Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Клинические и метаболические факторы в патогенезе задержки развития плода и выборе акушерской тактики

На правах рукописи

Полянчикова Ольга Леонардовна

КЛИНИЧЕСКИЕ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ ЗАДЕРЖКИ РАЗВИТИЯ ПЛОДА И ВЫБОРЕ АКУШЕРСКОЙ ТАКТИКИ

14.01.01 - Акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 1 ЯНВ 2910

Москва-2010

003491036

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Научный консультант:

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор

Манухин Игорь Борисович

Официальные оппоненты:

Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Серов Владимир Николаевич

Доктор медицинских наук, профессор

Сичинава Лали Григорьевна

Доктор медицинских наук, профессор

Макаров Игорь Олегович

Ведущая организация: ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии»

Защита диссертации состоится «' > 010 г. в часов на

010 г. в Л.

заседании диссертационного совета /Д 208.041.06 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу: 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу: 127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а.

<А<я

Автореферат разослан « 1/%.>1Я 010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор М.М. Умаханова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность научного исследования

Диагностика, лечение и профилактика задержки развития плода (ЗРП) является одной из актуальных проблем современного акушерства [Савельева Г.М., 2003; Серов В.Н., 2005]. По данным различных авторов [Абухамад А., Нажотт М., 2000; Перетятко Л.П., Кулида JI.B., Проценко Е.В., 2005; Башмакова Н.В., Цывьян П.Б. и др., 2006; Игнатко И.В., Давыдов А.И., Рыбин М.В., 2006; Baumgarten К., 1993] распространенность этого синдрома при различной акушерской патологии составляет от 10 до 44%.

В последние годы возрастает частота встречаемости синдрома задержки развития плода в популяции беременных. Это связано, как с улучшением антенатальной диагностики, так и с нестабильностью социально-экономических условий в современном обществе [Басаргина Т.В., 2003; Кулаков В.И., Орджоникидзе Н.В., Тютюнник B.JL, 2004; Sanderson D.A., Willcox М.А. et al., 1997].

В настоящее время имеется достаточно информации об этиологии синдрома задержки развития плода, выявлены факторы риска его формирования: экстрагенитальная и акушерская патология, внутриутробная инфекция, экологические факторы, курение и употребление беременными женщинами алкоголя и наркотиков, неблагоприятное воздействие лекарственных препаратов [Стрижаков А.Н., Тимохина Т.Ф., Баев О.Р., 2003; Сидельникова В.М., 2005; Серов В.Н., 2006; Manning F. Н., 1995]. Однако до сих пор эти факторы не систематизированы, не определены частота встречаемости и удельный вес каждого из них в формировании задержки развития плода, что во многом снижает эффективность ранней диагностики данной патологии.

Не вызывает сомнений, что в основе малой массы плода и морфологической незрелости лежат изменения метаболизма не только в плаценте, но и в организме беременной и плода, однако их значимость

патогенезе синдрома остается до конца не раскрытой [Сидельникова В.М., 2005; Серов В.Н., 2006].

Установлено, что перинатальные потери при синдроме задержки развития плода существенно зависят от массы ребёнка при рождении и остаются свыше 90% среди недоношенных новорожденных [Игнатко И.В. с соавт., 2006; Сидорова И.С., Боровкова Е.М. и др., 2006; Суханова Л.П., 2007]. Сочетание задержки развития плода с недоношенностью является высоким риском не только респираторного дистресс-синдрома, внутрижелудочковых кровоизлияний, поражений ЦНС у новорожденных, неонатальной смертности, но и основой для формирования патологии в последующие периоды жизни ребёнка [Корнилов A.B., 2002; Шабалов Н.П., 2004; Володин H.H., 2005; Яцык Г.В., 2007]. Всё это определяет медицинскую и социальную значимость проблемы.

Внедрение в практическое здравоохранение современных диагностических технологий (УЗИ, допплерометрия, кардиотокография и др.) позволило снизить число детей с замедлением роста и недостаточностью питания [Суханова Л.П., 2007]. Однако высокая заболеваемость и летальность среди доношенных и недоношенных новорожденных свидетельствует о том, что существующие способы ранней диагностики несовершенны, методы лечения недостаточно эффективны, доказательные критерии оптимальных сроков родоразрешения беременных с ЗРП не разработаны. Всё вышеизложенное определяет актуальность настоящего исследования.

Цель исследования

Улучшение перинатальных исходов у беременных с синдромом задержки развития плода на основании выявления критериев ранней диагностики и совершенствования принципов акушерской тактики.

Задачи исследования

1. Установить распространенность, частоту и структуру факторов риска задержки развития плода в популяции и у обследованных беременных, выявить наиболее значимые из них для прогнозирования .данного синдрома и определения акушерской тактики.

2. Дать комплексную характеристику системы «мать-плацента-плод» при различной степени задержки развития плода на основании клинических, функциональных, лабораторных данных и морфологического исследования плацент; выявить особенности клинического состояния доношенных и недоношенных новорожденных с задержкой внутриутробного развития.

3. Исследовать биохимические показатели крови беременных и новорожденных, отражающих интенсивность перекисного окисления липидов, антиоксидантную защиту, состояние пластических процессов, энергетическую обеспеченность, установить взаимосвязь между ними и определить их роль в патогенезе задержки развития плода.

4. Оценить функциональное состояние гипофизарно-надпочечниковой системы у новорожденных с задержкой внутриутробного развития и установить взаимосвязь с нарушениями биохимических процессов.

5. Выявить корреляционные связи между клиническими, функциональными показателями состояния фетоплацентарного комплекса, морфологическими изменениями в плаценте и биохимическими параметрами крови беременных и новорожденных для определения- диагностических и прогностических критериев задержки развития плода.

6. Дополнить алгоритм пренатальной диагностики информативными биохимическими критериями, позволяющими оценить состояние плода и прогнозировать исход беременности.

7. Разработать концепцию формирования синдрома задержки развития плода и на её основании предложить новые методические подходы к диагностике данной патологии, лечению беременных, прогнозированию перинатальных исходов и выбору акушерской тактики.

Научная новизна

Впервые определены и систематизированы причинно-значимые факторы высокого риска задержки развития плода у беременных женщин на популяционном уровне.

Расширены представления о патогенезе задержки развития плода вследствие плацентарной недостаточности.

Представлена новая концепция формирования задержки развития плода, заключающаяся в том, что структурно-морфологические изменения в плаценте, обусловленные влиянием различных факторов высокого риска, приводят к развитию гипоксии, нарушению метаболизма и гормональной регуляции в фетоплацентарной системе. В сложном комплексе метаболических изменений ведущее место занимают нарушение пластических процессов и формирование энергетической недостаточности вследствие интенсификации перекисного окисления липидов, снижения антиоксидантной защиты, нарастания лактат-ацидоза, клинически реализующиеся в задержку развития плода или его гибель.

Впервые выявлены закономерности изменений биохимических процессов у беременных и новорожденных при различной степени задержки внутриутробного развития; доказано, что перинатальные потери при задержке развития плода III степени обусловлены метаболической декомпенсацией в системе «мать-плацента-плод».

Впервые установлены корреляционные связи между биохимическими показателями крови беременных и новорожденных, позволившие определить информативные критерии ранней диагностики задержки развития плода, оценки его состояния и прогнозирования перинатальных исходов.

Выявлена взаимосвязь между клиническими, биохимическими, функциональными нарушениями в фетоплацентарной системе и морфологическими изменениями в плаценте при различной степени задержки развития плода.

Установлены корреляционные связи между показателями малонового диальдегида, общей антиоксидантной активности крови, лактата, глюкозы у беременных и степенью клинических проявлений задержки развития плода.

Впервые у доношенных и недоношенных новорожденных с задержкой внутриутробного развития установлена зависимость тяжести метаболических нарушений от внутриутробной инфекции.

Практическая значимость

Предложен новый методический подход к диагностике синдрома задержки развития плода, определению степени его тяжести и эффективности лечения.

Разработаны новые биохимические критерии - содержание в крови лактата, малонового диальдегида (МДА), аденозинтрифосфата (АТФ), уровень антиоксидантной активности (АОА) - для диагностики задержки развития плода, оценки его состояния, прогнозирования перинатальных исходов и выбора акушерской тактики.

Доказана необходимость включения информативных биохимических показателей в диагностический комплекс обследования беременных при наличии факторов высокого риска и клинических проявлений ЗРП, а также -доношенных и недоношенных новорожденных с задержкой внутриутробного развития.

Обоснованы принципы индивидуальной метаболической коррекции выявленных нарушений у беременных и новорожденных при задержке внутриутробного развития с учетом клинического состояния и биохимических показателей крови.

Предложена тактика ведения беременных с задержкой развития плода, основанная на комплексной оценке результатов клинических, функциональных, биохимических методов обследования.

Установленные нормативные биохимические показатели крови и выявленные критерии диагностики задержки развития плода могут быть использованы при обследовании беременных в женских консультациях и

акушерских стационарах для определения тактики ведения и решения вопроса о сроке и способе родоразрешения.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. В патогенезе синдрома задержки развития плода ведущее место занимают факторы высокого риска: социальные, экологические, нарушение репродуктивного здоровья, экстрагенитальная патология, осложненное течение беременности, приводящие к структурно-морфологическим изменениям в плаценте. Развитие гипоксии с последующим нарушением метаболических процессов в фетоплацентарном комплексе проявляется лактат-ацидозом, интенсификацией перекисного окисления липидов, снижением антиоксидантной защиты и утилизации глюкозы на пластические и энергетические цели, что в конечном итоге определяет тяжесть состояния плода и ребенка при рождении.

2. Для ранней диагностики задержки развития плода, оценки эффективности лечения, прогнозирования перинатальных исходов и выбора акушерской тактики необходимо дополнить стандарт обследования беременных определением в крови следующих биохимических показателей: лактата, малонового диальдегида, антиоксидантной активности, АТФ.

Внедрение результатов исследования в практику Разработанные биохимические критерии, позволяющие диагностировать метаболические нарушения у беременных с задержкой развития плода и оптимизировать тактику ведения пациенток, внедрены в лечебный процесс отделения патологии беременности родильного дома при городской клинической больнице №15 им. О.М. Филатова гор. Москвы, Федерального государственного учреждения «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи», лечебно-диагностического центра ООО «Медицина» и МУЗ «Родильный дом №1» гор. Иванова.

Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета ГОУ ВПО

«Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава», кафедре акушерства и гинекологии и кафедре клинической лабораторной диагностики факультета дополнительного последипломного профессионального образования ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия Росздрава».

Апробация работы Основные положения и результаты работы доложены на VII, VIII и IX Всероссийских научных форумах «Мать и дитя» (Москва, 2005, 2006, 2007), Международной конференции «Репродуктивное здоровье общества» (Санкт-Петербург, 2006), Международных научно-практических конференциях «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2006, 2007, 2008), V и VI Российских конгрессах «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2007, 2008), научно-практическом симпозиуме «Национальные дни лабораторной медицины России - 2008» (Москва, 2008), III ежегодном конгрессе специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество» (Москва, 2008), Международном конгрессе по репродуктивной медицине «Технологии XXI века в гинекологии» (Москва, 2008).

