Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-метаболические критерии эффективности лечения и прогнозирования ранних исходов респираторного дистресс-синдрома у недоношенных новорожденных

На праиах рукописи

и03453571

Ярцева Ирина Николаевна

КЛН11НКО-МКТЛБОЛПЧМ К"1Н: к'РПТКРПН )ФФ1.К'11ИЯ1()( 111-ИСЧМНПЯ II НРОПКНШЧНШШЯ РАННИХ ИСХОДОВ Р1Х ТШРАГ0РН01 ОДИСТР1Х С-( ПНДРОМА > ПКДОПОНИННЫЧ НОВОРОЖДЁННЫХ

14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 1 НОЯ 2008

Самара - 2008

003453571

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Самарский государственным медицинский университет» Федерального aremeiBa по ¡дравоохранению и социальному развитию Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Людмила Игоревна Захарова

Официальные оппоненты:

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Галина Андреевна Маковецкая

кандидат медицинских наук Юлии Анатольевна Сапушсова

Ведущая организация: ГОУ ВПО '•башкирский государственный

медицинский университет1' Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ

Защита состоится »2008 года в И) часок на

заседании диссертационного Совета Д 208.085.04 при ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ по адресу 443079, г. Самара, пр. Карла Маркса, 165 «В».

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ (443001, г. Самара, ул. Арцыоушевская, 171).

Автореферат разослан «

3

2008 г.

Ученый ceicpeiapb диссертационного совет

доктор медицинских наук

С.Н.Черкасов

ОКЩЛЯ ХЛРЛКТКРИСТПк'А РАБОТЫ

Актуальность темы. Важнейшая государственная задача отечественного здравоохранения - обеспечение здоровья населения на уровне достижений современной науки, снижение перинатальной и детской смерпюстп. Она включает в себя составной частью проведение первичной абилигации дегей, родившихся преждевременно, борьба за сохранение жизни и здоровья каждого недоношенною ребенка - отражение интенсивною принципа развития здравоохранения и может быть успешной лишь ирп глубоких знаниях физиологии организма в раннем онтогенезе (Н.П.Шабалов, Ю.В. Цвелеп, 2002; Н.Н.Володин, 2006).

Период новорожденноеги один из самых ответственных периодов в раннем онтогенезе. В течение этого периода формируются и стабилизируются адаптивные реакции ребенка к новым условиям среды. Скорость наступающих ме1аболическпх изменений в первые часы и дни жизни новорожденного, называемых этапом срочной кардио-респираторнои и биохимической адаптации, не имеют себе равных ни в одном из последующих возраепшх периодов существования организма (10 Виктор В.Х., 1991; Т.Л.Гомелла, Т.Д.Каннигам, 1995; Н.Н.Володин, 2004; Н.П.Шабалов, 2006).

Одной из самых незрелых к моменту рождения недоношенного ребенка является система органов дыхания и механизмов его регуляции, о чем говорит частое развитие респираторного дистресс-синдрома (РДС). Механизмы онтогенетического созревания различных отделов дыхательной системы недоношенного ребенка с РДС требуют дальнейшего изучения (11.11.Володин, 2007).

Развитие современных технологий в премагурологпи способствовало снижению летальности и учащению выживания детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении. В то же время широкое применение новых методов интенсивной терапии новорожденных, включая инвазивные диагностические и лечебные процедуры, недостаточную путршивную поддержку, агрессивную медикаментозную 1срапию, привело к появлению ряда новых болезней: бронхолегочпая дпеплазия, ретинопатия недоношенных, некротический энтероколит. Повышение качества последующей жизни детей, потребовавших реанимационной помощи в период новорожденное™, возможно только при глубоком изучении происходящих биохимических процессов в организме ребенка.

В тканях животных и человека внутриклеточным посредником в осуществлении многообразных физиологических функций - в том числе специфических эффектов различных гормонов и биологически активных веществ - являются циклические нуклеогиды - циклический аденозинмонофосфат и циклический гуанозинмонофосфат (цАМФ и цГМФ).

Исследование роли циклических нуклеотидов в живых клетках уже внесло существенный вклад в понимание механизмов биологической регуляции на молекулярном уровне (Ю.А.Юрков. М.И.Баканов, 1977, Городков В.Н., Лебедев A.A., Лобанова Л.В., 1986, КА Hanson, F Burns, el al.,1995, AH Cohen, et al.,1996).

