гепатиті В є однотиповими, що дозволяє віднести їх до загальноприйнятих компенсаторно-пристосовницьких реакцій.

4. Між мікроциркуляцією в периферичних судинах і кровотоком у судинах печінки існує тісний взаємозв'язок: визначається високий ступінь кореляційної залежності характеристик реогепатограм з мікроциркуляториими індексами, морфометричними та реологічними показниками. По змінам у судинах кон'юнктиви можна судити про направленість змін кровотоку в судинах печінки та своєчасно проводити коригуючу терапію.

5. При легкій формі вірусних гепатитів А і В зміни мікроциркуляції носять оборотний характер! повністю проходять на фоні базисної терапії.

При середиьотяжких і тяжких формах не піддаються повній корекції за допомогою загальноприйнятих методів лікування, вимагають застосування додаткової гемокоригуючої терапії.

6. Гепарин, який був включений у терапію середи ьотяжких і тяжких форм гострого вірусного гепатиту у дітей, має достовірний коригуючий вплив на розвиток морфофункціональної і гемореологічної мікроциркуляторної відповіді організму, що призводить до покращення клінічного перебігу захворювання.

7. Патологічні зміни в динаміці мікроциркуляторних індексів, морфометричних показників артеріального і венозного кровотоку, реогепатограм печінки, збільшення вільно циркулюючих у крові еритроцитарних і тромбоцитарних агрегатів, зниження щільності функціонуючих капілярів не зникають повністю перед виписуванням хворих із стаціонару і можуть служити критеріями як для оцінки тяжкості вірусного гепатиту та ефективності проведеної терапії, так і повноти видужання хворих.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. В комплексну терапію гострого вірусного гепатиту у дітей необхідно включати гепарин як засіб, який покращує мікроциркуляцію.

2. Показанням для його застосування при вірусному гепатиті А і гепатиті В є середньотяжкий перебіг, який супроводжується інтоксикацією, і тяжкий без виражених ознак гіпокоагуляції.

3. Тривалість призначення препарату залежить від тяжкості захворювання: у хворих із середньотяжкою формою- протягом 3-5 днів, у хворих з тяжкою формою -в середньому 5-7 днів.

4. Біомікроскопія з морфометричним аналізом може використовуватися в широкій практичній діяльності лікаря-інфекціоніста для визначення ступеня тяжкості гепатиту і критерію видужання, а одночасне використання методу реогепатографії дозволяє проводити корекцію лікування хворих на вірусний гепатит, а також оцінити повноту видужання диспансерної групи реконвалесцентів.

5. Визначення спонтанно циркулюючих у крові еритроцитарних і тромбоцитарних агрегатів глибше характеризує стан системи мікроциркуляції і гемостазу, дозволяє судити про ступінь порушення реологічних властивостей крові і може використовуватися в практиці для проведення адекватної терапії.

6. Запропонований додатковий критерій оцінки ступеня тяжкості гострого вірусного гепатиту: зниження числа функціонуючих капілярів до

7, зменшення діаметру прекапілярів до 9 мкм при значному розширенні посткапілярів до 17 мкм, а також збільшення вільно циркулюючих у крові

еритроцитарних і тромбоцитарних агрегатів у середньому до 30-40% свідчить про розвиток тяжкої форми гепатиту і вимагає невідкладної інтенсивної терапії з включенням засобів, які покращують реологію крові, транскапілярний обмін і мікроциркуляцію.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Дябіна Т.А. Вплив гепарину на мікроциркуляцію, реологічні властивості крові, транскапілярний обмін при гепатитах А та В у дітей II Інфекційні хвороби,-1999.-№4.-С.40-42.

2. Богадельников І.В., Дябіна Т.А. Взаємозв'язок периферичного кровоплину і печінкової гемодинаміки при гострому вірусному гепатиті у дітей //Проблеми педіатрії на сучасному етапі:Матер. 10-го з'їзду педіатрів України (Київ, 1999) //ПАТ.-1999.-№4.-С.46.