Личный вклад автора Автором лично проведено обследование и родоразрешение 300 беременных женщин, госпитализированных в родильный дом при ГКБ № 15 им. О.М. Филатова гор. Москвы; дана оценка факторов риска задержки развития плода, осуществлен анализ историй родов и историй развития новорожденных, выкопировка и интерпретация результатов лабораторных исследований. Апробация предлагаемого метода лечения проведена при непосредственном участии автора. Планирование этапов диссертационной работы, выбор методов исследования, статистическая обработка полученных клинико-лабораторных данных, оформление диссертации и автореферата выполнены автором самостоятельно.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 29 работ, в том числе 11 - в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 200 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания объема и методов исследования, четырех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список использованной литературы включает 265 источников (164 - отечественных и 101 - зарубежный). Работа иллюстрирована 35 таблицами и 20 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объем и методы исследования

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» на базе родильного дома при ГКБ №15 им. О.М. Филатова гор. Москвы.

Комплексно обследовано 260 беременных с асимметричной формой задержки развития плода и 260 новорожденных, которые были разделены на 3 группы. Первую группу составили 100 женщин, у которых беременность завершилась рождением доношенных детей с задержкой внутриутробного развития I степени (100 новорожденных); вторую группу - 80 пациенток с ЗРП II степени, у которых беременность завершилась рождением доношенных детей с задержкой внутриутробного развития II степени (80 новорожденных); в третью группу вошли 80 женщин, у которых беременность завершилась рождением недоношенных детей в сроке гестации 34-36 недель с задержкой внутриутробного развития III степени (80 новорожденных). Критерием включения пациенток явился установленный клинический диагноз асимметричной формы ЗРП, верифицированный на основании результатов клинических, функциональных и лабораторных исследований и подтвержденный рождением ребенка с задержкой

внутриутробного развития I, II или П1 степени. Критерием исключения явились многоплодная беременность, наличие симметричной формы ЗРП и пороков развития плода, сахарный диабет, обострение и декомпенсация хронических экстрагенитальных заболеваний у беременных.

Контрольную группу составили 40 пациенток, у которых беременность протекала без осложнений и завершилась рождением здоровых доношенных детей (40 новорожденных).

Срок беременности устанавливался на основании даты последней менструации, начала шевеления плода, первой явки в женскую консультацию, данных ультразвуковой фетометрии.

Метод выкопировки данных из историй родов использовался для выявления частоты встречаемости, определения значимости групп и отдельных факторов высокого риска возникновения задержки развития плода в популяции беременных. Полученные данные подвергались математической обработке с расчетом весового индекса (ВИ), нормированного интенсивного показателя (НИП) и прогностического коэффициента (ПК).

Величины ПК выражались в баллах: 2 - минимальный риск, 3 -вероятный и 4 — максимальный (в соответствии с методической разработкой «Методы прогнозирования в социально-гигиенических исследованиях (1993)).

Общеклинические методы. Стандарт обследования беременных выполнялся в соответствии с приказом МЗ РФ № 50 от 10.02.2003г. «О совершенствовании акушерско-гинекологической помощи в амбулаторно-поликлинических учреждениях».

В динамике выполнялись общеклинические и биохимические анализы крови и мочи. При выявлении экстрагенитальной патологии беременные консультировались врачами-специалистами.

Диагностика задержки развития плода проводилась с помощью методов специального акушерского исследования: путем измерения высоты стояния

дна матки (ВДМ) и окружности живота с учетом массы тела беременной и её прибавки. За норму прироста ВДМ принимались стандартные данные: до 30 недель прирост должен составлять 0,7-1,9см в неделю; в 30-36 недель - 0,61,2см; в 36 недель и более - 0,1-0,4см.

При измерении ВДМ ее значения сопоставлялись со сроком гестации. Отставание размеров на 2см и более, по сравнению с нормой, или отсутствие прироста в течение 2-3-х недель указывало на вероятность задержки развития плода и необходимость дополнительного проведения функциональных методов исследования.

Функциональные методы исследования. Состояние фетоплацентарного комплекса у беременных с ЗРП оценивалось методом ультразвукового сканирования на аппаратах «МесЙБОп» (США), «Алока-1700» и «Алока-5000» (Япония) с использованием конвексных и секторальных трансдюсеров с частотой 3,5 МГц. При исследовании плаценты определялась её локализация, толщина, эхогенность, степень зрелости, оценивалось количество и состояние околоплодных вод. При ультразвуковой фетометрии на основании отклонения общепринятых показателей от нормы выявлялись форма и степень задержки развития плода.

Основными фетометрическими показателями, используемыми для диагностики задержки развития плода, являлись бипариетальный размер и окружность головки, длина плечевой и бедренной кости, средний диаметр и окружность живота. Снижение одного или нескольких показателей свидетельствовало об асимметричной форме ЗРП. Степень тяжести синдрома определялась выраженностью отставания фетометрических показателей: при I степени отмечалось их отличие от нормативных и соответствие показателям, характерным для беременности на 2 недели меньшего срока; при II степени - на 3 - 4 недели, а при III степени - более, чем на 4 недели, по сравнению с нормативными значениями.

Для оценки особенностей маточно-плацентарного, плодово-плацентарного и плодового кровообращения проводилась допплерометрия -исследование кровотока в маточных артериях, сосудах пуповины и средней мозговой артерии плода по общепринятой методике на аппаратах «Sim-5000 Plus» и «Sim-7000 Plus» (Италия-Россия) с использованием допплеровского блока пульсирующей волны и секторного датчика с частотой 3,5 МГц. Регистрировались амплитуда, частота, скорость кровотока в маточных артериях, сосудах пуповины, средней мозговой артерии плода с последующим расчетом диагностических показателей: систоло-диастолического отношения, пульсационного индекса, индекса резистентности. Исследование проводилось при госпитализации беременной и в процессе динамического наблюдения по показаниям.

Для выявления нарушений сердечной деятельности и тяжести гипоксии проводилось кардиомониторное наблюдение за состоянием плода с помощью кардиографа «Теам» (Англия). Полученные данные оценивались по шкале Г.М. Савельевой с соавт. (1999).

Лабораторные методы исследования. Общеклинические методы включали определение в капиллярной крови содержания гемоглобина, количества эритроцитов, лейкоцитов, подсчет лейкоцитарной формулы на гематологическом анализаторе «Vega» фирмы «La-Roshe», исследование отделяемого половых органов - мазков и посевов на среды.

Наряду с общеклиническими, функциональными и общепринятыми лабораторными исследованиями в работе использовались специальные биохимические методы, позволяющие оценить тяжесть гипоксии, интенсивность перекисного окисления липидов, уровень антиоксидантной защиты, энергетическую обеспеченность организма, состояние пластических процессов, а также - гипофизарно-надпочечниковой системы у новорожденных.

В крови беременных и новорожденных, наряду с общепринятым стандартом обследования, определялись: концентрация молочной кислоты на

13

полосках «ВМ лактат» прибором «Accu Trend-Lactat» фирмы «La-Roshe» (Германия); содержание глюкозы - с помощью тест-полосок на приборе «Accu Chek Go» фирмы «La-Roshe» (Германия); содержание аденозинтрифосфата (АТФ), аденозиндифосфата (АДФ) и аденозинмонофосфата (АМФ) наборами «Boehringer Mannheim» (Германия).

В сыворотке крови исследовались: концентрация малонового диальдегида (МДА) по методу Jagi К., Nishigaki I., Chama H. (1968); содержание диеновых конъюгатов по методу Н.К. Шилиной и Т.В. Чернавиной (1980); общая антиоксидантная активность сыворотки крови (АОА) - по М.Ш. Промыслову, M.JI. Дамчук (1990); активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и ее изоферментного спектра наборами «Boehringer Mannheim» (Германия); активность супероксиддисмутазы - по методу С. Чевари, И. Чаба, И. Секей (1985); активность транскетолазы - по методу E.H. Bruns (1956); содержание свинца и цинка - методом абсорбционной спектрометрии на приборе «Спектр» (Россия); концентрация витамина Е - по методу S. Taylor et al. (1976).

Концентрация трофобластического бета-гликопротеина (ТБГ) определялась методом двойной иммунодиффузии в агаре с использованием стандартных тест-систем к исследуемому белку. Чувствительность тест-системы для ТБГ - 1 мкг/мл (Н.И. Храмкова, 1961).

У новорожденных исследовались концентрации соматотропного (СТГ), тиреотропного (ТТГ) гормонов и кортизола иммуноферментным методом наборами «Дельфия» фирмы WALLAC OY (Финляндия).

Внутриутробная инфекция в крови беременных и новорожденных выявлялась по наличию антител и антигенов к возбудителям токсоплазменной, цитомегаловирусной, герпетической, хламидийной, уреаплазменной, микоплазменной, грибковой и стрептококковой инфекций методами иммуноферментного анализа (ИФА) на анализаторе "Stat Fax -2001" (США) наборами «Вектор Бест» и полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием технологий «Flash» и «НПФ-ДНК - Технология».

Материалом для исследований служила венозная и капиллярная кровь, которая забиралась у беременных натощак с учетом биологических ритмов при поступлении в стационар и в динамике наблюдения, у новорожденных -на 1-2-е сутки жизни в утренние часы до кормления, перед проведением лечебных процедур с согласия матерей.

Патоморфологические методы исследования плаценты. Макроскопическое исследование включало определение формы, консистенции, массы, толщины, цвета и площади плацент, места прикрепления и состояния пуповины, а также патологических изменений на материнской и плодовой поверхностях. При гистологическом исследовании оценивалось состояние хориальных ворсин, крупных и мелких сосудов, наличие кальцификатов, инфарктов, тромбозов, очагов некроза, определялась зрелость плаценты.

Методы оценки состояния новорожденных. Состояние ребенка при рождении оценивалось по шкале Апгар на 1-ой и 5-ой минутах жизни по следующим параметрам: окраске кожных покровов, мышечному тонусу, рефлекторной возбудимости, частоте сердечных сокращений и характеру дыхания.

Оценка физического развития ребенка проводилась с учетом массы тела, роста, окружности головы и груди, массо-ростового коэффициента, которые сопоставлялись с данными таблиц центильного типа (Г.М. Дементьева, Е.В. Короткая, 1981).

Неврологический статус у новорожденных исследовался по схеме Ю.И. Барашнева (2001). Учитывались общий вид новорожденного, поза, мышечный тонус, спонтанная двигательная активность, состояние черепно-мозговой иннервации, определялись сухожильные и кожные рефлексы (характер и быстрота угасания, симметричность, сила ответа), а также -безусловные рефлексы.

Для уточнения характера перинатальных поражений ЦНС у новорожденных при задержке внутриутробного развития выполнялось ультразвуковое сканирование головного мозга (нейросонография) по методике В.В. Гаврюшова (1990) на приборе «Алока-2000», оснащенного датчиком секторального сканирования с частотой 5 МГц.