К настоящему времени нет комплексных данных о клнпико-анамнестических и метаболических параметрах, включающих содержание циклических нуклеотидов в плазме крови, у недоношенных детей с РДС и при его ранних неходах. В то же время хорошо известны органоспецифические эффекты глюкокортикондов на фетальные легкие в эксперименте и клинических условиях, но не подтвержден их клинический эффект после рождения при развившемся РДС и для его профилактики. Установлена пермиссивная роль глюкокортикондов в метаболических эффектах циклазных систем. Требует дополнительного изучения эффективность применения метилксантиновых производных на ранних стадиях онтогенеза с учетом содержания цАМФ и цГМФ в плазме крови у недоношенных детей с РДС в остром периоде и в динамике заболевания.

Цель исследования: установить клипико-метаболические особенности течения РДС у недоношенных новорожденных для оптимизации лечения и прогнозирования ранних исходов.

Основные задач» исследования

1. Изучить клиппко-апампестические показатели при современном течении РДС у недоношенных детей.

2. Разработать клннпко-лаборагорную характеристику детей с РДС в зависимости от патогенетических и опосредующих факторов перинатального периода.

3. Определить содержание цАМФ и цГМФ в плазме крови у здоровых и больных РДС недоношенных детей в остром периоде и в динамике заболевания, в зависимости от включения препаратов, опосредующих свое действие через систему циклических нуклеотидов.

4. На основании полученных данных разработать клинико-метаболические критерии прогнозирования ранних исходов РДС и их оптимизации.

Научная новизна исследования заключайся и том, что впервые по данным многофакторного анализа выявлена совокупность клннико анамнестических, организационных и нозокомиальиых предикторов, опосредующих развитие и тяжесть РДС у недоношенных детей в условиях крупного промышленного города. В процессе комплексного клппико-метаболичеекого исследования впервые изучена возрастная динамика показателей цАМФ и цГМФ в плазме крови у недоношенных новорожденных - условно здоровых и с РДС в первые 3 педели жизни. Выявлена дискордангпости отклонений количественною содержания цДМФ (достоверное снижение) и цГМФ (достоверное повышение) в остром периоде РДС тяжелой степени. Доказана онтогенетическая зрелость бета-адренорецегпоров бронхов недоношенных детей 28 - 33 и 34 ■ 36 пел гестации по ответной клинической реакции и изменению уровня циклических нуклеотидов в плазме крови при введении производных метилксашинов. Разработаны дополнительные клинико-метаболические критерии с учетом уровня циклических нуклеотидов в плазме крови для прогнозирования бронхообструктивного синдрома (БОС) как одного из неблагоприятных ранних исходов РДС.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Тяжесть течения РДС у недоношенных дегей 28-36 пед гесгации зависит от комплекса перинатальных факторов с индивидуальным их ранжированием по патогенетической значимости и причинно - следственным связям, в которых наиболее значимо для детей 28 - 33 нед гестации - угроза прерывания беременности в I половине, ХФПН, мнотводие, отсутствие антенатальной профилактики РДС; для детей 34 -- 36 нед гестации - дородовое излптие вод, предшествующие медицинские аборты, наличие хронической патологии почек и сердечно - сосудистой системы (по данным оценки относигельного риска).

2. Обьсктивная оценка тяжести РДС. состояния трахео - бронхиального дерева и прогнозирование исходов РДС возможны по использованному комплексу клинико-метаболических показателей и количественному содержанию циклических нуклеотидов в плазме крови. Нарастающее преобладание цАМФ над цГМФ в плазме крови в ответ на введение производных метилксантинов (внутривенно и ингаляционно) свидетельствует

об онтогенетической зрелости бета -- адренорецепторпых структур бронхов у детей 28-36 нед гестации. Такой вариант ответа опосредует более благоприятные ранние исходы РДС у детей как 28 - 33, так и 34 - 36 нед гесгации, без развития синдрома выраженной бронхиальной обструкции. 3. Применение в комплексной терапии РДС производных метилксантинов -пентоксифиллина (парентерально), беродуала (ингаляционно) снижают у недоношенных детей 28 - 36 нед гестации тяжесть респираторного дистресс -синдрома и урежают опасность развития БОС.

