Автореферат и диссертация по медицине (14.00.40) на тему:Клинико-микробиологическое и фармакокинетическое обоснование обследования и лечения больных хроническим бактериальным простатитом

На правах рукописи УДК 616 65-002 2-08

Мусаков Владислав Юрьевич

Клшшко-микробиологическое и фармакокинетическое обоснование обследования и лечения больных хроническим бактериальным простатитом

(Клинико-экспериментальное исследование) 14 0040 - урология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ииа16Э332

Москва - 2008

003169332

Работа выполнена в ФГУ НИИ Урологии Росмедтехнологий и Городской клинической урологической больнице № 47 Департамента Здравоохранения г Москвы

Научные руководители.

Заслуженный врач РФ,

Доктор медицинских наук

Доктор медицинских наук, профессор

К И Забиров В И Кирпатовский

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный врач РФ

В В Борисов

Л М Гориловский

Ведущее учреждение: ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава»

Зашита диссертации состоится ^¿¿^¿сЛ2008 г в ^^час^^ин на заседании диссертационного совета Д 208 056 01 при Федеральном государственном учреждении Научно-исследовательский институт урологии Росмедтехнологий (105425, г Москва, ул 3-я Парковая д 51)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке в ФГУ НИИ Урологии

Росмедтехнологий

Автореферат разослан уР-* »

Ученый секретарь диссертационного совета Д 208 056 01 ФГУ НИИ Урологии Росмедтехнологий доктор медицинских наук

Т С Перепанова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Актуальность изучения проблемы хронического бактериального простатита обусловлена широким распространением заболевания, влияющим на репродуктивную функцию и качество жизни больных (Лопаткин Н А , 2004, Сивков А В и соавт, 2004, Naber К G,Weidner W 2000, Weidner W, 2003, Magn V et al, 2007) Дискутабельными остаются вопросы об этиологическом спектре возбудителей воспалительного процесса и клинических параметрах хронического бактериального простатита Результаты многочисленных исследований свидетельствует, что этиологическая структура возбудителей хронического бактериального простатита аналогична таковой при инфекции мочевых путей Ecoli, Paeruginosae, Serratia, Klebsiella и Proteus spp (Деревянко И И, 2004, Перепанова ТС, 2007). Другие авторы предполагают роль грамположительных микроорганизмов (Streptococcus faecahs и Staphylococcus saprophytics и др) в развитии простатита, при этом считается, что в 15% наблюдений определяется более одного инфекционного агента (Мазо Е Б, 2004, Soler J L. et al, 1999, Kneger J N et al, 2003,2005, Turk S , 2007)

Разработанные в последние годы высокотехнологичные методы амплификации нуклеиновых кислот (МАНК) позволяют достоверно идентифицировать различные микроорганизмы, включая инфекционные агенты, передаваемые половым путем С trachomatis, U urealyticum, М gemtahum, вызывающие уретрит у мужчин Вопрос о роли данных возбудителей в развитии бактериального простатита остается до настоящего времени открытым (Пушкарь Д Ю , Сегал А С , 2003, Ostaszewska 1, 2000, Weidner W et al, 2003, Nogales M С et al, 2007) Недостаточно полно изучен вопрос о влиянии сопутствующего уретрита, обусловленного возбудителями инфекций, передаваемых половым путем, на характер клинического течения хронического бактериального простатита

К настоящему времени достаточно полно определены объем и алгоритм

клинико-инструментального обследования для установления диагноза хронического бактериального простатита (Лопаткин Н А , Перепанова Т С, 2006) В то же время необходимо определить место в диагностическом алгоритме 4-стаканного теста, предложенного в 1968 году ЕМ Meares и Т.А Stamey, шкалы симптомов и оценки качества жизни больных хроническим бактериальным простатитом (Национальный институт здоровья США, 1995 год)

Разработаны и внедрены в клиническую практику различные методы лечения больных хроническим бактериальным простатитом, при этом антибактериальными препаратами выбора считаются фторхинолоны (Яковлев В П, Яковлев С В , 2003) К новым фторхинолонам четвертого поколения относится моксифлоксацин, продемонстрировавший высокую клиническую микробиологическую эффективность (Мазо Е Б , 2004, Носков Н Ю, 2006, Wagenlehner F М et al, 2006) По данным литературы, применение макролидов обосновано в случаях одновременного выявления внутриклеточных возбудителей (Лопаткин Н А , Перепанова Т С , 2006), при этом использование одного из макролидных антибактериальных препаратов (джозамицин) привело к клиническому излечению 92% больных хроническим бактериальным простатитом (Коган Б Г, Верба Е А , 2007)

Рациональный подход к терапии хронического бактериального простатита базируется на принципах фармакокинетики и фармакодинамики, позволяющих определить оптимальные эффективные дозы антимикробных препаратов, так как концентрация их в сыворотке крови не всегда позволяет судить об уровне содержания лекарственных средств в различных органах и тканях организма при наличии инфекционно-воспалительного процесса

В большинстве исследований концентрация антибиотиков определялась в тканях аденоматозных узлов после трансуретральной резекции предстательной железы (Madsen Р О et al, 1994) Эти исследования сложные, так как высокие концентрации антибактериального

препарата в моче могут существенно изменять результаты и не позволяют оценить изменение тканевой фармакокинетнки при воспалении в предстательной железе, ввиду чего представляет интерес экспериментальное изучение на животных изменений фармакокинетики антимикробных препаратов Продемонстрировано, что хронический бактериальный простатит у животных во многом сходен с аналогичным заболеванием человека Для решения этого вопроса разработаны экспериментальные модели простатита, позволяющие изучить фармакокинетику лекарственных препаратов в ткани предстательной железы (Шабад A JI и соавт, 1991, Nickel J С. et al, 1995) Вышеизложенное определяет актуальность проведения дальнейших исследований

Цель исследования:

Совершенствование алгоритма диагностических и лечебных мероприятий у больных хроническим бактериальным простатитом

Задачи исследования.

