Автореферат и диссертация по медицине (14.01.03) на тему:Клинико-микробиологическая оценка очагов гнойно-септических заболеваний в оториноларингологии.
- Ученая степень
- доктора медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.03
Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-микробиологическая оценка очагов гнойно-септических заболеваний в оториноларингологии.
На правах рукописи
005004176
Гуров Александр Владимирович
Клинико-микробиологическая оценка очагов гнойно-септических заболеваний в оториноларингологии.
14.01.03 - Болезни уха, горла и носа
03.00.07 - Микробиология
-1 ДЕК 2011
Автореферат
Диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
Москва-2011г.
005004176
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский Национальный исследовательский Медицинский Университет им. Н.И.Пирогова» Минздравсоцразвития РФ.
Научные консультанты:
Заслуженный деятель науки РФ, член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор Пальчун Владимир Тимофеевич доктор медицинских наук, профессор Кафарская Людмила Ивановна Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор Свистушкин Валерий Михайлович Доктор медицинских наук, профессор Панкова Вера Борисовна Доктор медицинских наук, профессор Афанасьев Станислав Степанович Ведущая организация:
Федеральное Государственное учреждение Научно-клинический Центр оториноларингологии ФМБА
Защита диссертации состоится 15 декабря 2011г. В 14.00 на заседании Диссертационного совета /Д 850.003.01/ при ГБУЗ «Московский научно-практический Центр оториноларингологии» ДЗМ, по адресу: 117152, Москва, Загородное шоссе, дом 18а, строение 2.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБУЗ «Московский научно-практический Центр оториноларингологии» ДЗМ
Автореферат разослан /К 2011 года.
Ученый секретарь Диссертационного совета
кандидат медицинских наук Ю.В.Лучшева
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.
Актуальность проблемы. Проблема очаговых поражений, вызванных бактериальными патогенами, актуальна для медицины в целом, однако особое значение она приобретает для медицинских специальностей, где основные нозологические формы составляют гнойно-воспалительные заболевания. Такой специальностью, в частности, является оториноларингология [Пальчун В.Т. и соавт., 1996]. Несмотря на современный арсенал лекарственных средств и применение новых медицинских технологий, летальность от развившихся генерализованных септических осложнений крайне велика [Скопина Э.Л. и соавт., 1994, Agnus D.C. et al„ 2003].
В основе учения об очаговой инфекции лежит локальный инфекционный процесс и системная реакция на него организма [Сагалович Б.М., 1993, Dellinger R.P., 1999]. Однако, оценивая сформировавшийся очаг инфекции с точки зрения современных фундаментальных знаний, и благодаря достижениям таких наук как микробиология, иммунология и патофизиология, приходится констатировать тот факт, что формирование хронического бактериального очага - это почти всегда следствие хронизации острого воспалительного процесса [Пальчун В.Т., 2009]. Несмотря на прогресс современных фундаментальных дисциплин, до настоящего времени остаются практически неизученными характер изменения микробного пейзажа в очаге поражения, а также свойства микроорганизмов (м/о), обуславливающие развитие соответствующих специфических клинических проявлений в данном очаге. Именно поэтому на поиск и изучение факторов, обуславливающих формирование стойких очагов инфекции, характеризующихся глубокими изменениями анатомо-физиологической структуры пораженного органа, а также факторов, обуславливающих возможность дальнейшей генерализации инфекции, вплоть до развития
гнойно-септических процессов, направлены усилия ученых, занимающихся проблемой гнойной патологии, во всем мире.
Для оториноларингологии эта проблема крайне актуальна. Заболевания инфекционной природы занимают ведущее место в патологии ЛОР-органов [Крюков А.И. и соавт., 2003, РтедоМ М. и соавт., 2005]. В настоящее время, решая проблему гнойно-воспалительных инфекций ЛОР-органов, приходится думать не только о рациональном использовании существующих методов лечения и, прежде всего, антибактериальной терапии, но и поиске новых, принципиально иных методов лечения, не связанных с наличием различных механизмов резистентности к ним бактерий.
Исходя из вышеизложенного, целью настоящего исследования явилось создание алгоритмов лечения и профилактики острых и хронических, внебольничных и нозокомиальных инфекций верхних дыхательных путей и среднего уха на основе изучения патологических биоценозов ЛОР-органов, возникающих в различных условиях с учетом закономерностей их формирования, особенностей течения и биологических свойств возбудителей.
Для достижения намеченной цели нами были поставлены следующие задачи:
1. Изучить структуру микрофлоры, определяющую характер и динамику бактериального инфекционного процесса в очагах поражения при острой и хронической формах инфекций ЛОР-органов.
2. Исследовать характер изменения основных эпидемиологически значимых возбудителей острых и хронических гнойно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов в условиях многолетнего динамического мониторинга.
3. Проанализировать взаимосвязь клинических и патоморфологических изменений, возникающих в ЛОР-органах в условиях стойкого гнойно-воспалительного процесса, с биологическими свойствами микрофлоры в очаге воспалительного процесса.
4. Исследовать нозокомиальную микрофлору ЛОР-стационара и стационаров другого профиля и ее влияние на течение очаговой инфекции ЛОР-органов у пациентов, находящихся на стационарном лечении.
5. Разработать показания и алгоритм использования антибактериальных препаратов при лечении пациентов с острой и хронической очаговой, а также нозокомиальной инфекций ЛОР-органов.
6. Разработать схемы антибиотикопрофилактики хирургических осложнений в оториноларингологической практике.
7. Разработать альтернативные методы лечения антибиотикорезистентных инфекций ЛОР-органов, действие которых не зависит от наличия у микроорганизмов различных механизмов устойчивости.
Научная новизна.
• Впервые доказано влияние видового состава и биологических свойств возбудителей на различные формы инфекционного процесса, в ЛОР-органах.
• Впервые описан состав биоценозов слизистых оболочек различных биотопов верхних дыхательных путей и уха в условиях сформировавшегося гнойно-воспалительного процесса.
• Впервые показано изменение качественно-количественного состава патогенов, вызывающих гнойную патологию ЛОР-органов и бактерий, составляющих микробный фон оториноларингологического отделения, в условиях многолетнего динамического мониторинга.
• Впервые разработаны и обоснованы схемы антибактериальной терапии для терапии инфекций ЛОР-органов у амбулаторных и стационарных больных на основании данных мониторинга антибиотикорезистентности, а также разработаны схемы периоперационной антибиотикопрофилактики в ЛОР-стационаре.
• Впервые обоснован и предложен способ фотодинамической антибактериальной терапии, действие которой не зависит от наличия у микроорганизмов различных механизмов устойчивости в комплексной терапии гнойно-воспалительных инфекций, включая нозокомиальные поражения.
Практическая значимость.
Получены данные, определяющие характер и динамику бактериального инфекционного процесса в очагах поражения при острой и хронической формах инфекций ЛОР-органов.
Составлены схемы рациональной антибактериальной терапии гнойной патологии ЛОР-органов амбулаторных и стационарных больных, включая осложненные формы инфекций и случаи вторичного нозокомиального инфицирования на основании данных о чувствительности микроорганизмов-возбудителей и мониторинга антибиотикорезистентности госпитальных штаммов микроорганизмов.
Разработаны принципы и схемы антибиотикопрофилактики хирургических инфекций в ЛОР-практике.
Предложен альтернативный метод лечения и профилактики антибиотикорезистентных инфекций на основе эффекта фотодинамического воздействия.
Полученные данные являются основой для поддержания оптимального эпидемиологического состояния в ЛОР-отделении.
Реализация результатов исследования. Разработанные практические рекомендации на основании диссертации внедрены в работу ЛОР-отделений ГКБ №1 им. Н.И.Пирогова и ГКБ им. С.П.Боткина,
оториноларингологического отделения ГБУЗ «Московский научно-практический Центр оториноларингологии» ДЗМ и могут быть использованы в работе всех практических оториноларингологов в поликлиниках и стационарах.
Результаты исследований включены в учебную программу студентов, врачей-интернов, ординаторов, слушателей ФПК кафедры оториноларингологии лечебного факультета и кафедры микробиологии и вирусологии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития РФ.
Положения, выносимые на защиту.
1. Структура патологического биоценоза каждого отдела пораженного органа в условиях сформировавшегося гнойно-воспалительного процесса - строго специфична.
2. р-гемолитический стрептококк серологической группы A (S.pyogenes) остается ведущим этиологическим фактором развития хронического тонзиллита, что подтверждается результатами молекулярно-генетического метода исследования (ПЦР в real-time режиме).
3. Особенности клинической картины очаговой гнойно-воспалительной инфекции JIOP-органов, а также характер патоморфологических изменений, возникающих при поражении JIOP-органов в условиях гнойно-воспалительного процесса, непосредственно связан с биологическими свойствами возбудителя, доминирующего в очаге воспаления.
4. Спектр микроорганизмов, вызывающих нозокомиальные инфекции ЛОР-органов, непосредственно зависит от сроков госпитального инфицирования и профиля каждого конкретного стационара.
5. При назначении антибактериальных препаратов необходимо учитывать данные динамического мониторинга возбудителей, инициировавших патологический процесс, присущие им биологические свойства, включая локальную антибиотикорезистентность, а также длительность и характер течения процесса.
6. Применение в клинике антимикробной фотодинамической терапии очаговых инфекций ЛОР-органов, а также их гнойно-септических
осложнений, в том числе нозокомиального характера, позволяет
добиться выраженного и быстрого клинического эффекта.
Апробация диссертации. Основные положения диссертации и полученные результаты доложены на заседаниях Московского научно-практического общества оториноларингологов (Москва, 2005, 2007, 2008, 2009, 2010гг.); секциях клинической микробиологии (Москва, 2009 и 2010гг.) и гнотобиологии (Москва, 2005г.) Московского отделения Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов им. И.И. Мечникова; XVII и XVIII Всероссийских съездах оториноларингологов (Нижний Новгород, 2006г, Санкт-Петербург 2011г.); Всероссийской научно-практической конференции «Наука и практика в оториноларингологии» (Москва, 2005, 2006, 2007, 2008, 2009, 2010гг.), Научно-практической конференции «Фармакологические и физические методы лечения в оториноларингологии» (Москва, 2005, 2007, 2009, 2010, 2011 гг.), Научно-практической конференции «Тимаковские чтения» (Москва, 2005г.); на VII Московской ассамблее «Здоровье столицы» (Москва, 2008г.); на I Международной конференции «Инновационные методы лечения и диагностики в современной медицине» (г. Велинград, Болгария, 2011 г.); на Всероссийской научно-практической конференции «Развитие идей академика А.И. Струкова в современной патологической анатомии» (Москва, 2010 г.); на Всероссийской научной конференции «Регенеративная биология и медицина» (Москва, 2011 г.); на Дальневосточной научно-практической конференции «Актуальные вопросы патологической анатомии», посвященной 50-летию кафедры патологической анатомии Владивостокского государственного медицинского университета (Владивосток, 2010 г.); на Межрегиональной научно-практической конференции оториноларингологов «Оториноларингология XXI века: от фундаментальных исследований к новым технологиям диагностики и лечения» (Новосибирск, 2010 г.).
Апробация диссертации проведена на совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры оториноларингологии лечебного факультета и кафедры микробиологии и вирусологии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития РФ, ГБУЗ МНПЦО ДЗМ, ЛОР-отделений и консультативно-диагностической ЛОР-поликлиники ГКБ №1 им. Н.И.Пирогова 23 июня 2011 года, протокол апробации №11.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 50 научных работ, из них - 18 в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Получен Патент РФ на изобретение № 2317121 «Способ фото динамической терапии гаймороэтмоидита и его осложнений» от 13.07.2006г.
Объем н структура диссертации. Диссертация изложена на 320 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Библиография включает 326 источников, в том числе 181 работ отечественных и 145 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 61 таблицей, 17 рисунками, 4 схемами.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.
Материалы и методы исследования. В основу работы положены результаты одиннадцатилетнего динамического мониторинга основных возбудителей гнойно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов в условиях ЛОР-поликлиники ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова, а также оториноларингологических отделений ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова. Помимо этого, на протяжении одиннадцати лет проводили исследование аэробного микробного фона ЛОР-отделений ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова. Все указанные исследования проводили с января 1999 года по декабрь 2010 года.
За весь указанный период нами было проведено обследование и лечение 1073 человек (527 мужчин и 546 женщин в возрасте от 16 до 75 лет) с различными формами очаговых гнойно-воспалительных инфекций ЛОР-органов, включая осложненные состояния, сформировавшиеся как во
внебольничных условиях, так и в результате нозокомиального инфицирования. Давность заболевания составила от 1 дня до 23 лет.
В зависимости от места проведения обследования и лечения, все больные были разделены на две группы:
1 группа (605 чел.) - больные, находившиеся на лечении в стационаре.
2 группа (468 чел.) - амбулаторно-поликлинические больные. Распределение больных обеих групп по полу, возрасту и
нозологическим формам представлено в таблицах №1 и №2.
В 1-ую группу пациентов (находившихся на лечении в стационаре), вошло 605 больных, из которых 310 (51,2%) мужчин и 295 (48,7%) женщин в возрасте от 17 до 74 лет. У большинства пациентов данной группы (503 человека, 83,1%) гнойно-септические инфекции ЛОР-органов сформировались и развились вне условий стационара.
Таблица № 1. Распределение больных 1 группы по полу, возрасту, нозологическим формам (п = 605).
15-24 лет 25-49 лет 50 и выше %
муж жен муж жен муж жен
Внебольничный гнойный синусит (п=214) острый 6 11 20 29 9 19 15,5
хронический 11 8 33 25 16 27 19,8
Осложнения ринусинусогенного характера (флегмоны лица и орбиты) (п=14) 3 2 5 1 2 1 2,31
Нозокомиальный синусит (п=80) 6 2 29 15 17 11 13,2
Внебольничный гнойный средний отит(п=170) острый 5 8 11 13 3 6 7,6
хронический 14 9 18 35 19 29 20,5
Нозокомиальный отит (п=22) 3 1 8 4 4 2 3,64
Хронический тонзиллит, включая, осложненный паратонзиллярным абсцессом (п=105) 32 20 25 12 11 5 17,4
Итого(п=567) 80 61 149 134 81 100 100
Продолжительность острых заболеваний варьировала от 1 дня до 1 месяца, длительность хронических заболеваний составила от 1 года до 23
лет. Все больные с гнойно-воспалительными инфекциями ЛОР-органов, не госпитальной этиологии находились на лечении в условиях ЛОР-отделений ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова.
Общее количество пациентов с внебольничным синуситом составило 214 (35,3%) человек: 94 (15,5%) - с острым гнойным синуситом (гаймороэтмоидитом, одонтогенным гайморитом, фронтитом, гемисинуситом, пансинуситом, сфеноидитом) и 120 - (19,8%) с хроническим синуситом (гаймороэтмоидитом, одонтогенный гайморитом и сфеноидитом).
Помимо пациентов с неосложненным течением острого и хронического внебольничного синусита, в данную группу вошло 14 (2,31%) пациентов с гнойными риносинусогенными осложнениями: 10 - с флегмоной орбиты и 4 - с флегмоной области лица. Среди больных с флегмоной орбиты у 6 человек возникновение данного осложнения было связано с обострением хронического рецидивирующего гаймороэтмоидита, в 4-х случаях осложнение возникло в результате обострения хронического одонтогенного гайморита.
Общее количество обследованных и пролеченных нами пациентов с внебольничным средним отитом составило 170 (28,1%) человек: 46 (7,6%) с острым гнойным средним отитом и 124 (20,5%) - с хроническим гнойным средним отитом.
Пациенты с хроническим тонзиллитом (ХТ), включая осложненный паратонзиллярным абсцессом, составили 105 (17,4%) человек: с ХТ, токсико-аллергической формой (ТАФ) 1-38 человек, ТАФ II - 45 человек и ТАФ II, осложненной паратонзиллярным абсцессом - 22 человека.
У остальных 102 пациентов (16,9%) гнойно-воспалительная патология ЛОР-органов имела нозокомиальную этиологию. 80 пациентов (13,2%) - с нозокомиальным синуситом и 22 пациента (3,64%) - с нозокомиальным средним отитом.
Пациенты с внутрибольничными инфекциями находились на стационарном лечении в различных отделениях ГКБ №1 им. Н.И.Пирогова
(ЛОР-отделения, отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), отделение неврологии, травматологии, нейрохирургии и челюстно-лицевой хирургии). Большинство пациентов с нозокомиальными инфекциями (41 человек), находились в ОРИТ: 22 пациента с - закрытой черепно-мозговой травмой, в том числе 9 - с сочетанной травмой; 6 - с открытой черепно-мозговой травмой; 9 с черепно-мозговой травмой и переломом костных стенок околоносовых пазух (ОНП); 13 - с сепсисом, развившемся на фоне перитонита (4 человека), панкреатита (6 человек) и как осложнение полостных операций (2 человека); 1 больной - с минно-взрывной травмой.
Среди пациентов, находившихся в отделениях другого профиля, 5 находились в отделении неврологии с основным диагнозом - ОНМК. 13 - в отделении травматологии и нейрохирургии по поводу черепно-мозговой травмы в сочетании с переломом костей лицевого скелета. 3 - в отделении челюстно-лицевой хирургии с перелом костей лицевого скелета.
Помимо больных, находившихся на лечении в стационарах другого профиля, нами было обследовано и пролечено 38 пациентов с нозокомиальными инфекциями, возникшими в условиях нахождения в ЛОР-стационаре. Среди них у 17 пациентов нозокомиальный синусит и средний отит развились на фоне передней тампонады полости носа и у 4 - на фоне задней тампонады. Помимо этого, в 21 случае нами было выявлено присоединение госпитальных патогенов у пациентов, поступивших в ЛОР-стационар с острым или обострением хронического синусита, что было доказано проведением сравнительного микробиологического исследования.
Во 2-ую исследуемую группу пациентов, (находившихся на амбулаторно-поликлиническом лечении), вошло 468 пациентов, из них 217 (46,3%) мужчин и 251 (53,7%) женщина в возрасте от 16 до 75 лет: 212 (43,1%) - с острым и хроническим гнойным гаймороэтмоидитом, 152 (32,5) -с острым и хроническим гнойным средним отитом и 114 (24,4%) - с ХТ.
Продолжительность острых заболеваний у пациентов данной группы варьировала от 1 дня до 1 месяца, длительность хронических заболеваний
составила от 1 года до 14 лет. Все больные данной группы находились на амбулаторно-поликлиническом лечении в ЛОР-поликлинике клинико-диагностического центра ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова.
Таблица № 2. Распределение больных 2 группы по полу, возрасту,
нозологическим формам (п = 468).
15-24 лет 25-49 лет 50 и > %
муж жен муж муж жен жен
Гнойный гаймороэтмоидит (п=212) Острый 16 13 28 33 8 14 23,9
хронический 10 6 13 10 29 22 19,2
Гнойный средний отит (п=152) Острый 6 8 17 29 7 12 16,9
хронический 4 5 10 12 26 16 15,6
Хронический тонзиллит (п=114) 21 31 11 28 11 12 24,4
ИТОГО (п=468) 57 63 79 112 81 76 100
Методы исследования.
1. Общее клинико-лабораторное обследование. Пациентам обеих исследованных групп проводили стандартное клинико-лабораторное обследование, включающее: выяснение жалоб, сбор анамнеза заболевания и жизни, исследование общего соматического статуса больного, осмотр ЛОР-органов, аудиологическое и вестибулологическое исследования, клинический анализ крови и общий анализ мочи, биохимический анализ крови, исследование крови на ВИЧ, RW, HBS- и HCV-антиген, определение группы крови и резус-фактора, R-графия грудной клетки, ЭКГ. При наличии сопутствующих заболеваний больным проводили соответствующие дополнительные клинико-лабораторные исследования и консультации профильных специалистов.
2. Эндоскопическое исследование. Всем больным с заболеваниями носа и ОНП выполняли эндоскопическое исследование полости носа и носоглотки с помощью жестких эндоскопов фирмы Richard Wolf (Германия)
диаметром 4,0 мм с торцевой и боковой оптикой, углами зрения 0°, 25°, 30° и 45°. Кроме того, по показаниям, пациентам выполняли компьютерную томографию (КТ) височных костей, ОНП в аксиальной и коронарной проекции, которую проводили на компьютерном томографе Sytec S фирмы General Electric.
3. Микробиологические исследования. Все микробиологические исследования проводились лично автором на базе лабораторий кафедры фундаментальной и клинической микробиологии РГМУ. У больных острым и хроническим гнойным гаймороэтмоидитом забор патологического материала из верхнечелюстной пазухи осуществляли при пункции стерильной иглой Куликовского. После пункции пазухи производили аспирацию содержимого. При отсутствии патологического материала производили введение стерильного физиологического раствора с последующей аспирацией в стерильный шприц. Помимо этого, стерильным ватным тампоном брали мазок со слизистой оболочки полости носа, а также верхнечелюстной и клиновидной пазух, клеток решетчатого лабиринта непосредственно в ходе оперативного вмешательства на соответствующей пазухе.
