Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клинико - метаболические особенности состояния гепатобилиарной системы у детей с избыточным весом и ожирением

На правах рукописи

ГУСЕВА Анна Александровна

КЛИНИКО - МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СОСТОЯНИЯ ГЕПАТОБИЛИАРНОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ С ИЗБЫТОЧНЫМ ВЕСОМ И ОЖИРЕНИЕМ

14.01.08. - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

14 ОКТ 2015

005563265

Москва-2015

005563265

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Официальные оппоненты:

Бельмср Сергей Викторович, доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной педиатрии №2 педиатрического факультета государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Аминова Альфия Иршадовна, доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики детских болезней педиатрического факультета государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М. Сеченова" Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита диссертации состоится «20» ноября 2015 г. в часов на заседании диссертационного совета Д.212.203.35 при Российском университете дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо - Маклая, д.8, корп. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале УНИБЦ (Научная библиотека) Российского университета дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо - Маклая, д. 6).

Диссертация и автореферат размещены на сайте http://dissovet.rudn.ru Автореферат разослан « _2015 года

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 212.203.35

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, доцент Гурова Маргарита Михайловна

кандидат медицинских наук, доцент

Л.В. Пушко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Ожирение у детей занимает первое место по частоте встречаемости среди болезней обмена веществ и является тяжелым, прогрессирующим заболеванием с неблагоприятным прогнозом (Дедов И.И. и соавт., 2007; Картелишев A.B., Румянцев А.Г., 2010; Конь И.Я. и соавт., 2011; Cattaneo А. И. и соавт., 2010). По оценкам экспертов в развитых странах мира до 25% подростков имеют избыточную массу тела, а 15% страдают ожирением (De Onis M. и соавт., 2010). В Российской Федерации данные показатели колеблются на уровне 8 - 10% с явной тенденцией к росту и с прогнозируемым удвоением числа пациентов каждые три десятилетия (Конь И.Я. и соавт., 2011). Ожирение рассматривается как одно из проявлений комплекса метаболических изменений в организме, составляющих метаболический синдром (MC), наряду с инсулинорезистентностью (ИР), артериальной гипертензией, атерогенной дислипидемией, гиперурикемией и неалкогольной жировой болезнью печенью (НАЖБП). Так, по данным И.И. Дедова (2004) каждый девятый подросток с ожирением потенциально входит в группу риска развития сердечно - сосудистых заболеваний (ССЗ) и сахарного диабета. Социальное значение проблемы обусловлено данными, что у 60% взрослых больных ожирение дебютировало в детском возрасте (Петеркова В.А., Ремизов О.В., 2004). В тоже время возможности превентивных воздействий на наиболее перспективную для профилактических мероприятий группу детей с избыточным весом определены недостаточно. В отличие от детей с ожирением для данной группы пациентов нет единых подходов в диагностике и лечебной тактике, не оценен в полной мере вклад экзогенных и эндогенных факторов в возникновении метаболических нарушений. Другой немаловажной проблемой является выявление наиболее значимых маркёров изменения гомеостаза и уточнение комплекса клинико-патогенетических факторов, участвующих в развитии и прогрессировании ИР у детей с избыточным весом. Многочисленными исследованиями, как в терапевтической, так и в педиатрической практике показано, что одним из ключевых органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), участвующих в липидном и углеводном обмене, развитии ИР и дислипидемии, является печень (Strauss R.S. и соавт., 2010; Tiniakos D.G. и соавт., 2010). Изменения со стороны печени при ожирении рассматриваются в рамках НАЖБП. Данное заболевание имеет прогрессирующий характер с последующим развитием стеатогепатита, фиброза и цирроза с возможной прогрессией до гепатоцеллюлярной карциномы, что кардинально меняет подходы к терапии и её стоимость (Brunt ЕМ., 2010). НАЖБП, по данным многочисленных исследований, ассоциируется с повышением заболеваемости и смертности от ССЗ (Alisi А. и соавт., 2009; Feldstein А.Е. и соавт., 2009), являясь независимым предиктором сахарного диабета (Kotronen А. и соавт., 2010). Другим фактором, влияющим на метаболизм липидов в организме, непосредственно (за счёт участия в синтезе, трансформации и разрушении эндо- и экзогенных стеринов) и опосредованно (через изменения процессов

ферментного гидролиза белков и синтеза витаминов), является микрофлора кишечника. Изменения кишечной микробиоты, вызывая нарушения энергетического обмена, физико-химического состава жёлчи, печёночно-кишечного кругооборота жёлчных кислот, способствуют развитию более глубоких патологических изменений не только со стороны печени, билиарной системы, ЖКТ, но и всего организма в целом (Delzenne NM, Neyrinck АМ и соавт., 2011; Dore J, Simren М, 2013). Принимая во внимание отсутствие данных, характеризующих распространенность НАЖБП, метаболические особенности, состояние печени, билиарной системы и верхних отделов ЖКТ у детей с избыточной массой тела по сравнению с детьми с ожирением, имеется теоретическое и практическое обоснование для проведения исследований, позволяющих оценить и должным образом интерпретировать данные изменения. Разработка и внедрение комплекса мер по коррекции выявленных изменений у детей с дополнительным применением препаратов, направленных на нормализацию микробиоты кишечника, будет способствовать успешной профилактике гастроэнтерологической, сердечно-сосудистой, эндокринологической патологии и повышению качества жизни у этой группы пациентов.

Цель исследования: изучить взаимосвязь состояния печени, билиарной системы, микробиоты кишечника с клинико-метаболическими изменениями у детей с избыточной массой тела и ожирением и оценить эффективность пребиотиков в лечении неалкогольной жировой болезни печени.

Задачи исследования:

1. Выявить частоту встречаемости НАЖБП, патологии билиарной системы и верхних отделов пищеварительного тракта у детей с избыточной массой тела и ожирением.

2. Оценить роль экзогенных и эндогенных факторов риска в развитии НАЖБП у детей.

3. Выявить взаимосвязь изменений холестеринового, углеводного метаболизма, микробиоценоза кишечника с состоянием печени и билиарного тракта.

4. Изучить особенности психоэмоционального реагирования, социальной адаптированности и качества жизни у детей с избыточным весом и ожирением в зависимости от состояния печени и билиарной системы.

5. Оценить влияние комплексной терапии, включающей пребиотик лактулозу на состояние печени, билиарной системы, микрофлоры кишечника, липидный и углеводный обмен, психоэмоциональный статус и качество жизни.

Научная новизна. Впервые показана высокая частота выявляемое™ патологии печени и билиарного тракта у детей с избыточной массой тела в виде НАЖБП, дискинезии жёлчного пузыря по гипомоторному типу, билиарного сладжа, стеатоза поджелудочной железы (ПЖ), хронических гастродуоденитов, имеющая тенденцию к нарастанию у детей с ожирением.

Впервые установлено, что стеатоз ПЖ у детей с избыточной массой тела выявляется так же часто, как и у детей с ожирением, и в 100% сочетается с НАЖБП.

Определены факторы риска - экзогенные (перинатальный фактор, фактор питания на первом году жизни и в последующие возрастные периоды, недостаточная физическая нагрузка) и эндогенные (генетический фактор), влияющие на развитие обменных нарушений, патологии печени и билиарной системы у детей с избыточной массой тела и ожирением.

Установлено, что частота и выраженность изменений, свидетельствующих о НАЖБП и стеатозе ПЖ по данным ультразвукового исследования (УЗИ), находились в прямой корреляционной зависимости от индекса массы тела (ИМТ), окружности живота, инсулинорезистентности (индекс НОМА), уровня триглицеридов (ТГ) и в обратной зависимости от уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП).

Показано, что у детей с избыточной массой тела, в отличие от детей с ожирением, негативные сдвиги со стороны углеводного обмена в виде нарушения толерантности к глюкозе и ИР преобладали над изменениями липидного метаболизма (снижение уровня ЛПВП и повышение уровня ТГ). Установлена сопряженность изменений холестеринового, углеводного метаболизма и нарушений в состоянии кишечной микрофлоры, характеризующаяся избыточным ростом условно-патогенной флоры (УПФ) (клостридий, стрептококков, грибов рода Candida), и дефицитом нормобиоты - лакто- и бифидобактерий, выявляющихся уже при избыточной массе тела.

Впервые показаны особенности пищевого поведения (преобладание эмоциогенного типа) у детей с избыточной массой тела, изменений со стороны психоэмоциональной сферы с повышением тревожности и частой выявляемостью субдепрессивных состояний, нарушений социальной адаптации у детей с избыточной массой тела по сравнению с детьми с ожирением и нормальной массой тела. Выявлено ухудшение показателей качества жизни у детей с избытком массы тела с преимущественным нарушением психологического и социального функционирования, тогда как у детей с ожирением снижение качества жизни было вызвано нарушением физического функционирования.