Статистический анализ полученных данных проводился с использованием пакетов приложений Microsoft Office ХР для статистической обработки материала - Microsoft Excel (версия 7.0) и программы статистической обработки материала Statistica (версия 6.0) с учетом вычислительных методов, рекомендованных для биологии и медицины.

, РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ сведений, полученных при выкопировке из 2856 историй родов женщин с факторами риска задержки развития плода и 235 женщин, родивших детей с задержкой внутриутробного развития, дал возможность получить представление о группах и отдельных факторах риска задержки развития плода в популяции беременных. В зависимости от величины весового индекса группы факторов были распределены по ранговым местам.

На первое ранговое место вышла группа факторов, характеризующих репродуктивное здоровье матери, в которой наибольший удельный вес имели первые предстоящие роды, заболевания шейки матки, самопроизвольные выкидыши и аборты перед первыми родами, воспаление матки и придатков.

Социальные факторы - неблагополучное социально-экономическое положение в семье, неполная семья, вредные привычки (курение, алкоголь), возраст женщины старше 30 лет - заняли второе ранговое место.

На третьем месте оказалась группа факторов, возникающих во время беременности; при этом наибольший удельный вес имели угроза прерывания беременности в I и II триместрах, анемия, кольпит.

Четвертое ранговое место принадлежало группе факторов, характеризующих соматическое здоровье женщины, среди которых

ведущими явились хронические инфекции, заболевания мочевыделительной системы, гипотензивный синдром и дефицит массы тела более 25%.

Пятое место заняли факторы, возникающие со стороны плода - гипоксия, многоплодие, внутриутробная инфекция (рис. 1). Все они имели высокую степень риска ЗРП (4 балла).

в Репродуктивное

здоровье КЗ Социальные факторы

И Факторы, возникающие во время беременности В Факторы соматического

здоровья В Факторы, возникающие со стороны плода

III IV Ранговые места

Рис. 1. Распределение групп факторов риска по ранговым местам

Влияние этих факторов на органы и системы плода не является специфическим. Их действие вызывает, прежде всего, нарушение микроциркуляции в плаценте, изменение ее структуры, транспортной, эндокринной, метаболической функции и, как следствие, развитие хронической плацентарной недостаточности, проявляющейся нарушениями гемодинамики в системе «мать-плацента-плод» и гипоксией плода, на фоне которой формируется задержка его развития. Таким образом, данный синдром возникает как результат сочетанной реакции плода и плаценты на различные нарушения в организме матери.

В соответствии с выявленными факторами высокого риска в популяции беременных проведен их анализ у обследованных нами пациенток. Сопоставление полученных сведений о репродуктивном здоровье с популяционными данными показало их идентичность, однако отмечались различия в удельном весе каждого из факторов. Наибольший удельный вес

приходился на воспалительные заболевания матки и придатков (32,0%, 37,5%, 42,5% соответственно I, II и III группам); заболевания шейки матки (9,0%, 13,8% и 15,0%), медицинские аборты имели в анамнезе свыше 30% беременных, а самопроизвольные выкидыши отмечались в 5 раз чаще в III группе, по сравнению с 1-ой (р <0,001).

При анализе социальных факторов установлен достаточно высокий удельный вес женщин в возрасте старше 30 лет (45%, 50%, 45% соответственно I, II и III группам). Ухудшение социально-экономических условий в семье отмечено у половины женщин, у 30% - беременность была вне брака; 50% - употребляли во время беременности алкоголь или курили.

Такие осложнения беременности, как анемия, гестоз, угроза прерывания беременности в различные сроки, маловодие значительно чаще встречались у беременных с задержкой развития плода III степени (таблица 1).

Таблица 1

Осложнения беременности у пациенток исследуемых групп

Осложнения Исследуемые группы

Контрольная п=40 I группа п=100 II группа п=80 III группа п=80

абс. % абс. % абс. % абс. %

Кровотечения в I и II триместрах 0 0 10 10,0 12 15,0* 16 20,0*

Угрожающие преждевременные роды В III триместре 0 0 13 13,0 16 20,0* 47 58,8*

Гестоз 0 0 25 25,0 32 40,0* 48 60,0*

Анемия 0 0 48 48,0 44 55,0 52 65,0*

Кольпит 0 0 37 37,0 28 35,0 32 40,0

Многоводие 0 0 7 7,0 6 7,5 5 6,3

Маловодие 0 0 12 12,0 12 16,0 25 31,3*

* - показатель достоверности разности результатов между I и И, III группами ( *р < 0,05)

Среди экстрагенитальных заболеваний наибольший удельный вес имели пиелонефрит, бронхит, гастрит, острые респираторные вирусные инфекции, вегето-сосудистая дистония (рис. 2).

----ЕХр.пиелонефрит

О Хр.гастрит

□ Хр.бронхит

0ОРВИ

Вегето-сосудистая дистония по гипотонии, типу Вегето-сосудистая дистония по гипертонич.типу

и ш

исследуемые группы

Рис.2. Экстрагенитальная патология у беременных исследуемых

групп

В последние годы большое внимание уделяется изучению влияния экологических факторов на течение и исход беременности. Проведенными нами исследованиями установлено, что в крови беременных с ЗРП, длительно проживающих в условиях техногенной нагрузки, уровень таких токсических веществ, как свинец и цинк, превышает предельно допустимые концентрации.

Основными факторами риска со стороны плода явились гипоксия (в 100% случаев) и внутриутробная инфекция (в 16% - при ЗРП I степени, в 44% - при ЗРП II степени и в 60% - при ЗРП III степени).

Таким образом, задержка развития плода относится к мультифакторной патологии и является результатом воздействия на организм беременной комплекса медико-биологических, социальных и экологических факторов. Определение удельного веса каждого из них и оценка степени риска позволяет с большей точностью прогнозировать развитие данной патологии и является одним из путей снижения перинатальных осложнений и смертности новорожденных при синдроме ЗРП.

Помимо выявления факторов риска, при обследовании беременных использовались акушерские методы - измерение высоты стояния дна матки и окружности живота, определение положения и предлежания плода, аускультация его сердечной деятельности. Однако индивидуальная вариабельность показателей и субъективная их оценка существенно ограничивают возможности клинических методов диагностики. В связи с этим для характеристики состояния фетоплацентарной системы применялись: ультразвуковое сканирование плаценты и плода, кардиотокография (КТГ) плода и допплерометрия маточно-плацентарного, плодово-плацентарного и плодового кровотока, которые в настоящее время являются ведущими в диагностике плацентарной недостаточности, задержки развития и гипоксии плода, а, следовательно, в определении акушерской тактики.

Обобщение данных ультразвукового сканирования плацент обследованных пациенток показало, что в 55% случаев плацента располагалась на передней стенке матки, в 30% - на задней, в 15% она имела низкое прикрепление или центральное предлежание; в 35% отмечалось уменьшение толщины плаценты, а в 20% случаев - увеличение. Сочетанное увеличение толщины плаценты и малой её площади, множественные гиперэхогенные включения, «преждевременное созревание», инфаркты, тромбозы, редукция сосудистого русла преобладали у беременных III группы. Расширение межворсинчатого пространства, наличие эхогенных включений, гипер- и гипоплазия плаценты были характерны для пациенток I и II групп.

Всё вышеперечисленное подтверждает формирование у беременных I, И, III исследуемых групп плацентарной недостаточности, приводящей к нарушению развития плода.

Ультразвуковая фетометрия у пациенток с ЗРП 1-П степени выявила отставание развития плодов от гестационного срока на 2-4 недели, что проявлялось соответствующим уменьшением бипариетального размера и

окружности головки, длины плечевой и бедренной кости и, в большей степени, среднего диаметра и окружности живота. Наиболее выраженные изменения показателей фетометрии отмечались при беременности, завершившейся преждевременными родами. Физическое развитие этих плодов отставало от гестационного возраста более, чем на 4 недели.

Для оценки состояния плода, решения вопроса о тактике ведения беременных и способе родоразрешения проводилась допплерометрия -исследование кровотока в маточных артериях, сосудах пуповины и средней мозговой артерии плода с определением систоло-диастолического отношения, пульсационного индекса и индекса резистентности.

Изменения кровообращения в системе «мать-плацента-плод» характеризовались повышением сосудистой резистентности разной локализации и прогрессировали в зависимости от степени ЗРП: у пациенток с задержкой развития плода I степени чаще отмечались изолированные нарушения гемодинамики в артерии пуповины, у беременных II группы преобладали сочетанные нарушения кровотока в одной из маточных артерий и артерии пуповины, при ЗРП III степени - отклонения гемодинамики от нормальных значений имели место у всех пациенток, при этом в 27,5% случаев зарегистрированы реверсный диастолический кровоток в артерии пуповины и централизация кровообращения в средней мозговой артерии плода.

Мониторирование сердечной деятельности • плода выявило патологические отклонения базальной частоты сердечных сокращений в виде тахикардии (более 160 ударов в минуту) в 0%, 10% и 11,25% соответственно группам. Брадикардия (менее 120 ударов в минуту) регистрировалась лишь у 20% плодов III группы. Нарушение вариабельности сердечного ритма, появление децелераций в 3 раза чаще отмечалось при кардиотокографии во второй и третьей группах, по сравнению с первой.

Таким образом, по совокупности данных КТГ состояние сердечной деятельности плодов было оценено в 8-9, 6-7, 4-5, 4 и менее баллов и

свидетельствовало о преобладании легкой гипоксии в I группе, средней тяжести и тяжелой - во II и III группах. Эти исследования позволили установить зависимость различной степени задержки развития плода от тяжести гипоксии и определить тактику ведения беременных и родоразрешения в каждом конкретном случае.

Для установления взаимосвязи степени задержки, развития плода со структурными изменениями плаценты был проведен сопоставительный анализ данных ультразвукового сканирования плацент и результатов их макро- и микроскопического исследования после родов.

Органометрические показатели плацент - масса, объем, толщина, площадь материнской и плодовой поверхности - были достоверно снижены во II и III группах. В 20% случаев в I группе отмечалось увеличение толщины и объема. При макроскопическом исследовании определялись крупноочаговые отложения фибриноида и кальцификатов различных размеров в виде плотных белесоватых образований в строме ворсин; при задержке развития плода II и\Ш степени они встречались значительно чаще. Аномальные формы плаценты, патологическая «незрелость» в 3 раза чаще выявлялись у родильниц третьей группы.

В плацентах пациенток с ЗРП I и II степени при гистологическом исследовании преобладали компенсаторно-приспособительные процессы, которые характеризовались гиперплазией ворсин, увеличением числа синцитиальных почек в хорионе, пролиферацией синцитиотрофобласта, гиперваскуляризацией ворсин, а также изменениями, связанными с воспалением.

В III группе выявлялись признаки патологической «незрелости» плаценты: очаговые нарушения созревания ворсин, незрелые промежуточные ворсины, характерные для плаценты 20-23 недель гестации, фиброзирование стромы, снижение васкуляризации и склерозирование ворсин, тромбоз в межворсинчатом пространстве, очаги некрозов и инфарктов. Всё вышеперечисленное свидетельствует о развитии процессов декомпенсации в

системе «мать-плацента-плод», что клинически реализовалось в задержку развития плода III степени.