У пациентов с острым перфоративным гнойным средним отитом и обострением хронического гнойного среднего отита отделяемое из барабанной полости забирали сухим стерильным ватным тампоном. Для исключения контаминации тампона сапрофитной микрофлорой кожу наружного слухового прохода обрабатывали раствором антисептика. Помимо этого, стерильным ватным тампоном брали посевы со слизистой оболочки различных полостей среднего уха непосредственно в ходе оперативного вмешательства на височной кости.
У больных XT материал из ротоглотки забирали стерильным ватным тампоном, увлажненным стерильным физиологическим раствором, а также при аспирации стерильного физиологического раствора, вводимого при помощи стерильной канюли тонзиллярного шприца для промывания лакун
небных миндалин, непосредственно в полость лакуны. Патологический материал у пациентов с паратонзиллярным абсцессом забирали при помощи стерильного ватного тампона, увлажненного стерильным физиологическим раствором непосредственно со стенок полости абсцесса, немедленно после его вскрытия.
Забор патологического материала у пациентов с риносинусогенными осложнениями осуществляли интраоперационно, сразу после хирургического вскрытия флегмоны с использованием стерильного ватного тампона.
Большинство микробиологических исследований проводили в динамике: при поступлении пациента, на 3-5 сутки терапии, а также после окончания курса лечения.
Материал с поверхности предметов окружающей среды стационаров забирали стерильным шпателем с ватным тампоном на конце, смоченным стерильным физиологическим раствором с участка площадью 10 х 10 см.
Сразу после забора, непосредственно взятый из очага, патологический материал или ватный тампон погружали в 5 мл стерильного сердечно-мозгового бульона (BHI, BBL USA), в котором происходила транспортировка в лабораторию. Время от забора материала до доставки в лабораторию составляло не более 40 мин, далее производили предварительную инкубацию в термостате при температуре 37°С в течение 3 ч и затем рассев на плотные питательные среды: BHI-агар (BBL USA) с 5% крови, среду Endo (BBL USA), Staphylococcus agar (BBL USA), Columbia agar base (OXOID England) с 5% крови, налидиксовой кислотой (15 мг/л), колистином (10 мг/л), Cetrimid agar (BBL USA), Enterococcus agar (bio Merieux France), Sabouraud Dextrose agar (bio Merieux France) с добавлением хлорамфеникола.
Пробы воздуха брали при помощи седиментационного метода на сердечно-мозговой агар BHI (BBL USA) с 5% крови.
Посевы инкубировали в термостате при 37"С в течение 24-48 часов. Чашки со средой Sabouraud Dextrose agar инкубировали до 3 суток.
Выросшие колонии м/о изучали макро- и микроскопически, подсчитывали количество колоний каждого типа. Следующим этапом производили выделение собственно чистой культуры м/о на скошенном агаре в случае облигатно-анаэробных и факультативно-анаэробных бактерий, а также на плотной питательной среде на чашке с тестом на анаэробиоз в случае облигатно-анаэробных м/о. Облигатно-анаэробные условия создавали при помощи стандартной газовой смеси, закачиваемой в микроанаэростаты фирмы bio Merieux France.
Идентификация м/о производили с использованием универсальных систем API (bio Merieux Франция), системы ENTERO-test (LA CHEMA Чехия), сред Гиса (НПО «Питательные среды» Махачкала, Россия), на основании ферментации Сахаров, протеолитической активности, ферментативной активности, определения подвижности бактерий.
Дрожжевые и филаментозные грибы идентифицировали по характеру роста на средах Sabouraud Dextrose agar с хлорамфениколом, BHI-arap с кровью, на основании морфологических свойств в нативном препарате, а также при помощи системы API-Cand (bio Merieux Франция).
Чистые культуры м/о изучали на антибиотикочувствительность к различным антимикробным препаратам диско-диффузионным методом со стандартными концентрациями на среде на среде Mueller Hinton 2 (Becton Dickinson USA).
Выявление ß-гемолитического стрептококка (БГСА) в патологическом материале из небных миндалин, а также эпидемиологические методы исследования, включавшие в себя типирование и сравнение бактериальных геномов проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в амплификаторе Mastercycler pro 384 (Eppendorf, Германия) в режиме real-time с использованием типовых праймеров.
4. Патоморфологические исследования. Основные патоморфологические исследования проводили на базе НИИ морфологии человека РАМН, а также патологоанатомического отделения ГКБ №31.
Для проведения патоморфологического исследования операционный материал фиксировали в 10 % нейтральном растворе формалина. После гистологической проводки материал заливали в парафин. Срезы толщиной 45 мкм окрашивали гематоксилином и эозином, а также комбинированной окраской по ван Гизону.
Для более детального исследования характера инфекционно-воспалительного процесса в небных миндалинах мы проводили изучение функциональной (пролиферативной и белково-синтетической) активности клеток небных миндалин у больных различными формами ХТ с помощью метода радиоавтографии с использованием в качестве радиоактивных предшественников ЗН-тимидина и ЗН-уридина. При этом на основании включения клетками ЗН-тимидина оценивали пролиферативную активность клеток, а включение клетками ЗН-уридина позволяло выявить их белково-синтетическую активность, т.е. судить об их жизнеспособности. Данное исследование выполняли на базе лаборатории патоморфологии НИИ хирургии им A.B. Вишневского.
5. Статистическая обработка. Статистическую обработку полученных результатов проводили общепринятыми статистическими методами. Для каждого ряда значений определяли среднюю арифметическую, среднеквадратичное отклонение и стандартную ошибку средней арифметической. Применяли метод регрессионного анализа. Достоверность различий между выборками определяли с использованием t -критерия Стьюдента и парного критерия Стьюдента. Непосредственные вычисления проводились при помощи компьютерной программы BIOSTAT.
Результаты собственных исследований и их обсуждение.
1. Структура бактериальной микрофлоры при острых и хронических инфекциях JIOP-органов.
В ходе наших исследований были выявлены основные аэробные возбудители острых и хронических форм инфекций ЛОР-органов бактериальной природы, определена их антибиотикочувствительность, изучен спектр и эффективность антибактериальной терапии на догоспитальном этапе.
Так, по результатам исследований, при остром гнойном гаймороэтмоидите, остром фронтите и остром гнойном среднем отите как у амбулаторных, так и стационарных больных наиболее частыми возбудителями явились: S.pneumoniae и H.influenzae, высевавшиеся, соответственно, в 43,5% и 42,3% случаев. Среди других м/о наиболее часто были выделены: S.pyogenes (7,1%), Moraxella catarrhalis (5,7%), Staphylococcus spp. (4,2%). Следует отметить, что по результатам проведенного нами динамического мониторинга основных м/о, вызывающих острую гнойную патологию ЛОР-органов за период с 2005 по 2010 гг., на фоне общего видового постоянства патогенов, мы отмечали прогрессивное увеличение удельного веса H.influenzae с 33,8% до 42,3% (см. рис. №1).
Рис. 1. Динамика частоты встречаемости (%) основных возбудителей острых гнойно-воспалительных инфекций ЛОР-органов. (2004-2010 гг.)
50
40
30
20
10
0
-S.pneumoniae -H.influenzae Streptococcus spp
2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
Такая тенденция представляется нам достаточно тревожной т.к. данный м/о является активным продуцентом р-лактамаз, что необходимо учитывать при назначении стартовой антибактериальной терапии.
Между тем, существенным образом, отличалась микрофлора при хронической гнойной патологии JIOP-органов. Необходимо отметить, что в условиях хронизации процесса происходит изменение микрофлоры по типу суперинфицирования. При этом радикально изменяются не только качественный состав самой микрофлоры, но и характер течения инфекционного процесса, выражающийся как в стойкой интоксикации организма, так и выраженных патоморфологических изменениях непосредственно в очаге поражения.
Так, в группах стационарных и амбулаторных пациентов с хронической гнойной патологией ЛОР-органов основную массу возбудителей составили различные виды стафилококков (преимущественно представленных 5. aureus, 18,4%), а также различные виды стрептококков, включая S.pyogenes (БГСА), 16,2%. Данный м/о имеет особо важное значение в генезе XT и токсико-аллергических процессов, развивающихся в организме человека в условиях персистенции БГСА. При этом необходимо отметить, что в нашем исследовании мы получили разные количественные результаты удельного веса БГСА в патологическом материале из небных миндалин при постановке классического бактериологического метода исследования и молекулярно-генетического метода (ПЦР в real-time режиме). По результатам постановки молекулярно-генетического метода удалось выявить значительно более высокую частоту встречаемости БГСА (в 1,6±0,1 раза чаще) у больных XT в сравнении с классическим бактериологическим методом исследования.
Помимо этого, при хронических формах инфекций ЛОР-органов были широко представлены грамнегативные м/о, которые включали различные бактерии семейства Pseudomonctdaceae (включая синегнойную палочку) (30,3%), Enterobacteriaceae (6,3%), H.influenzae (5,4%). Необходимо
отметить, что при хронических формах инфекций значительно возрастает доля грибковой патологии.
По результатам исследования динамики частоты встречаемости основных патогенов, вызывающих хроническую гнойную патологию ЛОР-органов, было установлено, что спектр этиологически значимых м/о также оставался стабильным. При этом частота встречаемости различных патогенов варьировала в разные годы исследования (см. рис. № 2).
Так, за исследуемый период времени с 2004 по 2010 гг., мы наблюдали прогрессивное увеличение удельного веса синегнойной палочки (с 24,1% до 30,3%) и золотистого стафилококка (с 13,3% до 18,4%) на фоне параллельного уменьшения удельного веса представителей семейства Еп1егоЪас1ег1асеаг (с 8,5% до 6,3%).
Рис. 2. Динамика частоты встречаемости (%) основных возбудителей хронических гнойно-воспалительных инфекций ЛОР-органов
(2004-2010 гг).
35 30 25 20 15 10 5 0
--1-Ж—"-Ж-
. ж—'
-♦
♦-«к—^ '
— —•
, 1 ■ - -1- —1- ..... Ш —
2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
в.аигеиэ
С№ 81ар11у1ососс1
З^ерЬэсоссив врр
Еп1егоЬас1епасеае эрр.
Р.аегидтоэа - Грибы
Необходимо отметить, что и в случае острых, и в случае хронических инфекций, выделены не только монокультуры м/о, но и ассоциации возбудителей, однако удельный вес микробных ассоциаций оставался значительно более высоким при хронических формах инфекций (11,1% и 38,4%, соответственно).
При изучении антибиотикочувствительности выделенных м/о, было установлено, что среди пневмококков максимальный процент устойчивости
отмечался к ко-тримоксазолу (47,6%), тетрациклину (34,1%), эритромицину (9,9%); ß-гемолитические стрептококки характеризовались устойчивостью к тем же препаратам на фоне абсолютной чувствительности (100%) к ß-лактамным антибиотикам, фторхинолонам III-IV поколений. Среди стафилококков наибольший процент резистентности отмечался к ко-тримоксазолу (38,1%), бензилпенициллину (34,8%), цефалоспоринам I поколения (16,2%), тетрациклину (29,4%), эритромицину (24,2%), линкомицину (22,6%) на фоне высокой чувствительности к амоксициллину-клавуланату (96,8%), фторхинолонам III-IV поколений (97,9%), а также к ванкомицину (100%), фузидиевой кислоте (100%). Гемофильная палочка характеризовалась максимальной чувствительностью к цефалоспоринам II-III поколений (100%), современным 14- и 16-членным макролидам (100%), фторхинолонам (100%). Максимальную чувствительность в отношении псевдомонад и энтеробактерий демонстрировали цефалоспорины III поколения (92,7% и 94,9%, соответственно), фторхинолоны III-IV поколений (90,8% и 100%, соответственно).
Необходимо отметить, что проценты резистентных к тестируемым нами антибактериальным препаратам у амбулаторных и стационарных больных были значительно выше у пациентов, страдавших хроническими формами инфекций JlOP-органов, что, безусловно, показывает их значительно большую эпидемиологическую значимость и необходимость скорейшей санации, в том числе и хирургической. Интересным также представляется факт наличия более высоких процентов резистентности м/о в группе больных, находившихся на стационарном лечении, что необходимо учитывать при нахождении пациентов в условиях стационара для недопущения вторичной контаминации антибиотикорезистентными штаммами м/о.
2. Зависимость состава микрофлоры от локализации патологического процесса.
Крайне важным аспектом является то, что качественный состав м/о непосредственно зависит от локализации патологического процесса. На основании полученных данных мы пришли к выводу о том, что микрофлора каждого отдела пораженного гнойно-воспалительным процессом органа, имеет строгую специфичность. С нашей точки зрения, указанный факт может быть объяснен с одной стороны различием степени выраженности естественной аэрации и вторичной контаминацией транзиторной микрофлорой (слизистая оболочка полости носа и ОНП), а с другой стороны особенностями анатомического строения пораженного гнойно-воспалительным процессом органа (объемная барабанная полость и мелкие костные ячейки сосцевидного отростка).
По результатам исследований, было установлено, что на слизистой оболочке полости носа в условиях активного гнойно-воспалительного процесса в полости носа и ОНП персистируют ассоциации м/о, представленные как многочисленными представителями условно-патогенной транзиторной микрофлоры (3 и более видов м/о), так и патогенными м/о, непосредственно инициировавшими данный патологический процесс, которые высеваются в титре, существенно превосходящим транзиторные бактерии. Данный факт необходимо учитывать при интерпретации результатов микробиологического исследования. Необходимо отметить, что в настоящее время результат микробиологического исследования, не носящий количественный характер (выполненный без определения титра м/о) может быть расценен только в качестве скрининговой методики, позволяющей получить общее представление о характере данного патологического биоценоза. При этом абсолютно недопустимо назначение этиотропной антибактериальной терапии по результатам данной методики.
Достаточно интересные результаты были получены нами при исследовании микробного пейзажа одонтогенного гайморита и сфеноидита. Так, при одонтогенном процессе в полости пораженной пазухи существенно
превалируют облигатно-анаэробные патогены, которые высевали в 56,9% случаев. При этом на долю Peptostreptococcus spp, пришлось 18,6%, Peptococcus spp. высевали в 16,8% случаев, Fusobacterium spp. в 11,9%, Bacteroides spp. в 9,6%. При патоморфологическом исследовании слизистой оболочки существенное преобладание пролиферативных процессов с участками некротических поражений. При изучении характера микрофлоры при гнойном поражении клиновидных пазух было установлено, что доминирующим возбудителем, высевавшимся из полости клиновидной пазухи в 31,1% случаев, являлся S.aureus. Помимо этого были высеяны штаммы S.pneumoniae (17,2%), P.aeruginosa (14%), K.pneumoniae (12,4%), Bacteroides spp. (8,2%), Candida spp. (17,1%). Таким образом, спектр микрофлоры, высевающейся при одонтогенном процессе и сфеноидите, существенным образом отличается от других форм гнойного синусита. При этом крайне важно то, что микробный пейзаж полости носа при указанных процессах абсолютно не соответствует составу микрофлоры пораженной пазухи ни в качественном, ни в количественном спектре.
Основными возбудителями, выделенными из полости флегмоны орбиты и абсцессов области лица, были облигатно-анаэробные м/о, представленные бактериями рода Bacteroides (26,2%) и Fusobacterium (42,7%). Помимо этого, чаще других, высевались S.aureus и Streptococcus spp. (18,4% и 6,9%), соответственно. При исследовании чувствительности к антибиотикам у выделенных штаммов м/о было установлено, что, в основном (62% штаммов), они обладают поливалентной резистентностью к основным группам, применяющихся при данной патологии антибактериальных препаратов. Вызывает опасение факт наличия резистентных к метронидазолу штаммов облигатно-анаэробных бактерий.
Оригинальные данные удалось получить и при исследовании характера микрофлоры разных полостей среднего уха при хроническом гнойном среднем отите. Так, микрофлора наружного слухового прохода и, в ряде случаев барабанной полости, характеризовалась наличием полимикробных
ассоциаций, в то время как из полости антрума высевали монофлору, характеризующуюся наличием существенно большего числа факторов патогенности, обуславливающих специфичность клинических проявлений. Так, при выделении синегнойной палочки мы наблюдали грубое токсическое поражение нейрорецепторного аппарата внутреннего уха, а при выделении золотистого стафилококка - выраженные костно-деструктивные процессы в височной кости.
3. Результаты патоморфологических исследований и их взаимосвязь с биологическими свойствами возбудителей гнойно-септической ЛОР-патологии.
Проводя анализ течения заболевания, и изучая особенности
патоморфологической картины поражения в очаге инфекции, мы пришли к выводу, что существует четкая взаимосвязь возникающих патоморфологических изменений в зависимости от вида колонизирующего патологический очаг и/о (см. таб. №3).
Таблица №3. Взаимосвязь наблюдаемых патоморфологических изменений с биологическими свойствами возбудителя.
Тип микробной флоры Преобладающие патоморфологические изменения в структуре пораженного органа
Грамположительиые микроорганизмы ( S. aureus, Streptococcus spp.) Экссудативный тип хронического воспаления (обильная инфильтрация стромы, в клеточном составе которой преобладают нейтрофилы, плазмоциты, эозинофилы, в собственной пластинке слизистой оболочки определяются незначительные склеротические изменения)
Грамотрицательные микроорганизмы (энтеробактерии,Н. influenzae, P.aeruginosa) Продуктивный тип хронического воспаления (невыраженное хроническое воспаление, полипозные, кистозные образования, значительные склеротические изменения стромы, метаплазия реснитчатого эпителия по типу многослойного плоского с очагами дисплазии 1-И степени).
Ассоциации грамположительных н грамотрицательных микроорганизмов Смешанный тип хронического воспаления (выраженное хроническое воспаление, полипозная трансформация слизистой оболочки, грубый склероз стромы.)
Так, при экссудативной форме воспалительного процесса, основными представителями микрофлоры были грамположительные м/о, а именно бактерии рода стафилококков (66,8%). Основными факторами патогенности которых являются: факторы адгезии - белки-адгезины и компоненты клеточной стенки, факторы инвазии - большое число ферментов (гиалуронидаза, лецитиназа, фибринолизин, и др.), обуславливающих разрушение элементов соединительной ткани и распространение возбудителя с активным вовлечением в процесс интактных участков в очаге поражения, а также факторы защиты от фагоцитов - микрокапсула, компоненты клеточной стенки, плазмокоагулаза, блокирующие фагоцитарные реакции и обуславливающие длительную персистенцию м/о в условиях хронизации процесса.
Помимо этого, золотистый стафилококк выделяет большое количество экзотоксических субстанций: гемолизины, которые вызывают лизис эритроцитов, дезактивируют медиаторы воспаления, способствуя длительному течению воспалительного процесса, и лейкоцидин, который способствует лизису лейкоцитов в очаге воспаления. Эксфолиативный токсин, обуславливающий поражение эпидермиса, в том числе барабанной перепонки, влечет за собой появление холестеатомного процесса и наличие стойкой перфорации.
Необходимо отметить, что именно при поражениях стафилококковой этиологии отмечалось вяло текущее хроническое воспаление в ткани слизистой оболочки пораженного органа с формированием таких патоморфологических изменений, как истончение и частичная деструкции реснитчатого эпителия, активная гнойно-воспалительная инфильтрация стромы слизистой оболочки с преобладанием в клеточном составе лимфоцитов, плазмоцитов и сегментоядерных нейтрофилов, а также формирование очагов грануляционной ткани разной степени зрелости. Наличие Б.аигеж в ассоциации, особенно в сочетании с облигатными анаэробами, вызывало наиболее выраженные деструктивные изменения,
зачастую некротического характера. По нашим наблюдениям, хронические формы инфекций, вызванные стафилококками, имеют тенденцию к длительному течению и при этом плохо поддаются консервативной терапии. Специфичность выше перечисленных изменений обусловлена в первую очередь биологическими свойствами возбудителя.
При продуктивной форме хронического воспалительного процесса в очаге поражения преимущественно преобладала бактериальная микрофлора представленная микроорганизмами грамотрицательного спектра (62,4%), которые характеризуется наличием пилей, жгутиков, липополисахаридов клеточной стенки. Характер роста и метаболическая активность протея, приводящая к быстрому распространению процесса, отличающегося выраженным зловонием. Грамнегативные бактерии способны синтезировать экзотоксины, приводящие к нарушению синтеза белка в клетках, расположенных в очаге поражения, оказывающие иммуносупрессивное действие и способствующие к длительному течению заболевания. Цитотоксины оказывают непосредственное цитотоксическое действие в очаге поражения и, тем самым, обуславливают постепенное развитие гнойного процесса на протяжении, а также стимулируют образование грануляций. Эндотоксин, образующийся при разрушении и/о, обладает общетоксическим действием. Гемолизины, стимулируют гемолиз эритроцитов и выраженные некротические изменения. Все эти особенности грамнегативной флоры, преобладающей у больных с продуктивной формой воспаления, стимулируют образование в слизистой оболочке таких процессов, как кистозная трансформация, наличие одновременно полипов и кист, а также более серьезных изменений, связанных с замещением одного вида эпителия другим. Отдельного внимания заслуживает вопрос грубых патоморфологических изменений, возникающих при персистировании данных м/о, на поверхности слизистой оболочки. Указанные изменения приводят к быстрой необратимой дезорганизации нормального гисто-физиологического состояния слизистой оболочки и обуславливают, таким
образом, необходимость радикального хирургического лечения. В нашем исследовании на фоне длительного вялотекущего воспаления происходила метаплазия мерцательного эпителия в многослойный плоский эпителий. В ряде случаев метаплазия сопровождалась признаками дисплазии I и II степени. По нашим наблюдениям, наиболее тяжело протекает заболевание у тех пациентов, у которых в составе ассоциации или в виде монофлоры выделяется синегнойная палочка (P. aeruginosa). При этом в очаге поражения наблюдаются некротические изменения, гноетечение с характерным сине-зеленым оттенком (продукция пиоцианина), а также выраженное токсическое воздействие на нейрорецепторный аппарат внутреннего уха, связанное с непосредственным действием экзотоксических субстанций на структуру нейроэпителиальных клеток. Патологический процесс, вызванный нейссериями, по нашим наблюдениям, характеризуется умеренной костной деструкцией, в том числе в различных отделах среднего уха. При хроническом гнойном среднем отите, как правило, наблюдаются некротические изменения слизистой оболочки, длительное течение, а также обильное гнойное отделяемое.