Разработаны патогенетические подходы к терапии у детей с избыточной массой тела, включающие инсулинсенситайзер («Сиофор») и препарат пребиотического действия лактулозу («Дюфалак»), направленные на снижение массы тела, восстановление состава микрофлоры кишечника, приводящие не только к снижению индекса массы тела, инсулинорезистентности, нормализации липидного спектра, но и к достоверному улучшению качества жизни данной категории пациентов.

Практическая значимость исследования. Детям с избыточной массой тела, наличием факторов риска, изменениями углеводного метаболизма (инсулинорезистентность), липидного метаболизма (снижение уровня липопротеинов высокой плотности, повышение триглицеридов) показано углубленное обследование состояния печени, билиарной системы,

поджелудочной железы, кишечной микрофлоры, вовлекаемых в патологический процесс уже на ранних стадиях метаболических нарушений.

Аргументирована необходимость применения лечебных мероприятий у детей с избыточной массой тела, направленных на коррекцию углеводного и липидного метаболизмов, восстановление микробиоценоза кишечника и психоэмоционального статуса.

Обоснован и внедрен в практическое здравоохранение метод патогенетического лечения пациентов с избыточной массой тела, включающий коррекцию стиля жизни, инсулинсенситайзер («Сиофор») и пребиотик на основе лактулозы («Дюфалак»), способствующий нормализации массы тела, эффективной коррекции микробиоценоза кишечника, инсулинорезистентности, дислипидемии и улучшающий качество жизни детей.

Основные положения диссертации, которые выносятся на защиту.

1. У детей с избыточной массой тела вовлечение в патологический процесс печени и билиарной системы является одним из ранних клинических признаков метаболических нарушений, в 100% случаев сочетающихся со стеатозом поджелудочной железы, с последующим увеличением числа случаев НАЖБП у больных с ожирением.

2. Факторы риска возникновения НАЖБП и патологии билиарной системы у детей с избыточной массой тела и ожирением включают генетический, перинатальный факторы и фактор питания. На дальнейшее развитие патологического процесса влияют нарушения углеводного (инсулинорезистентность) и липидного метаболизма (повышение уровня триглицеридов, снижение уровня липопротеинов высокой плотности), микроэкологии кишечника (снижение представителей нормофлоры и повышение уровня условно-патогенной флоры) и психоэмоциональные факторы.

3. Патологические изменения со стороны печени и жёлчевыводящих путей на фоне избыточной массы тела и ожирения не имели специфических клинических и лабораторных признаков, с преобладанием в клинической картине проявлений астеновегетативного синдрома. Выраженность признаков НАЖБП и стеатоза поджелудочной железы находились в прямой корреляционной зависимости от индекса массы тела, окружности живота, инсулинорезистентности (индекс НОМА), уровня триглицеридов, увеличения численности условно-патогенной флоры и в обратной зависимости от уровня липопротеинов высокой плотности.

4. У детей с избыточной массой тела изменения психоэмоциональной сферы в виде повышенной личностной и реактивной тревожности, субдепрессивных состояний выявлялись так же часто, как и у детей с ожирением, приводя к снижению социальной адаптированности и качеству жизни. Пищевое поведение у детей с избыточной массой тела характеризовалось преобладанием эмоциогенного типа, тогда как у детей с ожирением преобладал экстернальный тип.

5. Комплексная патогенетическая терапия лечения НАЖБП у детей с избыточной массой, включающая диетотерапию, инсулинсенситайзер («Сиофор») и пребиотик («Дюфалак»), способствовала снижению массы тела, уменьшению проявлений НАЖБП и стеатоза поджелудочной железы, нормализации состояния микрофлоры толстой кишки, инсулинорезистентности, уровня триглицеридов, психоэмоционального статуса и повышению качества жизни детей.

Внедрение в практику. Основные положения и результаты исследования нашли применение в практической работе гастроэнтерологического отделения ОБУЗ «Областная детская клиническая больница» г. Курска, Областной детской поликлинике г. Курска, ОБУЗ «Детская городская поликлиника № 7» г. Курска. Внедрены в учебный процесс кафедры педиатрии и кафедры педиатрии факультета последипломного образования Курского государственного медицинского университета, кафедры педиатрии с курсом детских хирургических болезней Белгородского государственного национального исследовательского университета.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на научных конференциях: на 19-й Европейской гастроэнтерологической неделе (22-26 октября 2011г., Стокгольм, Швеция); на 77-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежная наука и современность», проводимой в рамках «Недели медицинской науки» (18-19 апреля 2012 г., Курск, Россия), доклад награжден дипломом I степени; на 2-м Международном Конгрессе «Консенсус в педиатрии» (17-20 мая 2012 г., Москва, Россия); на VII Международной научной конференции молодых ученых - медиков (1-2 марта 2013 г., Курск, Россия); 6-й Конференции Европейской педиатрической ассоциации (5-8 июня 2013 г., Глазго, Великобритания); на VIII Российском форуме «Здоровое питание с рождения: медицина, образование, пищевые технологии» (8-9 ноября 2013 г., Санкт-Петербург, Россия); на XXI Конгрессе детских гастроэнтерологов России и стран СНГ «Актуальные вопросы абдоминальной патологии у детей» (18-20 марта 2014 г., Москва, Россия); на конгрессе «Новости Европейской гастроэнтерологи» (16 - 17 мая 2014г., Вена, Австрия); на 22-й Европейской гастроэнтерологической неделе (18-22 октября 2014 г., Вена, Австрия); на XXII конгрессе детских гастроэнтерологов России и стран СНГ «Актуальные вопросы абдоминальной патологии у детей» (17-19 марта 2015 г., Москва, Россия).

Публикации. Положения диссертации опубликованы в 25 работах в центральной, местной и зарубежной печати, в том числе в 6 изданиях рекомендованных ВАК РФ, содержат полный объём информации, касающейся темы диссертации.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 202 литературных

источника, в том числе 80 отечественных и 122 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 34 таблицами и 28 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Для решения поставленных задач было обследовано 120 детей с избытком массы тела и ожирением 1-2 степени в возрасте от 11 до 16 лет, проходивших обследование в специализированном стационаре ОБУЗ «Областная детская клиническая больница» г. Курска за период с 2010-2013 гг. Все пациенты (и/или их законные представители), дали добровольное информированное согласие на проведение инвазивных методов обследования в соответствии с этическими нормами Хельсинской декларации (2000 г.) и Приказом МЗ РФ №266 от 19.06.2003г.

Критериями включения в исследование были: дети подросткового возраста, впервые проходившие обследование по поводу избытка веса, не получавшие ранее терапии и не принимавшие лекарственные препараты как минимум за 2 мес. до госпитализации; наличие экзогенно-конституциональной формы ожирения для детей с ожирением; согласие родителей пациентов на проведение исследования.

Критериями исключения из исследования являлись: тяжелые органические заболевания различных органов и систем или их осложнения; острые инфекционные заболевания на момент исследования; наследственные заболевания; вторичное ожирение; острые и хронические заболевания печени; одновременный приём других препаратов из группы пре- и пробиотиков; наличие у ребенка или его родителей проблем, которые могли бы привести к необоснованному отказу от продолжения лечения или неадекватной оценке его результатов.

В зависимости от оценки ИМТ все пациенты были распределены на 3 основные группы, сопоставимые по возрасту и полу (таблица 1).

Таблица 1

Характеристика пациентов основных групп и группы сравнения

Показатель Дети с избыточной массой тела (I группа), п=60 Дети с ожирением 1 - 2 степени (II группа), п=60 Группа сравнения, (III группа), п=30 Р

Соотношение девочки/мальчики 31/29 28/32 14/16 >0,05

Средний возраст, годы, М±т 12,75 ±0,56 13,02 ±0,84 12,56 ±0,79 >0,05

ИМТ (кг/м2), девочки, М±т 24,5+1,16 32,7±5,07 18,4±1,2 Pl.2; 13; 2з<0,001

ИМТ (кг/м2), мальчики, М±т 24,7±1,1 30,5±3,9 17,3±0,9 Pl,2;13; 2.3<0,001

Группу сравнения составили школьники 9-11 классов с нормальной массой тела и 1 группой здоровья, которым, в связи с отсутствием жалоб, инвазивные обследования не проводились.