В последах женщин с внутриутробной инфекцией были обнаружены инволютивно-дистрофические изменения, обусловленные воспалительным процессом (хориоамнионитом, децидуитом, плацентитом, фуникулитом). При этом сосудистые нарушения в плацентах характеризовались микроциркуляторными расстройствами, наличием инфарктов, псевдоинфарктов и некрозов с очагами гиалиноза.

Таким образом, плацентарная недостаточность, определяющая тяжесть гипоксии и степень ЗРП, развивается в результате влияния комплекса различных факторов. Их сочетание, длительность воздействия определяют выраженность не только морфологических изменений в плаценте, но и её функциональную недостаточность, что подтверждается снижением концентрации ТБГ - трофобластического бета-гликопротеина: при ЗРП I степени - на 24%, при ЗРП II степени - на 49%, при ЗРП III степени - на 74%, по сравнению с нормой.

Перинатальные исходы беременности при задержке развития плода определялись степенью тяжести данного синдрома, сопутствующими осложнениями беременности, характером экстрагенитальной патологии, наличием или отсутствием положительного эффекта от лечения, сроком и методом родоразрешения.

Роды через естественные родовые пути при доношенной беременности проведены в контрольной, 1-ой и П-ой группах в 100%, 79% и 52,4% случаев соответственно, операция кесарево сечение - в 21% случаев при ЗРП I степени и 47,6% - при ЗРП II степени. У пациенток III группы в сроке гестации 34-36 недель произошли самопроизвольные преждевременные роды в 19,5% случаев, в 80,5% проведена операция кесарево сечение. Основными показаниями к оперативному родоразрешению у беременных явились тяжелый гестоз в сочетании с нарушением состояния плода, отсутствие эффекта от проводимой терапии, острая гипоксия плода в родах,

преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты или её предлежание.

Оценка состояния доношенных и недоношенных новорожденных при рождении проводилась по шкале Апгар, показателям физического развития, наличию пограничных состояний и сопутствующей патологии.

90% детей I группы и 40% детей II группы родились в удовлетворительном состоянии с оценкой по шкале Апгар 8-9 баллов. У 10% новорожденных с задержкой внутриутробного развития (ЗВР) I степени и 35% - с ЗВР II степени состояние было средней тяжести; у этих детей преобладала оценка по шкале Апгар 6-7 баллов. Тяжелое состояние диагностировано у 25% новорожденных с задержкой внутриутробного развития II степени (оценка по шкале Апгар - 4-5, 3 и менее баллов).

Дети III группы родились в сроке гестации 34-36 недель (в среднетяжелом состоянии - 20%, в тяжелом - 80%, из которых 6 новорожденных - в крайне тяжелом) с оценкой по шкале Апгар - 6-7,4-5, 3 и менее баллов, дефицитом массы тела, обусловленным задержкой развития III степени, и признаками гестационной незрелости.

При оценке гестационного возраста новорожденных с задержкой внутриутробного развития выявлены различные признаки, свидетельствующие о гестационной незрелости. Эти дети имели морщинистую дряблую кожу, пушковое оволосение в нижней части спины и на плечах, низкое расположение пупка, недоразвитие грудных желез, складки на стопе только на передней части, отечность мягких тканей передней брюшной стенки и в нижней трети голени, мягкие в некоторых участках ушные раковины; у мальчиков яички не были опущены в мошонку, у девочек большие половые губы не закрывали малые.

Показатели физического развития (масса, рост, массо-ростовой коэффициент, окружность живота) существенно отличались от параметров, соответствующих гестационному возрасту и были снижены, по сравнению с

контрольной группой (таблица 2). Выявленное изменение окружности живота, особенно характерное для асимметричной формы ЗРП, связано с уменьшением подкожно-жировой клетчатки и размеров паренхиматозных органов, в частности, печени.

Таблица 2

Антропометрические показатели новорожденных исследуемых групп (М ± т)

Показатели Исследуемые группы

Контрольная ЗВРI ст. ЗВР Пет. ЗВР Ш ст.

п = 40 п=100 п=80 п=80

Масса тела (г) 3353 ±121,7 2710 ±87,4** 2363 ±118,2*** 1293 ±83,7***

Длина тела (см) 52,5 ±0,83 48,2 ±0,34** 45,3 ±0,23*** 38,6 ±0,77***

Массо-ростовой коэффициент (усл. ед.) 63,8 ±1,35 56,2 ±1,26** 52,5 ±1,56*** 34,5 ±4,72***

Окружность живота (см) 33,3 ±0,22 31,3 ±0,27* 27,1 ±0,16** 23,4± 1,18***

* - показатель достоверности разности результатов исследуемых и контрольной групп

(* - р <0,05, ** - р <0,01, *** - р<0,001)

У новорожденных клинические признаки асфиксии различной степени тяжести характеризовались акроцианозом и цианозом носогубного треугольника, бледно-розовым цветом кожных покровов или генерализованным цианозом, вялым сосанием или отсутствием данного рефлекса, слабым или «мозговым» криком, вегето-висцеральными нарушениями. При этом отмечались изменения со стороны сердечнососудистой системы в виде тахикардии и брадикардии. Нарушения дыхания проявлялись тахипноэ и брадипноэ, а в ряде случаев - длительными и частыми

периодами апноэ, в связи с чем этим детям потребовалось проведение искусственной вентиляции легких.

При сравнительном анализе данных о транзиторных изменениях первоначальной массы тела было выявлено, что её максимальная потеря у новорожденных I группы произошла в первые 3-4 дня жизни, что соответствовало физиологической норме. Во II и III группах снижение массы тела было более выраженным и длительным и не завершилось к 5 дню жизни, что свидетельствует о несовершенстве механизмов адаптации к внеутробному существованию у этих младенцев.

Течение раннего неонатального периода у доношенных и недоношенных новорожденных исследуемых групп характеризовалось наличием пограничных состояний - токсической эритемой, отечным синдромом, гипербилирубинемией, и сопутствующей патологией - конъюгационной желтухой, гемолитической болезнью, постгипоксической чкардиопатией и инфекционно-воспалительными заболеваниями. ,

Конъюгационная желтуха у новорожденных II группы встречалась в 3 раза чаще, а в III группе - в 5 раз чаще, по сравнению с детьми I группы, и была интенсивной и продолжительной, что указывало на поражение печени на антенатальном этапе развития.

Внутриутробная инфекция, выявленная у 60% детей П1 группы, у 44% новорожденных II группы и у 16% - 1-ой, проявлялась внутриутробной пневмонией, пиелонефритом, кардиопатией, энцефалитом и энтероколитом. У этих новорожденных в крови обнаружены антигены и антитела к стрептококку, который был выделен у 8% детей I группы, у 24% - П-ой и у 46% новорожденных Ш-ей группы, отмечено его сочетание с хламидийной, уреаплазменной, токсоплазменной и грибковой инфекциями. В единичных случаях у детей П1-ей группы были диагностированы цитомегаловирусная и герпетическая инфекции. В большинстве наблюдений установлена взаимосвязь внутриутробных инфекций с хроническими воспалительными заболеваниями матери, перенесенными при беременности ОРВИ,

инфекциями, передающимися половым путем, патогенной и условно-патогенной микрофлорой мочеполовой системы.

Патология ЦНС у новорожденных исследуемых групп проявлялась различными синдромами: у доношенных детей - повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гипертензивно-гидроцефальным, угнетения ЦНС, судорожным и их сочетаниями, у недоношенных преобладала клиническая картина синдромов угнетения и судорожного.

Анализ неврологических синдромов и симптомов позволил установить их взаимосвязь со степенью задержки внутриутробного развития. Наиболее тяжелые неврологические симптомы и синдромы отмечались у недоношенных детей с ЗВР III степени (таблица 3).

Таблица 3

Неврологические синдромы у новорожденных с задержкой внутриутробного развития различной степени тяжести в раннем неонатальном периоде

Синдромы I группа п= 100 II группа п = 80 III группа п= 80

абс. % абс. % абс. %

нервно-рефлекторной возбудимости 80 80 22 27,5*** 0 0

гипертензивный 16 16 40 50,0*** 12 15,0

угнетения ЦНС 4 4 10 12,5** 50 62,5***

судорожный 0 0 8 10,0*** 18 22,5***

* - показатель достоверности разности результатов между группами I и П,Ш (** -р <0,01, ***-р <0,001)

Для выяснения их генеза проводилось нейросонографическое исследование головного мозга. Результаты исследований выявили у доношенных детей с ЗВР I и II степени гипоксически-ишемические поражения головного мозга 1-П степени тяжести и внутрижелудочковые

27

кровоизлияния I степени; при ЗВР III степени преобладали внутрижелудочковые кровоизлияния II-III степени.

Таким образом, исходом беременности, осложненной задержкой развития плода, является рождение доношенных и недоношенных детей с задержкой внутриутробного развития I, II или III степени, поражением ЦНС (в виде церебральной ишемии I-П степени и внутрижелудочковых кровоизлияний), внутриутробной инфекцией и сопутствующей патологией. Из числа родившихся недоношенными, 6 детей умерло в раннем неонатальном периоде вследствие сочетания внутриутробной инфекции, тяжелых поражений ЦНС и гестационной незрелости. Все это диктует необходимость исследования механизмов формирования задержки развития плода на тканевом и клеточном уровнях во взаимосвязи с имеющимися факторами риска и осложнениями течения беременности у матери для разработки критериев ранней диагностики, оценки эффективности лечения, прогнозирования перинатальных исходов и оптимизации акушерской тактики.

Для выявления биохимических механизмов задержки развития плода, оценки его состояния на антенатальном и постнатальном этапах развития проведены исследования комплекса биохимических показателей крови у беременных и новорожденных, отражающих гипоксию, интенсивность перекисного окисления липидов, состояние антиоксидантной защита, энергетическую и пластическую обеспеченность организма.

В результате проведённых исследований установлено, что задержка развития плода развивается на фоне хронической тканевой гипоксии, обусловленной плацентарной недостаточностью. Это подтверждается данными КТГ плода (в 78%) и увеличением концентрации лактата, являющегося одним из объективных критериев тканевой гипоксии, в крови беременных в 1,5, 2,0 и 2,7 раза в соответствующих группах, по сравнению с контрольной. Повышение уровня лактата в сочетании с преобладанием анаэробных фракций лактатдегидрогеназы (ЛДГ4.5), подтверждающих

тканевую гипоксию, оказалось наиболее выраженным при ЗРП III степени и внутриутробной инфекции.

Определение содержания глюкозы в крови беременных показало, что уровень гликемии зависит от тяжести гипоксии (рис.3). Так, в ряде случаев при значительном повышении содержания лактата концентрация глюкозы достигала 4,7 ммоль/л и более. И хотя показатели гликемии у беременных исследуемых групп находились в пределах физиологических колебаний, установленных для женщин вне беременности, при статистическом анализе они достоверно превышали содержание глюкозы в контрольной группе.

Рис.3. Содержание лактата и глюкозы в крови беременных исследуемых групп.