1 Оценить этиологическую структуру, факторы риска и спектр клинических проявлений хронического бактериального простатита на современном этапе

2 Уточнить информативное ib и целесообразность включения в современный алгоритм международной шкалы симптомов хронического простатита Национального Института Здоровья CUJA (NJH-CPSI) для оценки субъективных клинических параметров и качества жизни больных хроническим бактериальным простатитом

3 Изучить фармакокинетику антибактериальных препаратов группы фторхинолонов (моксифлоксацин) и макрочидов (джозамицин) в сыворотке крови и ткани предстательной железы в эксперименте на животных (беспородные крысы)

4 Изучить ближайшие и отдаленные результаты лечения больных

хроническим бактериальным простатитом антибактериальными препаратами групп фторхинолонов (офлоксацин, моксифлоксацин) и макролидов (джозамицин) в сопоставлении с результатами экспериментальных исследований

Научная новизна

Этиологическая структура возбудителей хронического бактериального простатита в изученной группе больных представлена преимущественно такими грамотрицательными микроорганизмами, как ECoh (40,8%), и другими представителями семейства Enterobacteriaceae Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Serratia, Pseudomonas aerugmosae. У 21,6 % больных хроническим бактериальным простатитом одновременно с вышеуказанными микроорганизмами в клиническом материале уретры обнаружены инфекционные агенты, передаваемые половым путем. С trachomatis, U urealyticum, Мhominis, Mgenitalium Выявлена низкая информативность метода прямой иммунофлюоресценции для идентификации указанных возбудителей по сравнению с методами амплификации нуклеиновых кислот ПЦР в реальном времени и НАСБА в реальном времени

Уточнены факторы риска, способствующие развитию хронического бактериального простатита в современных условиях раннее начало половой жизни (до 18 лет), варикозная болезнь, частая смена половых партнеров без использования барьерных методов защиты, указания в анамнезе на перенесенные инфекции, передаваемые половым путем

Установлена зависимость клинических проявлений хронического бактериального простатита с латентно протекающим уретритом, обусловленным инфекциями, передаваемыми половым путем

Показана мультифакторная зависимость качества жизни больных хроническим бактериальным простатитом от степени выраженности клинических симптомов и частоты рецидивирования воспалительного процесса

На модели экспериментального простатита у крыс доказано увеличение концентрационного градиента моксифлоксацина и джозамицина, связанное с накоплением препаратов в ткани воспаленной предстательной железы, способствующим длительному сохранению терапевтически эффективных концентраций

Получено экспериментальное, фармакокинетическое и клиническое обоснование возможности применения препарата группы фторхинолонов (моксифлоксацин) в лечении хронического бактериального простатита и препарата группы макролидов (джозамнцин) при сочетании хронического бактериального простатита, вызванного грамположтельными микроорганизмами и латентно протекающею уретрита, обусловленного инфекциями, передаваемыми половым путем

Положения, выносимые на защиту

Факторами, способствующими развитию хронического бактериального простатита, являются раннее начало половой жизни (до 18 лет), варикозная болезнь, час гая смена половых партнеров без использования барьерных методов защиты, указания в анамнезе на перенесенные инфекции, передаваемые половым путем

Этиологическая структура инфекционных агентов хронического бактериального простатита представлена преимущественно грамотрицательными микроорганизмами Наличие сопутствующего уретрита, обусловленного инфекциями, передаваемыми половым путем, оказывает влияние на клиническое течение хронического бактериального простатита

Качество жизни больных хроническим бактериальным простатитом, по данным шкалы симптомов хронического простатита Национального Института Здоровья США, находится в мулыифакторной зависимости от характера течения заболевания

Полученные экспериментальные, фармакокинетические и

клинические результаты обосновывают возможность применения антимикробных препаратов группы фторхинолонов (моксифлоксацин) в терапии хронического бактериального простатита и макролидов (джозамицин) при сочетании хронического бактериального простатита, вызванного грамположительными микроорганизмами и уретрита, обусловленного инфекциями, передаваемыми половым путем

Практическая значимость

Продемонстрирована целесообразность включения в алгоритм диагностических мероприятий шкалы МН-СР81 и 4-стаканного теста в оценке субъективных и объективных симптомов и качества жизни больных хроническим бактериальным простатитом

Высокая клинико-микробиологическая эффективность

антибактериальных препаратов группы фторхинолонов (моксифлоксацин) и препарата группы макролидов (джозамицин) свидетельствует о целесообразности их применения соответственно в терапии хронического бактериального простатита и простатита, вызванного грамположительными микроорганизмами с сопутствующим уретритом, обусловленным внутриклеточными возбудителями

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ

Внедрение результатов работы в практику

Результаты проведенного исследования внедрены в практику Городской клинической урологической больницы № 47, Городской поликлиники № 18, Департамента здравоохранения г Москвы

Апробация работы

Основные положения работы доложены и обсуждены на 12 Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2005); апробация диссертационной работы состоялась 25 12 2007 года на координационном совете № 2 ФГУ НИИ урологии Росмедтехнологий.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 188 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литерагуры, материалов и методов исследования, собственных клинических и экспериментальных исследований, заключения, выводов и практических рекомендации Работа иллюстрирована 52 таблицами и 30 рисунками Список литературы содержит 216 источников, из них 79 отечественных и 137 иностранных авторов

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования Клинические методы исследования

В основу работы положено комплексное клинико-лабораторное обследование 120 больных хроническим бактериальным простатитом в возрасте от 20 до 75 лет

Оценка субъективных проявлений хронического бактериального простатита и уровня качества жизни осуществлялась в соответствии со шкалой симптомов хронического простатита, разработанной Национальным Институтом Здоровья США (NIH-CPSI) Учитывали проявления болевого синдрома (локализация, интенсивность, а также наличие иррадиирущего характера боли), наличие нарушений акта мочеиспускания

При физикальном обследовании проводили ректальное пальцевое исследование для определения локальной болезненности, размеров, формы, консистенции, состояния границ, выраженности срединнои бороздки предстательной железы

Программа обследования включала использование

четырехстаканного локализационного теста Meares-Stamey с определением чувствительности выделенной микрофлоры к антибиотикам