Дети с избытком массы тела и ИР (54 ребенка) для проведения последующей терапии методом случайной выборки были разделены на 2

подгруппы (28 и 26 детей соответственно). Для определения ИР учитывался уровень базальной инсулинемии с вычислением индексов HOMA-IR и Саго. Всем детям были даны рекомендации по коррекции питания и изменению стиля жизни. В качестве базисной терапии все пациенты получали инсулинсенсетайзер метформин («Сиофор») в дозировке 850 мг/сутки в течение 3 месяцев. Детям первой подгруппы (28 пациентов) дополнительно назначался препарат лактулозы («Дюфалак») в пребиотической дозировке 10,0 мл х 1 раз в день в первой половине дня в течение месяца. Выбор лактулозы («Дюфалак») обусловлен хорошим профилем эффективности и безопасности препарата у детей.

Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

I группа - 60 детей с избытком массы тела II группа - 60 детей с ожирением 1 - 2 степени III группа - 30 детей с нормальной массой тела (группа контроля)

г ■

^Сонтроль исходного состояния (обследование)

- клинико-анамнестическое обследование, изучение диетологического анамнеза;

- антропометрия;

- лабораторные методы исследования (клинический анализ крови, биохимический анализ крови, липидограмма, глюкозо - толерантный тест с 75 граммами глюкозы, иммуноферментный анализ на антитела к Helicobacter pylori (HP), общий анализ мочи, кал на копрологию, стандартное бактериологическое исследование кала на дисбиоз);

- определение базального уровня инсулина крови и С-пептида;

- ультразвуковое исследование печени, жёлчного пузыря с определением функции, поджелудочной железы;

- дыхательный хелик-тест;

- эластаза кала;

- фиброгастродуоденоскопия, «Хелпил-тест»;

- психологическое тестирование

- исследование качества жизни (опросник SF-36)

1 подгруппа (28 детей) Метформин + Лактулоза

-клинико-анамнестическое обследование, изучение диетологического анамнеза;

- антропометрия;

- лабораторные методы исследования (клинический анализ крови, биохимический анализ крови, липидограмма, общий анализ мочи, кал на копрологию, стандартное бактериологическое исследование кала на дисбиоз);

определение базального уровня инсулина крови и С-пептида;

- ультразвуковое исследование печени, жёлчного пузыря с определением функции, поджелудочной железы;

- психологическое тестирование

- исследование качества жизни (опросник БР-Зб)

2 подгруппа (26 детей) Метформин

1 месяц

Повторное обследование

Контроль состояния после терапии, сравнение полученных данных

Рис. 1. Дизайн исследования.

Изучение анамнеза с оценкой диетологических особенностей проводилось на основании опроса родителей с внесением данных в специально разработанную нами анкету, анализа истории развития ребенка (Форма № 112/у). Выявление жалоб, антропометрическое и физикальное обследование проводилось по стандартной методике.

При биохимическом исследовании крови определялись следующие показатели: уровень общего белка и его фракций, мочевины, креатинина, билирубина и его фракций, печеночных трансаминаз (AJIT, ACT), ГГТП, амилазы, ЩФ, мочевой кислоты, глюкозы сыворотки крови при помощи унифицированных стандартных методик автоаналитическим методом по "Technicon". Углеводный обмен оценивался на основании уровня глюкозы венозной крови натощак, инсулина в плазме крови натощак (хемилюминесцентный иммунный анализ, референтные значения 2,7-10,4 мкЕд/мл), содержанию С-пептида (хемилюминесцентный иммунный анализ, референтные значения 0,5-3,2 нг/мл), вычисления индексов ИР. Оценка липидного обмена проводилась с учётом Европейских рекомендаций по профилактике ССЗ в клинической практике III пересмотра (2003г.) с определением: общего холестерина <5,0 ммоль/л; ЛПНП <3,0 ммоль/л; ЛПВП >1,0 ммоль/л; ТГ <1,77 ммоль/л; В-ЛП 1,92-4,79 ммоль/л; коэффициента атерогенности <3,0. Дислипидемия устанавливалась на основании наличия двух и более показателей: общий холестерин > 5,0 ммоль/л, ТГ > 1,7 ммоль/л, ЛПВП < 1,0 ммоль/л, ЛПНП > 3,0 ммоль/л. Для диагностики МС использовали рекомендации Международной диабетической федерации (2006 г.). Основные критерии МС: абдоминальное ожирение. Дополнительные критерии: артериальная гипертензия (САД и/или ДАД выше 90-го перцентиля для соответствующего пола и возраста); повышение уровня ТГ > 1,4 ммоль/л, снижение уровня ЛПВП (< 1,17 ммоль/л для мальчиков и < 1,3 ммоль/л для девочек) или повышение уровня общего холестерина (>5,2 ммоль/л) и/или ЛПНП (>3,36 ммоль/л); гипергликемия натощак (>5,6 ммоль/л) или нарушение толерантности к глюкозе (6,7 - 10,0 ммоль/л в ходе стандартного глюкозо - толерантного теста).

Исследование кала на дисбактериоз проводилось согласно стандартной методике посева фекалий на бактериологические среды. Результаты бактериологического исследования кала оценивались в соответствии с отраслевым стандартом «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника», приказ Минздрава РФ №231 от 9 июня 2003г. Кандидозный дисбиоз документировался на основании выявления роста Candida spp. свыше 1000 КОЕ/г при посеве кала (Шевяков М.А., 2004).

Применялись следующие инструментальные методы исследования: УЗИ органов брюшной полости на аппарате фирмы Siemens, Sonolina SL-1 по общепринятым методикам. Диагноз НАЖБП устанавливался на основании следующих ультразвуковых критериев: компактное расположение эхосигналов, повышение эхогенности (картина «яркой печени»), наличие

контраста между гепаторенальным эхоснгналом, обеднение сосудистого рисунка, затухание ультразвукового сигнала. У всех пациентов оценивалась сократительная функция жёлчного пузыря (ЖП) на основании определения его объёма натощак и каждую минуту в течение 10 минут после желчегонного завтрака («Хофитол» - 5 мл). Количество выделенной жёлчи определялось по разнице объёмов ДУ = Vmax (максимального) - Vmin (минимального), объёмный расход жёлчи (Q) рассчитывался по формуле: Q = V/t, где V - количество выделенной жёлчи, t - время её выделения. Нормальные показатели Q составляют от 0,1 до 0,24, Q < 0,13 соответствует гипомоторной и Q > 0,24 - гипермоторной дискинезии. Стеатоз ПЖ диагностировался на основании увеличения размеров, повышения эхогенности ПЖ и преобладания эхогенности ПЖ над эхогенностью почек.

Фиброгастродуоденоскопия детям проводилась с использованием гибких фиброколоноскопов фирмы Olympus GIF 80 по традиционной методике. Диагностика HP-инфекции осуществлялась с помощью дыхательного «Хелик-теста», биопсийного «Хелпил-теста» и выявления антител к возбудителю в соответствии со «Стандартами (протоколами) диагностики и лечения болезней органов пищеварения Министерства здравоохранения РФ, 1998г.».

Нами применялись следующие психологические тесты: шкала тревожности Спилбергера-Ханина, тест Цунга, Голландский опросник DEBQ по выявлению нарушений пищевого поведения, личностный двухфакторный опросник М. Гавлиновой для определения социальной адаптированное™ и вегетативной устойчивости. В тестировании и обработке результатов участвовала кафедра «Психологии и педагогики» Курского государственного медицинского университета (зав. кафедрой, д.м.н. Василенко Т.Д.). Для оценки качества жизни использовался опросник SF-36.