Клиническими и экспериментальными исследованиями (В.А.Кузнецова, 1992) доказано, что физиологическая беременность сопровождается снижением концентрации глюкозы в крови, а в последнем триместре отмечается самое низкое её содержание вследствие интенсивного использования глюкозы на пластические цели при активном росте плода. Поэтому более высокий уровень гликемии, который обнаружен нами у пациенток I, II и Ш исследуемых групп, в отличие от контрольной, может свидетельствовать об ограничении утилизации глюкозы тканями. Это

подтверждается сильной прямой корреляционной связью между показателями лактата и глюкозы (г= +0,78).

Аналогичная закономерность в изменении параметров лактата и глюкозы выявлена и у новорожденных. Следует отметить, что тяжесть состояния ребенка коррелировала со значениями лактата и глюкозы в крови, а после проведенной интенсивной терапии с применением глюкозы уровни гликемии и лактата крови существенно повышались.

Выявленная взаимосвязь концентраций глюкозы и лактата в крови беременной и новорожденного дает основание рекомендовать назначение глюкозы для нормализации пластических и энергетических процессов при задержке развития плода под контролем данных показателей, так как дополнительное введение глюкозы беременной и ребенку в условиях гипоксии приводит к еще большему накоплению лактата и развитию ацидоза.

Подтверждением этому явились данные авторов (Theresa О.Scholl, Mary Fran Sowers, Xinhua Chen and Carine Lenders, 2001) установивших, что введение глюкозы беременным в условиях гипоксии приводит к уменьшению использования кислорода головным мозгом плода даже в случае умеренного дистресса и, как следствие, ухудшению его нейрофизиологических параметров. После рождения у ребенка длительное время не происходит элиминации молочной кислоты и нормализации pH; утилизация кислорода мозговой тканью в этих условиях существенно понижается. Таким образом, уровень глюкозы в крови беременной и новорожденного является важной детерминантой, определяющей тактику врачей.

Можно полагать, что накопление лактата и глюкозы в крови происходит вследствие снижения их использования органами и тканями на пластические и энергетические цели, что подтверждается уменьшением концентрации АТФ в крови беременных первой группы на 37%, второй - на 41%, третьей -на 46,5%, по сравнению с контрольной. Аналогичные изменения содержания АТФ были выявлены и у новорожденных, наиболее выраженные у недоношенных детей (рис. 4).

Рис.4. Содержание АТФ в крови беременных и новорожденных исследуемых групп

О нарушении пластических процессов свидетельствует снижение активности Bi - зависимого фермента - транскетолазы в крови беременных на 12%, 27%, 31% и на 35%, 49%, 60% - в крови новорожденных соответствующих групп.

Следовательно, полученные результаты дают основание сделать заключение о том, что нарушения пластических и энергетических процессов являются звеньями патогенеза задержки развития плода.

В последние годы большое внимание уделяется исследованиям свободно-радикального окисления, интенсификация которого вызывается различными факторами, в том числе и гипоксией, и рассматривается как один из механизмов повреждения клеточных мембран. Поэтому в крови беременных и новорожденных определялись концентрации начальных и конечного продуктов этого процесса - диеновых конъюгатов и малонового диальдегида (МДА).

У беременных с задержкой развития плода. содержание всех исследованных показателей перекисного окисления липидов (ПОЛ), отражающих повреждения клеточных мембран, значительно превышало нормальные значения и зависело от тяжести гипоксии. Так, при задержке развития плода III степени концентрация МДА в крови была увеличена в 2

раза, а при ЗРП I и II степени - в 1,3 и 1,7 раза, по сравнению с контрольной группой (рис. 5). Подобные взаимоотношения подтверждались выявленной сильной прямой корреляционной связью между концентрацией малонового диальдегида и лактата (г=+0,98).

контрольная I

исследуемые группы

Рис. 5. Содержание малонового диальдегида в крови беременных и новорожденных исследуемых групп

Обратная корреляционная связь определялась между содержанием МДА и АТФ (г=—0,78), что дало основание считать интенсификацию перекисного окисления липидов общей реакцией, приводящей к формированию энергетической недостаточности.

При сочетании задержки развития плода с внутриутробной инфекцией содержание МДА в крови беременных превышало в 2 раза средние показатели в группах.

У детей, родившихся с задержкой внутриутробного развития, так же как и у беременных, выявлена интенсификация свободно-радикального окисления и накопление малонового диальдегида. При сопоставлении значений МДА у беременных и новорожденных обращает на себя внимание их идентичность. Это обусловлено беспрепятственным прохождением низкомолекулярных продуктов свободно-радикального окисления от плода к матери и обратно.

Образование продуктов ПОЛ, обладающих токсическим и повреждающим действием, зависит от состояния антиоксидантной защиты. Интегральным показателем, отражающим способность организма их обезвреживать, является антиоксидантная активность крови (АОА), которая оказалась сниженной у беременных и новорожденных исследуемых групп.

Наиболее выраженные изменения выявлены у пациенток III группы и их недоношенных детей, у которых данный показатель был ниже нормы практически в 2 раза, в то время как при ЗРПI степени и ЗРПII степени - на 14% и 22% соответственно. У беременных с ЗРП III степени были значительно снижены и отдельные показатели антиоксидантной системы -активность супероксиддисмутазы, глутатионредуктазы, содержание восстановленного глутатиона и, особенно, витамина Е (на 56%), обеспечивающего стабильность клеточных мембран. Есть все основания полагать, что интенсификация ПОЛ у беременных и детей при задержке внутриутробного развития обусловлена не только хронической тканевой гипоксией, но и снижением антиоксидантной защиты как у матери, так и у плода. Это подтверждается установленной сильной обратной корреляционной связью между показателями МДА и АОА у беременных и новорожденных.

Как указывалось выше, у беременных III группы родились недоношенные дети с задержкой внутриутробного развития III степени в сроке гестации 34-36 недель, из них 6 младенцев умерло на 3-5 сутки жизни. Основными причинами смерти новорожденных были внутрижелудочковые кровоизлияния II-III степени, внутриутробная пневмония, энцефалит, энтероколит, обусловленные внутриутробной инфекцией. Все эти дети родились в тяжелом или крайне тяжелом состоянии с оценкой по шкале Апгар 3 и менее баллов, с тяжелой дыхательной недостаточностью, выраженной неврологической симптоматикой, в связи с чем им потребовалось проведение искусственной вентиляции легких. По результатам биохимического анализа крови концентрация лактата у них

33

определялась в интервале 4,1-7,7 ммоль/л, содержание глюкозы при рождении составило 1,7-2,7ммоль/л и в процессе динамического наблюдения снизилось до 1,0-1,6 ммоль/л. Показатели МДА у этих новорожденных были самыми высокими - 7,0-8,3 нмоль/мл, а в течение раннего неонатального периода достигли уровня 9,0-10,0 нмоль/мл, при котором наступил летальный исход. Увеличение концентрации МДА сочеталось со снижением общей антиоксидантной активности крови до 55% и менее; критический уровень АОА составил 40%. Все указанные изменения сопровождались развитием энергетической недостаточности и уменьшением концентрации АТФ у новорожденных до 93,0+5,12 мкмоль/л.

Таким образом, летальный исход у недоношенных новорожденных произошел в результате нарастания интенсивности перекисного окисления липидов, снижения антиоксидантной защиты, падения концентрации глюкозы при выраженном лактат-ацидозе и энергетической недостаточности.

При анализе биохимических показателей крови беременных, родивших этих детей, была выявлена метаболическая декомпенсация, проявляющаяся высоким уровнем лактата (4,2 - 5,5 ммоль/л), глюкозы (5,1 - 7,2 ммоль/л), МДА (7,3 - 9,0 нмоль/мл), снижением АОА (40 - 50%) и АТФ (132 - 177 мкмоль/л).

Нарушение адаптационно-приспособительных реакций и физического развития, наличие сопутствующей патологии и пограничных состояний у доношенных и недоношенных новорожденных с задержкой внутриутробного развития определили необходимость уточнения роли гипофизарно-надпочечниковой системы в генезе изменений метаболических и адаптационных процессов.

Исследование гормонов гипофиза - соматотропного (СТГ) и тиреотропного (ТТГ), регулирующих рост и развитие ребенка на антенатальном этапе, и кортизола, обеспечивающего адаптационные реакции, выявило снижение их концентрации у всех новорожденных с

задержкой внутриутробного развития, наиболее выраженное у недоношенных детей, находившихся в тяжелом и крайне тяжелом состоянии.

Следовательно, полученные нами результаты позволяют сделать заключение о том, что одним из механизмов нарушения развития плода и срыва адаптационных возможностей новорожденного является гипофизарно-надпочечниковой недостаточность, сформировавшаяся на антенатальном этапе развития и оказывающая существенное влияние на перинатальные исходы.

Таким образом, проведенные парные исследования биохимических показателей крови у беременных и новорожденных и уровня гормонов у детей при рождении позволили установить, что в основе формирования задержки развития плода лежат патологические изменения метаболических процессов и их гормональной регуляции. При этом, центральное место занимают нарушение пластических процессов и энергетическая недостаточность вследствие гипоксии и лактат-ацидоза, интенсификации перекисного окисления липидов, сочетающейся со снижением антиоксидантной защиты. Интегральными показателями, отражающими звенья патогенеза, являются лактат, глюкоза, МДА, АТФ и общая антиоксидантная активность крови.

Полученные результаты исследований позволили определить критерии ранней диагностики задержки развития плода и прогнозирования перинатальных потерь на антенатальном и постнатальном этапе.

Так, при выявлении у пациенток из групп высокого риска концентрации лактата в крови свыше 1,6 ммоль/л, МДА - более 5,0 нмоль/мл, глюкозы -свыше 3,7 ммоль/л, АТФ - менее 240 мкмоль/л, АОА - менее 66%, активности транскетолазы - менее 55 мкмоль/л прогнозируется задержка развития плода.

При концентрации лактата в крови беременных свыше 4,2 ммоль/л, глюкозы - более 5,1 ммоль/л, МДА - свыше 7,3 нмоль/мл, АОА - менее 50%,

АТФ - менее 110 мкмоль/л, активности транскетолазы - менее 40 мкмоль/л значительно возрастает риск перинатальных потерь.

Существенным преимуществом предлагаемого комплекса показателей является возможность диагностировать задержку развития плода на стадии доклинических и начальных проявлений, подойти' индивидуально к назначению лечения и осуществлять контроль за его эффективностью. В соответствии с выявленными нами особенностями патогенеза ЗРП в комплексе лечения должны быть использованы препараты, действие которых направлено на коррекцию следующих процессов в организме матери и плода: нормализацию перекисного окисления липидов и стабилизацию клеточных мембран (витамин Е, эссенциале и другие антиоксиданты), восстановление энергетического обмена (АТФ, глюкоза, эссенциале, элькар), уменьшение метаболического ацидоза и улучшение использования кислорода тканями (актовегин, солкосерил), повышение утилизации глюкозы на пластические цели (витамин Вь кокарбоксилаза). Эффективность проводимой терапии необходимо оценивать с учетом комплекса показателей: клинических, функциональных, биохимических.

