Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-метаболические проявления энергетической недостаточности у плода и новорожденного, развивавшихся при нарушении маточно-плацентарного и плодового кровообращения

Министерство здравоохранения российской федерации

московский ордена трудового красного знамени научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии

На правах рукописи

КУЗНЕЦОВА Валентина Александровна

УДК 618.33 + 616—053.31]:577.12—07

КЛИНИКО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ЭНЕРГЕТИЧЕСКОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У ПЛОДА И НОВОРОЖДЕННОГО, РАЗВИВАВШИХСЯ ПРИ НАРУШЕНИИ МАТОЧНО-ПЛАЦЕНТАРНОГО И ПЛОДОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

14.00.09—Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 1992

Работа выполнена в Ивановском научно-исследовательском институте материнства и детства Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научные консультанты:

академик АМН России, профессор Ю. Е. Вельтищев, доктор медицинских наук, профессор В. Н. Городков. .

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Г. М. Дементьева, доктор медицинских наук, профессор М. И. Баканов, доктор медицинских наук, профессор Н. М. Побединский.

Ведущая организация-

Российский медицинский университет им. Н. И. ГЪгрогова.

Защита диссертации состоится

в . . . часов на заседании специализированного совета в Московском научно-исследовательском институте педиатрии и детской хирургии Минздрава Российской Федерации по адресу: 127412, Москва, Талдомская ул., дом 2.

С диссертационным материалом можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан « » .1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета канд. мед. наук

3. К. ЗЕМЛЯНСКАЯ

Актуальность проблемы. Диагностика,коррскщш ïi проГ-глакттна по-врзггдсшп! органов и систем у детей,начиная с антепатачьного этапа онтогенеза,являются одно:": из актуальных проблем подпатрии. Установлено,что органогенез и становление систем плода,течение периода новоро.\денпостн п состояние здоровья детей в последуйте« суцествепно зависит от условий внутриутробного развития (Г.М.Савельева,1983: И.П.Ларичева, 1984;Iî.В.Кобозева,Ю.Л.Гуркш, 1986; В.Н.Городков,IS85; Д. Botte d ûX. ,1970; H.WaXtaer,I976; E.îviûU,-ftt.SocU-K ,1985). Накоплен большой материал,свидетельствующий .о высокой заболеваемости детей,развивавшиеся ео внутриутроб-нон периоде в условиях осло:шенпого течения беременности (Л.Б. Моио е онхо,IS8I ; В .II. Городков и соапт.,1584; В.Ц.Сиделы-шкова, '1986).отставании их в физической и интеллектуальном развитии.-Именно таете дети в дальнейшем формируют контингент с высоки.! .риском разнообразных соматических и нервно-психических расстройств (Е.Ы.Вихпяева,1983; E.flfcat.-U.Be^o ,1984; H- КеЖег et ai.,1984), 'трудно адаптирующихся к условиям детского сада и rat от!. Поэтому актуальность данной проблемы определяется но только медшишекш; но и её большим социальным значенном.

В течение многих лет внимание' исследователей 'било привлечено к изучению патогенеза,диагностики и лечения различных патоло-. таческих состояний у детей,начиная с момента ролденля, однако прп этом далеко не всегда угитимался тот факт,что формирование здоровья ребёнка начинается уже на антенатальном этапе, развития.В результате таких подходов многие вопросы патогенеза заболеваний-оставались не раскрытыми,способы их диагностики не своевременными,а метода коррегадо! недостаточно э'Тйектлвшлит.

Изучение отдельных звеньев системы мать-плацента-плод-новоро!"-дешшй прп патологическом течешш бл.рсмснчости,в частности,щгл нарушения маточпо-плацептарпого и плодового гророобрпиекия поз- .

болело оценить её состояние в целом .однако'установить причинно-следственные связи в слоиюп комплексе изменении в органнзт- новорожденного, их последовательность и взаимосвязь с отклонениями в антсиатальпон периоде на основании дашшх литературы не представляется возпогишм.Остаются мало исследованными пусковые механизмы, одшдоццо Е садзрте раззлт:« плода и поведениям его внутренних органов,а таете значимость и отдалённые последствия различных гоп.-.юнально-иетаболических сдвигов в антенатальном периоде для здоровья ребёнка.Всё это в конечном итоге затрудняет своевремен-. ное выявление эт;ос нарушении,обоснование методов патогенетической коррекции и контроля за эффективностью проводимого лечения.

Цель исследования. IIa основании показателей .характеризуйте процессы энергетического обеспечения- и гормональной регуляции,усг таковрть причины и механизмы,определяющие отклонения в состоянии здоровья ребёнка,развивавшегося в антенатальном периоде в условиях нарушенного паточно-плацентарного и плодового-кровообращения, разработать критерии дилгностшси энергетической недостаточности и обосновать принципы коррекции.

. ¡Задачи работы.I.Исследовать биохимические показатели.отра'лаю-щне энергетическую обеспеченность плода и новороздонного,развивавшихся е условиях нарушенного паточно-плацентарного и плодоеого 1:р01;0ибрацеШ1Я. -.

2. Установить значение перекисного окисления лшшдов и гипоксии

в патогенезе .энергетической Недостаточности'у плода и иоворовден-иого. ■

3. Исследовать состояние гепатоцятов плода при нарушении маточно-.плацентарного и плодового кровообращения и установить роль -мета-'

балэтсокис л.-.^'пешШ в патогенезе повреждении печени. " -•1. Выявить особенности гормональной регуляции метаболических npö-i.iccob при развит: энергетической недостаточности-у беременных,

плодов и новороздснних на-основанш исследования г.юрТю-фуикщш-нального состояния надпочечников и эпдокршшо.ч функции поджелудочной келезы. *

5. Разработать диагностические л прогностические критерии ддл наблюдения за развитием ребенка,начиная с антенатального этапа.

6. Установить влияние антенатальной биоэнергетической недостаточности на физическое и нервно-психическое развитие ребёнка первого года глзни.

7. Обосновать принципы метаболической коррекции энергететеской недостаточности при нарушении паточно-плацентарного и плодового кровообращения.

Научная новизна. Впервые на основании клинино-зкеперипентальных исследований установлено,что одним из ведущих факторов,определявших состояние плода и новорожденного .развтавртся в условиях нарушенного шточно-плацентарного и плодового кровообращения,является энергетическая недостаточность,в патогенезе которой основная роль принадлежат гипоксии с активацией•перенисного ошелешт липидов и несостоятельностью анткокевдантной запиты.В условиях тканевой гипоксии шявлено ограничение использования глюкозы на энергетические и пластические цели,приводящее к выраженной гипергликемии у гоюда и новорожденного.

Впервые показано,что в условиях нарушенного маточпо-шшцен-тарного и плодового кровообращения сопряжённые нарушения окислительных превращений глюкозы и липидов и активация процессов пер-оксидации,сопровождающаяся структурными изменениями клеточных и' митохоидрпалышх мембран гепатоцит'ов.в конечной итого вызывают падание энергетического потенциала печени, обусловлгиая её антенатальное повреждение.

Выявлено,что нарушение маточно-шацентарного и плодового кровообращения является одной из ведущих причин гормонального. дпе-

баланса,в формировании которого .участвуют Эндокринные железы (гппаТ,из,надпочечники,поджелудочная келеза) но только матери,

9

но и плода.

Впервые установлено,что развитие энергетической недостаточ- -ности и гормонгтльно-мстабояической декомпенсации в системе мать-плод реализуется в.задержку развития плода или его гибель.

Впервые выявленные коррелятивные связи г.нхсду биохимическими- показателями крови кат ери и плода позволили разработать способа диагностики гипоксии,повреждения печени,надпочечников,под- . келудочнол железы и задержи развития плода.

У доношошшх ноЕороччеишпс.разттаьшихся антенатально в условиях нарушенного маточно-плацйнтарного кровообращения,формируется единиц С1Шдром,виючаюцки общее нарушение метаболизма с проявлениями энергетической недостаточности,а так>::е повреждение центральной нервной системы .печени и эндокринных органов - над-почечш-.ков н поджелудочной келезн.что определяет отклонения в течейии раннего несшатсльного периода и изменения биохимических показателей крови.

Научно обоснованы методы биохимического мониторинга при нарушений маточно-плацентарпого й плодового кровообращения,позволяю» 'шло кмвить риск нарушений здоровья на антенатальном этапе развития и обосновать патогенетическую коррекцию выявленных изменении с оценкой &Щ)Эктивности проведённого лечения. • :

Политическая значимость 'работы.Предложены комплексы диагностических критериев,позволяющих оценить состояние плода по определен,® в крови _ беременной,начиная с 20-й недели гестации слодулагас бкохаляеских показателей: . ,. ' -

а/ д.ш вдяюююш впиргс'хЧиескоЛ недостаточности - содержание АТЙ (мспее 276 плюль/л) .лакзата (более 1,4 ммояь/л) .коэффициент ЛД^^/ЛДГ-^ (более" 2), содер;.клше диеногшс конъюгатов (свыше

1,3!Г.:оль/л)1г1адоноЕого длальдегида (более 6,3 т.юль/л) »восстановленного глутатиона (менее 0,74 шаль/л) ,вит.Е (менее 2,6 мкмоль/л); б/ для диагностики зэдср;::кц внутриутробного развития гаодч и Bj-витеминноЧ недостаточности - активность тралскетолазы (Менее 50 мкмодь/л) и содер^нпе АТ5 (менее 276 шиолъ/л); в/ дам-диагностики поврегденпй печени - активность сорбитолдегид-рогеяази (более 3,5 ед/мл);

г/ для диагностики и прогноза дисфункции надпочечников - содержание кортизола (свше 750 нг/ги)в крови,а такке суммарных нейтральных 17-кетостероидов (евшие 17,5 мкмоль/сутки) или дегид-роэпиандростеронсульфата (свыпе 2 ют'.оль/сутки) в иоче; д/ дяя диагностики дисфушсцпи поджелудочной долезы - концентра-'ция'С-пептида (свыпе 2 нг/мл).

Данные критерии позволяют выявить дисфункцию ряда систем и органов уг'.е на антенатальном этапе развития и могут быть такие использованы для оценки здоровья ребёнка первого года гязнн и ш-деления группы риска на эндокринную патологию и частую заболеваемость.

Установленные нормативные показатели могут быть использованы при обследовании беременных и новорожденных в стационарах,по- { ликлишпсах и женских консультациях.

Внедрение результатов работы в практику. По материалам дассер-тации издано 2 методические рекомендации на республиканском уровне,3 информациошшх письма для екушеров-гинекологов и врачей-лаборантов г.Иванова и области,получено 6 авторских свидетельств на изобретения,9 удостоверений на рационализаторские предложения местного значения и 5 удостоверений - отраслевого значения.

Методы биохимического мониторинга,позволяющие судить о состоянии здоровья беременной и плода,были представлены на выставко СССР-МНР

в ноябре 1988г. "Охрана здоровья матери и ребёнка в СССР1!

О значении.биохимических критериев диагностики антенагальшлг иовре:.:деН1ш шшда долокено на республиканских семинарах организаторов здравоохх-ипепия "П]юф11лактическая работа с женщинами и детьми в условиях акушорско-терапевтмеско-педиатрического комплекса" в 1987 и 1988 гг.,а также в лекции для курсантов-слушателей ка-йедр акуыерстЕа и щнекологии ¿>УВ Ивановского государственного медицинского института им. А.С.Бубнова (1989) и Уральского института усовершенствования врачей Ш СССР (1990).

-Разработанные'способы определения состояния плода внедрены в практшеу работы Респубдш<анского акушерского стационара - базы кафедры акушерства п гинекологии Дагестанского государственного медицинского института,специализированного родильного дома по ведению преждевременных родов гор'.Челябинска, ¡1ваповской.городской централизованной биохимической лаборатории,8-ол городской больницы,3-го и 4-го родилышх домов,а такке копсультативно-дигишости-ческой, поликлиники Ивановского ИШ материнства и детства МЗ' РСФСР.