При смешанной (экссудативно-продуктивной) форме воспаления, были высеяны ассоциации грампозитивных и грамнегативных бактерий в приблизительно одинаковом процентном соотношении (51,3% и 48,4%, соответственно), что обуславливает, по-видимому, наряду с признаками выраженного гнойного воспаления в слизистой оболочке пораженного органа, присутствие гиперегенераторных процессов виде полипозной трансформации.
По результатам нашего исследования, среди выделенных облигатно-анаэробных микроорганизмов в основном превалировали неспорообразующие патогены, среди которых наиболее часто высевались бактероиды, обладающие выраженной инвазивной, ферментативной, а также антифагоцитарной активностью, выражающиеся в преобладании выраженной серозно-лейкоцитарной инфильтрации, а продуцируемые ими эндо- и
экзотоксины способствуют развитию выраженных деструктивных процессов. Основной общей чертой, характеризующей данные м/о, является гнилостный характер поражения, так как гниение - процесс анаэробного окисления тканевого субстрата. Экзотоксины грамположительных и эндотоксины грамотрицательных анаэробов, оказывающих токсическое воздействие в очаге поражения, связанное с выраженным характером костной деструкции, способствуя развитию холестеатомного процесса, который, в свою очередь, ограничивая связь с окружающей средой, способствует еще большей активации анаэробной микрофлоры.
У пациентов с инфекциями, вызванными грибковой микрофлорой, заболевание чаще всего протекает с весьма скудной симптоматикой при отсутствии выраженного болевого и интоксикационного синдрома с наличием и скудные выделения белесоватого цвета из очага поражения.
При проведении патоморфологического исследования состояния небных миндалин у больных ХТ, нами установлено, что в условиях наличия у пациентов признаков I степени тонзиллогенной интоксикации (ТАФ I) в структуре небных миндалин выявляются изменения с образованием полостей. Под эпителием располагаются скопления плазматических клеток, нередко с измененным строением ядер. В паренхиме миндалин отмечаются выраженные деструктивные изменения - поля апоптоза лимфоцитов, Помимо этого отмечается умеренный склероз паренхимы. Обозреваются м/о, располагающиеся в рубцовой ткани и просвете сосудов. Пролиферативная и белково-синтетическая активность м/о в очаге хронического воспаления доказана результатами радиавтографического метода исследования с использованием в качестве радиоактивных предшественников ЗН-тимидина и ЗН-уридина. При этом на основании включения клетками ЗН-тимидина оценивали пролиферативная активность клеток небных миндалин. Включение клетками_ЗН-уридина позволяло выявить их белково-синтетическую активность. Таким образом, для токсико-аллергической формы I характерны деструктивные изменения
небных миндалин, при наличии глубокой микробной инвазии, что обуславливает необходимость назначения антибактериальной терапии в комплексном лечении именно этой стадии развития заболевания, а при отсутствии эффекта - выполнения тонзиллэктомии.
В небных миндалинах пациентов с диагнозом ХТ, ТАФ II, выявляется атрофия и метаплазия эпителия, в паренхиме миндалин ярко выраженная деструкция лимфоцитов, располагающиеся как в самих фолликулах, так и вне них, обнаруживаются макрофаги-гистиоциты, плазмоциты. На фоне вышеописанных воспалительных изменений имеется выраженный прогрессивный склероз лимфоидных фолликулов и паренхимы миндалин, значительная васкуляризация ткани, выявляется большое количество клеточного и микробного детрита, как в паренхиме миндалин, так и в сосудах. Таким образом, характерная для ТАФ I картина непродуктивной хронической бактериальной инфекции в стадии начавшейся декомпенсации фагоцитарного звена сменяется активной продуктивной фазой бактериальной инфекции с системной реакцией организма на активный очаг воспаление в небных миндалинах выявленной при ХТ, ТАФ II, что диктует необходимость выполнения тонзиллэктомии.
Таким образом, наше исследование показывает, что характер течения патологического процесса в очаге воспаления связан с биологическими свойствами микробных возбудителей, которые обуславливают местную и общую интоксикацию, сопровождающие воспалительные реакции и переход острого воспаления в хроническое.
4. Нозокомиальная инфекция.
А) Результаты динамического мониторинга микрофлоры ЛОР-стационара в период 1999-2010гг.
По результатам динамического мониторинга качественно-количественного состава микрофлоры ЛОР-отделения были получены следующие данные (см. рис. № 3).
На протяжении всего периода исследования в отделении преобладала кокковая флора, которая составляла от 57 до 65% в удельном весе всех выделенных штаммов м/о. Уровень грамотрицательных патогенов составлял в разные годы от 27 до 35%. В тоже время, удельный вес грибковых м/о, представленных родами Candida и Aspergillus, оставался относительно постоянным на протяжении всего периода исследования.
Рисунок № 3. Качественно-количественный состав микрофлоры,
выделенной в ЛОР-отделении в динамике (1999-2010 гг.).
2010г.
2009г.
2008г.
2007г.
2006г.
2005г.
2004г.
2003г.
2002г.
2001г.
2000г.
1999г.
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% ) Р Стафилококки Ш Гр"-"бактерии D Грибы |
Анализируя полученные результаты, нам удалось отметить любопытную закономерность. В микробном фоне исследованного ЛОР-стационара через
каждые 3-4 года происходят не явные, но, тем не менее, представляющие интерес циклические изменения удельного веса микробного фона, связанные с превалированием поочередно грампозитивных и грамнегативных м/о.
Видовой состав выделенных стафилококков был представлен преимущественно золотистым и эпидермальным стафилококками. При этом в ходе наблюдения отмечалось прогрессивное уменьшение в микробном фоне отделения штаммов S.aureus (с 42 до 25%) за счет увеличения удельного веса S.epidermidis (с 31 до 49%), которое продолжалось до 2005 года, далее видовой состав стафилококков оставался приблизительно постоянным. Помимо этого выделялись также другие коагулазонегативные стафилококки: S.saprophytics (17-19%), S.haemolyticus (4-7%), S.hominis (24%), уровень которых оставался приблизительно постоянным в течение всего периода исследования.
Видовой состав выделенных грамнегативных м/о был представлен бактериями рода Acinetobacter, семейством Pseudomonadaceae, включая синегнойную палочку, широким спектром энтеробактерий, представленных, в основном, родами Enterobacter, Escherichia, Klebsiella, Proteus и Citrobacter. Необходимо отметить, что за весь период наблюдения мы отмечали постепенное снижение количества практически всех выделявшихся представителей семейства Enterobacteriaceae (в частности E.coli с 12 до 1%) и, одновременно, увеличение процентного содержания неферментирующих грамотрицательных м/о, в основном рода Acinetobacter с 38 до 52% и синегнойной палочки с б до 15%.
Исследование спектра антибиотикочувствительности, выделенных представителей госпитальной кокковой флоры, показало, что среди нозокомиальных стафилококков наиболее высокие проценты резистентности отмечались к бензилпенициллину (48,1%), оксациллину (39,6%), ампициллину (26,1%), тетрациклину (48,3%), цефалоспоринам I поколения (26,7%), эритромицину (32,3%), гентамицину (26,3%). При этом коагулазонегативные стафилококки, в частности штаммы эпидермального
стафилококка, отличались гораздо более высоким уровнем резистентности (в частности к бензилпенициллину) в сравнении с золотистым (48,1% и 78,3%, соответственно). Наименьший процент резистентности (0-2%) отмечен к ванкомицину, амоксициллину/клавуланату, фузидиевой кислоте, фторхинолонам Ш-1У поколений.
Среди представителей энтеробактерий наибольший процент резистентности отмечался к полусинтетическим пенициллинам (57,3%), аминогликозидам (34,5%). Они проявляли высокую чувствительность к цефалоспоринам III поколения (87,4%) и фторхинолонам (91,4%). Среди неферментирующих м/о наблюдался значительно больший процент резистентности (в частности к аминогликозидам), особенно у м/о рода Асте^ЬаМег (61,5%). Псевдомонады проявляли максимальную чувствительность к цефтазидину (85,4%). Представители рода Асте^ЬаШг характеризовались наибольшей чувствительностью к ципрофлоксацину (61,2%).
Наибольшее опасение вызывает факт увеличения уровня антибиотикорезистентности за исследуемые годы, в частности резистентности коагулазонегативных стафилококков к бензилпенициллину (63,6% в 1999г. и 78,3% в 2010г.) и неферментирующих м/о, в частности Ас'те1оЬас1ег к ципрофлоксацину (18,3% в 1999г. и 38,8% в 2010г.).
Сравнительная оценка морфологических, биохимических, биологических свойств выделенных в разные годы исследования госпитальных штаммов м/о одного и того же вида показала, что в ЛОР-стационаре имеет место многолетняя циркуляция генетически однородных госпитальных штаммов м/о, хорошо приспособившихся к условиям данной клиники.
Б) Влияние госпитальных штаммов на течение инфекционного процесса в стационаре.
Следующим этапом исследования явилось изучение самой
возможности и характера влияния госпитальной флоры на организм
пациентов, находящихся на лечении как в JIOP-стационаре, так и стационарах другого профиля. На основании идентичности биологических и генетических свойств м/о, полученных при исследовании микробного фона стационаров, со свойствами м/о, выделенных из очага нозокомиальной инфекции, мы пришли к выводу, что госпитальные штаммы непосредственно влияют на возможность вторичного инфицирования в условиях нахождения пациента в стационаре. Причем это влияние выражается не только в развитии традиционных для поражения ЛОР-органов госпитальных гнойных синусита и среднего отита, развивающихся на фоне тампонады носа, установки катетеров и др., но и во влиянии на уже сложившийся протекающий гнойный воспалительный процесс. Так, по результатам проведенных исследований было установлено, что основной этиологический агент, инициировавший развитие инфекционного процесса у больных, как с острой, так и хронической гнойной патологией может заменяться антибиотикорезистетным госпитальным патогеном (например, смена штамма Н. influenzae при гнойном гаймороэтмоидите полирезистентным штаммом S.epidermidis, абсолютно идентичным по своим свойствам штаммам S.epidermidis Na В8/0В, № Z2S/02L No В8/Ю, № 3S/0B, M/D8 неоднократно выделявшимся нами при исследовании микробного фона ЛОР-стационара) или вступать с ним в ассоциативное взаимодействие, формируя стойкую микробную ассоциацию (например, формирование ассоциации при хроническом гнойном среднем отите штамма S.aureus со штаммом Acinetobacter spp., полностью соответствовавшего по своим свойствам штаммам Acinetobacter spp. NB 47/12, NB 81/07 выделявшимся нами при исследовании микробного фона ЛОР-стационара).
На раннем этапе развития нозокомиальной инфекции (до 7 дней) выделяются ассоциации м/о, на позднем (более 7 дней) - уже один возбудитель. При этом необходимо отметить, что во всех наблюдавшихся нами случаях изменения первичного микробного пейзажа не происходило никаких изменений в клинической картине заболевания. Единственным
косвенным подтверждением развития нозокомиального инфицирования являлось прекращение уменьшения количества гнойного отделяемого и отсутствие эффекта от проводимой антибактериальной терапии в условиях стационара, что диктует необходимость проведения микробиологического исследования в динамике.
При проведении сравнительного анализа качественно-количественного состава м/о, высевающихся из очага поражения нозокомиальных инфекций, было установлено, что существует определенная взаимосвязь микробного пейзажа со сроками протекающей инфекции и профилем отделения, в котором находится пациент (см. рис. №4).
Рисунок 4. Видовой состав микрофлоры у пациентов с госпитальными инфекциями ЛОР-органов в разных стационарах
У пациентов с нозокомиальными инфекциями, находящихся в ЛОР-отделении существенно преобладают грамположительные м/о (49.1%), преимущественно - S.aureus (23.5%) и S.epidermidis (13.7%). У пациентов, находящихся в ОРИТ и отделениях другого профиля, среди возбудителей нозокомиальных синусита и среднего отита преобладает грамнегативная флора (61.5% и 52.4% соответственно) и, преимущественно - P.aeruginosa (24.7%).
По результатам полученных данных, нам удалось классифицировать нозокомиальные инфекции ЛОР-органов (см. рис. 5).
30% 25' 20 15' 10 5' О
ОРИГ В ЛОР-отделение Ш отделения другого профиля
Рисунок № 5. Классификация нозокомиальных инфекций
5. Принципы терапии очаговых гнойно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов и периоперационная профилактика хирургических инфекций в оториноларингологии.
А) Анализ антибактериальной терапии, проводившейся на догоспитальном этапе.
При анализе антибактериальной терапии, которую получали больные
на догоспитальном этапе, было установлено, что большое число пациентов (57,1%) получала препараты на основании рекомендаций врачей-терапевтов при первичном обращении в районную поликлинику. При этом проведенные нами клинико-лабораторные исследования показали, что подавляющее большинство из них (54,2%) принимало антибиотики без необходимости, чаще всего на фоне банальной неосложненной вирусной инфекции или в отдельных случаях - в процессе длительного лечения хронических заболеваний, зачастую меняя одни группы препаратов на другие. Основная масса назначений врачами-терапевтами была выполнена без учета представлений о возможных возбудителях острой и хронической гнойно-
воспалительной ЛОР-патологии и без идентификации возбудителя (84,7%) (наиболее характерным в этом плане примером являлось назначение препаратов ципрофлоксацина и доксициклина при пневмококковой инфекции); также без учета современных сведений о чувствительности к антибактериальным препаратам (48,7%) (наиболее характерным примером в этом плане явилось назначение доксициклина, линкосамидов и др.). Еще одна распространенная ситуация - назначение антибактериальных препаратов в заниженных дозах или не информирование пациентов о необходимости четкого соблюдения кратности приема препаратов, выявленные нами в 54,8% случаев. Вызывает опасение также факт назначения и приема антибактериальных препаратов на догоспитальном этапе в виде внутримышечных инъекций (16,8%), что противоречит принципам амбулаторной антибактериальной терапии. Таким образом, предшествующая терапия, назначенная на амбулаторном этапе являлась нерациональной, зачастую необоснованной. Неэффективная антибактериальная терапия явилась стартовым механизмом хронизации процесса в очаге поражения, что и послужило причиной госпитализации обследуемых нами больных.
Б) Рациональная антибактериальная терапия очаговых гнойно-воспалительных инфекций ЛОР-органов.
Эмпирическое назначение и проведение антибактериальной терапии гнойно-воспалительной ЛОР-патологии должно обязательно основываться на представлении о виде предполагаемого возбудителя, данных локального мониторинга резистентности м/о, характере и тяжести течения инфекционного процесса, патоморфологической картине (на основании данных рентгеновского исследования), а выбранный антибактериальный препарат должен быть активным в отношении всех возможных в данной конкретной ситуации патогенов. На основании анализа всех полученных нами данных мы разработали алгоритмы антибактериальной терапии гнойных инфекций ЛОР-органов в амбулаторных и стационарных условиях.
При лечении пациента в условиях амбулаторно-поликлинического
учреждения рациональная антибактериальная терапия представляется
следующим образом (схема №1):
Схема № 1. Антибактериальная терапия инфекционной патологии ЛОР-органов на догоспитальном этапе.
Препараты I Выбора:
1. Амоксициллин/клавуланат 0,875гх 2 раза в день
2. Цефурокснм-аксетил 0.25г х 2 раза в день
3. Моксифлоксацин 0.4г х 1 раз в день (Гемифлоксацин) 0.32г х 1 раз в день
Препараты II Выбора:
1. Кларитромицин 0,5г х 2 раза в день
2. Азитромицин 0,5г х 1 раз в день
3. Джозамицин 0,5г х 2-3 раза в день
При хронических процессах:
1. Амоксициллин/клавуланат 0,875г х 2 раза в день
2. Моксифлоксацин 0.4г х 1 раз в день (Гемифлоксацин) 0.32г х 1 раз в день
3. Цефиксим 0,4г х 1 раз в день
При ведении пациентов с гнойными инфекциями ЛОР-органов в условиях стационара стратегия эмпирической антибактериальной терапии должна учитывать характер, а также цикличные изменения микробного фона конкретного отделения и антибиотикорезистентность госпитальных штаммов м/о и выглядит следующим образом (схема № 2).
Схема № 2. Антибактериальная терапия инфекционной патологии ЛОР-органов в условиях стационара.
При легком теченпн острого заболевания, отсутствии предшествующей антибактериальной терапии:
1. Амоксициллин/сульбактам 1г х 2 раза в день в/м
2. Ампициллин/сульбактам 1,5г х 4 раза в день в/м При легком течении острого заболевания, наличии предшествующей
аитибактернальной терапии:
1. Амоксициллин/сульбактам 1г х 2 раза в день в/м
2. Амоксициллин/клавуланат 1,2г х 2 раза в день в/в
3. Цефуроксим 0.75г х 3 раза в день в/м
4. Цефамандол 1.0г х 3 раза в день в/м При средпетяжелом течении острого заболевания и отсутствии
предшествующей антибактериальной терапии:
1. Амоксициллин/сульбактам 1г х 3 раза в день в/м
2. Амоксициллин/клавуланат 1.2г х 3 раза в день в/в
3. Цефуроксим 1.5г х 3 раза в день в/в
Ппн ереднетяжелом течении острого заболевания » предшествующей антибактериальной терапии:
1. Амоксициллин/сульбактам 2 г х 2 раза в день в/м
2. Амоксициллин/клавуланат 1.2г х 3 раза в день в/в
3. Цефуроксим 1.5г х 3 раза в день в/в
4. Моксифлоксацин 0.4г х 1 раз в день в/в
Ппн хронических формах заболевания:
1. Цефотаксим 2,0г х 3-4 раза в день в/м или в/в в зав.от тяж.
2. Цефтриаксон 2,0г х 1 раз в день в/м или в/в
3. Моксифлоксацин 0.4г х 1 раз вдень в/в
4. Цефоперазон/сульбактам 4,0г х 2 раза в день в/м или в/в
При подозрении на анаэробную инфекцию:
1. Добавление в схему метронидазола 0,5г х 2 раза вдень в/в
2. Амоксициллин/клавуланат 1.2г х 3 раза в день в/в
3. Цефоперазон/сульбактам 4,0г х 2 раза в день в/в
Терапия госпитальных инфекций должна быть представлена следующим образом (см. схему № 3):
Схема № 3. Антибактериальная терапия пациентов с нозокомиальными инфекциями ЛОР-органов.
1. ОРПТ.
Ранняя нозокомиалышя инфекция:
Цефтазидим -1.0-2.0г -2 раза в сутки -в/в
Цефепим -2.0 -2 раза в сутки -в/м, в/в
Левофлоксацин -0.5г -1 раз в сутки -в/в
Моксифлоксацин -0.4г -1 раз в сутки -в/в
Цефоперазон/сульбактам -4.0г -2 раза в сутки -в/м, в/в
Имипенем -1.0г -2 раза в сутки -в/в
Амикацин -0.5-1.Ог -1-2 раза в сутки -в,в
Ванкомицин -0.5-1.0г -2-3 раза в сутки -в,в
Линезолид -0.4г -2 раза в сутки -рег об, в/в
Поздняя иозокомнальная инфекция:
Цефтазидим -1.0-2.0г -2 раза в сутки -в/в
Цефепим -2.0 -2 раза в сутки -в/м, в/в
Левофлоксацин -0.5г -1 раз в сутки -в/в
Моксифлоксацин -0.4г -1 раз в сутки -в/в
Цефоперазон/сульбактам -4.0г -2 раза в сутки -в/м, в/в
Имипенем -1.0г -2 раза в сутки -в/в
Амикацин -0.5-l.0r -1-2 раза в сутки -в,в
Ванкомицин -0.5-l.0r -2-3 раза в сутки -в,в
Линезолид -0.4г -2 раза в сутки -рег об, в/в
Метронидазол -0.5г -2 раза в сутки -в/в
2. ЛОР-отделение. На фоне тампонады, нахождения катетеров и т.п. в полости носа:
Цефотаксим -2.0г -3-4раза в сутки -в/м, в/в
Цефтриаксон -2.0г -1 раз в сутки -в/м, в/в
Левофлоксацин -0.5г -1 раз в сутки -в/в
Моксифлоксацин -0.4г -1 раз в сутки -в/в
5 .Цефоперазон/сульбактам -4.0г -2 раза в сутки -в/м, в/в
Контамннация госпитальными штаммами по типу супернпфекции:
Цефтазидим -1.0-2.0г -2 раза в сутки -в/в
Цефепим -2.0 -2 раза в сутки -в/м, в/в
Левофлоксацин -0.5г -1 раз в сутки -в/в
Моксифлоксацин -0.4г -1 раз в сутки -в/в
Цефоперазон/сульбактам -4.0г -2 раза в сутки -в/м, в/в
Имипенем -1.0г -2 раза в сутки -в/в
Амикацин -0.5-1.Ог -1-2 раза в сутки -в/в
Ванкомицин -0.5-1.0г -2-3 раза в сутки -в/в
Линезолид -0.4г -2 раза в сутки -рег оэ, в/в
3. Отделения другого профиля:
Цефтазидим -1.0-2.0г -2 раза в сутки -в/в
Цефепим -2.0 -2 раза в сутки -в/м, в/в
Левофлоксацин -0.5г -1 раз в сутки -в/в
. Моксифлоксацин -0.4г -1 раз в сутки -в/в
Цефоперазон/сульбактам -4.0г -2 раза в сутки -в/м, в/в
В) Периоперационная профилактика хирургических инфекций в оториноларингологии.