3. Дябина ТА. Функциональная взаимосвязь системной микроциркуляции с гемодинамикой печени у детей, больных вирусными гепатитами А и В // Таврический медико-биологический вестн.-1998.-№3-4.-С, 41-44.

4. Богадельников И.В., Дябина Т.А., Кубышкин A.B. Использование морфометрического анализа для оценки микроциркуляторного русла при вирусном гепатите В у детей //Мікроциркуляція та її вікові зміни: Матер. Української наук. конф. з міжнарод. участю.-Київ, 1999.-С.13-14.

5. Дябина Т.А., Богадельников И.В. Гемодинамика печени при вирусных гепатитах А и В у детей //Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения: Тр. КГМУ.-Т.134, 4.1.-Симферополь, 1998.-С.74-82.

6. Дябина Т.А. Морфометрический анализ в оценке нарушений микроциркуляции при вирусном гепатите А у детей //Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения: Тр. КГМУ.-Т.134, 4.1.-Симферополь, 1998.-С.70-74.

7. Дябина Т.А. К вопросу об изменении реологических свойств крови при вирусном гепатите у детей //Тез. V республ. конф. молодых ученых медиков.-Харьков, 1984.-С.108-109.

8. Дябина Т.А., Вихрева Е.А., Бычковский В.Н. Состояние гемостаза при вирусном гепатите у детей II Физиология и патология систем крови и кровообращения: Тр. Крыммединститута.-Т.95.-Симферополь, 1983.-С.38-40.

9. Дябина Т.А. Состояние периферического кровотока у здоровых детей различного возраста //Охрана здоровья здорового ребенка:Тр. Крым меди нети гута.-Т.97.-Симферополь, 1983.-С.37-39.

10.Дябина Т.А., Бычковский В.Н. Нарушения микроциркуляции у детей, больных вирусными гепатитами //Тез. докл. 11 съезда инфекционистов УССР.-Киев, 1983.-С.144-145.

Автор висловлює щиру подяку за консультативну допомогу у виконанні цієї роботи доктору медичних наук, патофізіологу А.В.Кубишкіну.

АНОТАЦІЯ

ДЯБІНА Т.А. Клініко-мікроциркуляторна характеристика вірусних гепатитів А і В у дітей та обгрунтування ефективності гепарину як коректора мікроциркуляції.- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.10- педіатрія.- Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського, Сімферополь, 1999.

Дисертація присвячена вивченню мікроциркуляції у дітей різного віку з гострими вірусними гепатитами А і В. Представлені результати обстеження 203 хворих за даними ангіоскопії бульбокон'юнктиви з морфометричним аналізом мікросудин усіх порядків, реологічних властивостей крові та транскапілярного обміну. Вираженісгь порушень визначалася тяжкістю хвороби і не залежила від етіології гепатиту. Судинні зміни корелювали з віком дітей. Виявлено взаємозв'язок порушень периферичного кровотоку з гемодинамікою печінки.

Експериментально встановлено сприятливий вплив гепарину на число функціонуючих капілярів, стан стінок мікросудин, їх проникність, умови транспортування крові в мікрорегіоні та кровоток у судинах печінки. Доказана доцільність включення гепарину в комплексну терапію середньогяжких і тяжких форм вірусних гепатитів А і В.

Ключові слова: вірусний гепатит, діти, мікроциркуляція, морфометрія, гемодинаміка печінки, гепарин, лікування.

АННОТАЦИЯ

ДЯБИНА Т.А. Клинико- микроциркуляторная характеристика вирусных гепатитов А и В у детей и обоснование эффективности гепарина как корректора микроциркуляции.-Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.10- педиатрия.-Крымский государственный медицинский университет им С.И. Георгиевского МОЗ Украины. Симферополь, 1999.