Апробппш работы. Основные полокаг.ия ; дюсертодии доложены ' на итоговых практических коиференцглх Ивановского НИИ материнства и детства ЫЗ Р0<1ОР (1984,1985,1990),заседании Ивановского отделе-шх Всесоюзного акушерско-гшюмлогнческого общества (1960) ,711 ■ Всероссийском съезде детских врачей (Иваново,1987),рабочем>заседании Республиканской проблемной комиссии "Здоровы:'! ребёнок" (Суздаль,1937) .юбилейной научно-практической конференции ВШЦОЗЬДО (1390) и регионарном со: лцегсш главных детских патологоанатомов ' РОХ;Р (¡шшшвоДЭЭО). .

Объом и сччу,'кт?/т диссертации . Работа изложена на 187 страницах м£1ш;цюаис1шго текота.Диссертация состоит из введения,о^зо- " ра литературы, 5 глав собственных мсаяедовшнщ, заключения,выводов, пралических рекомовдацш!. Работа иллюстрирована'25 таблицами,20 рисунками. Ъиблиографшескип указатель включает 148- источников

отечественной и 167 - зарубежной литературы.

Основные положения,выносимые на защиту. I. Энергетическая недостаточность,развивающаяся при нарушении ма-г точно-плацентарного кровообращения,является одним из ведущих факторов антенатального повреждения плода.

2.Отклонения в течении раннего неонаталыюго периода у донопонных новорожденных,развивавшихся при нарупенли мг-.точно-пл.'центарного и плодового хровообрапенкл,обусловлены энергетической иодостаточно-стью^поралением центр?лыюй нервной системы,печени и эндокринных органов в антенатально!! периоде развития.

- МЛЕВШИ! И ЦЕГОДИ ГОСадоЗШ'й Характеристика клинического материала.Обследовано 330 беременных кеншлн о г.изиологичес :им течением беременности,угрозой прерывания и самопроизвольным вшщдааем,а такзе с задержкой внутриутробного развития плода /ЗВИ1/ В зависимости от течения беременности и её исхода всэ кенгошы были разделены на 4 группы:

I контрольную группу (90 человек) составили женаты с &пзио-логическим течением беременности. У 70 практически здоровых г.енппш беременность закончилась ролзденлем доношенных детей, у 20 - операцией малое кесарево сечение по показаниям (миопия высокой степени,, диспластический дес'юрмирущм"'; артроз тазобедренных суставов,олигофрения в стадии легко)! или умеренно выргг.енной дебпльности,шизофрения в стадии ремиссии и др.). 3 эту группу отбирались яенгошн с клиническим течением беременности и биохимическими показателями кроЕи.соотиетотвуюшш.га физиологическим параметрам. Комплеташе исследования гормональных и биохимических показателей крови и мочи проведены у 65 беременных;

. Д группу (139 человек) составили беременные о угроз о:" прерывания,у которых в 25$ случаев в период,лродпеогвуотий данной боре-меннооти, отмечались медицинские аборты (от одного до трёх),в 42^.-самопроизвольные выкидипи; у 531 кепщин угроза прорывания ра:>г-;га-

лась неоднократно .в течение дайной беременности, 12$ страдали * привычным невынашиванием. Основными симптомами угрозы прерывания были, боли,крошшгстые выделения,повышение тонуса матки.

Ш гт>уппа включала 45 женщин,у г.оторих беременность закончилась самопроизвольным выкидышем через 1-3 часа после поступления в стационар. В 93% случаев были проведены парше исследования гормональных и биохимических показателей.У 65;1 яеыцин этой группы данной беременности предшествовали медицииские аборты (от I до.7), а в 38^ случаев - самопроизвольные выкидыши; у 18$ кенщин отмечалось привычное невннашЕанца,а в 25,1.случаев угроза прерывания развивалась неоднократно в течение настоящей беременности. Основными симптомами угрозы прерывания в данной группе были боли, иногда кровянистые выделения,излитие околоплодных вод,

В 1У группу вошла 31 беременная с ассиметричной задержкой, развития плода и 25 женщин с угрозой на ЗВЕП.у которых показатели УЗИ в сроки гестации 24-36 недель находились на-нижней'границе нормы. Степень ЗВЕП определялась ультразвуковым исследованием на приборе 11 То5 К.1ёа. " совместно с ведущим сотрудником НИИ А.К. Агеевым.1

Для комплексной оценки состояния метаболизма, и гормональных механизмов регуляции :в фето-плацентарной системе были проведены фетомеа,р1гаес1'.ие,горкошмьно-биохи/!11ческие,пато11ор[1)олог11ческие и электронно-микроскопические исследования также у 65 аиворовден-ных плодов,умерших в течение раннего неонатаяьного пзрыода,

I кочдролънуп гручну составили 20 плодов,извлеченных при операции малое кесарево сечение,у которых при внешнем осмотре и па- ; тоыогаТологпческом вскрытии не обнаружено патологии со стороны гнутренккх органов.Масса тела плодов данной группы составила в среднем'884,66*31,1 г,дайна тела - 28.53.tl,13 см,массо-ростовой коэ'.1;.кцлент - 30,83±1,2. По всем признака!,I плоды этой .группы со-

ответствовали данному гзстапдонному возрасту.

Во П группу вошли 43 плодов,развивавшихся в условиях угрозы' прерывания беременности,которая закончилась самопроизвольным вы-, кидышем.Масса тела и дайна плодов составила 560±63,8г.и 27±1,0 см соответственно,массо-ростовой коэффициент - 20±1Д.При оценке физического развития по оценочным таблицам перцентильного типа показатели массы тела,длины и массо-ростового коэффициента располагались в промежутке от Pjq и ниже.7 ряда плодов показатели массы тела, находились в пределах нормальных значений (от Pjq до Pgg),од-; нако.значения длины тела в этих случаях располагались при Рбольша -25,вследствие чего массо-ростовой коэффициент был такне понижен ■ (меньше Pjq). 7 большинства плодов было выявлено сшшенное питание - толщина кожной складки (Pjq).округлости груди (Pj8),кивота (Pjq),бедра (Pjq) и плеча (Pjg) были ниже нормы;помимо этого от. мечалаоь выраженная сухость и сишоиность кояных покровов¿Тагам образом,у обследованных плодов все определенные показатели физичео-кого развития и клинические признаки не соответствовали данному гестационному возрасту и свидетельствовали о нарушении впутриут- ■ робного роста и развития плода'.'

Вое исследования были проведены' в срок гестации 24-27 недель,' являющийся по данным С.Д.Булиенко и соавт.(1982) одним из критических периодов беременности,характеризующихся быстрым увеличением матки "Ii интенсивным ростом плода,а таюга максимальным напряжением механизмов биохимической адаптации (П.Хочачка.Дж. Соме-ро,1988). '

Для установления отдалённых последствий для ребёнка,антенатальный период которого был осло;шён нарупеятем маточно-плацентарного и плодового кровообращения,было обследовано 170 допопппиых новорожденных детей.

I контрольную группу составили 55 детей гестационного воз- .

pacta 38-40 недель»развивавшихся в условия* физиологической б&-ременности,закончившейся своевременными спонтанными неосложнен- . ными родами.

Во П группу вопли 115 новорожденных,развивавшихся в условиях угрозы прерывания беременности,закончившейся также спонтанными родами без осложнений в срок 38-40 недель; '

. Состояние детей при ровденим оценивалось по шсале Апгар двукратно через I и 5 минут после рождения по 5 клиническим призна-кам:частоте сердечных сокращения,дыхательной активности,ыышечно-:. ну тонусу,рефлекторной возбудимости и'окраске ко:л1.

. Оценка физического развития проводилась по измерению массы ; тела,роста,окру;шости-головы и груди,илссо-ростовопу коэофициен-ту. Наряду с этил рассчитывался показатель первоначальной потери . 1 массы.тела. '

Состояние сердечно-сосудистой,дыхательной,двигательной и центральной нервной системы исследовалось в динамике раннего неона-таль1юго периода.У-60 детей (20 здоровых к 40 развивавшихся в условиях угрозы прерывания) в течение первого года кизни еже--квартально проводились исследования фушаии надпочечников.

Для оценки.физического,нервно-психического развития и заболеваемости детей в течение первого года кизнп применялся катам-нестический метод.

Забор крови у яенцин проводился • натощак в утренние часы. У контрольных плодов пуповшшая кровь забиралась во время операции малого кесарева сс'чения; у самопроизвольных выкидышей и новороя- • дешшх - сразу после рождения. Сыворотка крови и плазма дот ра-.дпоип; апологических исследований гормонов запаивалась в ампулы и хрлп'-ашсь в холодильнике.при температуре -20°С. Сбор суточной, мочи у salinem нроводидся общепринятым и т од ом, а у детей - с поаоаьо детски моченриё)шикав,разработангарс сотрудникам Бело-

русского НИИ охраны материнства и детства В.С.Дашиьченко и В.Ю. Домбровскш.

Клиническое обследование беремешшх женщин и детей проводи-, лось совместно с научными сотрудниками Ивановского ШШ матершют-ва и детства п врачами 8-й городской больницы в стационарных условиях; -новорожденные обследовались сразу после роадсния,через 2-3 часа п затем ежедневно в течение раннего пеонатального периода, а дети первого года лизни - ежеквартально на дому и в поликлинике.

Лабораторные методы исследования. Одним из наиболее ипфор- ' мативных показателе!: энергетического обмена является содержание и соотношение адошшовнх нуклеоткдов - АТФ.АДФ и А!®,которое определялось ферментативными методами с помощью наборов Воек-кп^ег Мапакегт /ФЕТ/ о последующим расчетом коэффициента ЛТ$/АДФ. ■

Энергетическая обеспеченность оценивалась по ряду показателе]';, характеризующих особенности метаболических превращений углеводов и липидов,являющихся основными субстратами биологического окисления.

Об интенсивности гликолиза судили по определению содержании: глюкозы (наборами "БИО-ЛА-ТЕ!СТ"/ЧСФР/) ,лактата.плрувата,активности локтатдегидрогеназц и ез изофармёнтпого-спектр>. (наборами • , фирмы Во«ЬИл^г ^ИаппКе'и^^рг/),.

О состоянии цзнтозофосфагного пути окисления глюкозы,реат-зушему возможность ев утилизации на пластические цели,судили по определению активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (А.Кохавбг^, 1955) ,6-фосфоглюконатдсгщфогепазы ( а^.,19Ь7)-1р;1бпзо-

5-юосфатизомеразы (В.АхйСяос111954),тр.".накетолазц (Е.П.Вги.п5, 1958),а тают по содержанию и степснп утилизации а.^ьдолентоя (¿.З^яЛ« е1ЦД957) и накопления гоксозоросфатов (^Вгои'п^опе ¿Ь о1., 1961). Помимо этого дтя шявлош'л причип наб.тод;1(!!".их пзгшкси'1: и установления роли tikv.amoj.oU недостаточности в нарушит .

окисления глюкозы проводилось определенно содержания свободной и • связашюй форд витамина В^ (I. А. Строганова .Н.А.Кракова ,1962),

Для выяснения роли свободных мирных кислот и интенсивности лшюлитичсских процессов в поддержании биоэнергетики в крови беременной, а такке в' пуповшшой крови шодов определялось содержание общих ллшщов с. помощью наборов "БИО-ЛЛ-ТЕОТ". Линиды.вцде-лешша по методу (1957),разделялись на фрикции при помощи

тонкослойной хроматографии на силуфоле (И.В.Невсров.Т.В.Бордюк, 1972). Относительное содержание липпдных фракций рассчитывалось путем подсчета плоцадсй треугольников (5 =а-1/21г)на лентограйи-чес..ой записи,полученной па денситометре Биан-170 (М.Я.Беляев, 1982); пересчёт лишдашх фракций в абсолютные единицы (г/л) проводился из расчёта общего количества липндов,нанесённых на хроматографу.