Математико-статистическая обработка данных проведена с использованием программы Stat Soft Statistica 6.0. Полученные данные проанализированы с помощью описательной статистики с определением средней арифметической (М) и стандартного отклонения (а). Нормальность распределения оценивалась с применением критерия Шапиро-Уилка. Оценка статистической значимости различий для данных, имеющих нормальное распределение, проводилась с использованием t-критерия Стьюдента для независимых и зависимых выборок, при отклонении от нормального распределения использовались непараметрические критерии Манна-Уитни (U). Для сравнения качественных данных рассчитывался доверительный интервал (ДИ) для отношения шансов (ОШ). Для оценки частоты выявляемое™ качественных признаков применялся критерий хи-квадрат. Полученные результаты оценивались как статистически значимые при уровне вероятности р<0,05. Для выявления связи между множествами количественных признаков применялся корреляционный анализ попарно по методу Пирсона с предварительной оценкой каждого из множеств на нормальность распределения. Корреляционная связь считалась сильной, если г превышало 0,75, средней - при г в пределах 0,25 - 0,75, слабая

корреляционная связь - при г менее 0,25. Проводился факторный анализ методом выявления главных компонент с ортогональным вращением выделенных главных факторов по типу Уапшах.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Выявлены общие факторы риска развития патологии печени, билиарной системы и обменных нарушений у детей с избыточной массой тела и ожирением, включающие перинатальный фактор (Щ1=3,04 [2,38-3,7]), генетический фактор (Ю1 = 3,08 [2,42; 3,47]) и фактор питания (ЯЯ=2,1 [1,462,84]). Было показано, что у матерей детей с избытком массы тела и ожирением, беременность имела достоверно чаще осложненное течение (в 66,7% и 76,7% случаев соответственно, против 26,7% в группе сравнения, 95% ДИ ОШ1.21,2 [1,1; 1,7], р=0,23; 95% ДИ ОШи 1,4 [1,1; 2,0], р=0,006; 95% ДИ ОШц р=0,001). Указанная тенденция касалась всех трёх триместров беременности, при этом наиболее частым неблагоприятным осложнением у матерей детей с ожирением являлась угроза невынашивания с преждевременными родами на сроке 35,9±5,3 недель (20% против 6,6% в группе детей с избытком массы, 95% ДИ ОШ 1,8 [1,67- 2,34], р=0,02). Оценка по шкале Апгар при рождении у детей с избытком массы тела и в группе сравнения была выше, чем в группе детей с ожирением (7,93±0,4 баллов в I группе, 8,02±0,5 баллов в 3 группе против 7,6±0,7 баллов в группе детей с ожирением, р1>2=0,002, р!,3=0,36, р2,з=0,004).

Кроме того, согласно анализу карт развития ребёнка, у детей исследуемых групп чаще, чем в группе сравнения, отмечалась патология интранатального периода: асфиксия, родовая травма, что потребовало последующего лечения у невропатолога в первый год жизни более чем 2/3 детей с ожирением и избыточной массой тела. Особенности физического развития детей исследуемых групп характеризовались одинаковой частотой выявления избыточного веса в течение первых двух лет жизни. При этом наиболее значимый прирост массы тела происходил в 4-6 мес. и 8-10 мес., что можно связать с введением новых продуктов питания и разнообразием рациона. В последующие периоды жизни наибольшая прибавка массы тела выявлялась в 5-7, 10-12 и 12-14 лет, что соответствует периодам 1 и 2 физиологического вытяжения и пубертатному периоду. При этом формирование стойкого избытка массы тела у детей с ожирением отмечалось на 3 года раньше, чем у детей с избытком массы тела - 6,2±2,36 лет против 9,5±2,65 лет (1=2,4, р=0,0001), при нормальных показателях роста у детей обеих групп. Особенности физического развития были тесно взаимосвязаны с особенностями и характером вскармливания. Показано, что дети исследуемых групп были приложены к груди позднее, чем дети группы сравнения в среднем 1 сутки, что положительно коррелировало с осложненным течением интранатального периода (г=0,53, р<0,05). К другим характерным особенностям можно отнести раннее начало искусственного вскармливания - с 4,05±3,63 мес. у детей с ожирением и с 5,13±5,09 мес. у детей с избытком массы тела, против 9,07±7,6 в группе сравнения (р<0,05), раннее введение в рацион питания коровьего молока (5,67±2,84 мес. у детей с

ожирением, 6,4±4,52 мес. у детей с избытком массы тела и 9,33±6,68 мес. в группе сравнения, р<0,05). Особенности питания детей исследуемых групп характеризовались более частыми приёмами пищи (4 и 5 раз в день) против трехразового питания детей с нормальной массой тела, питанием в вечернее время с поздними и ночными перекусами (76,7%, 95% ДИ 67,38-86,02 против 41,6%, 95% ДИ 32,28-50,92 детей с избытком массы и 26,7%, 95% ДИ 17,3836,02 детей с нормальной массой тела, р1,2=0,0002, р, 3=0,17, р2,з={),0001). При оценке характера питания выявлено, что дети исследуемых групп предпочитали питаться вне дома с избыточным потреблением углеводов (высококалорийных, рафинированных продуктов), продуктов «фаст-фуд», колбасных изделий и кофе.

При выявлении ведущего типа пищевого поведения (тест БЕВ(3) было показано, что у детей с избытком массы тела значимо чаще выявлялся эмоциогенный тип (гиперфагическая реакция на стресс) (63,3%, 95% ДИ 53,98-72,62, р!.2=0,0037, р1.з=0,004), тогда как у детей с ожирением наряду с эмоциогенным, ведущие позиции занимал экстернальный тип поведения (приём пищи независимо от чувства голода) (51,6%, 95% ДИ 42,28-60,92 и 36,6% 95% ДИ 27,38-46,02 соответственно, р=0,056). Особенности питания детей обеих групп, предрасполагающие к избыточному потреблению энергии сочетались со снижением физической активности. Дети с ожирением предпочитали проводить свободное время за просмотром теле- и видеофильмов в среднем 4,8±1,2 часа/день против 3,4±0,45 часа/день у детей с избытком массы тела и 2,9±0,38 часа/день у детей группы сравнения (р,,2=0,013, р,,з=0,052, р2,3=0,0017).

Отягощенность семейного анамнеза (генетический фактор) преобладала в группе детей с ожирением: значимо чаще выявлялись хронические заболевания в целом - 86,7%/52 (95% ДИ 77,38-96,02) по сравнению с группой с избытком массы тела (66,7%/40, 95% ДИ 57,38-76,02, Р1,2=0,01), и здоровыми детьми (20%/6, 95% ДИ 10,69-29,32) (ри=0,0001; р2,з=0,00001), ожирение по материнской линии, сахарный диабет 2 типа (86,7%/52, 95% ДИ 77,38-96,02 против 66,7%/40, 95% ДИ 57,38-66,7 в группе детей с избытком массы тела, р=0,21) и ССЗ (73,3%/44, 95% ДИ 63,98-82,62 против 51,7%/21, 95% ДИ 42,38-61,02 в группе детей с избытком массы тела, р=0,02). У детей с избытком массы тела и ожирением достоверно чаще выявлялась отягощенность семейного анамнеза по хроническим панкреатитам, колитам, патологии ЖП (жёлчнокаменной болезнь) с наибольшей распространенностью в группе детей с ожирением.

Клиническое состояние пациентов исследуемых групп характеризовались отсутствием активных жалоб, характерных для поражения печени и ЖП. В тоже время при детальном расспросе периодические боли в верхней половине живота выявлялись практически у всех детей в обеих группах. Локализация боли указывала на частое вовлечение в патологический процесс желудка (подложечная область) - 78-83%. Выявлена преимущественная взаимосвязь болевого синдрома с приёмом пищи (при этом острая и жирная пища провоцировали боли более чем у 60% больных)

и, в меньшей степени, с психоэмоциональным стрессом. Диспепсический синдром выявлялся более чем у 70% больных обеих групп и был представлен симптомами желудочной и кишечной диспепсии. Жалобы на изжогу, характерные для гастроэзофагеального рефлюкса, чаще выявлялись у детей с ожирением, по сравнению с детьми с избыточным весом -75%/45 (95% ДИ 65,68-84,32) против 51,7%/31 (95% ДИ 42,38-61,02) (р=0,008). Симптомы кишечной диспепсии в виде метеоризма, присутствовали у каждого третьего пациента в обеих группах. У пациентов с ожирением выявлено учащение стула до 12-13 раз в неделю (в среднем 2 раза в сутки), при этом неоформленный, «жирный» стул выявлялся у 23/38,3% (95% ДИ 28,98-47,62) больных, тогда как у пациентов с избыточной массой тела подобные жалобы встречались в 7/11,7% случаев (95% ДИ 2,38-21,02), р=0,0008 с частотой стула до 8 раз в неделю (в среднем 1 раз в день). Среди других жалоб, выявляемых практически у всех пациентов, были жалобы астенического характера, с преобладанием нарушений сна, характерных для повышенной тревожности, в группе детей с избыточной массой тела (26% против 6%, р=0,001).

При углубленном клиническом осмотре выявлено увеличение размеров печени на 1-1,5 см из-под края реберной дуги и незначительная болезненность при глубокой пальпации более чем в 2/3 случаев в обеих группах. Положительные пузырные симптомы, свидетельствующие о нарушении моторики ЖП, присутствовали более чем у половины пациентов исследуемых групп.

Характерные изменения со стороны печени, выявленные по данным УЗИ, представлены на рисунке 2.

* - различия между группами статистически достоверны, р<0,05.

Рис. 2. Сонаграфические признаки НАЖБП у детей с избытком массы тела и ожирением, где по оси ординат показано количество детей (%).