Помимо предложенных схем антибактериальной терапии, на основании известных представлений о фармакокинетике и фармакодинамике антибактериальных препаратов, а также, учитывая особенности хирургических вмешательств в условиях ЛОР-стационара, нами были разработаны принципы антибиотикопрофилактики хирургических инфекций в оториноларингологической практике и предложены схемы ее проведения. Так, основными препаратами для антибиотикопрофилактики в условиях ЛОР-стационара должны являться Цефалоспорины I и II поколений (Цефазолин 1-2г, Цефуроксим 1,5г), которые имеют длительный период полувыведения и обеспечивают бактерицидную концентрацию препарата на весь период хирургического вмешательства. При этом антибиотики вводятся непосредственно перед операцией, вместе с препаратами, вводимыми пациенту в качестве премедикации. Необходимо отметить, что достаточно часто используемые в клинической практике препараты цефалоспоринов III поколения, а также фторхинолоны и др. не могут быть использованы с данной целью, так как не обладают оптимальными фармакологическими свойствами, отвечающими принципам антибиотикопрофилактики хирургических инфекций.
Г. Фотодинамическая антибактериальная терапия гнойно-воспалительной ЛОР-патологии.
Помимо традиционной антибактериальной терапии гнойно-септических инфекций, нами была предложена методика использования фотодинамической антибактериальной терапии (ФДАТ)
оториноларингологических инфекций, включая вторичное госпитальное инфицирование, а также осложненные формы гнойно-воспалительных заболеваний. Принципиальное отличие существующей методики состоит в возможности лечения гнойно-септических заболеваний без использования препаратов, эффективность которых связана с отсутствием у м/о различных механизмов резистентности. Нами был разработан принципиально новый способ лечения гнойного синусита и его гнойно-септических осложнений (Патент РФ на изобретение № 2317121 от 13.07.2006г.), который заключается в связывании фотосенсибилизатора (ФС), благодаря отрицательному заряду поверхности бактериальной клетки, с основным веществом клеточной стенки жизнеспособных м/о. Под воздействием оптического излучения соответствующего спектрального состава происходит разрушение ФС и, как следствие, клеточной стенки бактерий, приводя к ее лизису.
На основании экспериментальных данных, полученных в условиях in vitro при моделировании фотодинамической реакции на госпитальные штаммы м/о, выделенные из микробного фона стационара, эмпирическим путем было установлено, что максимальной антибактериальной активностью обладает лазерное излучение с применением в качестве ФС раствора «метиленового синего» в концентрации 20 микрограмм/мл. Для активации ФС мы использовали полупроводниковый лазер с длиной волны 660-670 нм, оснащенный разъемом для подключения оптоволоконного световода, который устанавливается непосредственно над раневой поверхностью, максимально затрагивая ее края.
ФДАТ применена нами у 92 больных, из них у 56 пациентов с острым и 36 - с обострением хронического гнойного гаймороэтмоидита.
Методика лечения заключалась в следующем. После проведения пункции верхнечелюстной пазухи иглой Куликовского (или троакаром диаметром 4 мм), с последующим промыванием пазухи физиологическим раствором, в полость пазухи вводили 5 мл раствора ФС (метиленовый синий в концентрации - 20 мкг/мл). Экспозиция ФС составляла 10 минут (согласно данным о времени насыщения ФС клеточной стенки м/о). Затем в просвет иглы или троакара вводили световод терапевтического лазера «Мустанг» с длинной волны 0,67 мкм, время светового воздействия 30 минут (согласно расчетам дозы облучения). Сеанс ФДАТ проводили один раз в сутки, ежедневно.
Разработанные нами метод ФДТА применен нами также у 9 больных с флегмоной орбиты, и флегмоной орбиты в сочетании с абсцессом верхнего и нижнего века, щечной и височной области. Методика послеоперационного лечения больных с флегмоной орбиты в сочетании с абсцессами в области лица, являющихся гнойно-септическими осложнениями воспаления ОНП с помощью метода ФДАТ заключается в следующем. После экстренного хирургического вмешательства, а именно радикальной операции на верхнечелюстной пазухе со вскрытием клеток решетчатого лабиринта или радикальной операции на лобной пазухе с наложением носолобного соустья по Преображенскому производили вскрытие флегмоны орбиты, абсцессов верхнего и нижнего века, щечной области. В полость абсцесса вводили турунды или салфетки, пропитанные раствором ФС (метиленового синего в концентрации 20 мкг/мл) с экспозицией 10 минут. После удаления салфеток гнойную рану облучали лучом терапевтического лазера «Мустанг» (насадкой КЛОЗ, с длинной волны 0,67 мкм) в течение 7 минут. Сеанс ФДАТ проводили один раз в сутки. Сразу после сеанса рану вновь тампонировали салфетками, пропитанными раствором ФС.
Нами также было проведено исследование эффективности ФДАТ в лечении пациента с вторичным госпитальным инфицированием обширной раны лица, полученной в результате минно-взрывного воздействия в
условиях террористического акта. В процессе нахождения пациента в условиях ОРИТ в ране области лица диагностировано вторичное инфицирование внутрибольничной флорой. Помимо этого, диагностирован двусторонний гнойный гайморит. По результатам выполненного микробиологического исследования из всех очагов инфекций выделен полирезистентный штамм Асте(оЬас(ег Ьаитапи. На фоне малоэффективной антибактериальной терапии, в лечении больного была использована ФДАТ. Помимо описанной выше методики лечения гайморита, пациенту проводили курс ФДАТ гнойной раны области лица, который заключался в следующем: в рану устанавливали салфетки, пропитанные раствором ФС (метиленовый синий в концентрации 20 мкг/мл) с экспозицией 10 минут. После удаления салфеток гнойную рану облучали лучом терапевтического лазера «Мустанг» (насадкой КЛОЗ, с длинной волны 0,67 мкм, мощностью 20 мВт) в течение 10 минут. Сеанс ФДТ проводили один раз в сутки. Непосредственно после сеанса в рану вновь устанавливались салфетки, пропитанными раствором ФС.
Для оценки эффективности ФДАТ пациентов с гнойной патологией ОНП и их осложнений, проводили микробиологическое исследование в динамике: до начала, в процессе лечения, и после ФДАТ. Было установлено, что после первого сеанса ФДАТ происходит прогрессивное снижение количества этиологически значимых патогенов. У большинства больных с острым гнойным синуситом двукратное уменьшение количества м/о, наблюдалось после 2-3 сеансов ФДАТ, а у пациентов с флегмоной орбиты и абсцессами верхнего и нижнего века, щечной и височной области - после 5 сеансов. По результатам микробиологического исследования патологического материала, выделенного от больного с минно-взрывной травмой, был получен полирезистентный к антибактериальным препаратам штамм А. Ьаитапи в количестве 8,3 х 107. После проведения трех сеансов ФДАТ отмечено уменьшение количества этиологического агента до 6,7 х 103 КОЕ, а после 5 сеанса ФДАТ - роста м/о не отмечалось.
Гистологическое исследование биоптатов гнойных ран после ФДАТ показало значительно большее очищение раневой поверхности от гнойно-некротических масс, чем при использовании традиционных методов лечения. На границе с фиброзным слоем при этом формировался слой горизонтальных фибробластов, отмечена краевая эпителизация. Центральные отделы ран представлены фрагментарным тонким фибринозно-лейкоцитарным слоем, под которым выявляется созревающая грануляционная ткань. Обнаружены многочисленные вертикальные сосуды, сформированы слои горизонтальных фибробластов. Отмеченные изменения свидетельствуют об активации регенераторных процессов.
Во всех описанных нами случаях параллельно с выраженным уменьшением количества м/о происходило улучшение клинической картины заболевания. Средние сроки реабилитации больных, которым применялась ФДАТ, были в два раза меньше использования традиционных методов лечения и составили при остром процессе 3 суток, а при хроническом - 6-7 суток.
Таким образом, приведенные нами данные позволяют комплексно оценить состояние проблемы очаговой гнойно-воспалительной патологии ЛОР-органов и решить проблему ее лечения на основе полученных данных о характере, закономерности формирования и динамики развития микрофлоры в очаге поражения.
Выводы:
1. Качественный состав микроорганизмов, вызывающих гнойно-воспалительные поражения ЛОР-органов в условиях острого воспаления, -остается постоянным на протяжении 10 лет наблюдения и представлен преимущественно S.pneumoniae и Н.influenzae. Однако наблюдается постепенное увеличение удельного веса Н. influenzae до 45%. Качественный состав микроорганизмов, вызывающих хроническое гнойно-воспалительное поражение ЛОР-органов крайне разнообразен в видовом составе, однако на протяжении 10-летнего периода наблюдения наиболее частыми возбудителями являются S.aureus, представители рода Streptococcus, энтеробактерии и Р.aeruginosa. При этом наблюдается тенденция увеличения удельного веса синегнойной палочки (с 24,1% до 30,3%) и золотистого стафилококка (с 13,3% до 18,4%) на фоне параллельного уменьшения удельного веса представителей семейства Enterobacteriaceae (с 8,5% до 6,3%) в сравнении с данными прошлых лет.
2. ß-гемолитический стрептококк серологической группы А (S.pyogenes) до настоящего времени остается ведущим этиологическим фактором развития хронического тонзиллита и составляет, по нашим данным, от 60 до 70% в возможном спектре микроорганизмов-возбудителей. Использование молекулярно-генетического метода (ПЦР-диагностика) дает более точные представления о возможности наличия S.pyogenes в пораженных миндалинах в сравнении с классическим бактериологическим методом исследования.
3. У пациентов, страдающих хроническим тонзиллитом, токсико-аллергической формой I методом радиоавтографии доказана персистенция живых возбудителей в структуре пораженной небной миндалины, в том числе непосредственно в сосудах синусоидного типа, что обуславливает совокупность характерных токсико-аллергических реакций, связанных с биологическими свойствами S.pyogenes и необходимость назначения
системной антибактериальной терапии в эту фазу заболевания, а при отсутствии эффекта - тонзиллэктомию.
4. Патологический биоценоз каждого отдела пораженного органа в условиях сформировавшегося гнойно-воспалительного процесса, строго специфичен. В полости носа преобладают ассоциации микроорганизмов (в 68.4% случаев - 3 и более микроорганизма), в то время как из околоносовых пазух высевается один или два вида возбудителя. Из наружного слухового прохода и барабанной полости в условиях хронического гнойного воспалительного процесса высеваются ассоциации микроорганизмов, в то время как из антрума в 91% случаев выделяется монофлора.
5. Особенности клинической и патоморфологической картины очагового гнойно-воспалительного поражения ЛОР-органов непосредственно зависят от биологических свойств возбудителя. Так, наличие в очаге воспаления грампозивной флоры обеспечивает вялотекущее хроническое воспаление по типу экссудативного процесса. Преобладание в очаге воспаления грамнегативной флоры обуславливает трансформацию тканей по законам продуктивного процесса и влечет за собой грубые морфологические изменения в виде полипозной и кистозной дегенерации, метаплазии реснитчатого эпителия в многослойный плоский, а также формирование в метаплазированном эпителии очагов дисплазии легкой и средней степени тяжести.
6. По результатам наших исследований, в исследуемом стационаре сложился относительно постоянный микробный фон, циклические изменения которого 1 раз в 3-4 года обуславливает увеличение и уменьшение удельного веса неферментирующих грамотрицательных микроорганизмов. При этом госпитальные антибиотикорезистентные штаммы микроорганизмов в 27% случаев непосредственно влияли на течение инфекционного процесса при острых и хронических инфекциях ЛОР-органов. Основное проявление их действия состояло либо в возможной трансформации изначального возбудителя заболевания (его элиминации и замещении госпитальным
патогеном), либо в формировании стойкой микробной ассоциации. При этом единственным клиническим проявлением изменения первичного этиологического агента являлось прекращение уменьшения количества гнойного отделяемого и отсутствие эффекта от проводимой антибактериальной терапии.
7. У пациентов с нозокомиальной инфекцией, находящихся в JIOP-отделении существенно преобладают грамположительные микроорганизмы (57-65%), преимущественно - S.aureus и CNS Staphylococci. У пациентов с нозокомиальным синуситом, находящихся в ОРИТ и отделениях другого профиля, преобладает грамнегативная флора (61.5% и 52.4% соответственно) и, преимущественно - P.aeruginosa (24.7%). При раннем нозокомиальном синусите высеваются ассоциации микроорганизмов, а при позднем - как правило, один возбудитель.
8. Анализ проведенной антибактериальной терапии, назначаемой преимущественно врачами-терапевтами, выявил несоответствие стандартам терапии гнойно-воспалительной патологии JIOP-органов. Так у 72,3% больных был не рационально выбран препарат для эмпирической антибактериальной терапии; у 67% антибактериальные назначались в низких дозировках, недостаточных для эрадикации возбудителя, что, в свою очередь, могло привести к развитию длительно протекающего гнойного воспаления в очаге поражения, которое влекло за собой неизбежное формирование хронического процесса и возникновение антибиотикорезистентных штаммов м/о.
9. Был разработан алгоритм антибактериальной терапии острой и хронической, амбулаторной, стационарной и нозокомиальной гнойно-воспалительной инфекции ЛОР-органов, основанный на виде возбудителя, данных мониторинга его резистентности, характере и тяжести течения инфекционного процесса, патоморфологической картине, а также разработана методика периоперационная профилактика хирургических инфекций в оториноларингологии.
10. Разработан и применен в клинической практике метод ФДАТ острого и обострения хронического воспаления ОНП (гнойного фронтита и гайморита) и их гнойно-септических осложнений (флегмон в области лица и головы), который позволяет добиться быстрого клинического эффекта, что значительно (в 3 - 3,5 раза) сокращает сроки реабилитации больных. По результатам проведенного экспериментального микробиологического исследования при использовании в антимикробной фотодинамической терапии катионного фотосенсибилизатора (метиленового синего, в концентрации - 20 мкг/мл) происходит инактивация как грампозитивной, так и грамнегативной бактериальной флоры, а также анаэробов и грибов, что выражается в снижении микробной обсемененности в 100 и более раз уже после первого сеанса.
Практические рекомендации.
1. Для эмпирической антибактериальной терапии острого гнойного гайморита или острого гнойного среднего отита на догоспитальном этапе следует использовать ингибиторзащищенные пенициллины, цефалоспорины П-Ш и респираторные фторхинолоны. С целью терапии хронических гнойно-воспалительных заболеваний целесообразно использовать цефалоспорины III поколения и новые фторхинолоны. При хронической тонзиллярной патологии в форме ТАФ I следует назначать антибактериальные препараты, предпочтительнее из группы макролидов, учитывая их фармакологические свойства и особенности течения патологического процесса. Особое внимание на догоспитальном этапе необходимо уделять соблюдению дозировки, кратности и длительности применения антибактериального препарата.
2. В случаях хронического гнойно-воспалительного поражения ЛОР-органов, патологический материал должен направляться в бактериологическую лабораторию с целью выделения чистой культуры возбудителя и исследования антибиотикочувствительности м/о с целью необходимости внесения корректив в проводимую эмпирическую терапию.
3. При наличии у пациента патоморфологических изменений (на основании клинико-рентгенологических данных) в структуре пораженного органа по типу хронического экссудативного воспаления, следует подозревать присутствие в очаге поражения микрофлоры грампозитивного спектра. При обнаружении признаков хронического продуктивного воспаления, следует думать о наличии в очаге воспаления грамнегативной флоры. Наличие в структуре пораженного органа изменений по типу смешанного (экссудативно-продуктивного) воспаления позволяет предполагать присутствие как грамнегативной, так и грампозитивной флоры в очаге воспаления, что требует необходимой коррекции антибактериальной терапии.
4. Антибактериальная терапия, проводимая в условиях стационара, должна основываться на результатах микробиологического исследования в динамике и результатах динамического мониторинга микробного фона клинического отделения, характере течения инфекционного процесса, патоморфологической картине (на основании клинико-рентгенологических методов исследования), а выбранный антибактериальный препарат должен быть активным в отношении всех возможных в данной конкретной ситуации патогенов.
5. Проводимая антибиотикопрофилактика должна основываться на фармакокинетических и фармакодинамических свойствах антибактериальных препаратов, проводиться антибактериальными препаратами с длинным периодом полувыведения (цефазолин), при этом антибиотик должен вводиться непосредственно перед операцией вместе с препаратами, предназначенными для премедикациии, а также с учетом представлений о типах контаминации хирургических вмешательств, выполняемых в оториноларингологической практике.
6. Результаты экспериментальных и клинических исследований позволяют рекомендовать для внедрения в широкую клиническую практику метод антимикробной фотодинамической терапии острых и обострений
хронических воспалительных заболеваний ЛОР-органов, включая нозокомиальные инфекции и их гнойно-септических осложнений с использованием катионного фотосенсибилизатора (метиленового синего, в концентрации - 20 мкг/мл).
Список печатных работ.
1. Медикаментозная терапия при тяжелых гпойно-воспалнтельных инфекциях JlOP-органов н их осложнениях / Лучихнн Л.А., Миронов A.A., Гуров A.B. // Вестник оториноларингологии, 2001, №4, с.78-81.
2. Микробный пейзаж и пути рациональной антибиотикотерапии при острой гнонно-воспалителыюй патологии ЛОР-органов / Пальчун В.Т., Кафарская Л.И., Кунельскап Н.Л., Артемьев М.Е. // Лечебное дело, 2004, №4, с. 88-85.
3. Особенности микробного процесса различных отделов среднего уха при хроническом гнойном среднем отите/ Пальчун В.Т., Гуров A.B., Гусева А.Л. // Материалы IV всероссийской конференции оториноларингологов., 2005г., С.96-98.
4. Эффективность применения Авелокса (моксифлоксацина) в лечении острых и хронических гнойных заболеваний ЛОР-органов / Пальчун В.Т., Кунельская Н.Л., Гуров A.B. // XII Российский Национальный Конгресс «Человек и лекарство» 18-22 апреля 2005 г. с.504
5. Антибиотикорезистентная инфекция в оториноларингологической практике / Пальчун В.Т., Кафарская Л.И., Гуров A.B. // Фармакологические и физические методы лечения в оториноларингологии Москва 16-17 мая 2005г с. 22-23
6. Сравнительный анализ эффективности применения различных антибиотиков при острых инфекционных заболеваниях ЛОР-органов / Пальчун В.Т., Кафарская Л.И., Кунельская Н.Л., Гуров A.B., Артемьев М.Е. // Вестник оториноларингологии № 5,2005 г. с.36-40
7. Особенности микрофлоры различных отделов среднего в условиях хронического гнойного среднего отита / Гуров A.B., Гусева A.JI.// Достижения и перспективы отечественной оториноларингологии, Казахстан, Алматы, 22-24 мая 2006г., С.112-114
8. Динамический мониторинг микрофлоры при острой гнойной патологии ЛОР-органов как фактор предупреждения вторичного инфицирования в условиях ЛОР-стационара / Гуров A.B. // III Международный конгресс «Восстановительная медицина и реабилитация 2006» Москва, 20-21 сентября 2006 г, с. 113-114
9. Нозокомиальная инфекция в оториноларингологии / Гуров A.B. // Материалы XVII съезда оториноларингологов России Н.Новгород, 7-9 июня 2006г. с.519-520
10. Микробиологические особенности течения хронического гнойного среднего отита / Пальчун В.Т., Гуров A.B., Гусева А.Л. // Вестник оториноларингологии, №6,2006г., С.114-116.
11. Ципринол в лечении хронического гнойного отита мезотимпанита. / Полякова Т.С., Гуров A.B., Гусева А.Л. // Русский медицинский журнал. Т.14, № 21 (273), 2006г., С.1525-1530.
12. Оценка антибактериальной эффективности фотодинамической терапии в JIOP-практике /Лапченко A.C., Гуров A.B., Лапченко A.A., Кучеров А.Г. // Научно-практическая конференция с международным участием, посвященная 20-летию ГНЦ Лазерной медицины МЗ РФ, М, 5-6 октября 2006г., С. 149-150
13. Микробиологические особенности хронического гнойного среднего отита и их влияние на течение заболевания. / Гуров A.B., Гусева АЛ. // Вестник оториноларингологии, №2,2007г., С.7-11.