Для установления штогенеза энергетической недостаточности проводилось исследование интенсивности пирскисиого окпсленлй л:шцдЬв /ПОД/ по определению содержания свободных радикалов хе-ышпоминесцентшм методом (Ю,А,Вла^да.1иров,А.И,Арчаков,1972), а также' по концентрации диеновых конъюгатов (Н.К.Шилкна.Т.ВДернавина, 19БО).малоиолого дмольдегвда (К. ^о^С ,1968) и шжйовнх оснований (Ь.Ь. 5'£е£сКегД973).Состояние антиоксвдантной системы оцешшалось по с одержаны;) восстановленного глутатпона (МКо^.К.-Ми/Т^идабО), активности глутатионредуктазы.(Р.Нота ,1956),оупероксщщисмутазы (С.Чевари,И.Чаба,И.Секей,1985) ц содержанию витамина Е (5.То^(огЖсА.^ 1976).

_ Оценка механизмов гормональной рефляции метаболических про. цессов в системе мать-плод и у новорокщенного проводплаоь по оп-■ риделешш уровня экскреции с мочой следующих соединений:

- эстрогенов экспресс-методом Ьгомт (1968)

- пръпшвдшш; ыотодоц тонкослойной хроматографии по СДевари и

И.Чаба (ISS2);

- суммарных нейтральных 17-кетостероццов методом Shectex в мо-дофшацпи Ы.А.Креховой (IS65);

- кортикостсроцдов методом тонкослойной хроматографии по Л dame с в модифпкащш К.В.Дру: ш:шой (IS65);

- фракционного сотава андрогенов методом тошсослойной хроматографии по СЛевари и И.Чаба (1983);

- катеходилшов методом колоночной хроматографам по Э.И.Матдиной (1965).

Помимо этою в крови радиоиммуиными методами определялась

трс

концентрация кортизола наборами С-ТЕ-РОН-К и общего эстриола наборами В-Е-3, а т; гае чдренокоршкотропного гормона ишофиза ' Ha6opaj.il! фир.м Sea-lie- Soa-trv (Франция).

О функциональном состоянии поджелудочной железы у матери, плода и новорожденного судили по содержанию инсулина и С-пептлда в сыворотке крови,определяемых радиоиммунологическим методом о помощью наборов РИО-ШС-ПГ125! и PIA-C-Pep I125'

Экспериментальные исследования. Из-за невозможности проведения биохимических. исследовашш на уровне тканей и органов дм выявления механизмов нарушении энергетического обмена у шюда была воспроизведена экспериментальная модель нарушения маточио-плацентар- * ного и плодового кровообращения у животных по мотодико U.U.Вартановой (1985). Опыты били проведены на 86 белых беспородных беременных крысах массой 200-280 г.

' Нарушение маточно-плацентарного и плодового кровообращения вызывалось путём перевязки одной трети преплаценгарных сосудов па 16-17 су.тки беременности,т.е. в тот пориод,когда плод полностью переходит на плацентарное кровообращение,что соответствует изу- : чаемейиу сроку беременности у жзпщпн.Перевязка части сосудистого ' пучка проводюлась непосредственно у плодовместллпм каждого ¡иода в одном из рогов матки; плоды другого рога использовались в качо'ст-

ес контрольных. .Такал яостыювка эксперимент^ давала возмошюсть ' исследовать у одного и того ко животного состояние плодов одного помёта,по развивавшихся в различных условиях паточно-плацентарного кровообращения,

• На 21-22 день беременности плоды извлекались из матки и поело взвешивания и ироведеаш аытроиомстричесик измерений обезглавливались с учётом методических рекомендации по эвтаназии кивотшх (II. ,1205). Одним из показателей степени иовровдамщего действия уменьшения интенсивности плацентарного кровотока был процент гнбе-:. ли и резорбции шюдов после оперативного шоиатсльства,который в наии исследованиях находился в пределах 10,4±0,8,^, что соответствует данным литературы (¡.1.Ы,Вартанова,1985). Йасса вымпш'лх шюдов составила 75^ от массы контрольных-(3,9±0,1 г и 5,3±0,13 г соответственно; Р*0,01), длина туловища равнялась 5,49±0,09 см; массо.-ростовой коэффициент у опытных и контрольных плодов составил 0,74±0,04 и 0,87*0,06 соответственно (Р-^ 0,01). -

Отставшие в развитии плоды, отличались от контролышх вялы-'ми движениями после извлечения из матки и освобождения из оболочек, а так-се- более морщинистой и прозрачной кокей,

В цитонлазматической фраквш печеш плодов,полученной методом диТерЫпщачыюго центрифугирования при 0°С гом'огенатов, приготовленных на 0,15 1.1 растворе КС1 в соотношении 1:10 при 12000 ,*/„„.. «"^^чдоьалась активность ряда ферлентор г л ии-.-нза и пентозо-фосфатного пути, окисления глыкйзы,показателей ПОЛ и антиоксидаит-ной защиты, содержание А'ГЗ.АДЗ и АШ. В безбелковом тканевом экстракте, полученном после осавдения белков 0,6 М НСЮ^ в соотношении Д:7,определялся ряд показателей обмена глюкозы и цикла трикарбо-нохлх кислот.

Для выяснения механизмов наблюдаемых изменений энергетического-об,:» на, а т .же превращений угловодов и лииидов'нами были ис-

пользованы методы радкопзотопноп индикации.

Дзя исследования. окислагельшпс проврапсиий глюкозы и знание кислот в печени плода экспериментальных лшвотпых определилась ин-генсивность включения радиоактивного углерода из 1*^С-глюкозы, 1,6^-глюкозы и 1^С-па-1ьмитиново;| кислоты в состав ^СО^, выделяемой срезаш Печош при их инкубации с соответствующими радиоактивными соединениями (И.И.Прохорова,З.Н.Туликова,1959). Удельная активность С0£ рассчитывалась по количеству шиульсов пч I гг л I мин.

.По интенсивности включения радиоактивного углерода пз2^С-ацетатаД^^С-пальмитиновой за:слоты и 1,6^С-глшозы в состав об- ■ щих липидов судили об особенностях юс биоспнтеза.Пошмо этого вво-дешю 2^С-ацетата давато возыохшость определить интенсигчость-образования фосфолипидов.триацилглицеринов,свободных яирных кислот, холестерина и его эфпров,выделенных из печени методо.'Л тонкослойной хроматографш! на склуфоле. Интенсивность процессов гликогене за и глюконеогенеза оценивалась по определению удельной активности гликогена, ввделенлого из печени по методу £оос1 (X <хХ(1933) при введении животному ¡[»б^С-глюкозы и 2^С-ацстата.

В работе использовались рддиоактиЕше субстраты фирмы "Изотоп", Радиошстивность выделенных соединений подсчптывалась на установке "Бета-1". Счёт образцов проводился в сциптилляционной улдкости КС-8. Удельную активность" рассчитывали по количеству импульсов на I глг выделенного вецества.

Помимо вышпэрсчислшшых методов совместно со старшим научным сотрудником Ивановского НИЛ материнства и детства ¡.13 РЗ Л.П.Пс-ретятко проведены патопсихологические и элсктронпо-микроскошлси-кие исследования ткеней пспеш[,ш1аценты,надпочечников и подг.елудоч-ной

' Результаты исследований обработаны м....'одом вариационной ста-*' тистшш на микрокалькулятора " Электрон, ла В3т34" по nporpaj.ii.iaM, разработанном В.А.Костшенко' с соавт. (1987).

' результаты иссшшшмл и их оиожшив •

ПатоморТхшзгическими и электронно-микроскопическими исследованиями плацент установлено,что нарушение маточно-плацеитарного " и плодового кровооб^мз.аш является однш из ведущих факторов ос-лоннения беременности недонашиванием,угрозой прорывания и задержкой развппл плода.

Проведенные комплексные исследования гортпалььо-мстаболкчес-ких показателей в клиника и эксперименте позволили установить, что в обширном комплексе изменений обменных реакций,развивающихся при нарушении маточно-плацеитарного и плодового кровообращения, центральное ке.сто в;лш..яет недостаточность энергетического обеспечения тканевого метаболизма,лимитирующая в конечна.! итоге тече-1ше плабтических процессов и восстановление нарушенных фушщий.

Об этом свидетельствует проэде всего снижение на 43$ концент-. рации АТ5 - интегрального показателя энергетического обмена - в крови шюдов-выкидиыеп (до 92±9,б мкыоль/л при норме I6I,0±I3,0 мкыоль/л) .Аналогичное уменьшение содержишия A1V выявлено и в- крови ненщпн с угрозой новынамиванпя (до 196±9,7 мкмоль/л) и с самопроизвольном выкидышем (до I77±JI мкмоль/л) по сравнению с контрольной rpynnoii (330±17 ыкмоль/л).

Устаноглениая сильная положительная корреляционная связь между показателями АТ£ в крови плодов и беременных ("г = 0,9) позволила предложить способ выявления энергетической недостаточности у- плода путём определения содержания Л'К> в крови беременной (А.С..'.1-15-^94,1986).

Cn'.l.-.uiuu; ковзоптрицан ATjj в системе пать-нлод обусловлено

нарушением механизмов её ресинтеза.в частности,разобщением про- • цессов окисления и ««сформирования £ митохондриях. Подтверждением этому является понижение величшш коэффш;чента АТФ/АДФ в крови до 3,1 у плодов (в контроле - 5,5) и до 7,8,- у беременных (в контроле 12,2),а такие деструкция внутренних мембран и изменение архитектоники митохондрий, видиленшгх из печени плодов человека, ■ развивавшихся в условиях нарушешюго маточно-плацентарного кровообращения.

Однако недостаточность энергообразозания связана но только с нарушением процессов кумуляции' энергии,выделяющейся при окислении углеводов.лнпидов и аминокислот,но и обусловлена существенными измене нишш отдельных этапов их преврашешш.

Тдк,прн угрозе прерывания беременности и невынаинвашп доминирующим путем окисления глюкозы в системе мать-плод становится анаэробны;"! гликолиз. Об этом свидетельствует преззде всего увеличение коэффициента лактат/пируват.а тагам отношения ЛДТ^/ДПГ-^ за счёт сдвига изоферментного спектра в сторону катодных фракций как у матери,так и у плода.

В зависимости от интенсивности гликолиза все беременные, плоды п новоровдешше были разделен на 2 группы: Па - о показателями, свидетельствующими о преобладании конденсаторных процессов (концентрация лактата не превышает норму,сшшенио содержания пи-рувата в 2 раза,увеличение коэффициента ДЦГ4_5/ДДГ-£_2,нормоглю- ч коземкя) и Пб группу - о преобладанием показателей характеризующих тканевую гипоксию (увел.г-аше лактата,снижение шрувата,йшерглш:-' емия,увеличение коэффициента ЛДГ^/ДЦГ-^ более,чем в 2 раза), указывающих на процессы декомпенсации (риа.1).

Аналогичные изменения (еннпеппо концентрации АТФ,увеличение лактата и коэффициента лактит/пируват,сдвиг изоферментпогс спокт-ра ДЦГ в сторону анаэросяшх фракций) впягиеш и в печени плодов •

о

- 18 -

глюкоза

лактат

пируват II х

шоль

лактат ДПГ4_5 ; пиРУвас

X 1аП£ ПГЖЁГйаЖ I ¡Ш* 1 Ца £{ !2а I ХаЖ црщ/

Группа А - беременные о нормольнш содержанием хдР*о'01

лактата в крови хх<Р^0*,001

Группа Б - беременные о пшерлактатемиеп ...