Проводили микроскопическое исследование материла уретры и

секрета простаты с окраской по Граму и методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) (тест-системы АмплиСенс) Для идентификации С trachomatis, U itreafyticum, Мhominis, Мgenitalium, Tvaginahs, Gvaginalis использованы ПИФ и/или современные молекулярно-биологические методы - ПЦР в реальном времени (набор реагентов «ДНК-сорб-АМ», комплекты «Амплисенс») и НАСБА в реальном времени (тест-системы с набором реагентов «РИБОТЕСТ-сорб» и «РИБОТЕСТ-NASBA»)

Проводили урофлоуметрию и ультрасонографическое (надлонное и трансректальное) сканирование с использованием ультразвукового аппарата Philips Sonodiagnost 360 с применением конвексного датчика (рабочая частота 3 5 МГ ц)

Экспериментальное исследование

Для изучения фармакокинетики антимикробных препаратов различных фармакологических групп (моксифлоксацина и джозамицина) в крови и ткани предстательной железы проведены экспериментальные исследования с моделированием бактериального простатита на 48 крысах-самцах массой 250-300 г Животных распределяли на две группы 1 группа - основная с моделью бактериального простатита, 2 - группа сравнения (контрольная)

Прогнозирование дозы препарата для введения животным базировалась на соотношении между массой и поверхностью тела человека и животного, с учетом, что минимальная эффективная доза, отнесенная к поверхности тела, у животного и человека одинакова Соотношение между дозой фармакологического препарата у человека со средней массой тела 70 кг и крысы с массой 250 г равнозначно Терапевтическая суточная доза моксифлоксацина, применяемая для терапии простатита, - 400 мг Соответственно, чтобы получить концентрацию препарата в крови крыс, эквивалентную концентрации в крови человека, следует вводить дозу в 56 раз меньшую, те 7,0 мг (Хабреев РУ, 2003)

Количественное определение моксифлоксацина и джозамицина в

образцах плазмы крови и гомогенатах ткани простаты экспериментальных животных проводилось методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с ультрафиолетовым детектором с предварительной экстракцией действующего вещества из биологического материала

Статистическую обработку результатов исследования осуществляли на персональном IBM PC совместимом компьютере с использованием пакета прикладных статистических программ' Statistica 6 0 в среде Windows ХР, а также стандартного приложения Excel для Microsoft Office 2003

Результаты собственных исследоианий и обсувденнс

Анализ результатов анамнестических данных позволил установить, что длительность заболевания у 87 (62,6 %) больных хроническим бактериальным простатитом составляла от 5 лет и более Кроме этого, установлены факторы риска, способствующие развитию хронического бактериальною простатита раннее начало половой жизни (30,8%), частая смена половых партнеров без использования барьерных методов защиты (55,8%), перенесенные инфекции, передаваемые половым путем (28,3%), варикозная болезнь (23,3%)

Субъективными проявлениями хронического бактериального простатита являлись боль и дискомфорт с локализацией в промежности - у 56 (46,7%), в области мошонки - у 25 (20,8%), в области головки половою члена - у 17 (14,2%), в нижних отделах живота - у 22 (18,3%) пациентов

У 32 (26 7%) больных хроническим бактериальным простатитом отмечалась дизурия, у 14 (11,7%) - боль или дискомфорт во время эякуляции, у 74 (61,7%) - чувство неполного опорожнения мочевого пузыря

Анализ результатов исследования по шкапе симптомов хронического простатита позволил установить негативное влияние заболевания на показатели качества жизни у 101 из 120 (84,2%) обследованных больных хроническим бактериальным простатитом (рис 1)

20 18 ^ 16 14 12 10 8

6 -I 4 2 0

Шболь

В нарушение мочеиспускания

Е2 качество жизни

Рис.1. Средние значения оценки симптомов хронического простатита и качества жизни по шкале >ЛН-СР81.

При пальцевом ректальном исследовании предстательной железы пастозность отмечена у 74 (61,7%), болезненность - у 120 (100%), увеличение в размерах - у 101 (84,2%) обследованных больных. При трансректальном ультрасонографическом исследовании обнаружены увеличение объема предстательной железы - у 86 (71,6%), нечеткость контуров - у 47 (39,2%), неоднородность структуры - у 112 (93,4%), в виде мелкосотовой эхоструктуры - у 37 (30,8%) больных хроническим бактериальным простатитом. Гиперэхогенные изменения в предстательной железе носили очаговый характер у 54 (45%), диффузный - у 26 (2 1,7 %), эхопозитивные образования с акустической дорожкой (наличие кальцинатов) выявлены у 69 (57,5%) обследованных пациентов.

По данным урофлоуметрии установлено снижение максимальной и средней объемных скоростей потока мочи у 53 (44.2%) из 120 обследованных больных.

При микроскопическом исследовании секрета предстательной

S Escherichia cob S Proteus mirabilis В Staphylococcus haemoiy ticus G Ehterococcus iàeealis E3 Staphylococcus epidenridis S Staphylococcus warnen S Serratia marcescens S Acinetobacter Iwoffii ЕЗ Proteus penneri Ы Staphylococcus saprophyticus Ш Klebsiella pneumoniae Q Citrobactej kosen

железы у всех больных хроническим бактериальным простатитом выявлены признаки воспалительного процесса различной степени выраженности.

Анализ результатов микробиологического обследования позволил установить характер выявленной микрофлоры (рис.2).

Рис.2. Спектр бактериальных агентов, выявленных у больных хроническим бактериальным простатитом.