Практическое значение работы. Предложена организационная модель комплексного лечения РДС с применением экзогенных сурфактантов в условиях Самарской области. Разработаны рекомендации по тактике лечения РДС у недоношенных детей (по данным клинико-метаболических показателей и длительности необходимой кислородной поддержки). Определена возможность прогнозирования тяжести РДС в остром периоде и ранних исходов РДС с развитием БОС по содержанию циклических нуклеогидов в плазме крови. Разработан дифференцированный подход к назначению препаратов, опосредующих свое действие через систему циклических нуклеотндов: системное введение пентоксифиллина, ингаляционное введение беродуала для профилактики неблагоприятных исходов РДС у недоношенных детей.

Апробация результатов исследования. Основные положения проведенного исследования доложены и обсуждены па X съезде педиатров России "Пути повышения эффективности медицинской помощи детям" (Москва, 2005 г.), на научно - практической конференции, посвященной 90 -• летаю педиатрической службы Самарской области и 15 - летию ее работы в составе С01\Б им.М.И.Калинина "Совершенствование специализированной медицинской помощи детям" (Самара,2005 г.), на I региональном научном форуме "Дитя и мама" (Самара,2006 г.), на VII международной научно практической конференции "Уход за здоровым и больным ребенком" (Самара,2007 г.), на научно - практической конференции, посвященной 85 -летию кафедры детских болезней СамГМУ (Самара,2007 г.), на 11 и 111 Ежегодных конгрессах специалистов перинатальной медицины '"Новые технологии в перинатологитГ (Москва, 2007 г., 2008 г.), па II Российском форуме "Здоровье детей: профилактика социально - значимых заболеваний" (Санкт - Петербург, 2008 г.).

Внедрение в практику. Выводы и предложения, полученные в результате исследования, внедрены в практическую работу пеонатолопиескнх 01делений педиафического корпуса Самарской областной клинической больницы им. М.И.Калинина, включены в учебный процесс па кафедре детских болезней СамГМУ. Получены 2 акта внедрения.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 1 I печатных работ', и$ них 5 -- в журналах, рекомендованных ВАК РФ ("Вопросы современной педиатрии" и "Вопросы практической педиатрии"). Оформлены 3 рационализаторских предложения (№ 602,603,604) и заявки на 3 поле тыс модели.

Обьем и структура диссертации. Диссертация изложена па 145 страницах (без списка литературы) и состой i из введения, главы "Материалы и методы исследования", двух глав собственных резулыатов исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который содержит 186 наименований работ, в том числе 80 отечественных и 106 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 16 рисунками. 26 таблицами, приведено 2 клинических примера.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Диссертационная работа выполнялась в Перинатальном центре на базе Самарской областной клинической больницы им. М.И.Калинина (главный врач заслуженный врач РФ, доцент Гридасов Г Н„ зам. главного врача по де1ству - к.м.н. Куликова Н.И.), клинической лаборатории детского корпуса СОКВ, лаборатории радиоиммупологических методов анализа кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии с курсом медицинской информатики (зав. кафедрой -заслуженный деятель пауки РФ, д.м.н., профессор М.П.Королюк) Самарского Государс1 ценного медицинского университета.

Под нашим наблюдением находилось 150 недоношенных детей в всирасте 3 ■ 15 дней: 120 - с респираторным дистресс-синдромом (РДС) и 30 - условно здоровых, разделенных на сопоставимые подгруппы по срокам гестации. Распределение детей по гестационному возрасту при рождении было следующим: в основной группе наблюдения (дети с РДС) 71 ребенок родился в 28-33 нед гестации и 49 детей - в 34-36 нед; в контрольной группе -соответственно 18 и 12 детей. Сопоставление всех клинико - анамнестических и лабораторий - функциональных показателей проводили с учетом этого подразделения по срокам гестации (28 - 33 нед и 34 - 36 нед гестации).

.Масса тела новорожденных при рождении колебалась от 1120,0 до 2880,0, у каждого ребенка соответствовала сроку гестации.

Условно здоровые дети наблюдались с момента рождения в родильном доме и на втором тгапе (в отделении выхаживания недоношенных детей -ОВН), дети с РДС - в отделении реанимации для новорожденных и недоношенных детей (ОРИ) и ОВН до полного выздоровления и выписки в домашние условия.

Для выполнения задач диссертационного исследования создана "популяционная" выборка с выделением следующих групп клинического наблюдения (рис. 1).