Предлагаемый метод лечения был апробирован на 100 беременных с асимметричной формой задержки развития плода I степени, выявленной в сроке гестации 34-36 недель, в отделении патологии беременности родильного дома при ГКБ №15 им. О.М. Филатова г.Москвы. У этих пациенток до проведения терапии концентрация лактата крови превышала 1,8 ммоль/л, глюкозы составила 3,5 - 5,2 ммоль/л, МДА - 5,0 - 6,3 нмоль/мл, уровень АОА - 58%-63%, активность транскетолазы - 38 - 47 мкмоль/л, содержание АТФ - 172 - 210 мкмоль/л. В зависимости от сдвигов исследуемых маркеров подбирался индивидуальный лечебный комплекс, направленный на коррекцию выявленных биохимических нарушений. Продолжительность курса лечения - 14 дней. Эффективность проводимой терапии была достигнута в 89 % случаев, при этом концентрация АТФ в крови беременных составила 305 -350 мкмоль/л, глюкозы - 3,0 - 3,4 ммоль/л,

лактата - 1,0 - 1,2 ммоль/л, МДА - 4,0 - 4,5 нмоль/мл, уровень АОА - 75% -76%, активность транскетолазы - 58 - 62 ммоль/л. Нормализация биохимических параметров свидетельствовала об удовлетворительном состоянии плода и подтверждалась данными КТГ, допплерометрии и положительной динамикой показателей фетометрии, что позволило пролонгировать беременность у этих пациенток до срока гестации 38-40 недель.

Оценить эффективность лечения не удалось: в 2% случаев - ввиду выписки пациенток из стационара по семейным обстоятельствам, у 4% беременных произошли преждевременные роды. В 5% случаев проведено родоразрешение в экстренном порядке в связи с нарастанием степени тяжести гестоза и ухудшением состояния плода, что подтверждалось показателями КТГ, допплерометрии, появлением признаков метаболической декомпенсации по результатам биохимических анализов крови.

ВЫВОДЫ

1. К факторам высокого риска формирования задержки развития плода у беременных относятся неблагополучное социально-экономическое положение в семье, возраст матери старше 30 лет, никотиновая зависимость и употребление алкоголя во время беременности, аборты и самопроизвольные выкидыши в анамнезе, воспалительные заболевания матки и придатков, инфекции, передающиеся половым путем, заболевания мочевыделительной системы, осложнения беременности: гестоз, анемия, угроза прерывания беременности в I и П триместрах, кольпит, ОРВИ, хроническая гипоксия плода и внутриутробные инфекции. Задержка развития плода является следствием тканевой гипоксии на фоне морфологических и функциональных изменений в плаценте, возникающих в результате сочетанного влияния факторов высокого риска.

2. Клинические и функциональные проявления синдрома задержки развития плода характеризуются отсутствием динамики роста плода,

несоответствием показателей фетометрии сроку гестации, развитием гипоксии плода вследствие патологических изменений структуры, функции плаценты, маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока, взаимосвязанными с тяжестью биохимических нарушений в системе «мать-плацента-плод».

3. У пациенток с задержкой развития плода беременность завершается рождением доношенных и недоношенных детей с задержкой внутриутробного развития I, II, III степени, поражениями ЦНС различной степени тяжести, сопутствующей патологией, обусловленной гипоксией и внутриутробной инфекцией.

4. Нарушения взаимосвязанных метаболических процессов: интенсификация перекисного окисления липидов, снижение уровня антиоксидантной защиты и утилизации глюкозы тканями в сочетании с лактат-ацидозом, энергетической недостаточностью - являются звеньями патогенеза задержки развития плода. К информативным критериям, отражающим биохимические изменения у беременных и новорожденных, относятся показатели лактата, глюкозы, малонового диальдегида, антиоксидантной активности крови и АТФ.

5. Сочетание задержки развития плода с внутриутробной инфекцией характеризуется значительной интенсификацией перекисного окисления липидов на фоне снижения антиоксидантной защиты, накоплением лактата и глюкозы в крови, энергетической недостаточностью у беременной и новорожденного.

6. Установленные корреляционные связи между степенью задержки развития плода и метаболическими изменениями у беременных позволяют использовать выявленные интегральные биохимические маркеры (концентрация лактата, глюкозы, малонового диальдегида, АТФ, антиоксидантная активность крови) в качестве критериев оценки состояния плода. При обнаружении их критических значений в крови беременной показано оперативное родоразрешение (кесарево сечение).

7. У новорожденных с задержкой внутриутробного развития снижение уровня соматотропного, тиреотропного гормонов и кортизола, обеспечивающих рост и адаптационные возможности ребенка, является следствием дисфункции надпочечников и гипофиза на антенатальном и постнатальном этапах развития.

8. Комплексный подход к оценке состояния плода при задержке его развития на основании клинических, функциональных, биохимических показателей позволяет определить индивидуальную тактику ведения беременной, включающую решение вопросов о необходимости проведения патогенетического лечения, целесообразности пролонгирования беременности, сроке и способе родоразрешения, прогнозировании перинатальных исходов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В женских консультациях при обращении пациентки по поводу беременности или ее планирования необходимо выявлять наиболее значимые факторы риска задержки развития плода (неблагополучное социально-экономическое положение в семье, возраст матери старше 30 лет, никотиновая и алкогольная зависимость, аборты и самопроизвольные выкидыши в анамнезе, воспалительные заболевания матки и придатков, инфекции, передающиеся половым путем, заболевания мочевыделительной системы) для прогнозирования формирования данной патологии.

2. С целью ранней диагностики задержки развития плода, выявления метаболических нарушений и выбора тактики ведения рекомендуется дополнить стандарт обследования беременных определением в крови биохимических показателей: лактата, глюкозы, малонового диальдегида, общей антиоксидантной активности крови, отражающих наличие гипоксии плода, интенсивность перекисного окисления липидов, состояние пластических процессов, энергетической обеспеченности, антиоксидантной защиты организма.

3. В качестве дополнительного критерия диагностики внутриутробной инфекции при синдроме ЗРП необходимо определение у беременных уровня малонового диальдегида; при его концентрации в периферической крови свыше 7,1 нмоль/мл предполагается инфекция, которая должна быть подтверждена методами иммуноферментного анализа (ИФА) и полимеразной цепной реакции (ПЦР).

4. Беременным женщинам с задержкой развития плода 1-Н степени в зависимости от клинической ситуации и выявленных изменений биохимических показателей рекомендуется проводить индивидуальную патогенетически обоснованную терапию, включающую следующие компоненты:

- коррекцию нарушений маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровообращения;

- нормализацию перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты (витамин Е, эссенциале, аскорбиновая кислота и др. антиоксиданты);

- улучшение энергетического обмена (глюкоза при снижении её концентрации в крови, АТФ, эссенциале, актовегин, элькар);

- повышение использования глюкозы на окислительные и пластические цели (витамин В| или кокарбоксилаза, аскорбиновая кислота, цитохром С).

5. Комплексную оценку состояния плода необходимо проводить с учетом динамики клинических, функциональных показателей (УЗИ, КТГ, допплерометрия) и биохимических параметров крови беременных. Определение биохимических маркеров имеет особое значение для выбора тактики ведения беременной в случаях несоответствия между данными КТГ и допплерометрии, при решении вопроса о родоразрешении до 37 недель гестации.

6. При синдроме ЗРП критическими значениями для прогноза перинатальных потерь следует считать показатели крови беременной и новорожденного: лактата - свыше 4,2 ммоль/л, глюкозы - более 5,1 ммоль/л, МДА - свыше 7,3 нмоль/мл, АОА - менее 50%, АТФ - менее 110 мкмоль/л,

активности транскетолазы - менее 40 мкмоль/л. Обнаружение критических биохимических показателей у беременных с ЗРП I - II степени на фоне проведения комплексной терапии указывает на ее неэффективность и диктует необходимость оперативного родоразрешения (кесарево сечение), в остальных случаях с учетом клинической ситуации возможно ведение родов через естественные родовые пути.

Разработанная акушерская тактика при синдроме задержки развития плода позволила значительно улучшить перинатальные исходы. Так, по данным родильного дома при ГКБ №15 им. О.М. Филатова гор. Москвы, летальность среди новорожденных с задержкой внутриутробного развития снизилась с 11 %о в 2006 году до 4 %о в 2007 году.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Васильева Т.П., Дубисская JI.A., Куценко Г.И., Посисеева JI.B., Парейшвили В.В., Полянчикова О.Л., Герюгова В.В., Хачирова A.B. Охрана здоровья беременных на территориальном уровне (монография). - Иваново, 2000.- 175 с.

2. Дубисская JI.A., Брагина Л.Б., Полянчикова 'О.Л. Динамика и эпидемиология врожденных аномалий развития плода в структуре перинатальных потерь в Ивановской области. // Материалы VII Всероссийского форума «Мать и дитя». - М., 2005. - С. 628.

3. Дубисская JI.A., Брагина Л.Б., Полянчикова О.Л., Лялина Е.А. Современные подходы к профилактике материнской смертности по данным Ивановской области. // Материалы VII Всероссийского форума «Мать и дитя». - М., 2005. - С. 628-629.

4. Дубисская Л.А., Брагина Л.Б., Полянчикова О.Л. Эффективность современных медицинских и организационных технологий в профилактике перинатальных потерь. // Материалы VIII Всероссийского форума «Мать и дитя». -М., 2006. - С. 827.

5. Брагина Л.Б., Кузнецова В.А., Полянчикова О.Л., Семенников М.В., Маркова М.А., Родионов В.Н. Факторы риска внутриутробного инфицирования плода и их реализация. // Сборник научных трудов членов Российской Ассоциации Перинатальной Психологии и Медицины «Репродуктивное здоровье общества». - СПб., 2006. - С. 39-42.

6. Дубисская Л.А., Брагина Л.Б., Кузнецова В.А., Полянчикова О.Л. Проблемы репродуктивного здоровья и пути их решения на региональном

уровне. II Сборник научных трудов членов Российской Ассоциации Перинатальной Психологии и Медицины «Репродуктивное здоровье общества». - СПб., 2006. - С. 30-34.

7. Соколова Д.М., Абрамова И.В., Братина Л.Б.,' Семенников М.В., Полянчикова О.Л., Маркова М.А., Кузнецова В.А. Дородовая и послеродовая диагностика гипоксии у новорожденных. // Материалы Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке. -М., 2006.-С. 386.

8. Полянчикова О.Л., Кустова O.A., Соколова Д.М., Семенников М.В., Маркова М.А., Кузнецова В. А. Клинико-диагностическое значение определения лактата и глюкозы в крови новорожденных с внутрижелудочковыми кровоизлияниями различной степени. // Материалы V Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - М., 2006. - С. 241.

9. Кузнецова В.А., Брагина Л.Б., Полянчикова О.Л., Семенников М.В. Механизмы формирования энергетической недостаточности у новорожденных. // Материалы X конгресса педиатров России. - М., 2006. -T.S.- №1. - С. 739.