Рис. I. Концентрации глюкозы, лактата и пиру вата в крови ценшин при неослахненноИ беременности (I группа) .угрозе невынашивания (П группа) и самопроизвольном выкидыше (Ш грушш) в срок геста-ций 24-27 недоль

экспериментальных хзшбтшюс,развнвагътхоя в условиях недостаточности маточно-цдацентарного и шюдо!во о кровообращения.Оиытами о введение;.; 1"^-глюкозы и 2^С-пирувата показано,что интенсивность включения радиоакт,:в;юго углерода .в ^ОО^ввдоляешй срезами печени плодов,снижена по сравнению с контролем и свидетельствует об ограничении пс-.ользовашш глюкозы в цшие трикарбоповых кислот гг. эпоргетпчсс.^ю цели (табл.ща 1-).

Уст:в:ов,1^ио,что в условиях активации гликолиза и дефицита А'Г1^ компенсаторно интенсифицируется распад гликогена,что подтверждаете.?. дьукритныи увеличение;.! степипн прироста лактата при шп:у-

Таблица I

Изменение показателей углеводного обмена в печени плодов крнс,-развивавшихся в условиях нарушенного маточно-плацентаряого и плодового кровообращения

Исследуемый показатель

Стат. п-ль

Контроль (пр2б )

Опыт [п=20)

УА^ СОо, выделяемой срэ-зами печени при их инкубации о 1,6'* С-глп-козсй (имп/мин/мг )

УА14Й02 при инкубаЦии о 2 -^-пируватом

УА гликогена при введения 1,6 С-глюкозы (имп/мин/мг )

УА гликогена при введении ггС-ацетата (имп/мин/мг )

Содержание гликогена ( г % )

Интенсивность гликоге-нолиза (шоль лактата/ мин /' кг белка )

М +пг Р

М +т. Р ~

М + т

Р

М + т>

Р

М + т. Р -

М +гл Р

Содеркание АТФ(мкмоль/г) 1.1 + т,

Р •

Содержание лактата ( ммоль/г )

Содержание пиру ват а (мкмоль/г )

Дактат/пируват

Общая активность ЛДГ (ед/л )

1Л + ггь р ~

М +т. Р ~

М + т Р ~

И ¿т. Р ~

360% 112

8426+ 324 175 + 14

166 + 27

5,58 + 0,13 2,02 + 0,17

2,53 +0,11 2,45 + 0,17 0,11 + 0,018 24

193 + II 1.81 х 0,13

2010+ 150 <0,05

3812+ 216 <0,01

737 + 46 <0,001.

390 + 54 <0,01

3,017+ 0.11 <0,001

5,10 +• 0,32 <0,01

1,89 + 0,1 <0,001

3,17 + 0,14 <0,05

0,007+ 0,005 0,05

34 ■

192 + 13' <0,05

3,67 + 0,81 "<.,01

Л

блдаи гоиогештов печени кивотпых с гли.:огеком и использованием" образовавшейся глюкозы на поддержание энергетического потащиала- , иечени.Однако усилошшй распад гликогена пр.шодит к резкому уыенъ-И'ш.ло его запасов несмотря на активированный биоснитоз как из глькози,так и из промежуточных продуктов сё обмена,о чем свидо- > тельствукт результаты исследований с равномерномечонпоЛ глюкозой и 214С -ацетатом (табл.1).

Учитывая - значение гликогена в удовлетворении знергсуическюс-запросои ылода,понижение его содержания имеет неблагоприятные ■. последствия как во вре:.:я родов,так и в' период адаптации поворот-: денного к внеут^юбному существованию.В связи с этим на стадии ' интенсификации метаболические процессов введение глюкозы с. энергетической целью оказывается элективным .дчя ребёшеа как в антенатальном,так и в постнатачыюм периоде развития,

Изменения метаболизма углеводов создают иредпосцдки дал использования на энергетическле цели лшшдов,в частности;свобод1ШХ ;.:нрш'х кислот.Это приводит к ешкеш-ло содеус.-дяил тркацвлглицери-нов (до 0,34±0,022г/л (в контроле-0,48±0,045;р.й 0,01) .свободных хшршх хахлот до 0,0761-0,0008 (в контроле - 0,13±0,016; р^0,01), ¡Хосфолппздов до 0,14х-0,012г/л (в контроле - 0,19±0,02;р •«•0,001) в сыворотке крови плодов и истощению кирошх депо,несмотря на ли „ч нс.^шсащзо биосинтеза лишдов,установленную в экспуримвитальных исследованиях при введении 2^С-ацетата,Анслогичные изменения оодои.:тд излздуе\их л:шцд1(н:с ко.¡поп^дтов уеп-оаиеш к.в сыворотке крови беременных при угрозе невына;ииьашш и оамопроизволь-, ном выкидыше.

Однако,несмотря на актквацшо липолнза.пул АТ^ не восстанавли- . кается,хотя соотноыаше 'мзгщу • процесса.»! екптеза и 1 ■

¡х.о'ад:. лшмдов сдвинуто в сторону преобладошя последних.Параду о компенсаторным, значением липолиза его усиление сощювоздается...

рядом неблагоприятных последствий для плода, прпводгшпсс в конечном итоге к стадии декомпенсации.

Развивающейся декомпенсации способствует и интенсификация свободно-радикального окисления,образование и накопление диеновых конъюгатов.малонового диальдегида и шифйовых оснований как в крови беременной и плода, та; и во внутренних органах,в частности,в печени.Образующиеся продукты перокендации вызывает пов-реддоиио. мптоховдряальных и клеточных мембран,что подтверждается электронно-микроскопическими исследованиями печени плодов человекам в клинических услов!ШХ - повышением активности в крови органоспецифического фермента -сорбитодпегцщгагыазц. Выявленная высокая степень корреляции неуду показал'олямп активности этого 'фермента у беременной и плода (1=0,8 ) позволила предлаагть ■ способ диагностики антенатального поврездения печени плода пу-.тём определения активности сорбитолдегидрогепазы в крови бере- ' менпой (A.C. Л553897 Д987).

Активация процессов пероксидацди обусловлена тшскс и ослаблением механизмов антиокевдаитнои заштн,о чем свидетельствует сникениз активности оуперокс:щдисмутазыг,глутатионрсдуктазн,содержания витамина Е и восстановленного глутатиона .(таблица 2). Этому способствует выявленное .нами нарушение пснтозофосфатпого пути окисления глюкозы и снижение продукции ШДО^обуславл'шаю-щее падение активности глутатионредуктазп и уменьшение содержания, восстановленного глутатиона,участвующих в разложении продуктов ПОЛ и в поддержании стойкости клеточных мембран (рио',2). Однонаправленность изменений биохимических пог.азатслей в системе мать-плод в клинике и эксперименте д^сиот оснокшио поставить. под сога'оние целесообразность назначения глюкозы о энергетической целью Прп развитии процессов декомпенсации.ПодоЗчоо мнение подтверждается устаношиипоп оилы'о'! лрпмоЯ полояитпть- .

Таблшда 2. —

Содержание продуктов ПОЛ и антиоксццантов в крови плодов и женщин при физиологической беременности, угрозе невынашивания и самопроизвольном выкидыше . в срок гестации 22 - 27 недель

Исследуемые показатели

таг. п-ль •

Физиологическая бераменность

Угроза невынашивания беременности

Самопроизвольный выкидыш

Мать/плод

и) Ш

Ыать/плод IX) (0)

Диеновые коныагаты (ед/мг ли-пвдов )

М+т. Г" '

М+го

I. 1,1 + 0,06

л. 2,0 + 0,30

1.84 + 0,21 ■ ^ 0,001

2,25 + 0,28 <0,01

3„40 +0,40 <0,05

Малоновый диальдегид

нмоль/мл )

1,1+т.

Р~

М+гг> Р~

1. 5,11+ 0,17 й 3,о2+ 0,17

6,31 + 0,4 < 0,02

Шифговы основания (м1сг/мг ли-пидов )

ик-т р--

М+т» р-

7,89 +' 0,32-<0,001

6,26 + 0,25 <: 0,001

X. 0,051 +0,009 П. 0,063 +0,01

0,102+ 0,008 < 0,001

0,128 + 0,008 •<•0,001

.Пронепт восстановления НЮ суиарок-сиддисмутазо!: ( % )

Р"-

М+т

Р"

1.71,2 + 5,24 55,5 + 5,7

Активность глататион-редуктазы I ел/л )

М+т, р-.

М+т,

V

•36,17+ 1.99 <0,001

35,0 + 0.83 <0,б01

24,18+ 2.71 £0,001 .

I 5,67 + 0,70 й 6,42 + 1,19

3,23 + 0,36 <0,01

2,82 + 0.2 <0,001

3,10 +0.2 го, 02

Босстаномен-ныл гл,отати-он (п.юль/л)

г

'Лип

Р~

I. 0,84 + 0,057 П. 033 + 0,053

0,62 + 0,045 •<;0,05

0,47 + 0,003 ■<Г0,001

0,74 + 0,003 -5:0,01

толь/л)

М+т Р~.

И*>т>

Р

I. 34,83 + 3,9 2 37,19 + 6,59

14,^2 + 1,63 <0,001

печени плода

ной коррсллт.сьной связью ыевду уровнем глюкозы и лактата в кро-" ей беременной и плода (г =0,87),содержанием глюкозы и ВДА ( г =0,7).свидетельствующей о том,что дополнительное введенио ' глюкозы беременной в условиях развивающейся гипоксии нр^годл? к сшё большему накоплению лактата и продуктов ПОЛ в организме плода и развитию ацидоза. Помимо этого З.В^отзЬалА ^а/.(1984) установили,что введение глюкозы в условиях гипоксии вызывает пони-, юнце утилизации кислорода головным мозгом даже в случае умеренного дистресса плода и,как следствие,ухудшение его нейрофизиолог, уичесглх параметров.

Следовательно,уровень АТ<5,глюкозы,лактата и продуктов ПОЛ в. крови беременной и ¡иода являются ва;кнш.ш детерминантами,опре-., деляющиш тактику врача, ■

Энергетический потенциал и интенсивность обменных реакций в организме плода определяется состоянием не только вышеперечисленных факторов,но и гормональных механизмов регу.вд1ш.Иоследо-. вани'е содержание эстрогонов,прегнавдиола,17-КС,17-СЖС и их фракционного состава,а танке АКТГ.кортизола.С-адптвда и инсулина показало,что в дезинтеграции метаболизма в фетоплацентарной системе при нарушении маточно-плацентарного и плодового кровообращения определенная роль'принадлежит гормоне льноиу дисбалансу.В его формировании принимают участие эндокринные органы не толь, ко матери,но и плода.роль которого в.развитии гормональных нарушений при недостаточности Маточно-плацентарного и плодового кровообращения до 'настоящего времени оставалась до конца но раскрытой. •

Нами установлено,что в ответ на развивающуюся' эстрогенную ■ недостаточность надпочечниками плода компенсаторно повышается прс.ц.аи-х ДЭА-С - предшественника синтеза эстрогенов в плаценте, а г.гюколиртвкоидов и их метаболитов (таблица 3)., 1

Таблииа 3.