14. Влияние биопарокса на микробиоценоз глотки у больных с обострением хронического фарингита / Лучихин Л.А., Гуров A.B., Полякова Т.С. // Вестник оториноларингологии. №3,2007 г., с. с. 56-58
15. Гнойно-воспалительные заболевания околоносовых пазух — современное состояние проблемы./Пальчун В.Т., Гуров A.B., Закариева А.Н.//Материалы VI всероссийской конференции оториноларингологов. - Москва, 2007.- С.78
16. Антибактериальные аспекты фотодинамической терапии / Лапченко A.C., Гуров A.B., Лапченко A.A., Кучеров А.Г. // Вестник оториноларингологии. № 4,2007, с. 25-29
17. Бактериальная инфекция ЛОР-органов и возможные пути коррекции /Пальчун В.Т., Кафарская Л.И., Гуров A.B., Владимирская О.С., Гладько И.А. // Стерилизация и госпитальные инфекции 1(3)/2007, с.34-40
18. Современный взгляд на антимикробную фотодинамическую терапию / Пальчун В.Т., Лапченко A.C., Лапченко A.A., Гуров A.B., Кучеров А.Г. // Вестник оториноларингологии. №3, 2007, с. 4-6
19. Особенности течения и терапии нозокомиального синусита в ЛОР-стационаре./ Пальчун В.Т., Гуров A.B., Закариева А.Н.//Материалы VII всероссийской конференции оториноларингологов. - Москва, 2008/С.83-84.
20. Рациональная антибактериальная терапия воспалительных заболеваний носа и околоносовых пазух./ Пальчун В.Т., Гуров A.B., Закариева А.Н.//Материалы VII всероссийской конференции оториноларингологов. - Москва, 2008/С.211-212.
21. Патогенетические и клинические особенности острого гнойного синусита./ Пальчун В.Т., Гуров A.B., Закариева А.Н., Мужичкова А.В.//Материалы VII всероссийской конференции оториноларингологов. - Москва, 2008/С.278.
22. Проблемы диагностики и лечения сфеноидита./Пальчун В.Т., Гуров A.B., Закариева
A.Н.//Материалы VII всероссийской конференции оториноларингологов. - Москва, 2008/С.156-157.
23. Хронический экссудативный синусит. Обзор методов диагностики и лечения/Пальчун В.Т., Гуров A.B., Закариева А.Н.//Материалы VII всероссийской конференции оториноларингологов. - Москва, 2008/С.116-117.
24. К вопросу об этиологии, клинической картине и лечению сфеноидита./Пальчун
B.Т., Гуров A.B., Закариева А.Н.//Материалы VII всероссийской конференции оториноларингологов. - Москва, 2008/С.202.
25. Микробиологическая диагностика в оториноларингологии / Гуров A.B. // Национальный проект «Здоровье» Национальное руководство по оториноларингологии, М, 2008 г «ГЭОТАР-Медиа» с.37-43
26. Эффективность цефиксима (супракса) у больных острым гнойным синуситом и обострением хронического гнойного синусита / Кунельская Н.Л., Гуров A.B.,
Кудрявцева Ю.С., Изотова Г.Н. // Вестник оториноларингологии. №6, 2008 г., с. 55-59
27. Особенности патоморфологии инфекционного процесса в небных миндалинах у больных с хроническим тонзиллитом / Гуров A.B., Господарь М.А., Колокольчикова Е.Г. // VII Московская ассамблея Здоровье столицы, тезисы докладов, Москва, 18-19 декабря 2008 года С. 234-235
28. Лапченко A.C., Гуров A.B., Антибактериальная и фунгицидная активность фотодинамической терапии / Лапченко A.C., Гуров A.B., Лапченко A.A., Кучеров
A.Г. // Материалы VIII всероссийской конференции оториноларингологов,-Москва, 2009., с. 38-39
29. Особенности течения сфеноидита в современных условиях и тактика лечения./Пальчун В.Т., Гуров A.B., Закариева А.Н.// Материалы VIII всероссийской конференции оториноларингологов,- Москва, 2009. С.143.
30. Анализ эффективности различных антибактериальных препаратов при остром экссудатпвном гаймороэтмоидите /Пальчун В.Т., Кафарская Л.И., Кунельская Н.Л., Закариева А.Н.//Лечебное дело.- М., 2010.С.44-48.
31. Эпидемиологические аспекты синусита и основные подходы к лечению/ Пальчун
B.Т., Гуров A.B., Мужичкова А.В.//Материалы IX всероссийской конференции оториноларингологов. - Москва.- 2010.-С.201.
32. Патоморфологические особенности изменения слизистой оболочки верхнечелюстной пазухи/ Пальчун В.Т., Михалева Л.М., Гуров A.B., Мужичкова
A.В.//Материалы IX всероссийской конференции оториноларингологов. - М,.-2010. - С.205.
33. Лихорадочные состояния в оториноларингологии / Гуров A.B. // Вестник оториноларингологии. №5,2009 г., с. 67-74
34. Очаговая инфекция н септические состояния в оториноларингологическон практике / Пальчун В.Т., Гуров A.B. // Вестник оториноларингологии. №6, 2009 г., с. 63-68
35. Патогенетические и клинические особенности острого гнойного синусита/ Пальчун
B.Т., Гуров A.B., Закариева А.Н., Мужичкова А.В.//Материалы УНвсероссийской конференции оториноларингологов. - Москва,- 2008.-С.278.
36. Особенности формирования хронического воспаления в верхнечелюстной пазухе/Пальчун В.Т., Михалева Л.М., Гуров A.B., Мужичкова Л.В.//Вестник оториноларингологии. - Москва.- 2011.- №2.-С.5-7.
37. Обоснование применения защищенных пенициллинов для лечения острого и обострения хронического синусита в ЛОР-практике / Гуров A.B., Мужичкова A.B.//Consilium Medicum. - Москва. 2010,- С.22-25.
38. Лечение острого и обострения хронического синусита в ЛОР- практике/ Гуров A.B., Мужичкова А.В.//Справочник поликлинического врача. - Москва,- 2011,-Т.1.-С.38-41.
39. Особенности морфологических изменений слизистой оболочки верхнечелюстной пазухи при хроническом воспалении / Михалева Л.М, Пальчун В.Т., Гуров A.B., Мужичкова А.В.//Развитие идей академика А.И, Струкова в современной патологической анатомии,- Москва.-2011.-С.54.
40. Клиника-морфологические особенности хронического гайморита/ Пальчун В.Т., Михалева Л.М., Гуров A.B., Мужичкова A.B.// Villi layчно-практическая конференция «Фармакологические и физические методы лечения в оториноларингологии»,- Москва,- 2010.-С. 57-58.
41.Клинико-морфологические аспекты формирования хронического воспаления в верхнечелюстной пазухе/ Пальчун В.Т., Михалева Л.М., Гуров A.B., Мужичкова
A.B.// IX Научно-практическая конференция « Фармакологические и физические методы лечения в оториноларингологии»,- Москва.-2011.-С. 56-57.
42. Клинико-морфологические особенности хронического воспаления верхнечелюстной пазухи/Пальчун В.Т., Михалева Л.М., Гуров A.B., Мужичкова A.B.// Фундаментальные исследования.- Москва.- 2010.- №7.-С. 42-49.
43. Особенности патоморфологических изменений слизистой оболочки верхнечелюстной пазухи при формировании хронического воспаления/Михалева Л.М., Пальчун В.Т., Гуров A.B., Мужичкова A.B.// Успехи современного естествознания.- Москва.-2011.-№3.-С. 51-52.
44. Влияние неадекватной медикаментозной терапии на формирование хронического воспаления в слизистой оболочке верхнечелюстной пазухи/Михалева Л.М., Пальчун В.Т., Гуров A.B., Мужичкова A.B.// Материалы Дальневосточной научно-практической конференции, 25-27 мая «Актуальные вопросы патологической анатомии». - Владивосток. -2011. - С. 124-127.
45. Влияние биологических свойств возбудителя хронического воспаления на формирование морфологических изменений в слизистой оболочке верхнечелюстной пазухи/ Михалева Л.М., Пальчун В.Т., Гуров A.B., Мужичкова A.B.// Архив патологии.- Москва.-2011.-№5.-С.34-36.
46. Возможность использования азалидов в оториноларингологической практике / Кунельская Н.Л., Гуров A.B. // Лечебное дело №4,2010, с.43-49.
47. Клинико-морфологические аспекты хронического гайморита и основные подходы к лечению/ Михалева Л.М., Пальчун В.Т., Гуров A.B., Мужичкова A.B.// Вестник Российской военно-медицинской академии (приложение).-Санкт- Петербург,-2011.-№1 (33).- С.422.
48. Особенности формирования хронического воспаления в верхнечелюстной пазухе / Михалева Л.М., Пальчун В.Т., Гуров A.B., Мужичкова A.B. // Вестник оториноларингологии, 2011, N 2, с. 5-7.
49. Современные проблемы диагностики и лечения гнойно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов у больных сахарным диабетом / Гуров A.B., Бирюкова Е.В., Юшкина М.А. // Вестник оториноларингологии, 2011, №2, с.76-79.
50. Основные клинико-морфологические особенности формирования хронического воспалительного процесса в верхнечелюстной пазухе./ Пальчун
B.Т., Михалева Л.М., Гуров A.B., Мужичкова A.B. // Вестник Российского Государственного Медицинского Университета. М. 2011. №4. С. 45-48
51. Clinicopathologic aspects of chronic inflammation in maxillary sinus / Palchun V.T., Mikhaleva L.M., Muzhichkova A.V., Gurov A.V. // Folia Otorhinolaryngologiae et Pathologiae Respiratoriae.-St.-Petersburg.- 20I0.-C.51.
Оглавление диссертации Гуров, Александр Владимирович :: 2011 :: Москва
Введение.стр.
Глава I. Литературный обзор.стр.
Глава 11. Материалы и методы исследования.стр.
Результаты собственных исследований:
Глава III. Бактериальная микрофлора и особенности клинического течения острых и хронических инфекций JIOP-органов.стр.
Глава 1У.Нозокомиальная инфекция в оториноларингологии.стр.
Глава V. Рациональная антибактериальная терапия оториноларингологических инфекций.стр.
Глава VI. Вопросы антибиотикопрофилактики при проведении хирургических вмешательств на ЛОР-органах.стр.
Глава VII. Фотодинамическая антимикробная терапия в оториноларингологии.стр.
Клинические примеры.стр.
Введение диссертации по теме "Болезни уха, горла и носа", Гуров, Александр Владимирович, автореферат
Несмотря на развитие научно-технического прогресса, новые технологии современного здравоохранения, постоянный поиск и создание новейших препаратов и методик лечения, с сожалением приходится констатировать неуклонный рост числа инфекционных заболеваний и гнойно-воспалительных осложнений в разных отраслях современной медицины [38,56,62,78,318].
Попытки коррекции гнойно-септических состояний волновали людей на протяжении всей .истории* человечества. Ответ на этот вопрос пытались найти и знаменитый П. Эрлих с его «магическими пулями» и целая плеяда других маститых бактериологов и клиницистов. Однако настоящий прорыв был осуществлен в 1928 году, когда Александр Флеминг впервые открыл свойства плесневых грибов и предложил использование пенициллина как принципиально нового средства антимикробной терапии. И именно это открытие легло в основу новой эры борьбы с бактериями, которая получила название антибиотиковой эпохи. Именно за это грандиозное открытие Флеминг в 1945 году был удостоен Нобелевской премии и до настоящего времени Нобелевский комитет рассматривает его открытие как одно из самых выдающихся открытий за всю историю человечества. Работа Флеминга, казалось, перевернула всеь представления о медицине того времени и, совершенно не случайно, 50-60 годы XX века характеризовались попытками полного уничтожения бактериальных заболеваний, а некоторые ученые предлагали забыть инфекционные болезни - и рассматривать их как исторический анахронизм XIX века. Однако, повсеместно начавшейся в 40-х годах XX века «эре антибиотиков» исполнилось всего 70 лет, и уже сейчас во всем мире широко стоит проблема резистентности к ним микроорганизмов, что дает основание назвать XXI век «эрой антибиотикорезистентности»[56,132].
Широкое использование антибиотиков в борьбе с бактериальными инфекциями привело к селекции и выраженной диссеминации антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов, а также появлению различных эволюционно обусловленных приспособительных факторов, проявляющихся в различных механизмах передачи генов резистентности между бактериями в определенных условиях окружающей среды. Важным, эпидемиологическим и клиническим следствием- развития устойчивости микроорганизмов к антибиотикам явилось повсеместное увеличение случаев1 гнойно-септических заболеваний госпитального происхождения [25,59,131,180,321].
Увеличение заболеваемости внутрибольнично& инфекцией, начавшееся в 80-х гг. абсолютно не правомерно связывать со снижением внимания к санитарно-гигиеническим, мероприятиям. Одной, из важнейших причин является формирование госпитальных штаммов условно-патогенных микроорганизмов под влиянием широкого бесконтрольного применения антибиотиков [96,265].
Массовое, неадекватное назначение и применение антибиотиков, в том числе широкого спектра действия в медицине, ветеринарии и животноводстве создает условия для эволюции микроорганизмов, приобретения патогенных свойств микроорганизмами ранее представляющих сапрофитную флору, повышения вирулентности условно-патогенных бактерий и возникновению госпитальных- штаммов, адаптированных к обитанию в больничных условиях, устойчивых.к большинству применяемых антибактериальных препаратов [26,45,59,137,181].
Именно поэтому, без надежной, информации о состоянии лекарственной устойчивости микроорганизмов, нельзя успешно- решить проблему борьбы с последствиями персистенции, госпитальных штаммов. Создание системы слежения за этиологической, структурой возбудителей современных инфекций, динамикой антибиотикорезистентности не только в масштабах отдельных регионов, но и в конкретных лечебных учреждениях является одним из важнейших элементов надзора и профилактики антибиотикорезистентных инфекций [96,97,137,143,180].
Для оториноларингологии эта проблема также крайне актуальна. Заболевания инфекционной природы занимают ведущее место в патологии ЛОР-органов [43,89,114,115,116,158]. Одними из основных возбудителей этих заболеваний являются бактерии, поэтому основными лекарственными средствами терапии таких состояний являются антибактериальные препараты. От правильного выбора антибиотика уже при первом обращении к врачу во1 многом зависит результат терапии. Так как препараты для стартовой антибактериальной терапии назначаются эмпирически, этот выбор должен основываться» на современных данных о наиболее частых возбудителях ЛОР-заболеваний, их чувствительности к антибактериальным препаратам в данном конкретном регионе, данных анамнеза (в частности проводившихся курсах антибактериальной терапии до поступления в стационар и их результатах, а также сведениях о дозе и кратности приема назначавшихся препаратов) [43,122,141,147,158,270].
К сожалению, зачастую схемы терапии, десятилетиями применяющиеся врачами в оториноларингологической практике, не отвечают современным требованиям клинической фармакологии и микробиологии, не учитывают биологические свойства микроорганизмов. Все это, в свою очередь, приводит к формированию и персистенции полирезистентных штаммов микроорганизмов, получивших селективные преимущества перед другими штаммами бактерий. Следствием этой персистенции является формирование затяжных острых и хронических очагов инфекций ЛОР-органов, лечение которых крайне затруднено и, главное, приводит к стойкому нарушению функции пораженного органа, возможному развитию грозных септических осложнений [40,75,76]. Сложившаяся практика антимикробной терапии наиболее распространенных заболеваний ЛОР-органов нуждается в серьезной, переоценке. Данные локального мониторинга антибиотикорезистентности и результата клинических бактериологических исследований должны составлять основу выбора антибиотиков при инфекциях уха, горла и носа [41,43,155,158].
Помимо этого, во всем мире, до настоящего времени, пытаются изыскать принципиально новые путей коррекции этих состояний, учитывая биологические свойства микроорганизмов.
Исходя из вышеизложенного, была сформулирована цель исследования:
Создание алгоритмов лечения и профилактики острых, и хронических, внебольничных и нозокомиальных инфекций верхних дыхательных путей и среднего уха на основе изучения патологических биоценозов? ЛОР-органов, возникающих в различных условиях с учетом- закономерностей их формирования, особенностей течения и биологических свойств возбудителей.
Для достижения намеченной цели нами, были поставлены следующие задачи:
1. Изучить структуру микрофлоры, определяющую характер и динамику бактериального инфекционного процесса в очагах поражения при острой и хронической формах инфекций ЛОР-органов.
2. Исследовать характер изменения основных эпидемиологически значимых возбудителей острых и хронических гнойно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов в условиях многолетнего динамического мониторинга:
3. Проанализировать взаимосвязь клинических и патоморфологических изменений, возникающих в ЛОР-органах в условиях стойкого гнойно-воспалительного процесса, с биологическими свойствами микрофлоры в очаге воспалительного процесса.
4. Исследовать^ нозокомиальную микрофлору ЛОР-стационара и стационаров другого профиля и ее влияние на течение очаговой инфекции ЛОР-органов у пациентов, находящихся на стационарном лечении.
5. Разработать показания и алгоритм использования антибактериальных препаратов при лечении пациентов с острой и хронической очаговой, а также нозокомиальной инфекций ЛОР-органов.
6. Разработать схемы антибиотикопрофилактики хирургических осложнений в оториноларингологической практике.
7. Разработать альтернативные методы лечения антибиотикорезистентных инфекций ЛОР-органов, действие которых не зависит от наличия у микроорганизмов различных механизмов устойчивости.
Научная новизна:
• Впервые доказано влияние видового состава - и биологических свойств возбудителей на различные формы инфекционного процесса, в ЛОР-органах.
• Впервые описан состав биоценозов слизистых оболочек различных биотопов верхних дыхательных путей и уха в условиях сформировавшегося гнойно-воспалительного процесса.
• Впервые показано изменение качественно-количественного состава патогенов, вызывающих гнойную патологию ЛОР-органов и бактерий, составляющих микробный фон оториноларингологического отделения, в условиях многолетнего динамического мониторинга.
• Впервые разработаны и обоснованы схемы антибактериальной терапии для терапии инфекций ЛОР-органов у амбулаторных и стационарных больных на основании данных мониторинга антибиотикорезистентности, а также разработаны схемы периоперационной антибиотикопрофилактики в ЛОР-стационаре.
• Впервые обоснован и предложен способ фотодинамической антибактериальной терапии, действие которой не зависит от наличия у микроорганизмов различных механизмов устойчивости в комплексной терапии гнойно-воспалительных инфекций, включая нозокомиальные поражения.
Практическая значимость работы:
Получены данные, определяющие характер и динамику бактериального инфекционного процесса в очагах поражения при острой и хронической формах инфекций ЛОР-органов.
Составлены схемы рациональной антибактериальной терапии гнойной патологии ЛОР-органов амбулаторных и стационарных больных, включая осложненные формы инфекций и случаи вторичного нозокомиального. инфицирования на основании данных о чувствительности микроорганизмов-возбудителей и мониторинга антибиотикорезистентности госпитальных штаммов микроорганизмов.
Разработаны принципы и схемы антибиотикопрофилактики хирургических инфекций в ЛОР-практике.
Предложен альтернативный метод лечения и профилактики антибиотикорезистентных инфекций на основе эффекта фотодинамического воздействия.
Полученные данные являются основой для поддержания оптимального эпидемиологического состояния в ЛОР-отделении.
Внедрение результатов в практику:
Разработанные практические рекомендации на основании диссертации внедрены в работу ЛОР-отделений ГКБ №1 им. Н.И.Пирогова и ГКБ им. С.П.Боткина, оториноларингологического отделения ГБУЗ «Московский научно-практический Центр оториноларингологии» ДЗМ и могут быть использованы в работе всех практических оториноларингологов в поликлиниках и стационарах. Результаты исследований включены в учебную программу студентов, врачей-интернов, ординаторов, слушателей ФПК кафедры оториноларингологии лечебного факультета и кафедры микробиологии и вирусологии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития РФ.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. 1. Структура патологического биоценоза каждого отдела пораженного органа, в условиях сформировавшегося гнойно-воспалительного процесса - строго специфична.
2. (3-гемолитический стрептококк серологической группы А (Б.руо2епез) остается ведущим этиологическим фактором развития хронического тонзиллита;. что подтверждается- результатами- молекулярно-генетического:метода исследования (ПЦР в,геа1^ше режиме).
3. Особенности клинической?, картины очаговой, гнойно-воспалительной инфекции ЛОР-органов, а также характер. патоморфологических изменений, возникающих при поражении ЛОР-органов в условиях гнойно-воспалительного процесса, непосредственно связан с биологическими свойствами возбудителя, доминирующего в очаге воспаления.
4. Спектр микроорганизмов, вызывающих нозокомиальныег инфекции ЛОР-органов, непосредственно зависит от сроков? госпитального инфицирования; и профиля каждого конкретного стационара.
5. При назначении антибактериальных препаратов необходимо учитывать данные динамического мониторинга возбудителей, инициировавших патологическийшроцесс;,присущие им биологические свойства; включая локальную антибиотикорезистентность,. а также' длительность и характер течения процесса.