По данным УЗИ у детей с избыточной массой тела наиболее часто выявлялись гепатомегалия (45%) и увеличение 1 сегмента печени (48%), встречающиеся в два раза чаще у детей с ожирением (р=0,00001 и р=0,0003, соответственно). Ультразвуковые маркеры стеатоза печени: диффузное повышение эхогенности печени и затухание УЗ-сигнала к диафрагмальному краю были характерны для более выраженных проявлений стеатоза и встречались преимущественно при ожирении (56,7%/34 [95% ДИ 47,38-

66,02] против 30%/18 [95% ДИ 20,68-39,32], р=0,005 и 53,3%/32 (95% ДИ 43,98-62,62) против 11,7%/7 (95% ДИ 2,38-21,02) в I группе, р=0,00001).

При оценке состояние билиарной системы показано, что нарушения моторики ЖП выявлялись в 2/3 случаев у детей обеих групп (в 88,3%/53 [95% ДИ 78,98-97,62] случаев в группе с ожирением и в 70%/42 [95% ДИ 60,68-79,32] - в группе с избытком массы тела (р=0,05). Преобладающим типом нарушения моторики была дискинезия ЖП по гипомоторному типу - у 58,3%/35 (95% ДИ 48,98-67,62) пациентов с избытком массы тела и у 78,3%/47 (95% ДИ 68,98-87,62) пациентов с ожирением, р=0,02. Сладж-синдром как начальная стадия жёлчнокаменной болезни также выявлялся одинаково часто (в 1/3 случаев) у пациентов обеих групп - в 40% и 38,3% (р=0,87). В тоже время уплотнение стенки ЖП в два раза чаще выявлялось у детей с ожирением (75%/45 (95% ДИ 65,68-84,32) против 36,7%/22 (95% ДИ 27,38-46,02) в I группе, р=0,00001), что можно расценить как проявление холестероза ЖП. Полученные данные свидетельствуют о высокой частоте патологических изменений печени и билиарной системы у детей с избытком массы тела, с нарастанием выраженности изменений у детей с ожирением.

Кроме того, у детей обеих групп выявлялись признаки поражения других органов пищеварительного тракта. С высокой частотой в обеих группах диагностирован стеатоз ПЖ - 70% и 85% случаев соответственно, что указывает на общность патогенетических механизмов эктопического отложения жира. Поражение пищевода в виде поверхностного эзофагита и недостаточность кардии о чаще выявлялись у детей с ожирением (21,7% против 10,2%, р=0,045 и 53,3% против 13,6%, р=0,00001 соответственно), что было сопоставимо с более частыми жалобами на изжогу у этой группы пациентов. Воспалительные изменения со стороны слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки по данным фиброгастродуоденоскопии были выявлены более чем в 80% в обеих группах (р>0,05). Эрозивный процесс в двенадцатиперстной кишке чаще встречался у больных с ожирением (20% против 3,4% у детей с избытком массы тела, р<0,05). В обеих группах в 13 - 21% случаев были выявлены моторные нарушения в виде гастро-эзофагеального рефлюкса и дуодено-гастрального рефлюкса. НР-инфекция у детей с избытком массы тела и ожирением диагностирована более чем в половине случаев, как по данным серологической диагностики, так и по результатам дыхательного «Хелик-теста».

При оценке функционального состояния печени и билиарной системы, было показано, что наиболее часто встречались лабораторные маркёры внутрипеченочного холестаза с повышением ЩФ, общего билирубина и его связанной фракции, выявляющиеся у 46% пациентов с ожирением и 30% с избытком массы тела (р>0,05) (рис.3). Повышение АЛТ, как признак цитолиза, отмечалось чаще у детей с ожирением (18%) и только в 3,3% случаев у детей с избыточной массой тела (р=0,008).

Выявленные изменения сопровождались признаками нарушения пищеварительной функции по данным копрологического исследования с

появлением гастритичеекого синдрома (85% и 88,3% соответственно, р>0,05) и синдрома дефицита жёлчи (78,3% и 88,3%, р>0,05), развивающихся вследствие воспалительных изменений в желудке, нарушения моторики желудка, двенадцатиперстной кишки и ЖП, синдрома внутрипеченочного холестаза. Показаны положительные корреляции между увеличением размеров, изменением структуры ПЖ и наличием панкреатического копрологического синдрома (г = 0,44, г = 0,68, р < 0,05). Кроме того, активность эластазы-1 кала у детей с обеих групп была значимо ниже, чем у детей группы сравнения (265,1 ±38,18 и 314,8±16,2 мкг/г против 354,2 ±41,15 мкг/г, р < 0,05).

Нарушения процессов пищеварения были тесно взаимосвязаны с негативными изменениями со стороны микробиоты кишечника, встречающимися в 2/3 случаев в обеих группах (рис. 3).

* -различие между 1 и 2 группами статистически достоверно, р<0,05, ** - различие между 1 и 3 группами статистически достоверно, р<0,05, *** - различие между 2 и 3 группами статистически достоверно, р<0,05.

Рис. 3. Изменения со стороны микрофлоры кишечника у детей с избытком массы тела и ожирением по сравнению со здоровыми детьми по результатам бактериологического анализа кала на дисбактериоз, где по оси X - количественные показатели микроорганизмов (lg мт/г фекалий).

Показано снижение показателей основных представителей биоценоза кишечника - бифидо- и лактобактерий с избыточным ростом УПФ (стрептококки, золотистый стафилококк, клостридии, протей). Среди УПФ в обеих группах одинаково часто выявлялись лактозоотрицательная кишечная палочка и кишечная палочка со слабыми ферментативными свойствами, дрожжеподобные грибы и энтерококки. Избыточный рост кандиды одинаково часто выявлялся у детей с избытком массы тела (21,7%/13) и ожирением (23,3%/14), р=0,79. В тоже время у детей с ожирением чаще выявлялся дисбактериоз 3 степени (с более выраженным дефицитом нормофлоры и широким спектром представителей УПФ), тогда как у детей с избытком массы тела преобладала 2 степень дисбиотических нарушений (с преимущественным дефицитом нормофлоры).

При оценке состояния метаболизма липидов у детей с избытком массы тела и ожирением отмечались сходные изменения, с более выраженными негативными сдвигами у детей с ожирением (рис. 4).

Повышение Повышение Повышение Снижение Повышение уровня ОХ уровня ТГ уровня В-ЛП уровня ЛПВП уровня ЛПНП

ДДати с избытком массы тала ДДети с ожирением

* - различия между группами статистически достоверно, р<0,05.

Рис. 4. Показатели обмена липидов у детей обеих групп, где по оси ординат - число детей, имеющих повышенные показатели в %.

Наиболее значимые изменения характеризовались снижением уровня ЛПВП - у 40%/24 (95% ДИ 30,68-49,32) детей с избытком массы тела и у 78,3%/47 (95% ДИ 68,98-87,62) детей с ожирением, р=0,00001 и повышением ТГ и В-ЛП, чаще выявляющихся у детей с ожирением - у 40%/24 (95% ДИ 30,68-49,32) пациентов против 11,7%/7 (95% ДИ 2,38-21,02) у детей с избытком массы тела, р=0,0004. В тоже время повышение ЛПНП выше нормативных показателей были сопоставимы в обеих группах (р>0,05). Данные, полученные при исследовании липидного спектра крови пациентов обеих групп, свидетельствуют о наличии в половине случаев у детей с избытком массы тела и в 2/3 случаев у пациентов с ожирением атерогенного типа дислипидемии, прежде всего за счет снижения ЛПВП. Коэффициент атерогенности у детей с избытком массы тела находился в интервале 3,0 - 4,0, что свидетельствует об умеренном риске развития атеросклероза; у детей с ожирением - превышал 4,0, что свидетельствует о высоком риске развития атеросклероза (в группе сравнения коэффициент атерогенности был менее 3,0, что соответствует низкой вероятности развития атеросклероза).

Состояние углеводного обмена характеризовалось высокой частотой выявления нарушения толерантности к глюкозе - у 90% (95% ДИ ОШ 81,5498,46) детей I группы и 95% детей II группы (95% ДИ ОШ 86,54- 99,46) (р=0,97) и ИР у детей обеих групп (рис. 5).

адети с избытком массы тела

□Дети с ожирением

* - различия между грушами статистически достоверны, р<0,05.

Рис. 5. Состояние углеводного обмена у детей с избытком массы тела и ожирением, где по оси У - количество пациентов в процентном соотношении.