-

I —"-щ______

—'—"ШШ

Рис.1. Группы наблюдения

1 группа. Недоношенные дети со сроком гестации 28-36 нед с тяжелым вариантом РДС, находящиеся на искусственной вентиляции легких 60 человек, в том числе 35 детей 28 33 нед гестации и 25 детей 34 36 нед гестации.

2 группа. Недоношенные дети со сроком гестации 28-36 нед со среднетяжелым вариантом РДС - 60 человек, в том числе 36 детей 28 33 нед гестации и 24 ребенка 34 36 нед гестации.

3 группа (контрольная). Недоношенные дети со сроком гестации 28-36 недель без признаков РДС 30 человек, в том числе 18 детей 28 - 33 нед гестации и 12 детей 34 - 36 нед гестации. Во всех группах наблюдения в 1,2 раза преобладали мальчики.

В процессе динамического наблюдения проводилось рекрутирование количества детей в пределах указанных групп.

Общие сведения о численности клинических групп наблюдения и выполненных исследованиях приведены в таблице I.

Таблица I

Основные методы и общее число исследовании

Методы Число исследований

1. Клипико- анамнестический анализ для разработки оценочно прогностических таблиц относительного риска (ОР) Всего 100 дсюй

В ЮМ ЧИСЛО 1 1р>Н||Н 40 до юн

» юм чиснс 2 фуппа 30 ле геГ|

в юм чис.и: 3 фуппа (кошро.'И.) 30 лею!!

2. Клипико - динамическое наблюдение с традиционным лабораторно - функциональным обследованием Вссю: 150 деюП

в юм числе 1 I руина 60 деюи

в юм числе 2 группа 60 ДО!СП

в юм числе 3 ф>ппа (контроль) 30 дсюй

3. Специальные исследования: цАМФ, цГМФ в плазме крови на 3-5 сутки жизни Вссю 30 до 1сГ|

в гам число 1 1р\пла К) деюй

в юм числе 2 фупиа 10 /Ю гем

в том числе 3 ф\пн; (кошроль) 10 деюи

4. Специальные исследования: цАМФ, цГМФ и сравнительная оценка эффективности лечения в зависимости от варианта лечения на 14 ± 0,3 сутки жизни Всего 120 дс 1011

в юм числе 1 ф> нна Л (20 чел.) В(20 чел ) В(20 чел )

в юм числе 2 ф\ пиа Л(20 чел ) В(20 чел) В (20 чел.)

Критериями исключения из гругшы исследования являлись следующие сопутствующие заболевания: пери- и пнтравептрокулярные кровоизлияния 3 степени, врожденная патология развития и генетические заболевания, реализовавшаяся внутриутробная инфекция: дети, родившиеся вторыми при многоплоднон беременное)и.

Клиническое наблюдение детей в отделении реанимации и интенсивной терапии для новорожденных и в отделении выхаживания недоношенных Перинатального центра СОКБ проводилось ежедневно на протяжении всего периода пребывания. Дети получали комплексное лечение, соответствующее

принципам ведения новорожденных с РДС, разработанным РАСПМ (М., 2000, 2002, 2008 г.г.)

Анамнестические сведения получены при приеме ребенка в отделение из заполненных по установленной схеме направлений, внедренных во всех родильных домах Самарской области и содержащих данные о состоянии здоровья, течении беременности и родов у матери, анте-, интра- и раннего неонатального периода у новорожденного, появлении первых признаков РДС, особенностях респираторной терапии, введении экзогенных сурфактантов, об условиях выхаживания и лечения в родильном доме, а также транспортировки в отделение реанимации врачом выездной неонатологической бригады. Гестационный возраст ребенка определялся при его первичном осмотре в отделении по шкале Балларда Д., Новака К. (1979 г.), степень зрелости - но совокупности основных параметров физического развития при рождении (Дементьева Г.М., 1984). Учитывался гестационный возраст в "полных" педелях.

Ежедневное клиническое исследование включало: оценку общего состояния и неврологического статуса ребенка, степени тяжести дыхательной недоетагочноеги, параметров искусственной вентиляции легких, наличие спонтанного дыхания, аускультативные данные, мониторинг жизненно важных функций (ЧСС, АД, ЧД, Sat02), почасовую динамическую термометрию, контроль массы тела, проведение и мониторинг усвоения сбалансированного энтерального вскармливания с участием препаратов парентеральног о питания, почасовой контроль диуреза.