6. Применение в клинике антимикробной; фото динамической терапии очаговых инфекций ЛОР-органов, а также их гнойно-септических осложнений, в том числе нозокомиального .характера, позволяет, добиться выраженного и быстрого клинического эффекта.
Апробация:
Основные положения диссертации и полученные результаты доложены на заседаниях Московского научно-практического общества оториноларингологов (Москва, 2005, 2007, 2008, 2009, 2010гг.); секциях клинической микробиологии (Москва, 2009 и 2010гг.) и гнотобиологии (Москва, 2005г.) Московского отделения Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов им. И.И. Мечникова; XVII и XVIII Всероссийских съездах оториноларингологов (Нижний Новгород, 2006г, Санкт-Петербург 2011г.); Всероссийской научно-практической конференции «Наука и практика в оториноларингологии» (Москва, 2005, 2006, 2007, '2008, 2009,1 2010гг.), Научно-практической конференции «Фармакологические и физические -методы лечения в оториноларингологии» (Москва, 2005, 2007, 2009, 2010; 2011- гг.), Научно-практической конференции «Тимаковские, чтения» (Москва, 2005г.); на VII' Московской»- ассамблее «Здоровье столицы» (Москва; 2008г.); на I Международной конференции «Инновационные методы лечения и диагностики в современной медицине» (г. Велинград, Болгария, 2011 г.); на Всероссийской научно-практической конференции «Развитие идей академика А.И. Струкова в современной патологической анатомии» (Москва, 2010 г.); на Всероссийской научной конференции «Регенеративная биология и медицина» (Москва, 2011 г.); на Межрегиональной научно-практической конференции- оториноларингологов «Оториноларингология XXI века: от фундаментальных исследований к новым технологиям диагностики и лечения» (Новосибирск, 201,0 г.).
Апробация диссертации проведена'на совместной. научно-практической конференции сотрудников, кафедры оториноларингологии лечебного факультета и кафедры микробиологии и вирусологии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н:И.Пирогова Минздравсоцразвития РФ; ГБУЗ^ МНПЦО ДЗМ, ЛОР-отделений и консультативно-диагностической ЛОР-поликлиники ГКБ №1 им. Н.И.Пирогова 23 июня 2011 года, протокол апробации №11.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 51 научная работа, из них - 19 в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Получен Патент РФ на изобретение № 2317121 «Способ фотодинамической терапии гаймороэтмоидита и его осложнений» от 13.07.2006г.
Объем и структура диссертации:
Диссертация изложена на 320 страницах машинописного текста и состоит из введения, 7 глав (включающих обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Библиография включает 326 источников, в том числе 181 работа отечественных и 145 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 61 таблицей, 91 рисунком, 4 схемами.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-микробиологическая оценка очагов гнойно-септических заболеваний в оториноларингологии."
Выводы.
1. Качественный состав микроорганизмов, вызывающих гнойно-воспалительные поражения ЛОР-органов в условиях острого воспаления, -остается постоянным на протяжении 10 лет наблюдения и представлен преимущественно S.pneumoniae и H.influenzae. Однако наблюдается постепенное увеличение удельного веса H.influenzae до 45%. Качественный состав микроорганизмов, вызывающих хроническое гнойно-воспалительное поражение ЛОР-органов крайне разнообразен в видовом составе, однако-на протяжении* 10-летнего, периода наблюдения наиболее* частыми возбудителями являются S.aureus, представители рода Streptococcus, энтеробактерии и Plaeruginosa. При этом наблюдается тенденция увеличения удельного веса синегнойной палочки (с 24,1% до 30,3%) и золотистого стафилококка (с 13,3% до 18,4%) на фоне параллельного- уменьшения удельного веса представителей семейства Enterobacteriaceae (с 8,5% до 6,3%) в сравнении с данными прошлых лет.
2. ß-гемолитический стрептококк серологической группы А (S.pyogenes) до настоящего времени остается ведущим этиологическим фактором развития хронического тонзиллита и составляет, по ' нашим данным, от 60 до 70% в возможном спектре микроорганизмов-возбудителей. Использование молекулярно-генетического метода (ПЦР-диагностика)- дает более точные представления о возможности наличия S.pyogenes в пораженных миндалинах в сравнении с классическим бактериологическим методом исследования.
3. У пациентов, страдающих хроническим тонзиллитом, токсико-аллергической формой I методом радиоавтографии доказана. персистенция живых возбудителей в структуре пораженной небной миндалины, в том числе непосредственно в сосудах синусоидного типа, что обуславливает совокупность характерных токсико-аллергических реакций, связанных с биологическими свойствами S.pyogenes и необходимость назначения системной антибактериальной терапии в эту фазу заболевания, а при отсутствии эффекта — тонзиллэктомию.
4. Патологический биоценоз каждого отдела пораженного органа в условиях сформировавшегося гнойно-воспалительного процесса, строго специфичен. В полости носа преобладают ассоциации микроорганизмов (в 68.4% случаев - 3 и более микроорганизма), в то время как из околоносовых пазух высевается один или два вида возбудителя. Из наружного слухового прохода и барабанной полости в условиях хронического гнойного воспалительного процесса высеваются ассоциации микроорганизмов, в то время как из антрума в 91 % случаев выделяется монофлора.
5. Особенности клинической», и патоморфологической картины очагового гнойно-воспалительного поражения ЛОР-органов непосредственно зависят от биологических свойств возбудителя. Так, наличие в очаге воспаления грампозитивной« флоры обеспечивает вялотекущее хроническое воспаление по типу экссудативного процесса. Преобладание в очаге воспаления грамнегативной флоры обуславливает трансформацию тканей по законам продуктивного процесса и влечет за собой грубые морфологические изменения в виде полипозной и кистозной дегенерации, метаплазии' реснитчатого эпителия в многослойный плоский, а также формирование в метаплазированном эпителии очагов дисплазии легкой и средней степени тяжести.
6. По результатам наших исследований, в исследуемом стационаре сложился относительно постоянный микробный фон, циклические изменения которого 1 раз в 3-4 года обуславливает увеличение и уменьшение удельного веса неферментирующих грамотрицательных микроорганизмов. При этом госпитальные антибиотикорезистентные штаммы микроорганизмов в 27% случаев непосредственно влияли на течение инфекционного процесса при острых и хронических инфекциях ЛОР-органов. Основное проявление их действия состояло либо в возможной трансформации изначального возбудителя заболевания (его элиминации и замещении госпитальным патогеном), либо в формировании стойкой микробной ассоциации. При этом единственным клиническим проявлением изменения первичного этиологического агента являлось прекращение уменьшения количества гнойного отделяемого и отсутствие эффекта от проводимой антибактериальной терапии.
7. У пациентов с нозокомиальной инфекцией, находящихся, в ЛОР-отделении существенно преобладают грамположительные микроорганизмы (57-65%), преимущественно - S.aureus и CNS Staphylococci. У пациентов, с нозокомиальным синуситом, находящихся в ОРИТ и отделениях другого профиля, преобладает грамнегативная флора (61.5% и 52.4% соответственно) и, преимущественно - Р.aeruginosa (24.7%). При раннем нозокомиальном синусите высеваются ассоциации микроорганизмов, а при позднем- — как правило, один возбудитель.
8. Анализ проведенной антибактериальной терапии, назначаемой преимущественно врачами-терапевтами, выявил несоответствие стандартам терапии гнойно-воспалительной патологии JlOP-органов. Так у 72,3% больных был не рационально выбран препарат для* эмпирической антибактериальной терапии; у 67% антибактериальные назначались в низких дозировках, недостаточных для эрадикации возбудителя, что, в свою очередь, могло привести к развитию длительно протекающего гнойного» воспаления в очаге поражения, которое влекло за> собой1 неизбежное формирование хронического процесса и возникновение антибиотикорезистентных штаммов м/о.
9. Был разработан алгоритм антибактериальной, терапии острой и хронической, амбулаторной, стационарной и нозокомиальной^ гнойно-воспалительной инфекции ЛОР-органов, основанный на виде возбудителя, данных мониторинга его резистентности, характере и тяжести течения инфекционного процесса, патоморфологической картине, а также разработана методика периоперационной профилактики хирургических инфекций в оториноларингологии.
10. Разработан и применен в клинической практике метод ФДАТ острого и обострения хронического воспаления ОНП (гнойного фронтита и гайморита) и их гнойно-септических осложнений (флегмон в области лица и головы), который позволяет добиться быстрого клинического эффекта, что значительно (в 3 - 3,5 раза) сокращает сроки реабилитации больных. По результатам проведенного экспериментального микробиологического исследования при использовании в антимикробной фотодинамической терапии катионного фотосенсибилизатора (метиленового синего, в концентрации - 20 мкг/мл) происходит инактивация как грампозитивной, так и грамнегативной бактериальной флоры, а также анаэробов и грибов, что выражается в снижении микробной обсемененности в 100 и более раз уже после первого сеанса.
Практические рекомендации.
1. Для эмпирической антибактериальной терапии острого гнойного гайморита или острого гнойного среднего отита на догоспитальном этапе следует использовать ингибиторзащищенные пенициллины, цефалоспорины II-III и респираторные фторхинолоны. С целью терапии хронических гнойно-воспалительных заболеваний целесообразно использовать цефалоспорины III поколения и фторхинолоны III-IV поколений. При хронической тонзиллярной патологии в форме ТАФ I следует назначать антибактериальные препараты, предпочтительнее из группы макролидов, учитывая их фармакологические свойства и особенности течения патологического процесса. Особое внимание на догоспитальном этапе необходимо уделять соблюдению дозировки, кратности и длительности применения антибактериального препарата.
2. В случаях хронического гнойно-воспалительного поражения JIOP-органов, патологический материал должен направляться в бактериологическую лабораторию с целью выделения чистой культуры возбудителя и исследования антибиотикочувствительности м/о с целью необходимости внесения корректив в проводимую эмпирическую терапию.
3. При наличии у пациента патоморфологических изменений (на основании клинико-рентгенологических данных) в структуре пораженного органа по типу хронического экссудативного воспаления, следует подозревать присутствие в очаге поражения микрофлоры грампозитивного спектра. При обнаружении признаков хронического продуктивного воспаления, следует думать о наличии в очаге воспаления грамнегативной флоры. Наличие в структуре пораженного органа изменений по типу смешанного (экссудативно-продуктивного) воспаления позволяет предполагать присутствие как грамнегативной, так и грампозитивной флоры в очаге воспаления, что требует необходимой коррекции антибактериальной терапии.
4. Антибактериальная терапия, проводимая в условиях стационара, должна основываться на результатах микробиологического исследования в динамике и результатах динамического мониторинга микробного фона клинического отделения, характере течения инфекционного процесса, патоморфологической картине (на основании клинико-рентгенологических методов исследования), а выбранный антибактериальный препарат должен быть активным в отношении всех возможных в данной конкретной ситуации патогенов.
5. Проводимая антибиотикопрофилактика должна основываться на фармакокинетических и фармакодинамических свойствах антибактериальных препаратов, проводиться антибактериальными препаратами с длинным периодом полувыведения (цефазолин), при этом антибиотик должен вводиться непосредственно перед операцией вместе с препаратами, предназначенными для премедикациии, а также с учетом представлений о типах контаминации хирургических вмешательств, выполняемых в оториноларингологической практике.
6. Результаты экспериментальных и клинических исследований позволяют рекомендовать для внедрения в широкую клиническую практику метод антимикробной фотодинамической терапии острых и обострений хронических воспалительных заболеваний ЛОР-органов, включая нозокомиальные инфекции и их гнойно-септических осложнений с использованием катионного фотосенсибилизатора (метиленового синего, в концентрации - 20 мкг/мл).
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Гуров, Александр Владимирович
1. Акимкин В.Г. Структура внутрибольничных инфекций в крупных госпиталях // Воен. мед. журнал 1997, 318 №2 с.42-46.
2. Антонив В.Ф., Коваленко Е.В., Лебедева Ю.А., Мальгинова H.A. ПЦР-диагностика этиологического фактора вторичного менингита у оториноларингологических больных. // Российский медицинский журнал,2006.-N 3.-С.14-16. /
3. Арефьева H.A. Патогенез, клиника." и лечение различных форм ринита и риносинусита с рецидивирующим течением: //Автореф. дис. докт. мед. наук.-М, 1996.-40с. ;
4. Барлет Д.Д: Инфекции дыхательных путей // Практическое руководство по диагностике и лечению. М., Бином,.2000 г., с. 142-159:
5. Безрук И.А. Внутрибольничная. инфекция хирургического стационара; Дисс. канд. мед. наук, Алма-Ата 1990 г. 160 с. '•
6. Безруков В.М., Хазанова Р.В. Контроль за инфекцией в стоматологических учреждениях // Мед. помощь 1995: №6. с. 27-30.
7. Белобородов В.Б., Митрохин С.Д. Стафилококковые инфекции. //Инфекции и антимикробная терапия. 2003 - Т.5 - №1, с. 12-18.
8. Белокрысенко С.С. Этиологическое значение, Экология «генетические механизмы формирования госпитальных штаммов бактерий; семейства Enterobacteriaceae. Автореф. доктора мед. наук М. 1993; 51 с.
9. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C. Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М., «Универсум Паблишинг», 2000'540 с.
10. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В:В. Клиническая фармакология болезней органов дыхания. Универсум Паблишинг. М., 1996 г. 176 с.
11. Беляков И.М. Иммунная система слизистых // Иммунология. 1997, №4. с. 7-13.
12. Богомильский М:Р., Минасян B.C. Антибиотикотерапия ко-амоксиклавом при остром и обострении хронического среднего отита и синусита у детей. // Вестн. оторинолар. 1999.,№4, с. 22-24.
13. Под редакцией Браунвальда Е., Иссельбахера К.Дж., Петерсдорфа A.F. и др. Внутренние болезни; Книга 3 пер. с англ. М., Медицина, 1993 г.
14. Брусина Е.Б. Принципы классификации внутрибольничных инфекций // Эпидимиол. инфекц. болезней; 2000 г. №5. с.31-34.
15. Под редакцией Бурганской Е.А. Основы инфекционного контроля. Практическое руководство. Washington: American International Health Alliance, 1997 стр. 30-32.
16. Бухарин O.B: Персистенция патогенных бактерий. //М.: «Медицина»; Екатеринбург: УрОРАН; 1999.-366С.
17. Ваксман З.А. Антагонизм микробов и антибиотические вещества// М.,1977, с. 27-34.
18. Вакуленко C.B., Энтина Е.Г. Гены антибиотикорезистентности: происхождение, эволюция и распространение // Антибиотики и химиотерапия 1988. Т.ЗЗ, №8. с. 618-622.
19. Вайман М.А., Буссель Л.Г., Баженов Л.Г. Особенности клиники и лечения гнойных синуитов при анаэробной неклостридиальной инфекции //VII Съезд оториноларингологов УССР: Тез. докл. и сообщ. Киев, 1989.-С. 202-203.
20. Васильев Н.Е., Огиренко А.П. Антимикробная фотодинамическая терапия // Лазерная медицина. 2002. - № 6 (1). - С. 32 - 38.
21. Под ред. Венцеля Р.П. (пер. с англ.) Внутрибольничные инфекции, М., 1990 г.
22. Под ред. Венцеля Р.П: (пер. с англ.) Руководство по инфекционному контролю в стационаре. Смоленск, МАКМАФ 2003 г. (272с.) стр.3-4.
23. Воробьев A.A., Миронов А.Ю., Несвижский Ю.В., Нечаев Д.Н. Учение об инфекции. (Учеб. Пособие) М., 2000 - 82с.
24. Гагуненко О.В., Кирова Н.З., АврамоваР.С. и др. Факторы резистентности и вирулентности микроорганизмов, представителей семейства-Enterobacteriaceae. M., 1988, с.70-78-.
25. Григорьев В.Е. Некоторые эпидемиологические особенности внутрибольничных гнойно-воспалительных заболеваний в стационарах гинекологического профиля //Вопросы эпидемиологии инфекционных заболеваний М., 1996, с. 129-131.
26. Григорьев В.Е., Гируцкая И.В. Уровень и структура внутрибольничной патологии в отделениях анестезиологии, реаниматологии // Вопросы эпидемиологии инфекционных заболеваний М., 1996, с. 131-134.
27. Гучев И.А., Гришина H.A. Место макролидов в современной клинической практике. . // Consilum medicum 2006 - Т.8. - №1, с. 17-23.
28. Дайхес H.A., Тарасова Г.Д., Антонив В.Ф., Красильников Б.В. Новые технологии и перспективы развития физических методов терапии воториноларингологии. //Российская оториноларингология, 2003.-N 4,-С.41-45
29. Дворецкий Л.И., Яковлев C.B. Ошибки антибактериальной терапии инфекций дыхательных путей в амбулаторной практике. // Русский медицинский журнал, том 10 №3 (147), 2002 г., 108-115.
30. Дербенёв В.А. Лазеры, низкочастотный ультразвук и иммобилизованные протеин азы в комплексном лечении гнойных заболеваний мягких тканей: //Дис. д-ра мед. наук. М., 1990. -210 с.
31. Дерябин ДХ. Маркеры персистенции стафилококковой аэромикрофлоры медицинского стационара. //ЖМЭИ. 1994, приложение август-сентябрь, с.91-94.
32. Дуванский В.А., Толстых П.И., Корабаев У.М.,Толстых М.П. Фотодинамическая терапия гнойных, длительно не заживающих ран и трофических язв // Пособие для врачей. М., 2001. - 11с.
33. Дуванский В.А. Физические и физико-химические методы в комплексном лечении гнойных ран и трофических язв: //Автореф. дисс. док. мед. наук М. 2002, 30 с.
34. Дуванский В.А. Фотодинамическая терапия в комплексном лечении больных с острыми гнойными заболеваниями мягких тканей.// Лазерная медицина. 2003. №7. с. 41-45.
35. Ефимов Б.А. Дисбактериозы кишечника и их коррекция кисломолочными продуктами, приготовленными с использованием индигенных м/о. Автореферат канд. мед. наук, М., 1993, 25 с.
36. Зорина Г.А., Цукерберг Л. И, Этиология и патогенез хронического гнойного среднего отита. // Вестн. оториноларингологии 1996., № 3, с. 53- 54.
37. Зубков М.Н. Неферментирующие бактерии. Acinetobacter spp. // Инфекции и антимикробная терапия. 2003 г., т.5 №2.
38. Клебанов Г.И. Молекулярно-клеточные механизмы лазерной и антиоксидантной терапии ран// В кн. Антиоксиданты и лазерное излучение в терапии ран и трофических язв. //М.: «Эко». 2001. - С.7-101.
39. Корабоев У.М., Толстых М.П., Дуванский В.А., Усманов Д.Н. Изучение активности фотодинамической терапии в эксперименте. // Лазерная медицина. 2001. №5(2). С. 27-29.
40. Кафарская Л.И. Профилактика и ранняя диагностика гнойно-воспалительных заболеваний у недоношенных новорожденных. // Автореферат канд. мед. наук, М.,1987 г., с.23.
41. Кафарская Л.И. Современные подходы к профилактике и лечению гнойно-септических инфекций у плода и новорожденных. // Автореферат докт. мед. наук, М.,2002 г., с.45
42. Кафарская Л.И., Гладько И.А., Радакова Е.Д. и др. Возбудители гнойно-воспалительных, септических и раневых инфекций.// Учебно-методическое пособие, М, 2008, 116 с.
43. Кенджаева И.А. Видовой состав и биологические особенности госпитальных штаммов возбудителей гнойно-воспалительных заболеваний // Автореф. канд. мед. наук. Душанбе. 2000., с.25.
44. Ковалева Е.П. О механизмах передачи инфекции в свете новых данных. ЖМЭИ. 1995, 1, с. 103-105.
45. Под редакцией Ковалевой Е.П., Семиной H.A. Профилактика внутрибольничных инфекций. 1993 стр. 14-21.
46. Под редакцией Ковалевой Е.П., Семиной Н.А, Семененко Т.А., Галкина В. В., Справочник госпитального эпидемиолога. М., 1999, стр. 6-7.
47. Козлов P.C., Кречикова О.И., Сивая О.В. Антимикробная резистентность S.pneumoniae в России результаты проспективного многоцентровного исследования. // Клин, фармакол. и антимикроб, химиотерапия. 2002; 4; 267-277.
48. Козлов Р.С. Селекция резистентных микроорганизмов при использовании антимикробных препаратов: концепция «параллельного ущерба» // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2010.-N 4.-С.284-294.
49. Константинова Н.П. Ототоксичность лекарственных средств. // Русский Медицинский Журнал, -2001-Т.9 с. 16-17.
50. Коровина Н.А., Чебуркин А.В., Захарова И.Н. и др. // Иммунореабилитация часто и длительно болеющих детей. Учебное пособие. Ковров; «БЭСТ-В», 1996, с. 14-20.
51. Коршунов В.М., Володин Н.Н., Ефимов Б.А. и др. Микроэкология желудочно-кишечного тракта. М., МЗ РФ, 1999, с.80.
52. Коршунов В.М., Володин Н.Н., Ефимов Б.А. и др. Нормальная микрофлора кишечника. Пособие для врачей. М. МЗ РФ, 1997, с.40.
53. Под редакцией Коршунова В.М. «Общая микробиология, методические указания к лабораторным занятиям. Москва, 1999 г.