Суточная экскреция стероидных гормонов у беременных при угрозе невынашивания (в мкмоль/суткл)

йсс.педуемый показатель Физиологическая беременность Угроза невынашивания

( * =20) (» = 20)

*) Эстркол • 31,6±2,9 25,7±0,5 Б< 0,05

Трегнавдпол 84,8*3,8 64,3±7.8 Р<0,С)1

ЦЭА-С 1,87±0,13 9,Б5±1,4 Р'0,001

Зуммарные 17-ке-тостерсиды 16,81±0,68 32,0t2,45' Р* 0,001

17 - ОКС 8,04±0,9 9,34*0,65 Р >• 0,05

17 - ДОКС 3,33±0,S2 6,27*0,8 Р»0,и01

^ Экокрдщя эстриола выраяе.;а в нмоль/суГСП

Как показали проведенные исследования,высокая функциональная активность надпочечников им^ет в CBoeii основе морфологическую 'пирестройку ультраструктуры спонглоцитов,вырабатывающих андро-гены и глюкокортиковды, и гипертрофию фетачьной зошг, которая проявляется у новорожденных в виде дисфункции и может сохраняться в течение первого года жизни, В клинических условиях гшер-функция надпочечннков плода выявляется повышением уровня ДЭА-С и суммарных нейтральных I7-KC в моче,а тмкно содержания корги-

ч

зола в крови берсыешшх, Сильная прямая поло;кн;тслыюя корреля- ■ тивная связь мезду кортизолом беременной и плода (T=0,S), а также изменеыие этого показателя в крови и моче новорожденных свидетельствует но то-шко о диагностическом,но и об их прогностическом значении,так как даёт возможность оцепить состо;аиш •надпочечников новорожденных еще на антенатальном зтапо разшлл (А.С.П4553Ю,1Э86).

Надпочечники.являющиеся мощной системой адаптации организма ~ к экстремальным условиям,вовлекают в этот процесс и другие эндокринные органы,в том числе и подоелудочную ;::елезу .Повышение уровня глжоцортш<овдов,обдадашшс контрчнеуляриим действием,сопро- • воздается гнперфушащея инсулярного аппарата поджелудочной Пеле зи не только у беременной,но и-у плода,что та»а;е моает рассматриваться' как кошонсаторкан реакция,направленная на повпиение у-чишзацин глюкозы при развивиойсл энергетической недостаточности (таблица 4).

Таблш^а 4.

Содержание кортизола,инсулина' и С-пентцда в сыЕоротке крови.женщин и пуповинной крови плодов при самопроизвольном вышадше,угрозе невынашивания и физиологической берскепности

Кортизел 1 нг/мл. Инсулин мкед/мл 0-пеитвд нг/мл

Физиологическая беременность Паи Ело; 646,36±67.53 ( 350,0*90,0 13,65±2,12 ( а=1б) П, 0412,4 (п, ¿10) 0,89±0,16 (ГУ =14) 0,4±:0,09 Г ¿=10)

Угроза не-вынашива-нйя ' Ыат1 921,55±49,02 Р* 0,01 ("429) . 11,88*1,29 (* =29) 1,26±0,т9 (г>=29)

Самопроизвольный ВЫКИДЫШ Мать Плод! I074.62-t7I.33 Р * 0,01 (№=¿9) 839,41±98,23 ' Р ^ 0,01 (п =14) 25,39*4,3 Р-^0,05 .(п. =25) 28,9616,72 ( ГУ-¿14) 0,68±0,11 Р^ф5 (п=28) 0,84±0,17 Р-0,05 (№=14)

Как видно из таблицы,содержание инсулина в крови'плодов, развивавшихся в условиях -физиологической беремопиости.не отличается от' его концентрации в крови беременных,что соответствует ( данным литературы (В.К.Копаров,1975;Т-.КЛизвченко,1982; З.А НеоД.-ги$,В ирр«,1£Ъ1).У самопроизвольных Еккиц!иле.ц концентрация инсу-лциа У1сн!чи.:с.етсл бальи,чей в 2 р.\.за.Кок иргвгло,наиболее внео-

кие цифры инсулина обнаруживаются в крови плодов при выраженной тканевой гипоксии.

Одновременно : выявляется тенденция к увеличении концентрации О-пептида,причем наиболее вирачешюе повышение отмечается такче у плодов с высокой концентрацией лактата в крови.Повышенна функциональной активности поджелудочной келезы подтвирвдается и электронно-мш;роскошгческ1Е,1:: исследованы"л.'Л1.£то почти всегда сочетается с высоким уровнем инсулина и корхгизола и св^чьти'аст-вует об активации кортизолом р -клеток поджелудочной железы.Однако в ряде случаев в условиях тканевой гипоксии при высокой концентрации кортпзола фушщия р-клеток поджелудочной келези угнетается,о чек с^.дегилъс'л.уот пешхекше цифры С-пептида.При этом уровень инсулина в крови продолжает сохраняться на высоком уровне из-за нарушения связьтгппн его о мембранными рецепторами в условиях нарастающего метаболического ацидоза н активации по-рекисного окисления липидов.Это приводит к вырадешшм изменениям метаболизма углеводов и линидов и является вачшм патогенетическим механизмом развития энергетической недостаточности.Следователь-: но,сочетание высокого уровня инсулина,гш1ергллкемни и енлмепчого содерчания С-пеитида свидетельствует об истошешш компенсаторных возможностей поджелудочной железы.

Аналогичные закономерности во взоииосвязанных изменениях в содсржшни инсулина .С-пептнда и кортпзола выявлены нами и в крови беременной.Сильная полоши ольная коррелятивная связь (г =0, °4: меаду содержанием после,дуемых горюнов у матери и плода, позволяет использовать определение содержания С-пептцца в крови.матери кшс объективный критерий нарушения функции подяелудочной железы у плода. ' •

В-силу установившейся функциональной взаимосвязи в гипофи-зарно-нздшчечпнкогюп системе следовало бы 'ожидать при высоком

уровне коргизода низких значений АКТГ,однако такая закономерность" установлена ныли лишь у 20^ обследованных плодов.В Щъ случаев . не выявлено линейной зависимости ни концентрации- кортизола от уровня АКТГ,ни интенсивности ввделония АКТГ от содержания коряи-зола в крови,что,по-видимому,обусловлено различно)! степенью функциональной зрелости гн эфизарно-надпочечниковой системы у разных плодов.

В клинической практгасе развитие процессов декомпенсации , проявляющееся энергетп„еской недостаточностью,нгкоплением лактата и продувов ПОЛ,гинергликемией,снижением окислительной и пластической роли глюкозы,истощением запасов гликогена л жира,а также, перестройкой гормональных механизмов регуляции,реализуется в за- • держку развития плода или егс гибель,Подтверждением данного заключения являются изменения показателей физического развития (массы ,дашш,массо-ростового коэффициента) плодов экспериментальных животных,развивавшихся в условиях нарушенного маточно-плацентарного и плодового кровообращения (таблица 5).

Таблица 5.

Изменения показателей физического развития пледов,развивавшихся в

условиях нарушенного маючко-плацентаркого и плодового кровообра-' тспия

Объект исследования Исследуемый показатель

масса /г/ длина /см/ маосо-рос товой ко-эгТхТ'ЦЦиент

Плодл крысы (п =20) Контр, группе Исследуемая группа 5,3*0,13 3,9*0,10 " 0.001 5,97*0,08 5,49*0,06 >•0.05 0,87*0,06 0,74*0,04 л 0.С1 ■

Плоди человека < Конт|>.группа Исолед.гцьпа Р~ 884*31,10 560*63,80 * 0,05 28,53*1,13 27,00*1,00 »"0,05 30,8*1,20 20,0*1,10 -«0,001

Изменения вышеперечисленных параметров сочетаются с мор",о-' функциональной незрелостью внутренних органов,о чем свидетельствуют результаты морфологических изменений тканей плода,показавшие, что в почках- выкидышей количество незрелых клубочков превалирует над зрелыми по сравнению с контрольной группой (таблица 6).

Та&шга_6,

Морфологическая характеристика зрелости почечное ткани плодов человека при самопроизвольном прерывании беременности в срок гес-ташш 24-27 недель

Обследуемые группы ■ Количество зрелых клубочков Количество незрелых хслубочков Критерии • созревший

Контрольная Самопроизвольный выкидыш ( а =17) Ю,8±0,3 8,2±0,3 Рх 0,001 8,6±0,2 Н,3±0,6 Р<0,001 1,310,1 0,74±0;г Р^О.О!

..... Таким образом,сопоставление антропометрических показателей

и морфологических данных с содержанием АТФ в крови позволило подтвердить ведущую' роль энергетической недостаточности в патогенезе задержи нг трчутробного развития плода.Следовательно,содержание АТФ в крови беременной позволяет не только оценить энергетическую обеспеченность плода;но и диагностировать задеряку его развития не стадии.доклинических появлений,когда основные псказател - УЗИ еще не изменены или находятся на нижней границе нормы (А. С.] Л492278, 1987.), - ...'•''

-Есть все основания'полагать,что и у новорожденных,развивавшихся в условиях нарушенного маточно-плацеытарного и плодового кровг — обращения,при неооложнепных родах,выявленные особенности клинического течен-ш раннего неонатальнош Периода л последующих этапов развития,стойкие отклонения биохимических и гормональных показателей крови и мочи формируются- задолго- до родов и имеют пръмую связь о„механизмами развития энерге'пгческой'недостаточностл и гормональным дисбалансом в гнтенатальном периоде. •

Анализ течеь 'Я раннего неонатальыого периода у детей,разЕП- ~ кшвшхся в услозчях угрозн nnexíffisjL'Vi ócptu-iHHocT."'. и родаа~:хса в удовлетворительном состоянии с оценкой по жале Апгар 6-10 баллов,позволил выявить ряд особенностей.22% детей (P¿.0,05) родились в состоянии гипотрофии I и П степени. В 61% случаев (Р<0,05) наблюдались признаки гипоксии в виде цианоза носогубного треугольника или акрощ-аноза,которые сохранялись в течение длительного времени.У новорожденных,развивавшихся в условиях физиологической беременности (I группа) ,в 50$ отмечалась желтуха,хотя была слабо выраяена. Во П группе (новорожденные,антенатальный период которых протекал при нарушении маточно-ппацентарного и плодового кровообраиения) физиологическая яелтуха наблюдалась в 1,5 раза чаше,чем в первой группе (Р<-0,05),причем в 1,1% она была средней интенсивности (++), а в 15% - интенсивной (-н-f) и держалась более длительное время.Мышечный тонус при ровдешш у новорожденных П группы был повышен (в 33^) или,наоборот -понижен (в 17$); в последующие дни гипертония сохранялась у 5,6$ детей,гипотония отмечалась у 22;'. В 28$ случаев (Р<-0,05) наблюдалось угнетение двигательной активности,слабый монотонный крик,в 11% - повышенная возбудимость,беспокойство,раздрал-ительный крпк. При нсследо--валил безусловных рефлексов было установлено,что частота патологии их была более выражена у детей П группы. В первые три дня жизни в 11% случаев отмечалось угнетение безусловных рефлексов; у тЯ детей они вызывались,но быстро истощались.У них в 1,8 раза чаще наблюдалась дополнительная неврологическая симптоматика в вида высокочастотного тремора никней челюсти или преходящего симптома Грефе. У новорожденных I группы указ шише симптомы наблюдались только в первые сутки жизни и исчезали бесследно,а у детей П группы сохранялась в точение нескольких дней.

Как считает ряд исследователей (/М.ЗстсЫта^, Н.О^ег й\ оХ., 1989; Я.5ил,и«,.£Н.1гошЦ1989),большинство симптомов энцефалопатш к врожденного неонатального неврологического дистресса могут бить обуслоалены деполяризацией клеточных мембран и нарушением нейро-трансмиссии.гепез которой до настоящего времени окончательно на выяснен.

Проведенные в связи.с этим исследииашш содер;.1£ипш АТч>,АД£ а АШ в пуповинной крови показывают,что у новороздешшх так :::о, как и у плодов,развивавшихся в условиях недостаточного кровообращения, концентрация АТ^ существенно понижается и составляет 221*27 мкмоль/л по ср;-.внешаэ с контролем \Зв9±46мкмоль/л) (Р-с 0,05). одновременно отмечается шшшеиие содержания АДФ до 38*9,17 мкмоль/л (в контрольной группе - 17±3,1 мкыоль/л; Р * 0,05) при неизменном уровне А!А2. При это!.-, величина дыхательного контроля уменьшается до 6 (в контроле - 22).