Установлено, что в группе обследованных больных хроническим бактериальным простатитом грамотрицательным бактериям (Escherichia coli, Proteus mirabilis, Acinetobacter baumanii, Enterobacter agglomérons, Acinetobacter hvqffii, Proteus penneri, Klebsiella pneumoniae, Citrobacter koseri, Serratia marcescens. Morganella morganii) принадлежит ведущее этиологическое значение (81,6%) в развитии воспалительного процесса. В то же время, грамположительные микроорганизмы (Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus haemolyticus, Enterococcus faecalis, Staphylococcus epidermidis,

Staphylococcus warnen, Streptococcus agalactiae, Staphylococcus aureus, Streptococcus mitis) выявлены у 22 (18,3%) обследованных больных хроническим бактериальным простатитом

У 26 (21,6%) из 120 обследованных больных с помощью ПЦР в реальном времени и НЛСБА в реальном времени в клиническом материале уретры выделены С trachomatis - у 13, U urealyticum - у 6, М gemtahum - у 2, М hominis - у 5 больных, что, наряду с результатами микроскопического исследования (число лейкоцитов в клиническом материале уретры составило от 5 до 30 в поле зрения), позволило диагностировать латентно протекающий уретрит

При этом установлена низкая информативность ПИФ для обнаружения С trachomatis, отмечен высокий процент совпадения результатов культурального метода и методов амплификации нуклеиновых кислот (МАНК) при выявление U urealyticum и продемонстрирована возможность их видовой идентификации (U urealyticum или Uparvum) с помощью МАНК

В секрете предстательной железы у 2 (7,69%) из 26 больных хроническим бактериальным простатитом с сопутствующим уретритом обнаружены С trachomatis, и у 1 (3,85%) - U urealyticum Подтвердить или опровергнуть гипотезу о значении внутриклеточных возбудителей (С trachomatis, U urealyticum) в развитии хронического бактериального простатита по результатам проведенных исследований не представляется возможным, так как данные инфекционные агенты обнаружены как в материале уретры, так и в секрете простаты

При оценке характера клинического течения хронического бактериального простатита в сочетании с уретритом установлено, что средние показатели суммарных баллов боли, нарушения акта мочеиспускания и качества жизни у данных больных были достоверно выше по сравнению с больными без признаков уретрита (рис 3)

Шболь

Инарушение

мочеиспускания 63качество жизни

ХБП

ХБП+уретрит

Рис.3. Средние показатели оценки субъективных симптомов и качества жизни больных хроническим бактериальным простатитом и хроническим бактериальным простатитом и уретритом.

Кроме этого, наличие сопутствующего латентного уретрита способствовало более частому обострению хронического бактериального простатита.

Результаты экспериментального исследования

В экспериментальном исследовании по изучению влияния воспалительного процесса предстательной железы на фармакокинетику антимикробных препаратов группы фторхинолонов (моксифлоксацин) и макролидоЕ (джозамицин) в качестве основного показателя способности к транслокации лекарственного препарата из крови в ткань предстательной железы учитывались величина концентрационного градиента препарата между кровью и предстательной железой и закономерности изменения этого показателя во времени. Результаты исследования продемонстрировали наличие высокой тканевой концентрации моксифлоксацина и джозамицина при воспалительном процессе предстательной железы экспериментальных

животных Это может быть связано как с увеличением васкуляризации ткани простаты и увеличением проницаемости тканей при воспалительном процессе, так и с липофильностью препарата, позволяющей проникать через липидные мембраны эпителиальных клеток простаты Важным является сохранение высокой концентрации изученных препаратов в ткани простаты экспериментальных животных в течение длительного времени со значительным превышением минимальной ингибирующей концентрации (МИК) в отношении большинства возможных бактериальных агентов (рис 4, 5)

С ЫКГ^МЛ

Т час

Рис 4 Временная зависимость концентрации моксифлоксацина в простате после введения крысам 7 мг препарата

С МКГ/Ш!

Т час

Рис 5 Временная зависимость концентрации джозамицина в простате после введения крысам 18 мг препарата

Для интерпретации результатов фармакокинетических исследований рассчитаны фармакокинетические параметры площадь под фармакокинетической кривой, время достижения максимальной концентрации, максимальная концентрация, среднее время нахождения препарата в организме, константа элиминации

Максимальные концентрации моксифлоксацина в крови крыс после введения через зонд 7 мг препарата определялись через 15 и 30 минут и составляли соответственно 0,23 и 0,241 мкг/мл для здоровых животных и животных с моделью бактериального простатита Воспалительный процесс не оказал существенного влияния на параметры, характеризующие процесс выведения препарата из плазмы крови (МЯТ, ке| и г 'А)

Наблюдались существенные различия в фармакокинетических профилях и фармакокинетических параметрах моксифлоксацина в ткани предстательной железы здоровых животных и животных с моделью бактериального простатита Среднее время нахождения препарата и величина

его периода полувыведения (Т1/2) из организма также возрастали в условиях воспаления. Параметры биодоступности (Р=1,45 и £=1,448), рассчитанные, как отношения площадей под фармакокинетическими кривыми (АиСо-г И/ АиСо.г Р) и максимальными концентрациями (Спах Р /Ста^ Ы), позволяют сделать заключение о том, что воспалительный процесс оказывает влияние на тканевую фармакокинетику, способствуя накоплению моксифлоксацина в воспаленном органе (табл 1)

Таблица 1

Фармакокинетические параметры моксифлоксацина в етазме крови и ткани простаты интактных крыс и крыс с моделью бактериального простатита

Объект AUCor ug/mlrh Viax h ug/ml MRT h k el h1 T 1/2 h

Глаз via здоровых крыс 0,357 0,25 0,23 1,733 0,58 1,20

Птазгта крыс с моделью простатита 0,425 0,5 0 241 1,747 0,57 121

Ткань простаты интакшых крыс 0,372 I 0 125 2,558 0,39 1,77

Ч чань простаты крыс с моделью прссгатнга 0,542 0,75 0,181 3,964 0,34 2,05

..... F=1 46 f=l 448

AT 1С - площадь под фармакокинетической кривой, t max - время достижения максимаиной чонцентрации, С max - максимальная концентрации, MRI - среднее время нахожченич препарата в организме, k el - константа эчиминацич

В табл 2 представлены фармакокинетические параметры джозамицина, рассчитанные для плазмы крови и ткани простаты у интактных крыс и крыс с моделью бактериального простатита