Из лабораторных методов исследования проводились:

1. Общий анализ крови -■ ежедневно с подсчетом числа эритроцитов, лейкоцитов и состава лейкоформулы, тромбоцитов, гематокрита, уровня гемоглобина, цветного показателя, времени свертывания по общепринятым микромстодикам.

2. Газы крови - 4 раза в сутки с определением рН, р02, рС02, s()2, ABR, SBK (Radiometer ABL).

3. Биохимические исследования крови - общий белок, электролиты (натрии, калий, кальций, хлор), глюкоза, мочевина, билирубин с фракциями (микрометодом по Иендрашику).

4. Бактериологические исследования посев на флору и чувствительность к антибиотикам содержимого трахеобронхиального дерева.

Из инструментальных методов исследования проводились:

1. РешIенография органов грудной клетки.

2. Немросоиография, У'ЗИ органов брюшной полости с применением портативного аппарата Sonoscape, находящегося в отделении постоянно.

3. Компьютерная tomoi рафия головного мозга (по показаниям).

Данные методики обследования являются обязательными по протоколу диагностики и лечения детей в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных.

Кроме них, в работе использовались специальные методы исследования - определение уровня цАМФ и цГМФ в плазме крови методом радиоиммунологического анализа (РИА) в динамике патологического процесса. Этот метод анализа был выбран для рептения одной из задач исследования, из-за его высокой чувствительности, возможности определения минимальных концентраций цАМФ и цГМФ в плазме крови (нмоль/л). Он является микромстодикой, поскольку для исследования достаточно 20 - 100 мкл (0,01 мл) плазмы крови, что особенно важно применительно к недоношенным детям. Кровь, являясь внутренней средой организма, отражает особенности всех метаболических процессов. Кровь для исследования на содержание циклических нуклеотидов бралась в утренние часы, в одно и то же время, перед плановыми лечебными мероприятиями, исключая возможное влияние циркадпых биоритмов физиологических процессов. В клинических условиях исследование циклических нуклеотидов позволяет оценить влияние проводимой лекарственной терапии на течение клинико - метаболических процессов, а также индивидуальную фелость гаргентммх органов в раннем онтогенезе.

Для удобства подготовки массива клннпко-функциональных параметров новорожденных была разработана формализованная карта, состоящая из 9 блоков и 70 признаков, на основании которой создана компьютерная база данных.

Полученные данные подвергнуты статистической обработке с проведением индивидуального анализа. Параметрические показатели обработаны методом вариационной статистики, с определением средней величины (М), дисперсии (D). среднего квадратического отклонения, доверительного интервала (Л). За статис!ически достоверные принимались различия при р < 0,05.

Для выяснения взаимосвязи между отдельными показателями проводился корреляционный анализ с вычислением коэффициента корреляции Пирсона (г).

Иепараметрическис критерии оценивали по частоте каждого признака по формуле \ = N/n, где х - изучаемый признак, N - абсолютное число случаев с этим признаком, п - общее число наблюдений (случаев). Для установления связей между изучаемыми признаками проведено их ранжирование по частоте связей. Для подтверждения гипотезы о сравнительной эффективности различных вариантов лечения проводилось определение непараметрического критерия согласия Пирсона (х2)-

Для учета степени инвазивности ведения детей нами разработан индекс ннвазивнос!и (ИИ), вычисляемый по формуле: ИИ - число манипуляций в сутки/ масса тела в кг и оцениваемый по следующим предлагаемым нами параметрам: ИИ>8 - высокая инвазивность ведения, ИИ<8, но>4 - умеренная инвазивность ведения, ИИ^4 - низкая инвазивность ведения.

При статистической обработке непараметрических показателей из данных анамнеза - рассчитывался удельный вес детей, испытавших воздействие различных факторов анте- и интранатального риска развития РДС. Этот анализ проводили как в группах новорожденных без реализации РДС, так и с реализацией РДС тяжелой и средней степени тяжести. Выявление наиболее значимых факторов риска проводилось по методике расчетов, изложенной Т.Я. Сафоновой с соавт. (1988) и A.B. Акулыниной (2002), с составлением оценочно-прогностических таблиц для выявления новорожденных с высокой вероятностью реализации РДС.