10. Семенников М.В., Полянчикова О.Л., Кузнецова В.А., Дубисская Л.А. Клинико-лабораторные критерии диагностики и прогнозирования внутриутробной гипоксии у плода и новорожденного. // Нижегородский медицинский журнал. Здравоохранение ПФО. - Нижний Новгород, 2006. -№2.-С. 136-139.

11. Полянчикова О. Л., Синаташвили К. Т., Кузнецова В. А. Внутриутробная инфекция как фактор риска рождения недоношенных детей. // Материалы 6-го Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - М., 2007. - С. 134-135.

12. Синаташвили К.Т., Полянчикова О.Л. Закономерности нарушений метаболических процессов у беременных при угрозе и преждевременных родах, их коррекция. // Материалы VIII Международного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке; концепции болезней цивилизации». -М„ 2007. - С. 569.

13. Полянчикова О. Л., Синаташвили К.Т. Дифференциально-диагностическое значение некоторых биохимических показателей крови беременных при гипоксии плода различной этиологии. // Материалы VIII Международного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке; концепции болезней цивилизации». - М., 2007. - С. 505.

14. Синаташвили К.Т., Полянчикова О.Л., Кузнецова В.А. Обоснование коррекции энергетической недостаточности у беременных с угрозой преждевременных родов. // Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2007. - С.235.

15. Черняховский О.Б., Полянчикова О.Л., Абрамова И.В. Содержание лактата в крови новорожденных с перинатальными поражениями ЦНС. // Материалы VII Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - М., 2008. - С. 206-207.

16. Абрамова И.В., Полянчикова O.JL, Черняховский О.Б. Диагностика внутриутробных инфекций у новорожденных по содержанию в крови малонового диальдегида. // Материалы VII Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - М., 2008. -С.171.

17. Синаташвили К.Т., Полянчикова O.JL, Ляшко Е.С. Эффективность коррекции метаболических нарушений у беременных при угрозе преждевременных родов, сочетающейся с задержкой развития плода. // «Проблемы репродукции. Технологии XXI века в гинекологии». Спец. выпуск.-М., 2008. - С. 217-218.

18. Полянчикова О.Л., Синаташвили К.Т., Кузнецова В.А. Ранняя диагностика и лечение задержки развития плода. // Материалы Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке». - М., 2008. - С.401.

19. Черняховский О.Б., Полянчикова О.Л. Факторы риска и прогнозирование перинатальных поражений ЦНС у новорожденных на антенатальном этапе развития. // Вопросы современной педиатрии. - М., 2008. - Том 7. - №4. - С. 24-29.

20. Черняховский О.Б., Полянчикова О.Л., Саламадина Г.Е. Взаимосвязь показателей крови малонового диальдегида и общей антиоксидантной активности крови у новорожденных с внутрижелудочковыми кровоизлияниями гипоксического генеза. // Клиническая лабораторная диагностика. - М., 2008. - №9. - С. 13.

21. Черняховский О.Б., Полянчикова О.Л., Синаташвили К.Т. Динамика показателей функционального состояния печени у недоношенных новорожденных. // Вопросы практической педиатрии. - М., 2008. - Том 3. -№5. - С. 54-55.

22. Черняховский О.Б., Полянчикова О.Л., Синаташвили К.Т., Абрамова И.В. Перинатальные исходы у беременных при плацентарной недостаточности, обусловленной внутриутробной инфекцией. // Вопросы практической педиатрии. - М., 2008. - Том 3. - №5. - С. 55.

23. Черняховский O.E., Полянчикова О.Л. Факторы риска и прогнозирование перинатальных поражений ЦНС у новорожденных на антенатальном этапе развития (краткое сообщение). II Российский вестник перииатологии и педиатрии. - М., 2008. - Том 53. - №5. - С. 15-16.

24. Полянчикова О.Л., Черняховский О.Б., Саламадина Г.Е. Лабораторные критерии оценки эффективности коррекции метаболических нарушений у беременных при синдроме задержки развития плода. // Клиническая лабораторная диагностика. - М., 2008. - №9. - С. 11.

25. Полянчикова О.Л., Дубисская Л.А. Задержка развития плода у беременных женщин, проживающих на территории экологического неблагополучия. // Медицина труда и промышленная экология. - М., 2008.-№12.-С. 40-43.

26. Полянчикова О.Л., Черняховский О.Б., Кузнецова В.А., Абрамова И.В. Клиническое значение определения лактата крови в перинатологии. // Клиническая лабораторная диагностика. - М., 2009. - №3. - С. 7-9.

27. Полянчикова О.Л., Бурдули Г.М., Кузнецова В.А., Ляшко Е.С. Черняховский О.Б., Синаташвили К.Т. Клинико-биохимические критерии диагностики задержки развития плода. // Акушерство и гинекология. - М., 2009.-№2.-С. 34-36.

28. Черняховский О.Б., Абрамова И.В., Полянчикова О.Л. Внутриутробные инфекции у новорожденных, факторы риска. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - М., 2009. - Том 54. - № 1. - С. 88.

29. Полянчикова О.Л. Частота и структура факторов риска задержки развития плода у беременных женщин в современных условиях. // Дальневосточный медицинский журнал. - Хабаровск, 2009. - №2. - С. 54-57.

Заказ № 92. Тираж 100 эк».

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палпха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

Диагностика, лечение и профилактика задержки развития плода (ЗРП) является одной из актуальных проблем современного акушерства [Савельева Г.М., 2003; Серов В.Н., 2005]. По данным различных авторов [Абухамад А., Нажотт М., 2000; Перетятко Л.П., Кулида Л.В., Проценко Е.В., 2005; Башмакова Н.В., Цывьян П.Б. и др., 2006; Игнатко И.В., Давыдов А.И., Рыбин М.В., 2006; Baumgarten К., 1993] распространенность этого синдрома при различной акушерской патологии составляет от 10 до 44%.

В последние годы возрастает частота встречаемости синдрома задержки развития плода в популяции беременных. Это связано, как с улучшением антенатальной диагностики, так и с нестабильностью социально-экономических условий в современном обществе [Басаргина Т.В., 2003; Кулаков В.И., Орджоникидзе Н.В., Тютюнник B.JL, 2004; Sanderson D.A., Willcox М.А. etal., 1997].

В настоящее время имеется достаточно информации об этиологии синдрома задержки развития плода, выявлены факторы риска его формирования: экстрагенитальная и акушерская патология, внутриутробная инфекция, экологические факторы, курение и употребление беременными женщинами алкоголя и наркотиков, неблагоприятное воздействие лекарственных препаратов [Стрижаков А.Н., Тимохина Т.Ф., Баев О.Р., 2003; Сидельникова В.М., 2005; Серов В.Н., 2006; Manning F. Н., 1995]. Однако до сих пор эти факторы не систематизированы, не определены частота встречаемости и удельный вес каждого из них в формировании задержки развития плода, что во многом снижает эффективность ранней диагностики данной патологии.

Не вызывает сомнений, что в основе малой массы плода и морфологической незрелости лежат изменения метаболизма не только в плаценте, но и в организме беременной и плода, однако их значимость патогенезе синдрома остается до конца не раскрытой [Сидельникова В.М., 2005; Серов В.Н., 2006].

Установлено, что перинатальные потери при синдроме задержки развития плода существенно зависят от массы ребёнка при рождении и остаются свыше 90% среди недоношенных новорожденных [Игнатко И.В. с соавт., 2006; Сидорова И.С., Боровкова Е.М. и др., 2006; Суханова Л.П., 2007]. Сочетание задержки развития плода с недоношенностью является высоким риском не только респираторного дистресс-синдрома, внутрижелудочковых кровоизлияний, поражений ЦНС у новорожденных, неонатальной смертности, но и основой для формирования патологии в последующие периоды жизни ребёнка [Корнилов A.B., 2002; Шабалов Н.П., 2004; Володин H.H., 2005; Яцык Г.В., 2007]. Всё это определяет не только медицинскую, но и социальную значимость проблемы.

Внедрение в практическое здравоохранение современных диагностических технологий (УЗИ, допплерометрия, кардиотокография и др.) позволило снизить число детей с замедлением роста и недостаточностью питания [Суханова Л.П., 2007]. Однако высокая заболеваемость и летальность среди доношенных и недоношенных новорожденных свидетельствует о том, что существующие способы ранней диагностики несовершенны, методы лечения недостаточно эффективны, доказательные критерии оптимальных сроков родоразрешения беременных с ЗРП не разработаны. Всё вышеизложенное определяет актуальность настоящего исследования.

Цель исследования

Улучшение перинатальных исходов у беременных с синдромом задержки развития плода на основании выявления критериев ранней диагностики и совершенствования принципов акушерской тактики.

Задачи исследования

1. Установить распространенность, частоту и структуру факторов риска задержки развития плода в популяции и у обследованных беременных, выявить наиболее значимые из них для прогнозирования данного синдрома и определения акушерской тактики.

2. Дать комплексную характеристику системы «мать-плацента-плод» при различной степени задержки развития плода на основании клинических, функциональных, лабораторных данных и морфологического исследования плацент; выявить особенности клинического состояния доношенных и недоношенных новорожденных с задержкой внутриутробного развития.

3. Исследовать биохимические показатели крови беременных и новорожденных, отражающих интенсивность перекисного окисления липидов, антиоксидантную защиту, состояние пластических процессов, энергетическую обеспеченность, установить взаимосвязь между ними и определить их роль в патогенезе задержки развития плода.

4. Оценить функциональное состояние гипофизарно-надпочечниковой системы у новорожденных с задержкой внутриутробного развития и установить взаимосвязь с нарушениями биохимических процессов.

5. Выявить корреляционные связи между клиническими, функциональными показателями состояния фетоплацентарного комплекса, морфологическими изменениями в плаценте и биохимическими параметрами крови беременных и новорожденных для определения диагностических и прогностических критериев задержки развития плода.

6. Дополнить алгоритм пренатальной диагностики информативными биохимическими критериями, позволяющими оценить состояние плода и прогнозировать исход беременности.

7. Разработать концепцию формирования синдрома задержки развития плода и на её основании предложить новые методические подходы к диагностике данной патологии, лечению беременных, прогнозированию перинатальных исходов и выбору акушерской тактики.

Научная новизна

Впервые определены и систематизированы причинно-значимые факторы высокого риска задержки развития плода у беременных женщин на популяционном уровне.

Расширены представления о патогенезе задержки развития плода вследствие плацентарной недостаточности.

Представлена новая концепция формирования задержки развития плода, заключающаяся в том, что структурно-морфологические изменения в плаценте, обусловленные влиянием различных факторов высокого риска, приводят к развитию гипоксии, нарушению метаболизма и гормональной регуляции в фетоплацентарной системе. В сложном комплексе метаболических изменений ведущее место занимают нарушение пластических процессов и формирование энергетической недостаточности вследствие интенсификации перекисного окисления липидов, снижения антиоксидантной защиты, нарастания лактат-ацидоза, клинически реализующиеся в задержку развития плода или его гибель.

Впервые выявлены закономерности изменений биохимических процессов у беременных и новорожденных при различной степени задержки внутриутробного развития; доказано, что перинатальные потери при задержке развития плода III степени обусловлены метаболической декомпенсацией в системе «мать-плацента-плод».