Таблица 2

Фармакокинетические параметры джозамицина, рассчитанные для плазмы крови и гкани простаты у интактных крыс и крыс с моделью бактериального

простатита

Объект AUCor ug/mlrh tma\ h Cma\ ug/ml MRT h kcl h"1 TI/2 h

Плазма интактных крыс 3,915 1,50 1 1,41 2,129 0,47 1,48

Плазма крыс с моделью простатита 3,934 0 75 1,434 3,004 0,33 2,08

1 кань простаты здоровых крыс 120,067 2 11,077 6,403 0,16 4,44

'1 кань простаты крыс с моделью простатита 221,629 3 19,-187 7,193 0,14 4,98

F=l,85 f=l,76

Следует отметить, что джозамиции, как один из наиболее эффективных представителей группы макролидов, определяется в ткани простаты в концентрации, в десятки раз превышающей концентрацию препарата в плазме крови Значение площади под фармакокинетической кривой, рассчитанной для ткани простаты, в 40 раз превышает значение этого параметра для плазмы крови Фармакокинетические параметры, характеризующие процесс выведения джозамицина из плазмы крови Т1/2 MRT и Ке| (при воспалении процесс выведения замедляется), указывают на влияние воспаления на процесс перераспределения препарата в организме, что подтверждается также параметрами биодоступности джозамицина (F=l,85 и f=l ,76)

Наблюдающаяся тенденция к увеличению концентрационного градиента в группе животных с моделью бактериального простатита свидетельствует о накоплении моксифлоксацина (рис 6) и джозамицина (рис 7) в предстательной железе, что способствует сохранению терапевтически эффективных концентраций изучаемых препаратов

Кр

3,000 -! 2,500 -2,000 1.500 -1,000 -0,300

0.000

ШЯгЛ

Т час

□ контрольная группа крыс

Ш группа крыс с моделью бактериального простатита

Рис.6. Динамика концентрационного градиента (Кр) моксифлоксацина.

| Кр

130,0 160,0 ¡140,0 120,0 -:100,С | 80,0 -| 60,0 ; 40.0 | 20,0 I 0.0

пЬ пЬ <0 Л N

. ¿У й- сО

Т. "3

ь ъ о

□ контрольная группа крыс

группа крыс с моделью бактериального простатита

Т час

Рис. 7. Динамика концентрационного градиента джозамицина.

Полученные результаты позволяют высказать мнение о том, что препараты моксифлоксацин и джозамицин распределяются в тка1Ш предстательной железы при наличии воспалительного процесса более

интенсивно, чем вне воспаления

При сопоставлении результатов исследования фармакокинетики моксифлоксацина в сыворотке крови пациентов с результатами экспериментального исследования можно предположить, что процессы всасывания, распределения и выведения моксифлоксацина в клинических и экспериментальных условиях протекают с различной интенсивностью Несмотря на то, что средние значения максимальных концентраций для пациентов и экспериментальных животных в пересчете имеют практически одинаковые значения, время достижения максимальной концентрации препарата в клинических условиях у пациентов в 6 раз выше, чем в эксперименте на животных, что, по-видимому, связано с перераспределением концентрации препарата в очаге воспаления

Клинико-мнкробиологическая эффективность терапии хронического бактериального простатита

В клинических исследованиях проведена сравнительная оценка эффективности применения фторхинолонов (офлоксацин, моксифлоксацин) в терапии хронического бактериального простатита и эффективности макролида (джозамицин) - при сочетании хронического бактериального простатита и латентно протекающего уретрита, обусловленного инфекциями, передаваемыми половым путем (С trachomatis, U urealyticum, М gemlahum, М hominis)

Моксифлоксацин назначали 64 больным хроническим бактериальным простатитом по 400 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней Динамика субъективных и объективных данных обследований больных до и после лечения представлена на рис 8

30 25 20 15 10 5 -0

.5

г

до после через 2 через 4 лечения лечения мес. мес.

Еаболь

¡2 нарушение мочеиспускания Ж—| Ткачество жизни

0 объем простаты

□ макс, скрость мочеиспускания

Рис.8. Динамика субъективных и объективных показателей у больных до и после лечения моксифлоксацином.

После окончания курса антимикробной терапии моксифлоксацином элиминация выделенных микроорганизмов, нормализация показателей в секрете простаты и повышение показателей качества жизни отмечены у 58 (90,6 %) из 64 больных хроническим бактериальным простатитом.

Офлоксацин назначали в дозе по 400 мг 2 раза в сутки в течение 28 дней 30 больным хроническим бактериальным простатитом.

Эффективность лечения (элиминация выявленных возбудителей, положительная динамика субъективных и объективных показателей, повышение качества жизни) составила 90%, что сопоставимо с результатами применения моксифлоксацина (рис.9).

30 25 20 15 10 5 0

|Ь

I

ь

Й

1

ь

11 боль

Е2 нарушение

мочеиспускания 0 качество жизни

□ объем простаты

□ макс, скорость мочеиспускания

до после через 2 через 4 лечения лечения мес. мес.

Рис.9. Динамика субъективных и объекгивных данных обследования у больных до и после лечения офлоксацином.

Динамика субъективных и объективных симптомов хронического бактериального простатита в сочетании с латентно протекающим уретритом до и после лечения джозамицином в дозе по 500 мг 3 раза в сутки в течение 28 дней представлена на рис.10.

I !

до после через 2 через 4 лечения лечения мес. мес.

Ш боль

ЕЗ нарушение

мочеиспускания О качество жизни

□ объем простаты

□ макс, скорость мочеиспускания

Рис. 10. Динамика субъективных и объективных показателей больных до и после лечения джозамицином.

При анализе результатов лечения 26 больных хроническим бактериальным простатитом и латентно протекающим уретритом джозамицином элиминация внутриклеточных возбудителей отмечена у 96,2%, грамположительных микроорганизмов - у 61,5% пациентов. Повышение качества жизни по данным шкалы MH-C.PS!, отсутствие воспалительных изменений в секрете предстательной железы, нормализация объема предстательной железы по данным трансректального ультразвукового исследования, нормализация акта мочеиспускания отмечены у 20 (76,9%) из 26 пациентов.