При оценке взаимосвязи НАЖБП с метаболическими нарушениями было показано, что полный МС выявлен только в группе детей с ожирением в 15%/9. В тоже время компоненты МС, согласно рекомендациям Международной диабетической федерации выявлены у 66,7% детей с избытком массы тела и 90% детей с ожирением (р<0,05). У детей с ожирением, значимо чаще, по сравнению с детьми с избыточной массой тела, выявлялись такие компоненты метаболического синдрома, как увеличение окружности талии и проявления атерогенной дислипидемии (с повышением уровня ТГ и снижением уровня ЛПВП). В тоже время нарушения углеводного обмена в виде ИР и гиперинсулинемии выявлялись одинаково часто у детей обеих групп. НАЖБП (48% и 88,3%) и стеатоз ПЖ (около 80% случаев) у детей обеих групп можно расценить как первые проявления органной патологии при метаболических нарушениях. При этом стеатоз ПЖ выявлялся практически с одинаковой частотой в обеих группах, тогда как НАЖБП значимо чаще выявлялся у детей с ожирением.

Оценка психоэмоциональных особенностей выявила более высокие показатели реактивной (РТ) и личностной (ЛТ) у детей с избытком массы тела и ожирением по сравнению со здоровыми школьниками. Кроме того в исследуемых группах детей значимо чаще выявлялись пациенты с высоким уровнем РТ и ЛТ, в то время как в группе сравнения преобладали дети с низкой тревожностью. При оценке по шкале депрессии было продемонстрировано наличие субдепрессивного состояния в группе детей с избытком массы тела - 51,54±6,9 балла и в группе детей с ожирением 53,34±7,36 балла, против 40,0±8,25 баллов у детей группы сравнения (Шмп.! 710,0 < и крит.2 886,0, р=0,34; иэмп., 885,5>икрит.3 339,5, р=0,00001; Шмп.2 998,5>11крит.3 327,5, р=0,00001). Полученные данные свидетельствуют о более частом выявлении эмоциональных нарушений в виде повышенной тревожности и депрессии в виде субдепрессии у детей с избытком массы тела и ожирением. Полученные данные коррелировали с низкими показателями социальной адаптации и вегетативной устойчивости. Так проявления социальной дезадаптации выявлялись у каждого второго ребенка с ожирением и у каждого третьего ребенка с избытком массы тела. Напротив,

дети с высоким уровнем адаптированное™ встречались значимо чаще среди детей с нормальной массой тела.

Для воздействия на основные звенья патогенетического процесса и последующей нормализации метаболических параметров, состояния печени и билиарной системы, восстановления микробиоценоза кишечника у детей с избыточной массой тела и ИР нами была проведено комплексное лечение с применением инсулинсенситайзера (метформин) и пребиотика (лактулоза) у детей 1 подгруппы и с применением только метформина у детей 2 подгруппы. Через 1 мес. после проведения лечения отмечалось достоверное улучшение статуса питания в виде уменьшения массы тела, ИМТ и отношения окружности талии к окружности бедер, включая уменьшение толщины кожно-жировых складок. При этом у детей, получавших комбинированную терапию, показатели массы тела были значимо меньше, чем у детей, получавших только метформин (вес у девочек снизился на 6,19±1,2 и 4,75±0,75 кг, р<0,01 и на 6,06±1,05 и 5,01+0,81 кг у мальчиков (р<0,01).

На фоне проводимой терапии отмечалось сокращение размеров печени в среднем на 0,5 см. По данным УЗИ в обеих подгруппах показано значимое уменьшение признаков стеатоза с уменьшением размеров I сегмента печени (р1=0,02, р2=0,003), нормализацией её эхогенности (у 28,5%, Р1=0,006 и 19,3%, р2=0,07). В тоже время различия между подгруппами были недостоверным. Отмечалась нормализация моторики ЖП за счет улучшения его сократительной функции с уменьшением числа пациентов с билиарным осадком на 35,7% в 1 подгруппе и на 23,1% во 2 подгруппе (р=0,03). Также отмечены значимые положительные динамические изменения со стороны размеров, эхоструктуры и эхогенности ПЖ на фоне проводимой терапии.

На фоне проведенного лечения в 1 подгруппе выявлено достоверное большее снижение уровня показателей, характеризующих холестаз (ЩФ и ГГТП), по сравнению со 2 подгруппой (305,1±96,7 ЕД/л против 383,9±107,5, р=0,006 и 6,5+3,9 ЕД/л против 9,7±3,8, р=0,0036 соответственно).

При оценке липидного спектра крови после лечения в обеих подгруппах получены положительные сдвиги, больше выраженные при применении комбинированной терапии со снижением ТГ (0,57±0,27 против 0,76±0,38 ммоль/л, р =0,032), ЛПНП (1,48+0,31 и 1,81 ±0,72 ммоль/л, р=0,031) и повышением ЛПВП (1,79+0,76 и 1,52±0,8, моль/л, р=0,031). При этом показатели ТГ, ЛПВП приблизились к показателям детей с нормальной массой тела (р=0,08 и р=0,227, соответственно). Положительная динамика наблюдалась также со стороны показателей углеводного обмена с нормализацией уровня инсулина плазмы крови (12,1±3,9 мкЕД/л и 14,31 ±3,7, р=0,04) и С-пептида (2,0 нг/мл и 2,73±1,5, р=0,03), снижением значений ИР (индекс НОМА-Ш 2,51±1,2 и 2,73±1,1, р=0,049).

В обеих подгруппах после проведённой терапии отмечалось увеличение численности представителей резидентной флоры, максимально выраженное в 1 подгруппе. При этом у детей, дополнительно получавших препарат лактулозу, показано повышение, по сравнению со второй

подгруппой, количества представителей облигатной флоры (бифидобактерий - 8,5±0,35 против 8,1 ±0,6 lg мт/г, р=0,004 и лактобактерий - 8,3±0,65 против 7,9±0,71 lg мт/г, р=0,035), исчезновение лактазоотрицательной Е. Coli и Е. Coli со слабыми ферментативными свойствами, снижение числа УПФ и грибов рода Candida (0,9±0,4 против 1,2+0,6, lg мт/г, р=0,034).

При оценке состояния психоэмоциональных особенностей было показано, что в целом у детей с избытком массы тела на фоне терапии отмечалось достоверное снижение РТ (38,04±7,75 баллов до лечения, 32,19±5,42 баллов после лечения, Шмп., 686,5>икрит.2 259,2, р=0,02) и J1T (42,74±9,17 баллов до лечения, 34,13+8,0 баллов после лечения, ТЛэмп.! 707,5>икрит.2 238,5, р=0,004) по сравнению с аналогичными показателями до лечения (р<0,05). Преимущественное улучшение произошло за счет снижения числа пациентов из группы с высоким уровнем тревожности. Положительная динамика отмечалась при оценке уровня депрессии исследуемых групп пациентов с уменьшением шкальных баллов с 51,54±6,9 до 39,47±6,43 (иэмп. 240,5 < Шрит. 840,5, р=0,0001), которые практически приблизились к результатам у здоровых школьников (40,0±8,25 баллов у детей группы сравнения), при этом лучшие показатели отмечались 1 подгруппе - 38,47±6,38 баллов против 42,49±5,68 баллов во 2 подгруппе (р=0,018).

При оценке качества жизни исходно и через 1 мес. после терапии (независимо от получаемого лечения) получено отчётливое улучшение со стороны практически всех показателей, что согласовалось с клиническими данными. Показано, что, несмотря на улучшение показателей качества жизни в обеих подгруппах, достоверно лучший прирост суммарного показателя качества жизни отмечен в группе пациентов, получавших комбинированное лечение (81,57±10,41 против 74,61±12,10, р=0,027) (рис. 6).

* - различия статистически значимы между 1 и 2 группами (р<0,05),

** - различия статистически значимы между 1 и 3 группами (р<0,05).

Рис. 6. Качество жизни у детей с избытком массы тела через 1 мес. после проведения лечения (по оси абсцисс - показатели качества жизни: PF -физическое функционирование, RP - ролевое физическое функционирование, BP - боль, GH - общее здоровье. VT -жизнеспособность, SF -социальное функционирование, RE - ролевое эмоциональное функционирование, МН - психическое здоровье; по оси ординат - баллы).

-До лечения

-Через 1 мес. после лечения 1 подгруппа

Через 1 мес. после лечения 2 подгруппа -Группа сравнения

При катамиестическом наблюдении в течение 1 года было показано, что в 1 подгруппе (метформин + лактулоза) у 53,6%/15 (95% ДИ 44,28-62,92) детей сохранялась нормальная масса тела, избыточная масса тела выявлена у 46,4% (95% ДИ 37,08-55,72). Во 2 подгруппе (метформин) - нормальная масса тела сохранялась у 48,8%/9 (95% ДИ 39,48-58,12), избыточная масса тела определялась у 46,2%/12 (95% ДИ 36,88-55,52) и у 5%/3 (95% ДИ 0,114,32) пациентов диагностировано ожирение.