Впервые установлены корреляционные связи между биохимическими показателями крови беременных и новорожденных, позволившие определить информативные критерии ранней диагностики задержки развития плода, оценки его состояния и прогнозирования перинатального.исхода.

Выявлена взаимосвязь между клиническими, биохимическими, функциональными нарушениями в фетоплацентарной системе и морфологическими изменениями в плаценте при различной степени задержки развития плода.

Установлены корреляционные связи между показателями малонового диальдегида, общей антиоксидантной активности крови, лактата, глюкозы у беременных и степенью клинических проявлений задержки развития плода.

Впервые у доношенных и недоношенных новорожденных с задержкой внутриутробного развития установлена зависимость тяжести метаболических нарушений от внутриутробной инфекции.

Практическая значимость

Предложен новый методический подход к диагностике синдрома задержки развития плода, определению степени его тяжести и эффективности лечения.

Разработаны новые биохимические критерии - содержание в крови лактата, малонового диальдегида (МД), аденозинтрифосфата (АТФ), уровень антиоксидантной активности (АОА) - для диагностики задержки развития плода, оценки его состояния, прогнозирования перинатальных исходов и выбора акушерской тактики.

Доказана необходимость включения информативных биохимических показателей в диагностический комплекс обследования беременных при наличии факторов высокого риска и клинических проявлений ЗРП, а также -доношенных и недоношенных новорожденных с задержкой внутриутробного развития.

Обоснованы принципы индивидуальной метаболической коррекции выявленных нарушений у беременных и новорожденных при задержке внутриутробного развития с учетом клинического состояния и биохимических показателей крови.

Предложена тактика ведения беременных с задержкой развития плода, основанная на комплексной оценке результатов клинических, функциональных, биохимических методов обследования.

Установленные нормативные биохимические показатели крови и выявленные критерии диагностики задержки развития плода могут быть использованы при обследовании беременных в женских консультациях и акушерских стационарах для определения тактики ведения и решения вопроса о сроке и способе родоразрешения.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. В патогенезе синдрома задержки развития плода ведущее место занимают факторы высокого риска: социальные, экологические, нарушение репродуктивного здоровья, экстрагенитальная патология, осложненное течение беременности, приводящие к структурно-морфологическим изменениям в плаценте. Развитие гипоксии с последующим нарушением метаболических процессов в фетоплацентарном комплексе проявляется лактат-ацидозом, интенсификацией перекисного окисления липидов, снижением антиоксидантной защиты и утилизации глюкозы на пластические и энергетические цели, что в конечном итоге определяет тяжесть состояния плода и ребенка при рождении.

2. Для ранней диагностики задержки развития плода, оценки эффективности лечения, прогнозирования перинатальных исходов и выбора акушерской тактики необходимо дополнить стандарт обследования беременных определением в крови следующих биохимических показателей: лактата, малонового диальдегида, антиоксидантной активности, АТФ.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанные биохимические критерии, позволяющие диагностировать метаболические нарушения у беременных с задержкой развития плода и оптимизировать тактику ведения пациенток, внедрены в лечебный процесс отделения патологии беременности родильного дома при городской клинической больнице №15 им. О.М. Филатова гор. Москвы, Федерального государственного учреждения «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи», лечебно-диагностического центра ООО «Медицина» и МУЗ «Родильный дом №1» гор. Иванова.

Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава», кафедре акушерства и гинекологии и кафедре клинической лабораторной диагностики факультета дополнительного последипломного профессионального образования ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия Росздрава».

Апробация работы

Основные положения и результаты работы доложены на VII, VIII и IX Всероссийских научных форумах «Мать и дитя» (Москва, 2005, 2006, 2007), Международной конференции «Репродуктивное здоровье общества» (Санкт-Петербург, 2006), Международных научно-практических конференциях «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2006, 2008), V и VI Российских конгрессах «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2007, 2008), научно-практическом симпозиуме «Национальные дни лабораторной медицины России - 2008» (Москва, 2008), III ежегодном конгрессе специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество» (Москва, 2008), Международном конгрессе по репродуктивной медицине «Технологии XXI века в гинекологии» (Москва, 2008).

Личный вклад автора

Автором лично проведено обследование и родоразрешение 300 беременных женщин, госпитализированных в родильный дом при ГКБ № 15 им. О.М. Филатова гор. Москвы; дана оценка факторов риска задержки развития плода, осуществлен анализ историй родов и историй развития новорожденных, выкопировка и интерпретация результатов лабораторных исследований. Апробация предлагаемого метода лечения проведена при непосредственном участии автора. Планирование этапов диссертационной работы, выбор методов исследования, статистическая обработка полученных клинико-лабораторных данных, оформление диссертации и автореферата выполнены автором самостоятельно.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 29 работ, в ' том числе 11 - в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

ВЫВОДЫ

1. К факторам высокого риска формирования задержки развития плода у беременных относятся неблагополучное социально-экономическое положение в семье, возраст матери старше 30 лет, никотиновая зависимость и употребление алкоголя во время беременности, аборты и самопроизвольные выкидыши в анамнезе, воспалительные заболевания матки и придатков, инфекции, передающиеся половым путем, заболевания мочевыделительной системы, осложнения беременности: гестоз, анемия, угроза прерывания беременности в I и II триместрах, кольпит, ОРВИ, хроническая гипоксия плода и внутриутробные инфекции. Задержка развития плода является следствием тканевой гипоксии на фоне морфологических и функциональных изменений в плаценте, возникающих в результате сочетанного влияния факторов высокого риска.

2. Клинические и функциональные проявления синдрома задержки развития плода характеризуются отсутствием динамики роста плода, несоответствием показателей фетометрии сроку гестации, развитием гипоксии плода вследствие патологических изменений структуры, функции плаценты, маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока, взаимосвязанными с тяжестью биохимических нарушений в системе «мать-плацента-плод» .

3. У пациенток с задержкой развития плода беременность завершается рождением доношенных и недоношенных детей с задержкой внутриутробного развития I, II, III степени, поражениями ЦНС различной степени тяжести, сопутствующей патологией, обусловленной гипоксией и внутриутробной инфекцией.

4. Нарушения взаимосвязанных метаболических процессов: интенсификация перекисного окисления липидов, снижение уровня антиоксидантной защиты и утилизации глюкозы тканями в сочетании с лактат-ацидозом, энергетической недостаточностью — являются звеньями патогенеза задержки развития плода. К информативным критериям, отражающим биохимические изменения у беременных и новорожденных, относятся показатели лактата, глюкозы, малонового диальдегида, антиоксидантной активности крови и АТФ.

5. Сочетание задержки развития плода с внутриутробной инфекцией характеризуется значительной интенсификацией перекисного окисления липидов на фоне снижения антиоксидантной защиты, накоплением лактата и глюкозы в крови, энергетической недостаточностью у беременной и новорожденного.

6. Установленные корреляционные связи между степенью задержки развития плода и метаболическими изменениями у беременных позволяют использовать выявленные интегральные биохимические маркеры (концентрация лактата, глюкозы, малонового диальдегида, АТФ, антиоксидантная активность крови) в качестве критериев оценки состояния плода. При обнаружении их критических значений в крови беременной показано оперативное родоразрешение (кесарево сечение).

7. У новорожденных с задержкой внутриутробного развития снижение уровня соматотропного, тиреотропного гормонов и кортизола, обеспечивающих рост и адаптационные возможности ребенка, является следствием дисфункции надпочечников и гипофиза на антенатальном и постнатальном этапах развития.

8. Комплексный подход к оценке состояния плода при задержке его развития на основании клинических, функциональных, биохимических показателей позволяет определить индивидуальную' тактику ведения беременной, включающую решение вопросов о необходимости проведения патогенетического лечения, целесообразности пролонгирования беременности, сроке и способе родоразрешения, прогнозировании перинатальных исходов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В женских консультациях при обращении пациентки по поводу беременности или ее планирования необходимо выявлять наиболее значимые факторы риска задержки развития плода (неблагополучное социально-экономическое положение в семье, возраст матери старше 30 лет, никотиновая и алкогольная зависимость, аборты и самопроизвольные выкидыши в анамнезе, воспалительные заболевания матки и придатков, инфекции, передающиеся половым путем, заболевания мочевыделительной системы) для прогнозирования формирования данной патологии.

2. С целью ранней диагностики задержки развития плода, выявления метаболических нарушений и выбора тактики ведения рекомендуется дополнить стандарт обследования беременных определением в крови биохимических показателей: лактата, глюкозы, малонового диальдегида, общей антиоксидантной активности крови, отражающих наличие гипоксии плода, интенсивность перекисного окисления липидов, состояние пластических процессов, энергетической обеспеченности, антиоксидантной защиты организма.

3. В качестве дополнительного критерия диагностики внутриутробной инфекции при синдроме ЗРП необходимо определение у беременных уровня малонового диальдегида; при его концентрации в периферической крови свыше 7,1 нмоль/мл предполагается инфекция, которая должна быть подтверждена методами иммуноферментного анализа (ИФА) и полимеразной цепной реакции (ПЦР).

4. Беременным женщинам с задержкой развития плода 1-П степени в зависимости • от клинической ситуации и выявленных изменений биохимических показателей рекомендуется проводить индивидуальную патогенетически обоснованную терапию, включающую следующие компоненты:

- коррекцию нарушений маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровообращения;

- нормализацию перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты (витамин Е, эссенциале, аскорбиновая кислота и др. антиоксиданты);

- улучшение энергетического обмена (глюкоза .при снижении её концентрации в крови, АТФ, эссенциале, актовегин, элькар);

- повышение использования глюкозы на окислительные и пластические цели (витамин В1 или кокарбоксилаза, аскорбиновая кислота, цитохром С).

5. Комплексную оценку состояния плода необходимо проводить с учетом динамики клинических, функциональных показателей (УЗИ, КТГ, допплерометрия) и биохимических параметров крови беременных. Определение биохимических маркеров имеет особое значение для выбора тактики ведения беременной в случаях несоответствия между данными КТГ и допплерометрии, при решении вопроса о родоразрешении до 37 недель гестации.

6. При синдроме ЗРП критическими значениями для прогноза перинатальных потерь следует считать показатели крови беременной и новорожденного: лактата - свыше 4,2 ммоль/л, глюкозы - более 5,1 ммоль/л, МДА - свыше 7,3 нмоль/мл, АОА - менее 50%, АТФ — менее 110 мкмоль/л, активности транскетолазы - менее 40 мкмоль/л. Обнаружение критических биохимических показателей у беременных с ЗРП I — Д степени на фоне проведения комплексной терапии указывает на ее неэффективность и диктует необходимость оперативного родоразрешения (кесарево сечение), в остальных случаях с учетом клинической ситуации возможно ведение родов через естественные родовые пути.

Разработанная акушерская тактика при синдроме задержки развития плода позволила значительно улучшить перинатальные исходы. Так, по данным родильного дома при ГКБ №15 им. О.М. Филатова гор. Москвы, летальность среди новорожденных с задержкой внутриутробного развития снизилась с 11 %о в 2006 году до 4 %о в 2007 году.