Проведенные исследования позволили усовершенствовать алгоритм диагностических мероприятий с включением метода оценки субъективных симптомов и качества жизни больных хроническим бактериальным простатитом по шкале симптомов хронического простатита: 4-стаканного теста

Meares - Stamey, высокотехноло! ичных методов амплификации нуклеиновых кислот; позволяющих выявить внутриклеточных возбудителей латентно протекающего уретрита, оказывающего влияние на характер клинического течения хронического бактериального простатита На основании проведенных клинико-микробиологических, инструментальных и фармакокинетических исследований обосновано применение моксифлоксацина и джозамицина в лечении больных хроническим бактериальным простатитом и простатитом в сочетании с латентно протекающим уретритом, обусловленным инфекционными агентами, передаваемыми половым путем Алгоритм ведения больных хроническим бактериальным простатитом представлен ниже

Алгоритм ведения больных хроническим бактериальным простатитом

ВЫВОДЫ

1 Этиологическая структура хронического бактериального простатита представлена в 81,6% грамотрицательными и в 18,3% грамположительными микроорганизмами У 21,6% больных хроническим бактериальным простатитом диагностирован латентно протекающий уретрит, обусловленный инфекционными агентами, передаваемыми половым путем (С trachomatis, U urealyticum, Mgemtalmm, Mhomims)

2 Факторами риска в развитии хронического бактериального простэтита в группе обследованных больных являются раннее начало половой жизни (30,8%)), частая смена половых партнеров без использования барьерных методов защиты (55,8%), перенесенные инфекции, передаваемые половым путем (28,3%), варикозная болезнь (23,3%)

3 Продемонстрирована целесообразность включения шкалы NIH-CPSI в алгоритм обследования больных для объективизации субъективных клинических симптомов и оценки эффективности проводимой терапии хронического бактериального простатита

4 Установлены статистически достоверные различия в спектре клинических проявлений и качества жизни больных хроническим бактериальным простатитом при наличии и отсутствии латентно протекающего уретрита, обусловленного инфекционными агентами, передаваемыми половым путем (С trachomatis, U urealyticum, М homims, М gcmtalmm)

5 В результате экспериментальных исследований на животных установлена интенсивная тканевая фармакокинетика антимикробных препаратов группы фторхинолонов (моксифлоксацин) и группы макролидов (джозамицин) с тенденцией к накоплению их в ткани предстательной железы, что способствует достижению уровня содержания данных препаратов, превышающего минимальную ингибирующую концентрацию

6 При бактериальном воспалительном процессе в предстательной железе экспериментальных животных отмечено изменение тканевой фармакокинетики антимикробных препаратов моксифлоксацина и джозамицина с повышением их биодоступности в 1,46 и 1,86 раза соответственно

7 Результаты клинико-микробиологических и фармакокинетических исследований позволили обосновать возможность использования моксифлоксацина в терапии бактериального простатита и джозамицина в терапии хронического бактериального простатита в сочетании с латентно протекающим уретритом Элиминация выявленных микроорганизмов при назначении моксифлоксацина составила 90,6% Применение джозамицина привело к элиминации внутриклеточных возбудителей в 96,2 % и грамположительных микроорганизмов - в 61,5% наблюдений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 В алгоритме диагностических и лечебных мероприятий для объективизации субъективных клинических симптомов и оценки проводимой терапии хронического бактериального простатита целесообразно использовать шкалу NIH-CPSI (National Institutes of Health -Chronic Prostatitis Symptom Index)

2 Результаты оценки 4-стаканной пробы Meares-Stamey, включающей исследование 3-х порций мочи и секрета простаты, имеют высокую информативную ценность в диагностике и контроле лечения хронического бактериального простатита

3 При установлении диагноза хронического бактериального простатита следует учитывать наличие факторов риска, способствующих развитию и рецидивированию заболевания

4 Для уточнения микробного спектра возбудителей латентно протекающего уретрита у больных хроническим бактериальным

простатитом целесообразно использовать современные методы амплификации нуклеиновых кислот, обладающие высокой чувствительностью и специфичностью в выявлении внутриклеточных микроорганизмов

5 Высокая клинико-микробиологическая эффективность моксифлоксацина, сопоставимая с таковой у офлоксацина, свидетельствует о возможности применения препарата в терапии хронического бактериального простатита

6 Джозамицин целесообразно использовать в лечении хронического бактериального простатита, вызванного грамположительными микроорганизмами, в сочетании с уретритом, обусловленным инфекционными агентами, передаваемыми половым путем

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

] Острый эпидидиморхит, как осложнение хронического простатита Тез науч работ к Всерос конф «Мужское здоровье» - М, 2003 - С 50 Соавт Забиров К И, Борисенко Н И, Трачук И И , Кропин В А

2 Особенности течения воспалительного процесса мочеполовых органов уреаплазменной этиологии у мужчин с хроническим вирусным ¡епатитомВ Сбтез 12 Рос национального конгресса «Человек и лекарство»

- 2005. - С 170 Соавт Лисукова Т Е, Забиров К И , Чижов С А , Разина С Е

3 Негонококковые уретриты у мужчин // Consilium medicum - 2005 -Т 7 - № 7 - С 526-530 Соавт Забиров К И, Самхарадзе А Д, Ширшова Е В , Разина С Е.