С учетом патогенетических звеньев, приводящих к формированию клинических проявлений, для оптимизации лечения НАЖБП у детей с избыточной массой тела необходим комплексный подход, включающий не только диету и физическую нагрузку, но и лекарственную терапию. На основании полученных результатов можно сделать заключение об эффективности препаратов с пребиотической направленностью в составе комплексной терапии детей с НАЖБП и избыточной массой тела.

ВЫВОДЫ

1.У детей с избыточной массой тела и ожирением, по мере возрастания массы тела, увеличивается удельный вес НАЖБП (48% и 88,3%), дискинезий жёлчного пузыря по гипомоторному типу (58,3% и 78,3%) при равной частоте билиарного сладжа (40% и 38%), стеатоза поджелудочной железы (70% и 85%) и хронических гастродуоденитов (98%), что свидетельствует о наличии общих патогенетических механизмов поражения печени и поджелудочной железы при избыточной массе тела и ожирении.

2. Факторы риска развития НАЖБП у детей с избыточной массой тела и ожирением включают перинатальный фактор (отягощенное течение беременности и родов - БЖ=3,04 [2,38-3,7]), генетический фактор (наследственная отягощенность по ожирению - И*. = 3,08 [2,42; 3,47]) и фактор питания (искусственное вскармливание, нерациональное питание -Щ1=2,1 [1,46-2,84]).

3. Выраженность признаков НАЖБП и стеатоза поджелудочной железы находятся в прямой корреляционной зависимости от индекса массы тела (г=0,81, р<0,05), окружности живота (г=0,84, р<0,05), инсулинорезистентности (индекс НОМА) (г=0,79, р<0,05), уровня триглицеридов (г=0,73, р<0,05), повышения численности условно-патогенной флоры (г=0,72, р<0,05) и в обратной зависимости от уровня липопротеинов высокой плотности (г=- 0,80, р<0,05).

4. Для детей с избыточной массой тела, как и в случае ожирения, в 100% случаев характерны негативные сдвиги со стороны микробиоты кишечника, характеризующиеся снижением показателей основных представителей биоценоза кишечника - бифидобактерий и лактобактерий с избыточным ростом условно-патогенной флоры (стрептококки, золотистый стафилококк, клостридии, протей, грибы рода кандида), по сравнению со здоровыми детьми. Выраженность изменений возрастает с увеличением массы тела.

5. У детей с избытком массы тела наравне с детьми с ожирением выявлены негативные изменения в психоэмоциональной сфере с усилением тревожности (личностной и реактивной), депрессии в виде субдепрессии, со

снижением социальной адаптации и качества жизни с преобладанием нарушений психологического и социального функционирования при избыточной массе тела, физического функционирования при ожирении. Пищевое поведение характеризовалось преобладанием эмоциогенного типа у детей с избытком массы тела (63,3%, р<0,05), тогда как у детей с ожирением выявлен преимущественно экстернальный тип пищевого поведения (51,5%). б.Патогенетическая терапия НАЖБП у детей с избытком массы тела с назначением инсулинсенситайзеров и пребиотика лактулозы способствовало по сравнению с монотерапией инсулинсенситайзером большему снижению массы тела, уменьшению инсулинорезистентности, нормализации липидного обмена, кишечного биоценоза, уменьшению ультразвуковых признаков стеатоза печени, явлений дисхолии, сопровождаясь улучшением качества жизни и лучшим отделанным прогнозом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В лечебно-диагностических целях, рекомендуется консультация детей с избыточной массой тела гастроэнтерологом с проведением комплексного обследования, для раннего выявления патологических изменений со стороны печени, билиарного тракта, поджелудочной железы, желудка и двенадцатиперстной кишки.

2. Проводить своевременную оценку состояния углеводного и липидного метаболизма с выявлением инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, дислипидемии атерогенной направленности, нарушений кишечного биоценоза, психоэмоционального статуса у детей с избыточной массой тела и положительными факторами риска по развитию обменных нарушений для предотвращения формирования метаболического синдрома в подростковом возрасте.

3. Для повышения оптимизации терапии целесообразно применять комплексное патогенетическое лечение, включающее, помимо рекомендаций по питанию, активному образу жизни, инсулинсенситайзеры, пребиотик лактулозу в дозировке 10,0 х 1 раз в сутки в течение не менее 1 месяца.

4. При организации лечебно-диагностической работы с пациентами с избыточной массой тела и ожирением рекомендуется проводить динамическое изучение показателей, характеризующих качество жизни в целях оценки, как тяжести течения заболевания, так и дополнительного критерия эффективности проводимого лечения.

Список опубликованных работ по теме диссертации:

1. Гусева, A.A. Особенности состояния верхних отделов пищеварительного тракта у детей с избытком массы тела и ожирением / A.A. Гусева, М.М. Гурова, И.В. Зоря // Мед. вести. Северного Кавказа. - 2010. -№ 3. - С. 19-20.

2. Особенности состояния печени и желчевыделительных путей у детей с избытком массы тела / A.A. Гусева, М.М. Гурова, С.П. Гусева, О.Г. Бондаренко, И.В. Зоря // Педиатрия: из XIX в XXI век: материалы 2-ой Рос. науч. конф. (Санкт-Петербург, 15 окт. 2010 г.). - СПб., 2010. - С. 22.

3. Особенности питания детей с избыточным весом и ожирением на первом году жизни / A.A. Гусева, М.М. Гурова, С.П. Гусева, Г.Э. Горбань // Здоровое питание с рождения: медицина, образование, пищевые технологии: материалы V Рос. форума (Санкт-Петербург, 12-13 нояб. 2010 г.). - СПб., 2010.-С. 14-15.

4. Особенности и характер питания детей с избыточным весом и ожирением в старшем возрасте / A.A. Гусева, М.М. Гурова, С.П. Гусева, Г.Э. Горбань // Здоровое питание с рождения: медицина, образование, пищевые технологии: материалы V Рос. форума (Санкт-Петербург, 12-13 нояб. 2010 г.).-СПб., 2010.-С. 15-16.

5. Состояние гепатобилиарной системы и клинико-метаболические особенности у детей с избытком массы тела и ожирением / A.A. Гусева, М.М. Гурова, С.П. Гусева, И.В. Зоря // Актуальные проблемы педиатрической науки и практики: материалы Всерос. конф. с междунар. участием, посвящ. 75-летию Курск, гос. мед. ун-та и 10-летию создания педиатр, фак. - Курск,

2010.-С. 65-69.

6. Особенности состояния гепатобилиарной системы и отдельных метаболических параметров у детей с избытком массы тела и ожирением / A.A. Гусева, М.М. Гурова, Е.В. Калугина, Ж.Г. Никитина // Профнлакт. и клин, медицина. - 2010. - № 3/4. - С. 195-196.

7. Состояние липидного и углеводного обменов у детей с избытком массы тела и ожирением / A.A. Гусева, М.М. Гурова, И.В. Зоря, A.B. Литвинчук, Г.Э. Горбань // Актуальные проблемы педиатрии: сб. материалов XV конгр. педиатров России с междунар. участием (Москва, 14-17 февр. 2011 г.). -М., 2011.-С. 216.

8. Особенности состояния желудочно - кишечного тракта и микрофлоры кишечника у детей с избытком массы тела и ожирением : материалы X юбилейной Всерос. науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 20-21 апр. 2011 г.) / A.A. Гусева, М.М. Гурова, Л.В. Никитина, И.В. Зоря // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2011. - № 1. - С. 213-214.

9. Факторы риска, состояние желудочно-кишечного тракта и метаболические характеристики у детей с избытком массы тела и ожирением / A.A. Гусева, М.М. Гурова, С.П. Гусева, М.Л. Коротеев // Врач-аспирант. -

2011. - № 4.4. - С. 661-667.

10. Особенности пищевого поведения и качество жизни у детей с избытком массы тела и ожирением. Медицинский академический журнал / A.A. Гусева, М.М. Гурова, К.С. Прахина, Ю.П. Успенский // Метаболический синдром: междисциплинарные проблемы : материалы II науч.-практ. конгр. (Санкт-Петербург, 17-18 мая 2012 г.). - СПб., 2012. - С. 10-14.

11. Сопутствующая патология у детей с избытком массы тела и ожирением / A.A. Гусева, М.М. Гурова, М.Л. Коротеев, С.П. Гусева, Е.А. Дубонос // Метаболический синдром: междисциплинарные проблемы : материалы II науч.-практ. конф. (Санкт-Петербург, 17-18 мая 2012 г.). - СПб., 2012. - С. 66-67.