У 67$ детей выраженная энергетическая недостаточность сопровождается повышением концентрации глюкозы в сиднем иа 64/5,причем шперглпкемия сочетается с накоплением лактата (П о грушш), уровень которого достигает 5,5*0,4 мьоль/л (в контрольно:! грушш-3,46*0,31; Р-^ 0,001) .увеличением коэффициента лактат/пируват,повышением активности ВДГ4_5 и коэффициента ЛИГ^/ЛДГ^.что свидетельствует о преобладании анаэробных процессов окисления и ограничении использования глюкозы на энергетические' цели в условисс тканевой гипоксии.Одновременно увеличивается в крови содерглние ВДА (7,5*0,74 ниоль/л;в контрольно;! группе - 3,96*0,47 ш.галь/л) Установленная сильная Прямая коррелятивная связь негаду содер/ани-ем 1ДЦА. и лактата .( X =0,69) свидетельствует о взаимосвязи гипоксия л процессов ПОЛ и их ведущей роли в развитии энергетической недостаточности.

При индивидуальном анализе биохимических данных у остальных

ЗЭ^ детей с норматива! содержанием лактата в крови (Па группа) ' установлено,что хотя в этой группе уровень гликемии не выходит за пределы контрольных значений,у них также отмечается повышение обще.'! активности ДЕТ, увеличение коэффициентов лактат/плруват и адГ4_5/ДЩ.11_2,но менее выраженное,чем у новорожденных с гзтердак-татемиеп.Однако и у эти-- детей ахтпвацая гликолиза,играющая компенсаторную роль, не восстанавливает пула АТФ.и его содержание не достигает значений в контрольной группе.,

Определение показа-елей иентозо^осфатиого пути окисления глюкозы (активности глюг.озо-6-ююсфатдег!эдрогсназы,6-фосфогл1оконатде-.. гидрогенаэы,трлнске?олазы,содержания и убыли алъдопентоз.а также- ■ содержания свободной и связанной фор.! витамина Выявляющегося ко-ферментом".. "транскетолазы) .отражающих интенсивность использовался глы<озц'ют.стическне цели,показывает,что у всех новорожденных, развивавшихся в условиях нарушенного маточно-плзцинтарног.о и • плодового кровообращения,они существенно сннжсны.Прп этом у детей, родившихся с.массой тела меньше 2600 г,эти изменения выражены в наибольшей стспенг.

Следовательно,развитие тканевой гипсксни в антенатальном 1ир:;оде приводит к снижению использованпя гликозы у новорожденных но только на эиергст 'лоские.но к на пласткчесзше цели,что проявляется в накоплении ез в крови и в задержке развития. Это необходимо учитывать при назначении глюкозы с лечебной целью,

Уак известно,уровень гликемии зависит от оостояшш гормональных механизмов регуляции,в связи с чем выявленная функциональная и морфологическая перестройка эндокринных органов у плода при на-рушеши наточно-плацоитерного и плодового кровообращения, явились основанием для проведения аналогичных 'исследований и у новорожденного.

При анализе гормональных показателей у новорюждошшх.ризви-

вавшихся в условиях нарушенного маточно-илацентарього и плодового кровообращения,четко просле;:швается тенденция к пошненим концентрации инсулина,С-пептида,кортизола и АКТГ по сравнения с контрольной группой. При индивидуально:.! анализе полученных дгш-ных било установлено,что у детей с гилерлактатемкей в 29,';! случаев отмечается высокая концентрация инсулина,превышающая физиологическую норму (10,13±2,16 мкед/мл) в 1,5-4 раза. Однако концентрация С-пептцда,более адекватно отражающая состояние ^ -клеток' поджелудочной ;:;елезы,сохранялась у них в пределах физиологической нормы (0,63±0,II).Данные изменения в содержании инсулина обусловлены высокой концентрацией в крови корд;зола (656,42±77,06 нг/мл), что подтверждается выявленной поломггельпой коррелятивной взаимосвязью между этими показателями (г= 0,6). В 36;» случаев содех«.;а-ние инсулина в 1,6-2,2 раза било шке.чем в контрольной группе. При этом концентрация С-плшща была такхе снижена,что свидетельствует о низкой функциональной активности р-клеток поджелудочной железы у эт:вс новорожденных.

У детей с нормальным содержанием лактата в крови (Па группа) и у 36£ новорожденных Пб грунгш уровень инсулина находится в пределах физиологических значений (13,82*3,19. мкед/мл) и сочетается о различными значениями С-иептида и кортизола,свидетельствующими о дисфункции не только поджелудочной железы,но и надпочечников. Это подтверждается результатам исследований содержания кортизола в пуновишюй крови и корт "костероидов в моче новорожденных на 4-5 сутки жизни,у_ которых выявлено достоверное повышение эдскре-щш суммарных КС на 56Л и 87.!> (соответственно у детей Па и Пб групп) .причем увеличение экскреции горюнов детей Пб группы происходит как за. счет 17-0К0 (па 40^) ,так- и ДОКС (па 49.'»') в то время как-у-детей На группы'При отсутствии пшоксии достоверно повышается только выведение 17-Д0КС (на 47,0. При этом коэффициент

17-0КС/17-Д01СС естественно не изменён,что свидетельствует о пропорциональном увеличении глюкокоргшеоидных и минералкортикоид-ных гормонов у новорожденных обеих групп.

Существенные различия выявлены и в экскроции андрогенов.Содер-' жание суммарных нейтральных 17-кетостер-лздов у новорожденных Па и Пб групп достоверно уже (на 49% и 80$ соответственно) контрольной группы,При анализе их фракционного состава установлено снижение 'экскреции алдроотерона.андростендиона,этиохоланслона, эпиандростерона и особенно ДЭА-С. .

Исследование содержания корггнзола в крови и суточной экскреции с мочой горюнов коркового вещества надпочечников позволяет прийти к выводу,что нарушение маточно-плацентарного и плодового кровообращения приводит1 к гетерохронии развития различных структур в организме плода,причем у 74% доношенных новорожденных- сохраняется повышенная активность клеток феталыюй зоны,вырабатывающих глпкокортиколдц,при одновременном снижении функции спонгиоци-тов,вырабатывающих андрогены,что обусловлено неоднозначной функциональной нагрузкой на эти зоны в антенатальном периоде.

Выявление у новорожденных,разливавшихся в условиях нарушенного матрчно-плацентарного и плодового кровообращения, юншпко-биохимических отклонений в раннем неонатальном периоде позволило предполодмть возмо;:щосгь неблагоприятного течения и последующих периодов жизни ребёнка.

1три обследовании детей в первые три месяца яизни и в последующие периоды установлено,'что показатели физического развития у новорожденных IIa и Пб групп (масса,длина тела,окрулшость головы п грудл) соответствуют общепринятым нормам.Однако психомоторное развитие идёт по типу "поздноотартуюших" с отставанием на 1-2 месяца. Кроме того у 40% детей задержка в развитии сочетается о нев-i рологической симптоматикой в виде тремора лицевых мпшц.гипертен-

зионным синдромом; у 16$ детей описанные отклонения сохраиготся • на протяжении года.

При оценке заболеваемости этих детей выявлено,что 34$ из них в 2 раза чаще,чем дети контрольной группы,имели проявления аллергического диатеза,болели острыми респираторно-вирусши.я инфекциями'.

Исследования гордонов коркового слоя надпочечников показываот, что в возр.чете 3-х месяцев лишь у 29$ детей их уровень соответствует .контртлыюн грушш;у 34$ показатели андрогепнои функции остаются лошкешшми за счет андростерона и ДЭА-С,у остальных не до-тей (37$) дисфункция надпочечников характеризуется сиикешюм продукции и андрогенов.и глюкокохяикоццов и нормализуется лишь к 6 месяцу кианц.а у 20.5 детей дисфункция надпочечников сохр;шлется до I года.Именно они (17,5) составляют группу часто болеющих детей.

При анализе катшлюза у детей 1-ой и П-ой групп било обращено особое внимание на заболеваемость,физическое и нервно-психическое развитие детей в течение т рвого года кизни.

Для оценки физического развития использовалась нормативная таблица,в основе которой ле;хит соотношение роста,массы тела и окружности грудной клетки,рассчитанное для детей Ивановской области (А.А.Фетисова и соавт.,1985). Ешо установлено,что к году дети первой грушш и 78$ детей второй грунщ имели среднее гарюпичное развитие.У 11$ детей П группа оно было среднее,негармоничное о дефицитом массы,а у 10$ - выше среднего,негармоничное о избытком массы.Отмечено также,что 33$ детей П группы ототавали на первом году жизни в психомоторном развитии.Они позяге начинали сидеть, в '."32$ - позже вставать 'и ходить.

Поме консультации психоневролога 5 части детой П группы была выявлена •неврологическая 01п,шт0(]ат,пса:^22>! случаев был диагностирован синдром гиперЕозоудимости.в 5,6$ случаев - синдром дв:1га-телышх нарушений.Выявленные изменения регистрировались з течение

ес его первого года «изнп.'

'При изучекпт заболеваемости на первом году жизни отмечено, что дети грудного возраста в 2,5 раза чале имели проявления аллергического диатеза.На диспансершгй учёт в группу часто болеющих ОИ5И било взято 205? детей первой грулпн и 56^5 - второй. 27/5 из них три п более раз порен-сли острые респираторные заболевания,осложнившиеся бронхитом и пневмонией; у 16.^ из них на первом гсду отмечались кишечные заболевания и инфекции мочеполовой системы; у 11% - фурункулёз и сток .тит в то время,как в контрольной группе детей часто болеющих и трижды перенёсших инфекции не было.

Среди детей Л группы часть продолжала отставать в физическом и нервно-психическом развитии.Негрубая неврологическая .симптоматика в раннем неонатальнои периоде на первом году жизни в 1в% случаев трансформировалась в функциональные нарушения нервной сис-: темы.

Таким образом,энергетичессая недостаточность и нарушения функции надпочечников и поджелудочной железы типически проявляются наряду о дистреосом патолог:пеской потерей массы тела и медленным её восстановленном,снижением адаптационных возможностей ребёнка при переходе к внеутробному существованию,а также высокой заболеваемостью детей первого года лизни,свидетельствующей о сп.женпи его местного и общего иммунитета.

Именно эти дети составляют группу частоболеюшшс и поэтому при дпс.пзнсеркз ицп! должны относиться ко второй группе здоровья с 1ШСТ0ЯНК13,] наблюдением эндокринолога,невропатолога и иммунолога о проведением специальных биохимических и гормональных исследований (рис.2).

При комплексной оценке оостояния здоровья ребёнка при рождении большую информацию могут дать биохимические показатели крови

Нарушение ыаточно-плацентарного

I гширодистресс- синдром 1

:.1иш94ная гшотония Угнетение двигательной активности Угнетение' безусловных рейдексов Слабый монотонный крик Шшечная гипертония - Повышенная возбудимость Раздражительный крик

Патологические рефлексы

13адедака развития плода

Эндокринная система-

д

ПодаЬлудочная нелеза

■ Яадпочечговдз

Неврологические последствщ

Масса тела меньше 2500

Массоростовой коэффициент меньше 60 усл.ёд.

Уменьшение толщины под-когсно-гкпрового слоя

Снижение тургора тканей

|3адер.-:ска развитая ребёнка!