Диссертация посвящена изучению микроциркуляции у детей различного возраста с острыми вирусными гепатитами А и В. Представлены результаты обследования 203 больных (135 ВГА и 68 ВГВ) по данным ангиоскопии бульбоконъюнктивы с последующим морфометрическим анализом диаметров микрососудов (артериол I и II

порядка ветвления, прекапилляров, капилляров, посткапилляров, венул I и II порядка) и плотности функционирующих капилляров, реологических особенностей крови и транскапиллярного обмена.

Выраженность нарушений определялась тяжестью болезни и не зависела от этиологии гепатита, что позволяет расценить их как общебиологические компенсаторно-приспособительные реакции организма на заболевание. Сосудистые изменения зависели от возраста детей: плотность капиллярной сети и диаметры сосудов

микроциркуляториого русла увеличивались с возрастом и достигали максимума у подростков. Вне- и внутрисосудистые нарушения зависимости от возраста детей не выявили.

Путем детального статистического анализа установлена тесная взаимосвязь периферического кровотока с гемодинамикой печени. Характеристики реогепатограмм имели высокую степень корреляционной зависимости с показателями микроциркуляции: микроциркуляторными индексами, числом функционирующих капилляров, диаметрами микрососудов и реологическими характеристиками крови.

Нарушения микроциркуляции во внесосудистом, сосудистом и интраваскулярном пространствах у больных с тяжелой формой заболевания не исчезали полностью на момент выписки больных из стационара, что требует корригирующей терапии и контроля за состоянием микрогемодинамики на этапе диспансерного наблюдения.

Установлены многочисленные закономерности и механизмы развития ыикроциркуляторных нарушений, которые имеют значение для более глубокого представления о патогенезе острых вирусных гепатитов А и В.

Предложен новый дополнительный критерий оценки тяжести заболевания.

Экспериментально установлено благоприятное воздействие гепарина на число функционирующих капилляров, состояние стенок микрососудов, их проницаемость, условия транспортировки крови в микрорегионе и кровоток в сосудах печени. При своевременной коррекции гепарином морфофункциональных микроциркуляторных нарушений улучшается клиническое течение и прогноз заболевания.

Доказана целесообразность включения гепарина в комплексную терапию средне-тяжелых с выраженной интоксикацией и тяжелых без гипокоагуляции форм вирусного гепатита с целью коррекции микрососудистых нарушений. Определены дозы и продолжительность применения гепарина.

Ключевые слова: вирусный гепатит, дети, микроциркуляция, морфометрия, гемодинамика печени, гепарин, лечение.

ANNOTATION

Dyabina T.A. Clinico-circulatory characteristic of virus hepatitis A and B in children and a basing of heparin effectiveness, as a corrector of microcirculation.

— Manuscript.

Thesis for a Candidate’s degree in medical sciences by speciality 14.01.10.

— pediatrics.— Crimean state medical university named after S.I.Georgievsky, Simferopol, 1999.

Thesis is devoted to study of microcirculation in children of different age with acute virus hepatitis A-B. It was presented results of 203 patients examination by data of bulboconjunctiva angioscopy with morphometric analysis of microvessels of all orders of branch and density of functioning capillaries of blood rheologic characteristics of transcappilary metabolism. Expressiveness of distubances was defined by disease heaviness and did’nt depend from hepatitis etiology. Vessels changes have correlated with children’s age. It was revealed a relationship of periferal blood flow disturbances with livei hemodynamics.

It was experimental established of heparin favourable influence on the number of functioning capillaries, state of microvessels walls, its permeability, conditions of blood trasport in microregion and blood flow in liver vessels. It was proved expediency of heparin inclusion with the perpose of microcirculation correction in therapy of middle-heavy and heavy forms of virus hepatitis A and B.

Key words: virus hepatitis, children, microcirculation, morphometry, liver hemodynamics, heparin, treatment.

Підписано до друку 16. і 2.99. Формат 60x84 1/16.

Папір фінський. Умови, друк. арк. 1,25. Тираж 100.

Віддруковано у видавничому центрі КДМУ м. Сімферополь, бульвар Леніна, 5/7. •гел. (0652) 294-910.