12. Гусева, A.A. Сопутствующая соматическая патология у детей с избытком массы тела и ожирением / A.A. Гусева // Молодежная наука и современность : материалы 77 Всерос. науч. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием, проводимой в рамках «Недели медицинской науки», (18-19 апр. 2012 г.). - Курск, 2012. - Т. 2. - С109.

13. Состояние липидного обмена у детей с избытком массы тела и ожирением / A.A. Гусева, М.М. Гурова, М.Л. Коротеев, Е.Д. Дутлова // Казанская школа терапевтов: таргетная терапия в клинической практике : материалы науч.-практ. конф., посвящ. 180-летию со дня рождения С.П. Боткина (Казань, 30-31 мая 2012 г). - Казань, 2012. - С. 18-19.

14. Состояние углеводного обмена у детей с избытком массы тела и ожирением / A.A. Гусева, М.М. Гурова, Ж.Г. Никитина, С.В. Криволапова // Казанская школа терапевтов: таргетная терапия в клинической практике : материалы науч.-практ. конф., посвящ. 180-летию со дня рождения С.П. Боткина (Казань, 30-31 мая 2012 г). - Казань, 2012. - С. 19.

15. Гусева, A.A. Сопряженность функциональных характеристик гепатобилиарной системы с нарушениями липидного метаболизма у детей с избытком массы тела и ожирением : материалы восемнадцатой Рос. гастроэнтерологической недели (Москва, 8-10 окт. 2012 г.) / A.A. Гусева, М.М. Гурова // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Прил. - 2012. - № 40. - С. 118.

16. Гусева, A.A. Состояние гепатобилиарной системы, метаболические характеристики и качество жизни у детей с избытком массы тела и ожирением / A.A. Гусева, М.М. Гурова. // Вопр. детской диетологии. - 2013.

- Т. 11, № 2. - С. 24-28.

17. Гусева, A.A. Особенности пищевого поведения и качество жизни у детей с избытком массы тела и ожирением / A.A. Гусева // Материалы VII Междунар. науч. конф. молодых ученых-медиков (Курск, 1-2 марта 2013 г.).

- Курск, 2013. - Т. 1. - С. 356-361.

18. Состояние верхних отделов желудочно-кишечного тракта и некоторые метаболические параметры у детей с избытком массы тела и ожирением / A.A. Гусева, М.М. Гурова, С.П. Гусева, Г.А. Лаптева // Здоровье и медицина для всех возрастов: материалы Междунар. науч.-практ. конф., посвящ. 70-летию Победы в Курской битве и 30-летию каф. поликлин, терапии Курск, гос. мед. ун-та (Курск, 21-22 мая 2013 г.). - Курск, 2-13. - С. 403 - 408.

19. Гусева, A.A. Пищевое поведение у детей с избытком массы тела и ожирением : материалы девятнадцатой Рос. гастроэнтерологической недели (Москва 30 сент.-2 окт. 2013 г) / A.A. Гусева, М.М. Гурова // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2013. - Т. 23, № 5 - С. 86.

20. Гурова, М.М. Состояние поджелудочной железы при ожирении у детей / М.М. Гурова, A.A. Гусева, В.Н. Новикова // Вопр. детской диетологии. -2014. - Т. 12, № 2. - С. 7-12.

21. Гурова, М.М. Особенности поражения органов пищеварения у детей с избытком массы тела и ожирением / М.М. Гурова, A.A. Гусева, С.П. Гусева //

Материалы юбилейного XXI Междунар. конгр. детских гастроэнтерологов России и стран СНГ. - М., 2014. - С. 25-27.

22. Guseva, A. Quality of Life in Overweight and Obese Children / A. Guseva, M. Gurova // The 2nd global congress for consensus in pediatrics 22. & child health (17-20 May, 2012). - Moscow, Russia, 2012. - P. 240.

23. Guseva, A. Liver affection and specific features of metabolic syndrome in obese and overweight children / A. Guseva, M. Gurova, V. Novikova // Abstracts from the 19th United European Gastroenterology Week (Stockholm, 22-26 October 2011).- Stockholm, Sweden, 2011,- P.0490.

24. Guseva, A. Concomitant gastrointestinal tract pathology in overweight and obese children / A. Guseva, M. Gurova, V. Novikova // Abstracts from the 6thEuropaediatrics Conference (Glasgow, 5-8 June, 2013). - Glasgow, UK, 2013. -P. 0321.

25. Gurova, M. Steatosis of pancreas in the structure of metabolic syndrome in overweight and obese children / M. Gurova, A. Guseva // United Eur. Gastroenterol. J. [Electronic resource]. - 2014. - Vol. 2 (Suppl. 1). - URL: https://www.ueg.eu/education/document-detail/?name=steatosis_of_pancreas_in_ the_structure_of_metabolic_syndrome_in_overweight_and_obese_children&file=l

06579.

Список сокращений

AJIT - аланинаминотрансфераза MC - метаболический синдром

ACT - аспартатаминотрансфераза НАЖБП - неалкогольная жировая

В-ЛП - бетта - липопротеины болезнь печени

ГГТП - гаммаглутамилтрансфераза ОШ - отношение шансов

ДАД диастолическое ПЖ - поджелудочная железа

артериальное давление РТ - реактивная тревожность

ДИ - доверительный интервал САД систолическое

ЖКТ - желудочно - кишечный артериальное давление

тракт ссз сердечно-сосудистые

ЖП - жёлчный пузырь заболевания

ИМТ - индекс массы тела тг - триглицериды

ИР - инсулинорезистентность УЗИ -ультразвуковое

ЛПВП липопротеины высокой исследование

плотности УПФ условно-патогенная

ЛПНП липопротеины низкой флора

плотности ЩФ - щелочная фосфатаза

ЛТ - личностная тревожность HP - Helicobacter pylori

Гусева Анна Александровна Клиннко — метаболические особенности состояния гепатобилиарной системы у детей с избыточным весом и ожирением

В работе показана высокая частота выявляемое™ патологии печени, билиарного тракта в виде неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), дискинезии желчного пузыря, стеатоза поджелудочной железы у детей с избыточной массой тела, сравнимая с детьми с ожирением. Установлено, что частота и выраженность изменений, свидетельствующих о НАЖБП и стеатозе поджелудочной железы по данным УЗИ, находятся в прямой корреляционной зависимости от ИМТ, окружности живота, инсулинорезистентности (индекс НОМА), уровня триглицеридов и в обратной зависимости от уровня липопротеинов высокой плотности. Показана сопряженность изменений холестеринового, углеводного метаболизма и нарушений в состоянии кишечной микрофлоры. Показаны особенности пищевого поведения, изменения психоэмоциональной сферы, нарушения социальной адаптации и ухудшение показателей качества жизни у детей с избыточной массой тела. Разработаны патогенетические подходы к терапии у детей с избыточной массой тела, включающие инсулинсенситайзер («Сиофор») и препарат пребиотического действия лактулозу («Дюфалак»), направленные на снижение массы тела, восстановление состава микрофлоры кишечника, приводящие не только к снижению ИМТ, инсулинорезистентности, нормализации липидного спектра, но и к достоверному улучшению качества жизни данной категории пациентов.

Guseva Anna Alexandrovna CLINICAL AND METABOLICAL PECULIARITIES OF LIVER AND BILLIARY TRACT CONDITION IN OVERWEIGHT AND OBESE

CHILDREN

We have shown high frequency of detection liver and billiary tract pathology such as non alcoholic fatty liver disease (NAFLD), dyskinesia of gold bladder, and steatosis of pancreas in overweight children comparable to those in obese children. It was established that frequency and expression the features of NAFLD and pancreatic steatosis according to the result of ultrasound examination was positively correlated with body mass index, abdominal circumference, insulinresistancy (HOMA index), triglyceride level and negatively correlated with the level of lipoprotein of high density. It was shown conjugation of the cholesterol, carbohydrate metabolism with disturbances in the intestinal microflora condition. It was found peculiarities of eating behavior, changes in psycho-emotional condition, disturbances of social adaptation and worsening of life quality in overweight children comparable to those in obese children. It was developed pathogenetical approaches to the therapy of overweight children including insulisensitizer («Siofor») and prebiotic lactuloza («Dufalac») to decrease body weight and restore intestinal microflora condition that leads to not only BMI decrease, insulin resistance, normalization of lipid spectrum but also to significant improvement of life quality in these group of patients.

Подписано в печать 18.09.15 г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать цифровая. Усл. печ. л. 1,62. Тираж 100 экз. Заказ № 79.

Отпечатано: «Деловая полиграфия» ИП Бескровный Александр Васильевич г. Курск, ул. К.Маркса, 61 Б. Тел.: (4712) 36-09-45 E-mail: zakaz46@mail.nj