54. Косяков С.Я., Лопатин А.С. Современные принципы лечения острого среднего, затянувшегося и рецидивирующего острого среднего отита. РМЖ 2002; 10, №20: 903-909.
55. Кочеровец В.И., Янов Ю.К., Каргальцева Н.М. и др. Забор материала для микробиологического исследования у больных с заболеваниями* ЛОР-органов // Российская оториноларингология : медицинский научно-практический журнал /
56. Красильников А.П. Этиология госпитальных инфекций // Здравоохранение Белоруссии — 1987 №2 — с. 59-66.
57. Красильников А.П., Тимошенко П.А. Внутрибольничная инфекция в оториноларингологии. // Съезд оториноларингологов^ республики Беларусь: 3-й Минск 1992; с.147-150.
58. Крюков А.И., Шубин М.Н. Адекватная антибиотикотерапия острого и вялотекущего риносинусита. // Consilium Medicum, 2001 г., т.З, №8, с.358-361.
59. Крюков А.И., Рязанцев С.В., Сединкин А.А., Захарова Г.П. Эффективность и безопасность Амоксиклава у больных острым бактериальным синуситом, Русский медицинский журнал, 2003г., т. 11, №15(187), с.870-871
60. Крюков А.И., Жуховицкий В.Г. Гнойно-воспалительные заболевания уха, горла, носа и верхних дыхательных путей: актуальность проблемы и пути решения. Вестн. оторинолар., 2004, №1, С. 3-13.
61. Крюков А.И., Сединкин А.А. Современный взгляд на проблему острого синусита. Тезисы 5-й научно-практической конференции: "Фармакологические и физические методы лечения в оториноларингологии". М., 2007: 32-33.
62. Крюков А.И., Туровский А.Б. //Симптоматическая терапия при некоторых заболеваниях JIOP-органов /Consilium medicum 2001 Том 3 № 8.
63. Крюков А.И., Туровский А.Б. /Антибактериальная терапия острого среднего отита и синусита у взрослых в амбулаторной практике//русский медицинский журнал 2004, том 12 №21
64. Крюков А.И., Туровский А.Б./ Антибактериальная терапия острого воспаления в оториноларингологии //Справочник поликлинического врача, 2005, томЗ №1
65. Крюков А.И., Туровский А.Б./Симптоматическая терапия при острых респираторных заболеваниях //Справочник поликлинического врача,2005, том4 №4
66. КрюковА.И., Кунельская Н.Л., Ивойлов А.Ю./ Антибактериальная терапия при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей и среднего уха: роль макролидов //Consilium Medicum 2009 Том 11 № 11.С. 46-48
67. КрюковА.И., Туровский А.Б./ Этиотропная терапия бактериального синусита //Consilium medicum 2005 Том 7 № 1.
68. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. М., ГОЭТАР Медицина. 1999 -517 с.
69. Кунельская В.Я. Клиника и терапия грибковых заболеваний полости* носа. //Российская ринология. 1994.- № 2. -С. 62-63.
70. Кунельская В.Я. Новые методы лечения грибковых заболеваний околоносовых пазух. //Российская ринология. 1996.- № 2-3. - С. 30.
71. Кунельская В.Я. Микозы в оториноларингологии // Consilium Medicum, 2001 г., т.З, №8, с.371-374.
72. Кунельская Н.Л., А.Б. Туровский, Изотова Г.Н.,Талолайко Ю.В./Место антибиотиков в лечении острого синусита/ /Справочник поликлинического врача,2009, №3 с.58-62
73. Кунельская Н.Л., Изотова Г.Н., Туровский А.Б. /Можно ли победить "насморк"? //Cons. Med. 2010; 12 (3): с. 76-80.
74. Лазарева Д.Н., Плечев В.А., Муртазин З.Я. Актуальные проблемы антибиотикотерапии. Уфа, «Башбиомед» 1997.
75. Лунгу В.М. Внутрибольничная инфекция. Кишинев 1991; 8-39.
76. Мамыкина. В.М. Внутрибольничная инфекция. (Эпидемиология и профилактика). Саранск 1990; 6-9. ,
77. Мареев О.В. Князев А.Б., Чикина Е.Э. Опыт применения фотодинамической терапии в комплексном, лечении воспалительных заболеваний верхнечелюстной пазухи. //Тез. докл. «Проблема реабилитации в оториноларингологии». — Самара .- 2003. -С. 174-175.
78. Миразизов К.ДДжаббаров А.К. Особенности клиники и лечения гнойных этмоидитов при неклостридиальной инфекции. //Вестн. оторинолар. -1998.-№5.-С. 43-45.
79. Миронов А.Ю. Неклостридиальная анаэробная инфекция полости рта и ЛОР-органов // Вестник оториноларингологии ,1990, №6 с.76-79.102: Миронов А.Ю., Пашков Е.П. Неспорообразующие анаэробы и их роль в патологии человека: Лекция. М., 1990. — 66с.
80. Митрохин С.Д. Сутормина Т.М., Ритчик JI.A. и др. Антибиотикорезистентность госпитальных штаммов в многопрофильном стационаре. // Клинический вестник 1996 г. №4, с. 17-19.
81. Морозова C.B. Лечение острых инфекций верхних дыхательных путей РМЖ. 2005, т.13, №26 (250), с. 1748-1751.
82. Мусина Л.Т. Микробиологический мониторинг в системе эпидемиологического надзора за внутрибольничными инфекциями. // Автореферат докт. мед. наук М.,1996, с.28
83. Насонова В.А., Белов Б.С., Страчунский Л.С. и др. Антибактериальная терапия стрептококкового тонзиллита и фарингита. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 1999;1:78-82.
84. Нестерова К.И. Возрастные и региональные особенности микробного ландшафта слизистой носа // Материалы XVI съезда оториноларингологов РФ «Оториноларингология на рубеже тысячелетий», Сочи 21-24 марта 2001 г.- СПб: РИА-АМИ,2001.-С. 627629.
85. Нобл У.К. Микробиология кожи человека. Пер. с англ. М., Мед. 1986, 496с.
86. Овчинников Ю.М. Антибиотикотерапия при отитах. // РМЖ 2000 - т. 13-14.
87. Огиренко А.П., Васильев Н.Е. Возможности фотодинамической терапии в лечении социально-значимых заболеваний. //Материалы научно-практ. конф. с междунар. участием, посвящ. 20-летию ФГУ «ГНЦ лазерная медицина Росздрава». М., 2006. с. 154-155.
88. Окунь О.С, Колесникова А.Г. Эпидемиологический анализ хронического гнойного гайморита. // Российская ринология. 1997. - № 1.-С. 17-25.
89. Островский А.Д., Керашева С.И., Шейхет Л.Н., Илинская Б.В. Эпидемиологический анализ госпитальной инфекции в хирургическихстационарах и родильных домах // Эпидемиология и микробиология раневых инфекций. М., 1989. с. 10-12.
90. Пальчун В.Т., Крюков А.И. Оториноларингология. // Руководство для врачей. М., Медицина, 2001 г., с 293-311.
91. Пальчун В.Т., Кунельская H.JL, Кислова Н.М. Ургентные заболевания уха (сравнительные статистические данные) // Вестник оториноларингологии. 1998 №6 - с. 4-10.
92. Пальчун В.Т., Кунельская H.JL, Кислова Н.М. Ургентные заболевания гортани и глотки (сравнительные статистические данные) // Вестник оториноларингологии. 1999 №1- с. 35-38.
93. Пальчун В.Т., Кунельская H.JL, Кислова Н.М. Экстренная патология носа и околоносовых пазух // Вестник оториноларингологии. 1998 №3, с.4-12.
94. Пальчун В.Т., Сагалович Б.М. Роль и место учения об очаговой инфекции в патогенезе и современных подходах к лечебной тактике при хроническом тонзиллите // Вестник оториноларингологии 1995 №5,
95. Пальчун В.Т., Устьянов Ю.А., Дмитриев Н.С. Параназальные синуситы. М., 1982 г., с. 12-18.
96. Пальчун В.Т. и др. Микробный пейзаж и пути рациональной антибиотикотерапии при острых гнойных заболеваниях JIOP-органов // Вестник оториноларингологии. 2004. - № 5. - С.4-8.
97. Пальчун В.Т., Лучихин Л.А. /Лечение синустов//Справочник поликлинического врача,2004, том4 №1
98. Пальчун В.Т., Кафарская Л.И., Кунельская Н.Л. и др. /Анализ эффективности различных антибактериальных препаратов при остром экссудативном гаймороэтмоидите.//Трудный пациент-2010- №12 -С. 19-23.
99. Пальчун В.Т., Крюков А.И., Магомедов М.М. Медицинские стандарты амбулаторно-поликлинической и стационарной помощи в оториноларингологии // Вестник оториноларингологии. 2005. - № 3. -С.4-9.
100. Пальчун В.Т./Врачебные ошибки как причина перехода остроговоспаления в хроническое//Вестник оториноларингологии, 2010,№2. С.4-6
101. Петров Р:В. Иммунология. М., Медицина,, 1982 г., 368 с.
102. Покровский В.И., Семина H.A., Вымола Фи др. Актуальные вопросы эпидемиологии, диагностики, патогенеза и иммунологии инфекционных болезней. М., 1985 стр. 30-33.
103. Под редакцией Покровского В.И., Поздеева O.K. Медицинская микробиология. ГЭОТАР Медицина, М., 1999 г., 1183 с.
104. Под редакцией Покровского В.И. Руководство по эпидемиологии инфекционных болезней. В 2-х т., Медицина, 1993, т. 1, с. 16-30
105. Полякова Т.С. Клиника, диагностика, лечение и профилактика негнойных заболеваний внутреннего уха с позиции антигомотоксической1 терапии. // Вестник оториноларингологии. Материалы Российскойконференции оториноларингологов. 2002 г, с. 35-39.
106. Полякова С.Д., Глотова Е.А. Эффективность местного применения фторхинолонов при лечении хронических гнойных средних отитов. Спорные вопросы оториноларингологии. Сб. науч. трудов под ред. И.А.Шульги, Оренбург, 2000., с. 61-64.
107. Попова Е. А. Терапия больных хроническим гнойным?средним отитом с синегнойной палочкой в послеоперационном периоде. Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2005.- с. 1-23.
108. Рейзис А.Р. Госпитальные инфекции в современной медицине. «Руди -Барс» 1993 г. стр. 8-20.
109. Решетников A.B., Пономарев Г.В., Странадко Е.Ф. Новые водорастворимые фотосенсибилизаторы хлоринового ряда для фотодинамической терапии рака (обзор) // Фотодинамическая терапия. -1999. -С. 187-198.
110. Рожавин М.А. Причины несовпадений лабораторных и клинических данных о чувствительности грамотрицательных бактерий к антибиотикам // Антибиотики и химиотерапия. — 1986 —т.ЗЗ, №6 с.460-463.с.5-13.
111. Сакаева Д.Д. Влияние некоторых антибиотиков на иммунологические свойства организма при иммунодепрессиях. Автореф. канд.мед.наук, Уфа, 1996 г.
112. Свистушкин В.М. Эмпирическая антибактериальная терапия при острых воспалительных заболеваниях верхних отделов дыхательных путей // Русский медицинский журнал, 2005.-N 4.-С.216-219.
113. Свистушкин В.М. Орофарингеальный кандидоз: диагностика и лечение // Клиническая фармакология и терапия, 2010.-N 4.-С.67-72.с <
114. Семина H.A., Премухина H.С., Ковалева В.А. и др. Госпитальные инфекции и лекарственная устойчивость микроорганизмов. Сборник научных трудов М., 1992 с. 3-6.
115. Под редакцией Семиной H.H. Этиология и профилактика внутрибольничных инфекций. М., 1988.
116. Сидоренко C.B. Антибактериальная терапия: кризис жанра или свет в конце тоннеля? // Русский медицинский журнал. Т. 11 № 18 (190), 2003, стр. 997-1001.
117. Сидоренко C.B. Теоретические и практические аспекты антибиотикорезистентности. // Антибиотики и химиотерапия. 1992 т.37, № 9 с 44-47.
118. Сидоренко C.B. Эмпирическая терапия госпитальных инфекций: желания и возможности. // Клинич. фармакология и терапия 1998. 7 №2 с.11-13.
119. Скобелкин O.K. Лазеры в хирургии. //М.: Медицина, 1989. - С. 256.
120. Скуя H.A. Внутрибольничная инфекция, принципы борьбы, профилактики, диагностики и лечения. Рига 1990: с. 51-55.
121. Соколов В.В. Фотодинамическая терапия. Возможности и перспективы. //Межден. Конгресс «Лазер и здоровье 99».- М. , С. 413414.
122. Соусова Е.Б. Эпидемиология гнойно-септических инфекций ЛОР-органов в условиях амбулаторно-поликлинических учреждений. // Автореф. канд. мед. наук СПб, 1997, с. 14.
123. Станева-Стойчева Л., Стойчев Ц. Лекарственные взаимодействия. Перевод с болгарского. Ташкент, 1990 г. 303 с.
124. Странадко Е.Ф. Исторический очерк развития фотодинамической терапии. //Лазерная медицина 2002. Т. 6. Вып. 1., С. 4-8.
125. Странадко Е.Ф., Роль фотодинамической терапии в хирургии. //Материалы научно-практ. конф. с междунар. участием, посвящ. 20-летию ФГУ «ГНЦ лазерная медицина Росздрава»., 2006-с.157-158.
126. Страчунский Л.С., Белоусова Е.Б., Козлова С.Н. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. М., Борис., 2002, стр. 6-8.
127. Страчунский Л.С., Веселов A.B., Кречиков В.А. Моксифлоксацин: настоящее и будущее в ступенчатой терапии. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2003 т.5 №1 с. 1-13.
128. Страчунский Л.С., Каманин Е.И., Отвагин^ И.В. и др. Антибактериальная терапия синусита // Антибиотики и химиотерапия — 1999 г. том 44 , № 9, - с. 24-28.3
129. Страчунский Л.С., Каманин Е.И., Тарасов A.A. Влияние антибиотикорезистентности на выбор антимикробных препаратов в оториноларингологии. Консилиум Медикум 2001. - Том 3, № 8 — с. 352357.
130. Тайц Б.М., Зуева Л.П. Инфекционный контроль в лечебно профилактических учреждениях. СПб СПБГМА им. И.И.Мечникова, 1998 г. стр.10-16.
131. Тарасов A.A. Особенности клинической картины и обоснование выбора" антибиотиков при остром бактериальном синусите различной этиологии. Автореф. дис. канд. мед. наук. Смоленск, 2003.
132. Тец В.В. Микроорганизмы и антибиотики. Заболевания дыхательной системы. С. Петерб. «Эскулап» 2002 стр.3-4.
133. Толстых П.И., Корабоев У.М., Шехтер А.Б. и др. Экспериментальное обоснование применения фотодинамической терапии для лечения гнойных ран // Лазерная медицина. 2001.- №5(3). — С. 8 — 13.
134. Толстых П.И., Дербенев В.А., Гусейнов А.И. и др. Фотодинамическая и NO терапия гнойных ран. //Лазерная медицина., 2004., 8(3)., с. 1527.
135. Фейгин Г.А., Барбариева A.A. Антибактериальная терапия острого и хронического риносинусита// Рос. ринол. 1998. - № 2. - С. 45.
136. Федеральный Закон Российской Федерации «О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения» №52 от 30.03.1999 г.
137. Филиппович Ю.В., Наобер В.И. Этиологическая структура раневых и ожоговых инфекций // I Всесоюзная конф. «Актуальные проблемы нозокомиальных инфекций и лекарственной устойчивости микроорганизмов». Минск, 1986 с.259-260.
138. Храпунова И.А. Санитарно-эпидемиологический надзор за внутрибольничными инфекциями в условиях крупного города // Автореф. канд.мед.наук М., 1999 г., 23 с.
139. Цецарский Б.М., Михалашвили А.Е., Махлиновская Н.В., Кошель В.И., Фаянс A.A., Семенова Ф.С. Новое в антибактериальной терапии хронического гнойного мезотимпанита. // Вестн. оториноларингологии. 1999, №2, с. 49-50.
140. Чиквиладзе Д.П. Микробная структура госпитальной инфекции в хирургической*клинике. // Мед. Новости Грузии, 1997 № 11 с. 3-4.
141. Шендеров В.А, Ануфриев Р.Г, Вару Р.В. и др. Нормальная микрофлора как потенциальный источник формирования и распространения антибиотикоустойчивых микроорганизмов. // «Современные проблемы антибиотикорезистентности» М:, 1988, с. 54-56.
142. Щербанюк А.И, Касаткина И.В, Макаровская JI.H. Антибиотики и химиотерапия 1992.- Т.97 № 11 с.29-30.
143. Яковлев C.B. Клиническая фармакология- ЦС IV поколения. Русский медицинский журнал. Т.6 № 22 (82), 1988 г, с. 1449-1457.
144. Яковлев C.B. Клиническая химиотерапия бактериальных инфекций. Краткое руководство для врачей. Ньюдиамед- АО, 1997 г. с. 9-11.
145. Яковлев C.B., Дворецкий Л.И, Суворова М.П. Бактериальные инфекции в амбулаторной практике: выбор оптимальногоантибактериального препарата // Consilium Medicum. — 2002. — Т. 4. — № 1 (репринт). С. 8-15
146. Янов Ю.К., Рязанцев С.В., Страчунский JI.C. и др. Практические рекомендации по антибактериальной терапии синусита: Пособие для врачей // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2003. — Том 5,N 2 . — С. 167-174.
147. Янов Ю.К., Рязанцев С.В. Принципы медикаментозной терапии синуситов.// Российская оториноларингология, 2005.-N 4.-С.7-10
148. Ярлыков С.А., Никонов Н.А., Шагова B.C. и др. Лечение хронических синуситов //Материалы 15-го Рос. съезда оториноларингологов. СПб. 1995 -т.2. с. 58-61.
149. Яфаев Р.Х., Зуева Л.П. Эпидемиология внутрибольничных инфекций. М., Медицина, 1989 г., с. 6-14.
150. Яфаев Р.Х., Зуева Л.П., Сухомлинова Г.И. и др. Эпидемиологические особенности гнойно-септических инфекций'в хирургических стационарах различного профиля. // Актуальные проблемы гнойно-септич. инф.; С.Петербург, 1994 с. 53-54.
151. Adili F., Statius van Eps R.G., Karp S.J. et al. Diferential modulation of vascular endothelial and smooth muscle cell function by photodynamic therapy of extracellular matrix//J.Vasc. Surg. 1996. - V. 23. - P. 698-705.
152. Adili F., Statius van Eps R.G., LaMuraglia G.M. Significance of dosimetry in photodynamic therapy of injured arteries: classification of biological responses // Photochem. Photobiol. 1999. Oct.; 70 (4): 663-8.
153. Aiba S., Shiozaki H., Mutsumoto H., Ikeya T. Nippon. Geka, Gakkai, Zasshi, 1992, 93(9), p. 922-926.
154. Akar I.F. Resistence des bacterius, probleme mondial // M/S: Med. Soi 1987. v.5 № 2 p. 66-67.
155. Akhlynina T.V., Jans D.A., Rozenkranz A.A., Statsyuk N.V., Balashova I.Y., Toth G., Pavo I., Rubin A.B., Sobolev A.S. Nuclear targeting of chlorin Q. enhances its photosensitizing activiti. //J. Biol. Chem. -1997. -V.272. -N33. -P.20328-20331.
156. Almeida A.F. Antibiotics in clinical practice // Recom-Pablisher. 1991, 141p.
157. American Academy of Pediatrics. Clinical practice guidelines: Management of sinusitis.//Pediatrics 2001; 108; 798-808.
158. Amyes S.G.B., Gemmel C.G. Antibiotic resistance in bacteriae // J. Med. Microbiol. 1992. V.36,1, p. 4-29.
159. Andriole V.T. (ed). The Qvinolons. 2-nd edition. Academic Press, London, New Work, Tokyo. 1998.
160. Appelbaum P., Hunter P. The fluorequinolone antibacterials: past, present and future perspectives. // Int. J. Antimicrob. Agents 2000, 16, p.5-15.
161. Avanko K., Olkkola K.G., Hiller A., Saarnivara L., // Brit. J: Clin. Pharmacol. 1992 v.33, № 2 p. 217-218.
162. Avril I., Mesnarrd R. The biology of Acinetobacter. Ed. K.J.Towner. N.V.;Plenum publishing corp., 1991; p. 62-77.
163. Ball P. Quinolone generations: natural history or natural selection? J Antimicrob Chemother 2000; 46 (Suppl. Tl): 17-24.
164. Beck-Sague C.M., Iarvis R. and National Nosocomial Infection Surveillance System. Secular frends in the epidemiology of nosocomial fungal infections in the United States. 1980-1990. J. Infect Dis 1993; 167; 1247-1251.
165. Benenson A.S. Streptococcial disease caused by group A in Control of communicable disease manual. 16-th ed. Baltimore: United Book Press 1995. P. 438-445.
166. Bishoff W.E., Reynolds T.M., Hall G.O., Wenzel R.P., Edmond M.B. Molecular Epidemiology of Vancomycin Resistant Enterococcus faecium in large urban hospital over a five-year period. J. Clin. Microbiol. 1999; 37; p. 3912-3916.