По результатам проведенных клинико - метаболических исследований построены схемы коррелятивных связей и графические модели регулирования (Е.В.Гублер, 1978), отражающие патогенетический процесс в зависимости от гестационного возраста, периода и тяжести заболевания, а также вариантов лечения.

Статистическая обработка результатов и графическое изображение проводились на персональном компьютере Pentium - 2000 в среде Windows ХР с помощью прикладного пакета программ Microsoft Office Excel 7 и Biostatistica.

Результаты исследования и их обсуждение

При комплексной оценке клинико - анамнестических показа1елей у детей 3-х групп наблюдения мы составили оценочно - прогностические таблицы наиболее значимых факторов относительного риска развития РДС с учетом срока гестации (28 - 33 нед и 34 - 36 нед) и степени тяжести РДС. Их индивидуальное ранжирование по патогенетической значимости было разным.

У детей 28 - 33 нед геегацнп 1 i рунпы наблюдения, сумма факторов относительного риска развития РДС тяжелой степени была наибольшей и составила 73,4 балла. Среди них - угроза прерывания беременности в 1 половине, ХФПН, многоводие, отсутствие антенатальной профилактики РДС. Перечисленные факторы относительного риска отсутствовали у детей 28 - 33 нед гестации контрольной группы.

"Ангифактором" ( - 7 баллов) явилось дородовое излитие околоплодных вод, которое, очевидно, способствовало "созреванию" легких плода, что согласуется с данными научной литературы (П.В.Козлов, Н.Н.Николаев, Д.Н.Дегтярев, 2006, B.S.Richardson, H.Wakim, et al„ 2006).

У детей 28 - 33 нед гестации 2 группы наблюдения общее количество баллов было меньше. К факторам высокого относительного риска развития РДС средне - тяжелой степени нами отнесены, в убывающей последовательности: ХФПН, многоводие и отсутствие антенатальной профилактики РДС.

Фактором средней cienenn относительного риска явилось нарастание тяжести гестоза во 2 половине беременности.

"Антифактором", как и у детей 28 - 33 нед гестации 1 группы, явилось дородовое излитие околоплодных вод (- 9 баллов).

Общее количество баллов относительного риска у детей 28 - 33 нед гестации 2 группы (в отличие от 1 группы наблюдения) было меньше на 10 единиц.

У более зрелых детей (34-36 нед гестации) 1 группы наблюдения к факторам высокого относительного риска развития РДС тяжелой степени нами отнесены: дородовое излитие околоплодных вод, предшествующие медицинские аборты, наличие хронической патологии почек и сердечно -сосудистой системы у матери, угроза прерывания беременности в I половине, ХФПН. Следует отметить "перемещение" у детей этой группы фактора "'дородовое излитие околоплодных вод" на позиции высокого относительного

риска, что мы связываем с большей степенью зрелости этих детей (в том числе в отношении синтеза термостабилыюй фракции сурфакганта) и в то же время - с повышением опасности восходящей инфекции при длительном безводном периоде. С этим согласуется установленное нами возрастание роли воспалительных факторов относительного риска у этих детей по сравнению с детьми малых сроков гестации.

При средне - тяжелом течении РДС (2 группа наблюдения) у детей 34 - 36 нед гестации факторами высокого относительного риска были: наличие хронической патологии почек и сердечно ■ сосудистой системы у матери, угроза прерывания беременности в 1 половине, ХФПП, многоводпе, отсутствие антенатальной профилактики РДС.

В роли "антифакгоров" в данной группе детей установлены: нарастание тяжести гестоза во 2 половине и оперативное родоразрешение. По нашим данным, эти факторы в группе гестациоино более зрелых детей не имели существенного значения для клинического течения РДС средней степени тяжести, но отражались на функции других систем, прежде всего - ЦПС: перечисленные патологические процессы в ame - и интранагальном периодах жизни больше проявлялись у этих детей гипоксически ишемическими и дисциркуляторными нарушениями ЦНС.

В процессе нашего комплексного исследования, продолжавшегося в течение 2003 - 2007 гл., в ходе которого совершенствовался алгоритм введения Куросурфа и происходило внедрение протокола профилактики и лечения РДС в родильных домах Самарской области, мы проводили перинатальный аудит по оценке отклонений от лого протокола до поступления детей под наше наблюдение. По данным этого анализа в качестве фактора относительного риска но развитию РДС у детей 1 и 2 клинических групп мы выявили отсуютвие вскармливания грудным молоком матери в раннем пеонатальном периоде (7 баллов).