4 Современное состояние проблемы диагностики и лечения больных хроническим бактериальным простатитом // Consilium medicum - 2006 - Т 8

- № 4 - С 30-33 Соавт Забиров К И, Кисина В И , Ширшова Е В , Трачук И И, Самхарадзе А Д

5 Диагностика и лечение больных хроническим бактериальным простатитом // Альманах клинической медицины - 2007 -Т 15 - С.70-75

6 Клинико-микробиологическая эффективность фторхинолонов в лечении инфекции мочевых путей // Эффективная фармакотерапия в урологии - 2007 - № 2 - С 32 Соавт Максимов В А, Забиров К И, Борисенко Н И, Трачук И И , Чепуров Д А

7 Хронический бактериальный простатит этиология, диагностические критерии и принципы терапии // Врач - 04 2008 - С 25-27 Соавт Забиров КИ

Печать трафаретная

Заказ № 287 Тираж 100 экз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш , 36 (495) 975-78-56, (499) 788-78-56 www autoreferat ru

Простатит, распространенное воспалительное заболевание, диагностируется у 35-40% мужчин наиболее трудоспособного и репродуктивного возраста (Тиктинский О. Л, 1990; Лопаткин Н.А. 1998; Деревянко И.И., 2004). В зависимости от этиологии заболевания различают бактериальный и абактериальный простатит (синдром хронической тазовой боли). Среди этиологических агентов бактериального простатита доминирует E.Coli, также встречаются другие представители семейства Enterobacteriacea: Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Serratia.

Вопрос о роли таких инфекционных агентов в развитии простатита, как Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma genitalium, остается до настоящего времени предметом дискуссии (Ostaszewska I., 2000; Weidner W., Ludwig M., 2003). Интерпретация результатов микробиологических исследований осложняется, в основном, присутствием контаминирующей эндогенной микрофлоры. Роль различных микроорганизмов в этиологии хронического бактериального простатита до конца не определена, на данный момент этиологически значимыми признаны только грамотрицательные бактерии и некоторые грамоположительные (Streptococcus feacalis и Staphylococcus saprophyticus), которые могут вызывать хронический бактериальный простатит в 5-10 % случаев, в то время как этиологическая роль большинства грамположительной флоры до сих пор не изучена (Soler J.L. et al., 1999;

Krieger J.N. et al., 2003, 2005).

Таким образом, микробиологические исследования, направленные на определение роли различных микроорганизмов в развитии хронического бактериального простатита, представляют интерес для дальнейшего изучения.

Выбор терапии хронического бактериального простатита зависит от вида микроорганизма и его чувствительности к антимикробным препаратам. Кроме этого, важное значение имеют форма клинического течения заболевания (осложненное, неосложненное), состояние иммунологической реактивности организма, а также свойства применяемого антимикробного препарата (токсикологические, фармакологические, фармакокинетические).

Таким образом, на сегодняшний день изучение эффективности препаратов различных фармакологических групп при лечении хронического бактериального простатита является актуальной проблемой наряду с определением достаточных для обеспечения эрадикации патогена сроков терапии.

Рядом исследователей высказана гипотеза о возможности нарушения фармакокинетики лекарственных препаратов в ткани воспаленной предстательной железы (Nickel J. С. et al., 1995).

В экспериментах на животных (беспородных крысах) продемонстрировано, что бактериальный простатит во многом сходен с аналогичным заболеванием у человека, что указывает на перспективность дальнейших экспериментальных исследований, направленных на изучение вопросов этиологии, патогенеза и терапии бактериального простатита (Забиров К.И. и соавт., 1999; Nickel J. С. et al. 1995).

Актуальность рассматриваемой проблемы обусловлена перспективой разработки новых и оптимизации существующих методов диагностики и фармакотерапии бактериального простатита.

Отсутствие единого четкого алгоритма диагностики и лечения хронического бактериального простатита, а также профилактики рецидивирования заболевания привело к необходимости углубленного исследования данной проблемы.

Цель исследования:

Совершенствование алгоритма диагностических и лечебных мероприятий у больных хроническим бактериальным простатитом.

Задачи исследования:

1. Оценить этиологическую структуру, факторы риска и спектр клинических проявлений хронического бактериального простатита на современном этапе.

2. Уточнить информативность и целесообразность включения в современный алгоритм международной шкалы симптомов хронического простатита Национального Института Здоровья США (NIH-CPSI) для оценки субъективных клинических параметров и качества жизни больных хроническим бактериальным простатитом.

3. Изучить фармакокинетику антибактериальных препаратов группы фторхинолонов (моксифлоксацин) и макролидов (джозамицин) в сыворотке крови и ткани предстательной железы в эксперименте на животных (беспородные крысы).

4. Изучить ближайшие и отдаленные результаты лечения больных хроническим бактериальным простатитом антибактериальными препаратами групп фторхинолонов (офлоксацин, моксифлоксацин) и макролидов (джозамицин) в сопоставлении с результатами экспериментальных исследований.

Научная новизна

Этиологическая структура возбудителей хронического бактериального простатита, в изученной группе больных представлена преимущественно такими грамотрицательными микроорганизмами, как E.Coli (40,8%), и другими представителями семейства Enterobacteriaceae: Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Serratia, Pseudomonas aeruginosae. У 21,6 % больных хроническим бактериальным простатитом одновременно с вышеуказанными микроорганизмами в клиническом материале уретры обнаружены инфекционные агенты, передаваемые половым путем: С.trachomatis, U.urealyticum, M.hominis, M.genitalium. Выявлена низкая информативность метода прямой иммунофлюоресценции для идентификации указанных возбудителей по сравнению с методами амплификации нуклеиновых кислот: ПЦР в реальном времени и НАСБА в реальном времени.

Уточнены факторы риска, способствующие развитию хронического бактериального простатита в современных условиях: раннее начало половой жизни (до 18 лет), варикозная болезнь, частая смена половых партнеров без использования барьерных методов защиты, указания в анамнезе на перенесенные инфекции, передаваемые половым путем.

Установлена зависимость клинических проявлений хронического бактериального простатита с латентно протекающим уретритом, обусловленным инфекциями, передаваемыми половым путем.

Показана мультифакторная зависимость качества жизни больных хроническим бактериальным простатитом от степени выраженности клинических симптомов и частоты рецидивирования воспалительного процесса.

На модели экспериментального простатита у крыс: доказано увеличение концентрационного градиента моксифлоксацина и джозамицина, связанное с накоплением препаратов в ткани воспаленной предстательной железы, способствующим длительному сохранению терапевтически эффективных концентраций.