167. Bisno A.L., Stevens D.L. Streptococcial infections of skin and soft tissues. N. Engl. J. Med. 1996; 334; 240-245.
168. Bodey J.P., Milatovic D., Braveny 1. The antimicrobial pocket book -Vieweg, Braunschweig | Wiesladen, 1991, 270 p.
169. Bosso I.A. Bacterial resístanse to antibiotics: mechanisms and prevalence in hospitals and nursing homes // Dicp. 1989 - v.23, № 7. - p. 556-561.
170. Boyce I.M., Iackson M.M. Pugliese G., et al. Methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA): a briefing for acute care hospitals and nursing facilities//Infect Control Hosp Epidemiol. 1994; 15; 105-115.
171. Brendtzaeg P., Iahnsen F., Farstad Y., at al. Immunobiology and immunopathology of the' upper airway mucosae. Folia Otorhinolaring, et Pathol. Respiratorial 1996; 2, 1-2, p. 22-31.
172. Brendtzaeg P., Iahnsen F., Farstad Y., at al. Immunobiology^ and immunopathology of the upper airway mucosae. Folia Otorhinolaring, et Pathol. Respiratorial 1998; 4, 1-2, p.74-83.
173. Brook I. Aerobic and anaerobic bacterial flora of normal maxillary sinuses // Laryngos. 1981- v.91.p.372.
174. Brook I., Finegold S.M. Bacteriology of ofitis media // J.A.M.A. 1979 v. 241. p. 487-488.
175. Brook I., Frazier E.H, Microbiology of subperiosteal orbital abscess and associated maxillary sinusitis // Laryngoscope. 1996. - Vol. 106, № 8. -P.1010-1013.
176. Brook I., Frazier E.H., Gher M.E. Microbiology of periapical abscesses and associated maxillary sinusitis // J. Periodontol. 1996. - Vol. 67, № 6. -P.608-610.
177. Brook I., Yocum P., Frazier E.H. Bacteriology and beta-lactamase activity inacute and chronic maxillary sinusitis // Arch. Otolaryngol. Head. Neck. Surg.-1996.-Vol. 122, №4.-P. 418-422.
178. Brown M.W., Allison D.G., Gilbert P. Resistance of bacterial biofilms to antibiotics; a growth-rate related effect? // J. of Antimicrob. Chemother. 1998, 22, p. 777-783.
179. Burke S.P., Riley D.K. Nosocomial urinary tract infections. In: Mayhall C.G., editor: Hospital epidemiology and infection control. Baltimore, 1996, Williams Wilkins.
180. Cassinat B., Nicolas M.N. Comparison of antibiotic combinations aganst penicillin-resistant pneumococci // J. Antimicrob. Chemotherapy. 1994, v.34, № 5, p.785-790.
181. Chambers N.F., Hackbarth C.I., Drake T.A. et al. Endocarditis due methicillin-resistance to P lactam antibiotics in vivo and vitro // J. Infec. Diseases. - 1984. - v. 149, № 6. P.894-903.
182. Chow A.W., Hall C.B., Klein S.O. et al. Remington S.S. General guidelines for the evolution of new anti-infective drugs for the treatment of respiratory tract infections // Clin'. Infect. Dis. 1992.- V.15., Suppl.l- P.62-68
183. Clark-Cristoff N., Waiters Y.A., Sparks W., et al. // J. Parenteral-Enteral Nutr., 1992, 16(5), p. 403-407.
184. Corpet D. Les microbes font de la resistance // Recherche- 1989. - v.20, № 215, - p.1388-1390.
185. Conte I.E. Manual of antibiotics and infections diseases. 8-th ed Williams and Wilkins. Baltimore, Maryland, USA, 1995, 499 p.
186. Crossley K. Streptococci. In: Mayhall C.G., editor. Hospital epidemiology and infection control. Baltimore: Williams and Wilkins; 1996, p.326-24.
187. Dascher F. Antibiotica am Kraukenbett Fünfte Auflage Springer Verlag, Berlin, 1990, 224 s.
188. Dascher F. The Hospital and Pollution: Role of the Hospital Epidemiologist in protecting the Environment. In: Wenzel R. P, editor. Prevention and control of Nosocomial Infection 2-nd ed. Baltimore (M.D.): Williams and Wilkins; 1993. P.993-1000.
189. Demidova TN, Hamblin MR. Photodynamic therapy targeted to pathogens (2004). Int J Immunopathol Pharmacol.6 17(3), 245-254:
190. Department of Health', United Kingdom. Standard Principles for preventing hospital acquired infections. Journal of Hospital Infection 2001; 47 (Suppl); s 21-37.
191. Doebbeling B.N, Breneman D.L, Neu H!C. etae; Elimination of Staphylococcus aureus nasal carriage in health care workers: analysis of six clinical trials with calcium mupirocin ointment. Clin. Infect. Dis 1993; 17; p.466-474.
192. Doebbeling B.N, Stanley G.L, Sheetz C.T, et al. Comparative efficy of alternative hand washing agents in reducing nosocomial infection in intensive care units. N. EngL J. Med. 1992; 327; p.88-93.'
193. Edmond M.B, Wallace S.E, Mc Clish D.K, et al. Nosocomial Bloodstream Infections in United States hospitals: A Three-Year Analysis. Clin Infect Dis 1999; 29; p.239-244.
194. Elmer G.W, Mc Farland L.V, Surawioz C. M. Bioterapeutic Agents and infections Diseases. Humana Press, Totowa, New Jersey, 1999, p.316.
195. Finegold M:, Flynn M., Rose F., et al. Bacteriologic findings associated with chronic bacterial maxillary sinusitis in adults. Clinic. Infect. Dis. 2002; 35; 428433. ' :
196. Fiorillo L., et al. The Pseudomonas Hot-foot Syndrome. N. Engl' J. Med. 2001; 345; 335-338.
197. Foca M., et al. Endemic Pseudomonas aemginosa infection in a Neonatal Intensive Care Unit. N: Engl J. Med 2000; 343; 695-700.
198. Fourth Decennial1 International Conference of Nosocomial and Healthcare // Ass. Infect. MMWR. 2000. V.10, 7, p. 138.2341 General policy topics // Who Drug inf. 1989.-v.3, № 4, p. 165-166. •//
199. Gerber M.A., Tanz R.R., Kabat W. et al. Optical immunoassay test for group •A Streptococcal pharyngitis. JAMA 1997; 277; 899.
200. Giamarellos-Bourboulis EJ. Macrolides beyond the conventional antimicrobials: a class of potent immunomodulators // Int J Antimicrob Agents.- 2008. v.31(1). — P. 12—20. .
201. Giebinc C.S. The microbiology of otitis media // Pediatr. Infect. Dis- 1989. v.8. - P. 18-20. - •/'■" ^ ■ • ■ •
202. Gilbert D.N., Moellcring R.C., Sande M.A. The Sanford Gvide to Antimicrobial Therapy 31-st ed. - 2001. - 142 p:
203. Global Consensus Conference on Infection Control Issues Related to antimicrobial Resistance. : Global 1 Consensus Conference: ' Final Recommendation: American Journal of Infection Control 1999: 27: 503 513.
204. Hadley J.A. The microbiology and management of Acute and Chronic Rhinosinusitis // Curr. Infect. Dis. Rep. 2001. Vol. 3: P.209-216.
205. Hamblin MR, Hasan T. (2004) Photodynamic therapy: a new antimicrobial approach to infectious disease? // Photochem Photobiol Sci., 3(5), 436-450.
206. Hariharan R., Weinstein R.A. Enterobacteriaceae. Yn: Mayhall C.G., editor. Hospital epidemiology and infection control. Baltimore: Williams and Wilkins Publishers; 1996, p.345-366.
207. Havrison C.J., Marks M.R., Welch D.Y. Microbiology of recently treated acute otitis medic compared with previously untreated acute otitis media // Pediat. Infect. Dis. 1985 v.4, p.641-646.
208. Heystek M, Ross JD. A' randomized double-blind comparison of moxifloxacin and doxycycline/metronidazole/ciprofloxacin in the treatment of acute, uncomplicated* pelvic inflammatory disease. Int J STD AIDS 2009; 20 (10): 690-5-.
209. Hickner J.M., Bartlett J.G., Besser R.E., et al. Principles of appropriate antibiotic use for acute rhinosinusitis in adults: background. Ann. Intern. Med.2001; 134; 498-505.
210. Hurlimann A.F., Hanggi G., Panizzon R.G. Photodynamic therapy of superficial basal cell carcinomas using topical 5-aminolevulinic acid in a nanocolloid lotion- // Dermatology. -Switzerland. -1998. -Vol.197. -N3-. -P.248-254.
211. Isenberg H.D., D'Aruato R.F. Indigenous and pathogenic microorganisms of humans. In: Murray P.R., Baron E.I., Pfaller M.A., et al. Manual of Clinical Microbiology. Sixth edition. ASM Press, Washington. D.C. 1995, p. 5-18.
212. Izzettin F.V., Ayka B., Vras F., et al. Gen. Pharmacol. 1994 v.25 № 6 -p. 1185-1189.
213. Jori G. Photodinamic Therapy of Microdial Infections: State of the art and Perspectives. // Journal of Environmental Pathology, Toxicology and: Oncology. 2006., 25 (1-2) 1-15.
214. Klein J.O. Otitis media// Clin.Infect. Dis. 1994. - V. 19.- P. 823-833;
215. Klugman K.P. Pneumococcal resistance to antibiotics // Clin. Microbiolog. Rev. 1990. V.3, № 2, p:171-196.
216. Kohyama T, Yamauchi Y, Takizawa H, Itakura S, Kamitani S, Kato J, Nagase T. Clarithromycin inhibits fibroblast migration; Respir Med. 2008. -v. 102(12). - P. 1769-76. . : '
217. Kremery V., Kovacicova G. Lesay M. Infections treatedlwithe cefoperazone/ sulbactam; 4th Evr. Congr. Chemother. Inf., Paris 2002, 268;
218. Kretchikov V.A., Deknich A.V., Strachounski L.S. Comparative activity of old and new quinolones against- nosocomial Staphylococcus Aureus^ 12th ECCMID: 2002 Apr 24-27; Milan, Italy. P. 261,
219. Livermore D.M. Mechanisms of resistance to p-lactam antibiotics // Scand. J. Infect. Diseases. Suppl. 1991, № 78, p:7-16.
220. Lonks JR, Garau J, Medeiros AA. Implications of antimicrobial resistance in the empirical treatment of community-acquired respiratory tract infections: the case of macrolides. J Antimicrob Chemother 2002;50 (suppl. C):87-92.
221. Luna M.C., Ferrario A., Wong S. et al. Photodynamic therapy -mediated oxidative stress as a molecular switch for the temporal expression of genes ligated to the human heat shock promoter // Cancer Res. 2000. Mar. 15; 60(6): 1637-44.
222. Lund V., Gwaltney I., Baguero F., et al. Infections rhinosinusitis in adults. Classification, etiology and management // J. Ea, Nose and Throat 1997. - v. 76.Suppl - p.22.
223. Madigan M.T., Martinko J.M., Parker Ji Brock Biology of microorganisms.th8 ed. Prentice Hall International. Inc., Upper Saddle River, 1997.
224. Malik Z., Hanania J., Nitzan Y. (1990) Bactericidal effects of photoactivated porphyrins an alternative approach to> antimicrobial drugs. //J. Photochem. Photobiol. B: Biol., 5, 281-293.
225. Manual of Clinical Microbiology, 10th edition. Washington 2011; 169-175.
226. Meiland R., Geerlings S.E., Hoepelman A.I. // Drugs. 2002. Vol.62. P. 1859.
227. Milatovic D., Schmitz F., Brisse S., et al. In vitro activies of sitafloxacin and six other fluorequinalones. // Antimicrob. Agents Chemother. 2000, 44, p.1102-1107.
228. Min D.I., Noormohamed S.E., Flagman M.I. Pharmacotherapy. 1995. V.15, № 2 p. 164-169.
229. Moore K.N., Day R.A, Albers M. // J. Clin. Nurs. 2002. Vol. 11. P.568.
230. Morris A.J., Wenzel R.P. Epidemiology of infection clue to Pseudomonas aeruginosa. //Rev. Infect. Dis. 1984: № 6: p.627-642.
231. Mullan F.J., Hood J.M., Barros D.S. A use Hickmancatheter for central venous acces in patients with haematolocal disorders // Br. J. Clin. Pract. 1992, 46(3), p. 167-170.
232. Murray B.E. Vancomicin resistant enterococci. // Am. J. Med. 1997; 101; p. 284-293.
233. Murtough S.M., Hiom S.J., Palmer M., Russel A.D. Biocide rotation in the healthcare setting. // Journal of Hospital Infection 2001; 48; 1-6.
234. National Comittee for Clinical and Labaratory Standards. Performance Standarts for antimicrobial susceptibility testing: Ninth inform supple, M. 100 -S 9, 1999, 18, 1.
235. Needham C.A. Mc Pherson K.A., Webb; K.Hi Streptococcal pharyngitis: impact of a high sensitivity antigen test on physician outcome. // J. Clin. Microbiol., 1998, 36, 3468.
236. Nemec A., Dijksboorn L., Jezek P.J. Clin.Microbiolog. 2000; 38; 39373941.280; Nicolas J.M., Mariscal D., Moreno A., Mensa J. Bacteriemia per Enterococcus; faecalis Estudio de 113 casos. // Med, Clin. 1991. V:. 96 № 18 p.717-718.
237. O'Brien Т.Е., Acar J.F. Antibiotic resistance worldwide // Antimicrob. Agents Annu; 2, 1.987,'p.457-470:
238. O"Grady F., Lambert. H.P., Finch R.G., Greenwood D. Churchill Livingstone, .New York, USA, 1997, 987 р.
239. Paradise- J.L. Changing perspective in otitis media: diagnosis, risk: factors, management and prevention // Pediatr. Infect. Dis. 1998. V.9 №1. P.37-41.
240. Parry M.F. Epidemiology and mechanisms of antimicrobial resistance // Amer. J. Infect. Contr. 1989 v. 17, № 5. P.286-294.
241. Petri W.A.Jr., Mandell G.L. Beta-Lactam Antibiotics // Infections diseases and antimicrobial therapy of ears, nose and throat. Ed. By Johnson J.T. Vu V.L. Ist ed.- 1997. p. 59-71.
242. Phillips I. Resistance as a cause of Heatment failure // "J. Antimicrob.Chemother." 1986. № 18, Suppl. - p. 255-260.
243. Pichichero M.E, Pichichero S.L. Persistent acute otitis media: II Antimicrobial treatment//Ped. Inf. Dis. 1995; 14; 183-188.
244. Piddock L.J.V, Wise R. Mechanisms of resistance to qvinolones and clinical perspectives // J. Antimicrob. Chemether. 1989. - v. 23. №4.
245. Pitsigavdaki E, Apostolou D, MitsouT, et al. Isolation frequency of aerobic microorganisms in infections from ears // Acta Microbiol. Hellenica 1986. V. 31. P.81-94.
246. Pittet D, Forara D, Wenzel R.P. Nosocomial bloodstream infection in crically ill patients: excess length of stay, extra costs and attributable mortality. Jama, 1994, 271; 1598-1601.
247. Qadri H.S.M, Kroshinsky R. Prevalence of pneumococci with increased resistance to penicillin in Saudy Aravia // Ann. Trap. Med. And Parasititol. — 1991. V.85,№2, p.259-262.
248. Qvintiliani R, Owens R Ir, Grant E. Infect Dis Clin Pract. 1999; 8; 28-41.
249. Ramires J.A. Managing antiinfective therapy of community-acqvired pneumoniae in the hospital setting: focus on switch therapy. Pharmacotherapy 2001; 21; 79-82.
250. Rangel-Fransto S, et al. National Epidemiology of Mycoses Survey (NEMIS). Clin. Infect. Dis. 1999; 29; 253-258.
251. Rhame F.S. The Inanimate Environment Yn. Bennet J.V, Brachman P.S, editors. Hospital infection. 4th ed. Philadelphia; Lippincott Raven, p. 299-324.
252. Rolinson G.N. A review of the microbiology of amoxicillin/clavulanic acid over the 15 year period 1978-1993.-J. Chemother. 1994. - 6-p. 283-318.
253. Sanders C.C. Bacterial proteins involved in antimicrobial drug resistance // Perspect. Antiinfec. Therapy: Bayer A.G. Centen. Symp. Wachington. D.C. Aug. 31- Sep. 3, 1989, p.l 15-121.
254. Sanford J.P, Gilbert D.N, Saude M.A. Guide to antimicrobial Therapy. 26th edition, Antimicrobial Therapy Inc., Dallas, USA, 1996, 131 p.
255. Schwartz B., Marcy S.M., Phillips W.R. et al. Pharyngitis principles of indicions use of antimicrobial agents. Pediatrics 1998; 101; 171.
256. Schito G.C., Varaldo P.E. Iredens in the epidemiology and antibiotic resistance of clinical. Staphylococcus strains in Italiya reviewW J. Antimicrob Chemother. -1988. v.21, Suppl. C, p.67-81.
257. Schlossberg D. Current therapy of infections disease. Mosby Year Book Inc. St. bonis, USA, 1996, 681 p.
258. Soukos N.S., Ximenez-Fyvie L.A., Hamblin M.R., Socransky S.S., Hasan T. Targeted antimicrobial photochemotherapy. //Antimicrob. Agents Chemother., 1998.,2, 2595-2601.
259. Simpson JL, Powell H, Boyle MJ, Scott RJ, Gibson PG. Clarithromycin targets neutrophilic airway inflammation in refractory asthma Am J Respir Crit Care Med. 2008. V. 177(2). - P. 148-55.
260. Soulier A., Barbut F., Olliver J.C., et al. Decreased transmisión of Enterobacteriaceae with extended-spectrum P-lactomases in an intensive care unit by nursing reorganisation. J. Hosp. Infect. 1995; 31; p. 89-97.
261. Seppala H., Klaukka T., Vuopiovarkila J. et al. New Engl. J. Med. 1997; 337; 441-446.
262. Shinagawa N., et al. JPW. // J.Antibiot. 1997; 15(11); 862-870.
263. Shlaes D.M., Gerding D.N., John J.F., et al. Society for Healthcare Epidemiology of America and Infections Diseases Society of American jointcommittee on the prevention of antimicrobial resistance in hospitals. Clin. Infect. Dis 1997; 25; p.584-99.
264. Sidorenko S., Grudinina S., Katoseva L. Antimicrobial resistance of streptococcus pneumoniae recovered from resriratory tract infections in Moscow. //40th IGASS: 2000. Sep.17-20; Toronto, Canada, 1791.
265. Soriano F. Microbial etiologies of acute otitis media // Clin. Microb. Infect. 1997, v.3, Suppl. 3, p. 23-25.
266. Stass H., Kubitza D. Effects of iron'supplements on the oral bioavailability of moxifloxacin, a novel 8-methoxyfluorequinolone, in humans. Clin. Pharmacokinet 2001, 40 (Suppl 1), p. 39-48.
267. Stockley R.A., Dragicevic P., Burnett D., Hill S.L. Role of beta-lactomases in the response of pulmonary infections to amoxycillin/clavulanate. J. Antimicrobial'Chemother 1989; 24; Suppl. B: 73-81.
268. Swartz M.N. Hospital-acgruired infections: diseases with increasingly Limited Therapies. Proc. Natl. Acad. Sci USA 1994; 91; 2420-2427.
269. Verbist L. Incidence of multi-resistance in gram-negative bacterial isolates from intensive care units in Belgium: a Surveillance study // Scand. J. Infect. Diseases. Suppl. 1991. - № 78. P. 45-53.
270. Vorland L.H. Antimicrobial peptides as part off innate immune defense system // Folia Otorhinolaryng. Et Pathol. Respiratoriae. 1996, Vol. 2, 1-2, p. 13-21.
271. Wainwright M. Photodynamic antimicrobial chemotherapy- (PACT). //Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 1998. 42. P. 13-28.
272. Weber P. Pneumocoque: in teret et limites des penicillines // Infectiologie 1992. № 39. P.6-9.
273. Welch H.C. Antibiotic resistance. A new kind of epidemic // Postgrad. Med. 1984. - v.76, №6 - p.63-66.
274. Wenzel R.P., Edmond M.B. Managing Antibiotic Resistance. N. Engle. J. Med. 2000; 343; p. 1961-1963.foh (£>
275. Wenzel R.P, Edmond M.B. The Impact of Hospital acquired Bloodstreem Infections. Emerg. Infect. Dis. 2001; 7; 174-177.
276. Wolff M. Epidemiology of antibiotic resistance: implications for empirical treatment in intensive care, Schweix Med Wochenschz, 1995, 125: 36, 16841686.
277. Wong E.S. Surgical site infections. Yn: Mayhall C.G, editor hospital epidemiology and infection control. Williams Wilkins, 1996, p. 155-156.
278. Yarner I.S. Hospital infection Control Practices Advisory Committee. Guideline for isolation precautions in hospital infection control. Hosp. Epidemiol, 1996, № 17, p. 53-80.
279. Zeina B, Greenman J, Corry D, Purcell W.M. Cytotoxic effects of antimicrobial photodynamic therapy on keratinocytes in vitro. //Br. J. Dermatol, 2002, 146, 568-573.