Искраззйтйя сахарного дкабета

ЦнйнешГё адаптационных возможностей

Сштение имгйун-но-биологшескои реактивности

Рис. 2.. Клиническая реализация энергетической недостаточности и гормонального дисбаланса у новорожденных,развивавшихся в условиях нарушенного маточно-шхацектарного и плодового кроЕообрааекня

(с одоржание АТФ,ллкгата, ВДА, коэф ошдаента ДЩ^^/ДЩ^^, активность, транскетолазы,содержание кортизола и С-пептида),а также уровень экскреции 17-К0Д7-0КС. и ДЭА-Ссмочой на 4-5 сутки жизни.

Проведенные параллельные биохимические исследования (у мате-, рн,плода и новорожденного) позволили выявить наиболее информативные критерии для диагн отикп энергетической недостаточности,задержи внутриутробного развития,гипоксии,дисфункции надпочечников, эндокринной функции подаелудочной железы и повреждения печени ре-, бёнка до его роздения на антенатальном этапе развития (таблица 7).

Показанием для назначения биохк.п-гческих исследований являетоя нарушение маточно-плацентарного кровообращения у беременных в срок гестащш 20-36 недель,которое клинически проявляется угрозой прерывания беременности,угрозой задержки и задержкой развития плода, гипоксией и риском развития этих патологических состояний.'

Существенным достоинством разработанного биохимического мониторинга являетоя то,чтбон позволяет диагностировать отклонения в здоровье ребёнка на этапе внутриутробного развития,обосновать принципы коррекции,подойти к индивидуальному "лечении и осуществлять контроль за его эффективностью.

В роответствии с выявленными нами изменениями и шепташея в литературе даншшп цол:.яы быть использованы для коррекции метаболизма плода в комплексе о общепринятыми методами лечения те соеди-нешш,которые вызывают следующие эффекты:нормализацию маточно-плашнтарного кровообращения и микроциркуляции (препараты типа . • сегетина.компламина и др.)«нормализацию ПОЯ и стабилизацию клеточных мембран (аскорутин,ЕИтамш! Е.ушшюл) .нормализацию энергетического обмена (глюкоза,АТФ,эссенциале),уменьшение метаболического ацидоза,усиление использования, глюкозы на окиелителыше и пластические цели за счёт устранения блоков на пути основного дихотомического пути окисления глюкозы ы псгооэоуосфатного цикла, ллиолиг.то.его плист.псскую фута?."» (аскорс'тгапая кислота,глюкоза,

Таблица 7.

Комплекс биохимических показателей для оценки состояния плода з срок гестации 20-40 нецель

исследуемый ъиологичесгсШ предали физиолог;

показатель материал колебаний

Содержание АТФ ■ Кровь

Содержание глюкозы Кровь

Содержание лактата Кровь

Коэффициент ЛДГ4_5/ Сыворотка

Содержание !,1ДА Сыворотка

Активность транс- Кровь кетолазы

Активность сорбитол- Сыворотка дегидрогеназы

Содержание коргизола Сыворотка

Содержание С-пеитвда Сыворотка

Содержание 17-кето- Моча стероидов

Содержание ДЭА-С Моча

кчеоких

276-625 мкмоль/л 3,3-3,9 ммоль/л * 1,2-1,4 ммоль/л крови меньше 2

крови 4,5-6,3 ш.юль/мл 53-63 мкмоль/л

крови 1,5-3,5 ед/л

крови 511-750 нг/мл

крови 0,57-2 нг/мл

I триместр - 16,9-13,4 мкмоль/сут.

II триместр -.до 32,6

м1и0ль/сут. Ш триместр - до 46,5

• мкмоль/сут •

0,74-2 мкмоль/сут. '

-40 -

витании В|,кокарбокс:шаза,цитохром С).

Эффективность лечения долг.ша оцениваться по нормализации биохимических показателей. - ..

Использование биохимического комплекса и метаболической коррекции в клинических и амбулаторных условиях - отделении патологии беременности 3-го родильного дома,8-ой городской больница, . гинекологической клиники и консультативно-диагностической поликлиники Ивановского НИИ материнства и детства показало его эффективность при обследовании и лечении беременннх о угрозой не-шна'шгвания,с ассиметричной формой задерякп внутриутробного развития плода и угрозе на эту патологию.Группу с угрозой на ЗНРП составили женщшы.у которых фетоыетрические показатели, при 73И находились на нишей границе нормы.

В результате проведенных исследований было установлено,что общим'проявленном нарушения метаболизма у всех беременных с -нару» шением маточно-плацентарного кровообращения является энергетическая недостаточность - снижение содержания АТФ.Так,при угрозе прерывания беременности концентрация АТ5 в крови беременной составляла 1891-9,8 мхмоль/л, при угрозе задержи развития плода -202±33,2 мкмоль/л, при ассшетричной форме ЗВГО - 196±24 икнешь/ л., при самопроизвольном выкидыше - 177±П мкмоль/л. Снижение пула АТФ сочеталось о увеличением содержания ВДА. до 6,0±0,3 нмоль/л, лактата - до 1,81±0,2 ммоль/л, понижением активности транскетолазы и сохранением уровня глюкозы на нияней границе норлы - 3,3±0,2 миоль/л.

При- индивидуальном анализе результатов биохимических исследований установлено,что при угрозе задержки внутриутробного развития плода преобладали показатели,свидетельствующие о развитии компенсаторных процессов - концентрация лактата в крови составила I,0±0,2 ммоль/л,причем чаще отмечались значения лактата менее 1,2 ммоль/л;уровень глюкозы - на нижней границе нормы

(3,3 мноль/л)¡активность тр:..чекетола:;ц состагдялаЗО ммоль/л,концентрация ВДА не преншла 4,8 имоль/л,а коэффициент ЩИ^/ ДЦГ^_2 был г.инее двух. При этом у больминства обслеловашшх женщин отмечалось отклонение лишь одного или двух пара х-!'ров от нормы, а остальные соответствовали контрольным значениям.

Аосш .трическая заде)5ша развития плода сонровондалась увеличением концентрации лактата свыше 1,4 ммоль/л,глвкозы -более 3,5-5,2 ммоль/л,коэффициента ;]ДГ4_д/ДИГ1_2 - свыше двух, . активность траиекетолазы ^ 50 ммоль/л.

В зависимости отЕыпвлешшх сдвигов подбирался индивидуальный лечебный комшюкс.иалрг-шлешшй на коррекцию метаболических изменений. После проведенного лечения содержание АТи в крови беременных повысилось до 305*33 мкмоль/л,концентрация лактата составила 1,0±0,2 ммоль/л,1.ЩА - 4,5±0,5 нмоль/л,глюкозы - 3,2±0,2 ммоль/л,активность траиекетолазы - 58,4-±1,1 ммоль/л.

Все дети женщин,получивших лечение,родились в срок.Ыассорос-товой коэффициент новорожденных превышал 60 усл.ед.,а оценка их ^состояния по шкале Апгар соответствовала 8-9 баллам.

При осмотре кожные покровы новорожденных чистые,розовые,тур-гор тканей удовлетворительный.Физиологическая желтуха была слабо выражена (+),быстро проходила.Пуповинный остаток отпал на 1-2 сутки.Приложены к груди в I сутки жизни.Движения а;.тихни, крик громкий,мышечный, тонус удовлетворительный.При исследовании безусловных рефлексов,а также со стороны легких и сердца патологии не выявлено. Все дети выписаны из роддома на 5 сутки. •

•При наблюдении за ними в течение первого года жизни педиатром и невропатологом -симптомов задержи нервно-психического и психомоторного развития не установлено.Все дети начали ходить к I году жизни.-По состоянию здоровья при рождении они были отнесены ко.2-о.;: группе,"однако 50,^ новорожденных в течение первого года жизни ничем не болели,а 50^ перенесли ОРВЛ один раз.

ВЫВОДЫ

1. Клиническими и экспериментальными исследованиями установлено, что при нарушении маточно-плацентарного и плодового кровообращения в сложном комплексе метаболических сдвигов в системе мать-плод и у новорожденного ведущую роль играет энергетическая недостаточность, развивающаяся в условиях гипоксии,активации переписного окисления липпдов и несостоятельности антиоксидантноч защиты; при этом интенсификация процессов анаэробного гликолиза,мшкоге-нолиза и липолиза в тканях организма не приводит к повышению его биоэнергетического потенциала.

2. Одним из ведущих механизмов развития энергетической недостаточности являются структурные изменения клеточных и митохондриальных мембран гепатоцитов,обусловливающие нарушения метаболизма и повреждение печени плода и новорожденного.

3. Недостаточность маточно-плацентарного и плодового кровообращения является одно;} из причин гормонального дисбалансам формировании которого принимают участие эндокринные органы не только ма-тери,но и плода.

4. Ответной реакцией на гипоксию и эстрогенную недостаточность в системе' мать-плод является компенсаторная ишерфушсция надпочеч- ' ников к поджелудочной железы,обусловленная их структурно-функциональной перестройкой;последующее развитие дегенеративных процессов на уровне кле т ок, кле г очных мембран и субклеточных стру1стур существенно снимет функциональную активность эндокринных органов.

5. Энергетическая недостаточность и развивающиеся реакции декомпенсация в системе мать-плод клинически реализуются самопроизволь-» ним выкидышем,задержкой общего развития плода или его гибелью,

6. .У доноаанннх новорожденных, развив шопшхся в условиях нарушенного маточно-плацентарного и шюдового кровообращения и родглзиих-.ся ё удовлтавор:-л?сльЕОМ состоянии (сценка по икале Апглр 8-10 .ба-'ЛОв) в результата опоргэтическоП иоцоотаточкости Оо]*шлется

единый метаболический нейро-эндокришшй дистресс-синдром,клпничесшв проявления которого (изменение возбудимости,двигательной активности,мышечного тонуса,рефлексов,пояалеипе интенсивной желтухи,медленное восстановление массы тела) зависят от соотносишь реакций компенсации и декомпенсации.

7. У детей,развивавшихся в условиях нарушенного мато'шо-плацентар-Н01'0 и плодового кровообращения, энергетическая недостаточность и дисфункцня эндокринной системы приводят к снижению общей иммунобиологической реактивности организмагповшзепиой заболеваемости острыми респираторно-вирусшши иифешсшми,аллергическим диатезом в точение первого года жизни достоверно чаще,чем в контроле.

8, Разработанный комплекс методов контролируемой антенатальной коррекции энергетической недостаточности при отсутствии наследственных аномалий обмена позволяет нормализовать метаболические процессн в организме плода и предотвратить задержу его внутриутробного 'развития.

ПРАлКШйИВ К&ШЩД/ЩЙ!

1. Предлагается проводить ¿ытенатальную диагностику и профилактику нейро-гоф)мон;тльного и метаболического дистресса новорозденных,формирующегося в условиях нарушенного маточно-плацентарного и плодового кровообращения.

В женских консультгоцшх при выявлении фас/оров риска перинатальной патологии рекомендуется обследовать беременных с определением показателей разработанного биохимического комплекса для выявления энергетической недостаточности плода и её коррекции в критические периоды гестации,начиная с 20-11 недели.

2. В зависимости от выявленных изменений биохимических показателей беременным женщинам рекомендуется назначать индивидуальную патогенетически- обоснованную терапию.включающую следующие компоненты: 1/нормализацию маточно-плацентарного кровообращения и микрспиркуля-

ции (препараты типа сегетина.комшгамина и др.); 2/нормализацшо перекисного окисления лшшдов и стабилизацию клеточных мембран (аскорутин,витамин Е.унитиол); 3/нормапизлцию энергетического обмена (глюкоза,АТФ,эссенциале);4/уменьиение метаболического ацидоза; Б/усиление использования глюкозы на окислительные и пластттческие цели за счёт устранения блоков на основных путях её превращений (аскорбиновая кислота,витамин В^кокарбоксилаза, цитохром С).