Получено экспериментальное, фармакокинетическое и клиническое обоснование возможности применения препарата группы фторхинолонов (моксифлоксацин) в лечении хронического бактериального простатита и препарата группы макролидов (джозамицин) при сочетании хронического бактериального простатита, вызванного грамположительными микроорганизмами и латентно протекающего уретрита, обусловленного инфекциями, передаваемыми половым путем.

Положения, выносимые на защиту

Факторами, способствующими развитию хронического бактериального простатита, являются раннее начало половой жизни (до 18 лет), варикозная болезнь, частая смена половых партнеров без использования барьерных методов защиты, указания в анамнезе на перенесенные инфекции, передаваемые половым путем.

Этиологическая структура инфекционных агентов хронического бактериального простатита представлена преимущественно грамотрицательными микроорганизмами. Наличие сопутствующего уретрита, обусловленного инфекциями, передаваемыми половым путем, оказывает влияние на клиническое течение хронического бактериального простатита.

Качество жизни больных хроническим бактериальным простатитом, по данным шкалы симптомов хронического простатита Национального Института Здоровья США, находится в мультифакторной зависимости от характера течения заболевания.

Полученные экспериментальные, фармакокинетические и клинические результаты обосновывают возможность применения антимикробных препаратов группы фторхинолонов (моксифлоксацин) в терапии хронического бактериального простатита и макролидов (джозамицин) при сочетании хронического бактериального простатита, вызванного грамположительными микроорганизмами и уретрита, обусловленного инфекциями, передаваемыми половым путем.

Практическая значимость

Продемонстрирована целесообразность включения в алгоритм диагностических мероприятий шкалы NIH-CPSI и 4-стаканного теста в оценке субъективных и объективных симптомов и качества жизни больных хроническим бактериальным простатитом.

Высокая клинико-микробиологическая эффективность антибактериальных препаратов группы фторхинолонов (моксифлоксацин) и препарата группы макролидов (джозамицин) свидетельствует о целесообразности их применения соответственно в терапии хронического бактериального простатита и простатита, вызванного грамположительными микроорганизмами с сопутствующим уретритом, обусловленным внутриклеточными возбудителями.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты проведенного исследования внедрены в практику Городской клинической урологической больницы № 47, Городской поликлиники № 18 Департамента здравоохранения г.Москвы.

Апробация работы

Основные положения работы доложены и обсуждены на 12 Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2005); апробация диссертационной работы состоялась 25.12.2007 года, на координационном совете № 2 ФГУ НИИ урологии Росмедтехнологий.

159 ВЫВОДЫ

1. Этиологическая структура хронического бактериального простатита, представлена в 81,6% грамотрицательными и в 18,3% грамположительными микроорганизмами. У 21,6 % больных хроническим бактериальным простатитом диагностирован латентно протекающий уретрит, обусловленный инфекционными агентами, передаваемыми половым путем (C.trachomatis, U.urealyticum, M.genitalium, M.hominis).

2. Факторами риска в развитии хронического бактериального простатита . в группе обследованных больных являются: раннее начало половой жизни

30,8%>), частая смена половых партнеров без использования барьерных методов защиты (55,8%), перенесенные инфекции, передаваемые половым h путем (28,3%), варикозная болезнь (23,3%).

3. Продемонстрирована целесообразность включения шкалы NIH-CPSI в алгоритм обследования больных для объективизации субъективных клинических симптомов и оценки эффективности проводимой терапии хронического бактериального простатита.

4. Установлены статистически достоверные различия в спектре клинических проявлений и качества жизни больных хроническим бактериальным простатитом при наличии и отсутствии латентно протекающего уретрита, обусловленного инфекционными агентами, передаваемыми половым путем {C.trachomatis, U.urealyticum, M.hominis,

M.genitalium).

5. В результате экспериментальных исследований на животных установлена интенсивная тканевая фармакокинетика антимикробных препаратов группы фторхинолонов (моксифлоксацин) и группы макролидов (джозамицин) с тенденцией к накоплению их в ткани предстательной железы животных, что способствует достижению уровня содержания данных препаратов, превышающего минимальную ингибирующую концентрацию.

6. При бактериальном воспалительном процессе в предстательной железе экспериментальных животных отмечено изменение тканевой фармакокинетики антимикробных препаратов моксифлоксацина и джозамицина с повышением их биодоступности в 1,46 и 1,86 раза соответственно.

7. Результаты клинико-микробиологических и фармакокинетических исследований позволили обосновать возможность использования моксифлоксацина в терапии бактериального простатита и джозамицина в терапии хронического бактериального простатита в сочетании с латентно 1 протекающим уретритом. Элиминация выявленных микроорганизмов при назначении моксифлоксацина составила 90,6%. Применение джозамицина привело к элиминации внутриклеточных возбудителей у 96,2 % и грамположительных микроорганизмов - в 61,5% наблюдений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В алгоритме диагностических и лечебных мероприятий для объективизации субъективных клинических симптомов и оценки проводимой терапии1 хронического бактериального простатита целесообразно использовать шкалу NIH-CPSI (National Institutes of Health - Chronic Prostatitis Symptom Index).

2. Результаты оценки 4-стаканной пробы Meares-Stamey, включающей исследование 3-х порций мочи и секрета простаты, имеют высокую информативную ценность в диагностике и контроле лечения хронического бактериального простатита.

3. При установлении диагноза хронического бактериального простатита ь следует учитывать наличие факторов риска, способствующих развитию и рецидивированию заболевания.

4. Для уточнения микробного спектра возбудителей латентно протекающего уретрита у больных хроническим бактериальным простатитом целесообразно использовать современные методы амплификации нуклеиновых i кислот, обладающие высокой чувствительностью и специфичностью в выявлении внутриклеточных микроорганизмов.

5. Высокая клинико-микробиологическая эффективность моксифлоксацина, сопоставимая с таковой у офлоксацина, свидетельствует о возможности применения препарата в терапии хронического бактериального простатита.

6. Джозамицин целесообразно использовать в лечении хронического бактериального простатита, вызванного грамположительными микроорганизмами, в сочетании с уретритом, обусловленным инфекционными агентами, передаваемыми половым путем.

163