3. Высокая частота ранней неонатальной смертности вследствие метаболических расстройств диктует необходимость проведения комплексной оценки состояния здоровья ребёшса при рождении о использованием специальных биохимических,исследований пуповинной крови (определение содержания АТ2,лактата,глюкозы,коэффициентов лактат/пируЕат и ЛДГ^_д/ДЦГ1_2»С0ДеР1!ан11Я Ь'ЩА.авгиЕности транс- ■ кетолазы).

4. На 4-5 сутки жизни ребёнка рекомендуется исследовать содержание 17-кетостероиДов и 17-оксикортикоотероидов в моче,что даст возможность оценить его адаптационные возможности в раннем неонатальном и постнатаяьном периодах,а такзе прогнозировать состояние здоровья на дарвом году жизни.

5. Все дети,развивавшиеся в условиях нарушений маточно-плацентар-но о кровообращения,по состоянию здоровья нуждаются в наблюдении специалистов:невропатолога,эндокринолога и иммунолога,а такке в. проведении 'специальных биохимических и эндокринологических исследований с целью донозологической диагностики возможных патологических СОСТОЯНИИ.

6. Основные результаты и теоретические положения работы рекомендуется использовать в логахионных курсах и семинарах при обучении студентов медищшсшх институтов,а также на курсах усовершенство-вглия врачей - а! уыьров-гинокологов и нполатологов.

Список научных трудов,ощвнковайппс по теме диссертации

1. Кузнецова В.А. .Ситникова О.Г. .¡Лорова И.В,;Шшиш.1ал В.И, llepe-кисное окисление липндов у плода при новьшаапвашш. //Гормональный статус 'беременно;;,птода и новорожденного в норме и патология. - 1Л,1985,С.56-57.

2. Кузнецова В.А. .Гарусова В.В. .¡Лорева И.В..Ситникова О.Г. Биохимические основы гипотрофии плода при негынагшвании беременности. //Труда П съезда акушеров-гинекологов Дагестана. - 1Ла-

. хачкала.1985, c.i2i-i22.

3. Кузнецова В,А. .Волкова Т.Г. Содержание адреналшт.порадринали-на,ДСМ у жешцш при физиологической беременности и осло:зснной невынашиванием. //Прогнозирование и профилактика перинатальной патологии при недош-ллгвашш беременности. - !Л. ,IS85, С.48-51.

4. Агеев А.К.,Филькина 0.|Л. .Кузнецова В.А. .Ситшнсова О.Г. Диагностика и предупреждение отклонении в состоянии здоровья детей при поступлении в ясли и детски;! сад. //Онтогенетические осо-

. бенпости адаптации детей. - 1Л. ,1985,0.75-80.

5. Кузнецова В.А..Волкова Т.Г. Взаимосвязь течения раннего неона-талыюго периода п глюкокортшеоидной функции надпочечнш;ов у новорожденных при гипоксии. // Формирование здоровья и профилактика его нарушений у детей. - М..1986,0.87-91.

6. Кузнецова В.А..Волкова Г.Г..Гарусова В.В..Перетятко Л.П. <5ун1щиональное состояние и морфология надпочечников при угрозе невынашивания беременности //Вопр.охр.мат.и детства - 1986,J.7, 0.52-55.

7. Кузнецова В.А..Гарусова Е.В.,Слобод;ш В.Б..Сизякова Г.Л. . Диагностика дисфункции печы'.л плода во время беременности //Л съезд акушеров-гинекологов RWCP,-Новосибирск, 1987,225-296.

8. Шиляев P.P..Карнеев А.А..Кузнецова В.А..Панфилова Т.А.,Агеов А.А

■ • Формирование здоровья детей в перинатальном периоде //JL1 Все-

. - чь-

. российский съезд детских врачей - Иваново,1987,0.272-273..

9. Городков В.Н. .Крюкова Т.А, .Кузнецова В.А..Володина Л.А.,Стни-кова Н.Ю. .Исакова Ы.И. Ранняфиагностика и профилактика гипоксии плода.в условиях женской консультации-//Материалы П съезда акушеров-гинекологов Таджикистана - Душанбе,1987, С. 173-175.

10. Городков В.Н.Кузнецова В.А..Посисеева Л.В..Волкова Т.Г. и др. Диагностика антенатальных нарушений метаболизма и функции внутренних органов плода при невынашивании беременности по биохимическим параметрам крови'и мота матери. //Информ. письмо для враче1;-лаборантов и акушеров-гинекологов Ивановской обл. - Иваново,1987, 13с.

11. Ситникова О.Г..Кузнецова В.А.,Слободин В.Б. Роль перекионо-го окисления лшшдов в патогенезе повреждений печени плода. . //Здоровый ребёнокгпроблемы,поиски,пути решения /тезисы докл. I съезда педиатров и акушеров-гинекологов Тата^рской АССР/ -Казань,1988,188-189.

12. Кузнецова В.А.,Морева И.В.,Кобенлна Н.Ы..Слободин В.Б. Энергетическая обеспеченность плода и новорожденного,развивавше-гося_ в условиях угрозы невынашивания беременности /Дам же, С.115-116 .

13. Кузнецова В.А. .Гарусова Е.В..Волкова Т.Г..Сизякова Г.Л. Гормональная регуляция окисления глюкозы в системе мать-плод при невынашивании беременности //Прогнозирование и профилактика нарушений здоровья матери и ребёнка - М.,1988, С.102-108.

14. Кузнецова В.А..Гарусова Е.В. Особенности гликолиза у женщин | При угрозе невынашивания и самопроизвольном выквднше //Пери- | катальная охр;ша плода и новорожденного при нсвшетивашш

беременности. - Н., 19Б9, С. 46-54.

1С. Кузнецова В.А..Волкова Т.Г..Гарусова Е.В..Григорьева Т.А.

Диагностическое значение определения апдрогенов у беремешщх нен-

щин для оценки состояния плода при угрозе невынашивания //Таи хе, С, 38-41.

16. Кузнецова В.А,.Волкова Т.Г. Состояние здоровья детей 3-х месяев

развивавшихся в условиях угрозы прерывания беременности ^Критические периода кизни ребёнка и профилактика донозологичзских заболеваний - Иваново,1989, С.119-124.

17. Кузнецова В.А..Волкова Т.Г. Особенности развития детей первого года жизни,родившихся у шторой,перенесших угрозу невынашивания эндокринного гонеза //Педиатрия,1989,Ш, С. 8-11,

18. Кузнецова В.А.,Слободин В.Б.,Ыорева И.В..Ситникова О.Г. Роль нарушений пентозо^оефатного пути окисления глюкозы в патогенезе задергай развития плода при невынашивании беременности //Акушерство и гинекология, 1989, ;?6, С.36-38.

19. Кузнецова В.А..Слободин В.Б..Ситникова О.Г. Перетятко Л.П. . Диагностические критерии повреждения печени, плода //Вопр.охр.

. пат. и детства,1989,Г8, С.8-П.

20. Гарусога Е.В..Кузнецова В.А..Пузнрёв О.П. Состояние здоровья детей с ослоиненнкм антенатальным периодом развития //Охрана здоровья детей групп риска основной патологии детского возраста - П.,1990,98-104.

21. Кузнецова В.А..Волкова, Т.Г. Организация наблюдения за детьми первого года хизни,развивавшихся в условиях угрозы прерывания беременности //Критические периоды яизни ребёнка и профилактика донозологических заболеваний - М. ,1989, С.124-130. .

22. Панова Л.А.,Пузырёв 0.И.,Агеев А.К. .Кузнецова В.А. и др. Новые.объективные критерии отбора детей раннего возраста в группу риска на(частую респираторную заболеваемость //Информ. письмо - Иваново, 1990', Юс.

23.- Городков В.Н. .Кузнецова В.А. .Посисеева I.В, .Волкова Т.Г. и др.

'Диагностика антенатальных нарушений метаболизма плода при не-

Вынашивании беременности //Методические рекомендации - Ивано-v во,1890, 13с.

24. Кузнецова З.А..Гарусова Е.В. Клиническое значение показателей гликолиза в оценке состояния плода и новорожденного //Педиатрия , 1990, ИО, 12-16.

25. Кузнецова В.А..Гарусова Е.В. .Девочкина И.В. .Ситникова О.Г.Чаша Т Изменение некоторых биохимических показателей у новорожденных

с нарушением гемоллквородинамики //Охрана здоровья детей группы риока основной патологии детского возраста - Иваново,1990, С. II7-I27.

26. Кузнецова В.А. .Филькина О.М,,Агеев А.1С. .Посисеева Л.В. Критерии комплексной оценки состояния плода // Там не С. 72-78.

27. Городков В.Н..Кузнецова В.А..Слободин В.Б, Энергетический обмен при задеркке внутриутробного развития плода у женщин- с угрозой прерывания бермешости //Профилактика,диагностика и лечение женщин с невынашиванием беременности и оказание медицинской помопи их детям - М,,1990 С. 149-153.

28. Вданова Л.А..Филькина О.М.,Агеев А.К.,Кузнецова В.А..Посисеева Л.В. и др. Комплексная оценка состояния здоровья детей (клшшсо-ч1)у11кциональны4биохимичес1гае и морфологические критерии /Д!етодические рекомендации. Иваново- 1991,26 с.

29. Кузнецова В.А,.Волкова Т.Г.,Гарусова Е.В. Патохимические механизмы неврологического дистресса новорожденных,развивавшихся в условиях нарушенного маточно-плацентарного кровообращения //Медико-социальные аспекты перлнатологии и современные техно. лопш родоразрешения (мат.1 Всероссийского съезда акушеров-гинекологов и педиатров) - Челябинск,1992, С. I80-I8I.

Изобретена и рационализаторские предложения

1. Способ определения состояния плода - A.C. ."1490646 II985)

2. Способ оценки состояния плода - A.Ci И454394 (1986).

3. Способ диагностики Д!1СфуНлЦт<Л K0p!i нпдпочочников у новорожден-

них детей - Л.G. .t I4553I0 (13£6)

4. Способ диагностики зодорцки внутриутрюбного развитая плода -А.С. J'1492270 (1987).

5. Способ определения повреждения почоии mot;; - А.С, И55X07 (1937).

6. Способ патаюх'оанато.'.пческоН дпагаослпш зздбрики развития внутриутробного плода - А.С. jM7I282C> (JV.'j ).

Удостоверения на рад.продябдсьин

1. Способ диагпостшш па;уиспян 1.:ет:.оол:;:зпа у плода во время беременности - .!.'46 от 2В.0G.1585 г. н отраслевого значения JS 0-2613 от 2I.03.IS86 г.

2. Способ дкагпостккп нарушении энергетического обмена у птода во время беременности - J,"66 от 12.12.1985 г и отраслевого значения .',"0-2903 от 24.04.1987 г.

3. Способ оценки состоял!л плода при неышшшвапип беременности во П и Ш триместрах - j'67 от 25.I2.IS85 г и отраслевого значения !; 0-2681 oj 20.06.I98G г.

4. Способ диагностики дцсС.упкщш надпочечников у ногороздешах детой - 1'М от 27.06.1986 г. и отраслевого значения XI 0-3II7 от 29.04.1988 г. •

5. Способ диагностики дисфункции печени плода во прели беременности - j'"33 от 11.06,1987 г. и отраслевого значения К O-SOOI от 02.10.1987 г.

6. Способ диагностики нарушений кальциевого обмена у плода при не-впнашивании беременности - J'88 от II.03.IS87 г.

7.' Способ диагностики состояния плода при невшашвонии берепсниос-ти - ЩО от 27.09,1938 г.

8. Способ диагностшси задерсаш внутриутробного развития плода -Л14' от 27.I0.IS88 г.

9. Способ диагностики степени гипотрофии плода - ; 124 от 0I.CG.b9r.