Факторами более низкого риска явились: высокий индекс нпвазивностп при лечении и выхаживании ребенка (ИИ>8) и позднее начало энтерального питания, включая специализированные смеси для недоношенных детей (по 5 баллов).

Одним из факторов относительного риска явился перенесенный эпизод гипотермии, встречавшийся с одинаковой частотой среди детей I и 2 групп наблюдения и связанный с условиями транспортировки (продолжительность и погодные условия).

Обнаружение и роли "ангифакшра" индекса ннвазивносги в пределах 4 - 8 баллов свидетельствует, но нашему мнению, о сом, что он соответствует необходимому минимуму проведения диагностических н лечебных процедур ("больше пользы, чем вреда").

Анализируя состояние при рождении дегей I и 2 фунп наблюдения, а также особенности течения у них раннего неонагалыюг» периода, мы выявили ИОС1 нахальные факторы относительного риска развития РДС в тяжелой форме с осложненным течением.

У детей 28 - 33 нед гестацни такими факторами являлись: длительность И13Л более 7 дней, необходимость зндотрахсалыюго введения Куросурфа (хотя бы в 1 дозе), реализация синдромов - геморрагического и вегето-висцеральиого.

Оценка по шкале Ангар через I мин менее 5 баллов больше свидетельствовала о рождении ребенка в асфиксии, чем служила фактором ОР по РДС.

''Антифакторами" являлись - умеренные признаки нарушения внешнего дыхания (оценка по шкале Сильвермана в первые 3 часа жизни 4 6 баллов) - очевидно из - за того, что они побуждали к раннему началу респираторной поддержки; оценка по шкале Апгар через 5 мин менее 7 баллов, которая "мобилизовала" на продолжение активного лечения.

У детей 34 - 36 нед гестации 1 и 2 групп наблюдения факторами относительного риска развития РДС в тяжелой форме с осложненным течением явились: необходимость эндотрахеального введения Куросурфа (хотя бы в 1 дозе) и реализация геморрагического синдрома.

Возраст при первом перекресте в лейкоформуле более 7 дней в роли "антифактора" свидетельствовал, по нашему мнению, о затяжном периоде поддержания "стрессовых" концентраций глюкокортикоидов в крови лих детей, с возможной индукцией созревания легких, как это установлено в предыдущих исследованиях (П.В.Кобозева, 11.11.П1абалова, 1986; Л.И.Захарова, 1989).

Общее количество баллов относительною риска у детей 34 36 нед гестации (в отличие от детей 28 - 33 нед гестации) было меньше на 19 единиц, а "антифактор" был выражен на -24,5 единицы больше.

Таким образом, использование разработанной нами оценочно прогностической таблицы помогает выделять и оценивать в баллах индивиду -

альные факторы относительного риска в раннем иеонатальном периоде в зависимости от гестационного возраста детей, а также прогнозировать тяжесть течения РДС с целью оптимизации проведения комплексной терапии.

Клиническое течение РДС у наблюдаемых нами детей I и 2 групп было ""классическим" как по клиническим данным, так и по данным традиционных методов исследования.

У наблюдаемых детей 1 группы были выражены признаки нарушения внешнего дыхания (оцениваемого по шкале Сильвермана), гемодинампческие нарушения, а также нереспираторные патологические синдромы (общего угнетения ЦНС - с частотой 0,98, отечною - 0,6, желтушного - 0,4, геморрагического - 0,15, судорожного - 0.03, вегего - висцерального - 0,08 и вегего - сосудистого - 0.6). Эти клинические проявления коррелировали с глубиной метаболических нарушений. Все дети получали комплексное лечение, в соответствии с методическими рекомендациями РАСПМ.

Особое внимание уделяли началу и длительности клинико -рентгенологических проявлений БОС, а также длительности сохранения субсегментарных ателектазов легких, как неблагоприятным ранним исходам ГДС. Эти показатели, а также данные о длительности лечения в ОРН и ОВН детей с разными вариантами терапии анализировались по значимости различий с определением непараметрического коэффициента согласия Пирсона (х2).

Отсутствие референсных показателей содержания циклических нуклеотидов в плазме крови у недоношенных детей первых дней жизни побудило пас определить значения этих показателей у 30 клинически здоровых детей контрольной группы в возрасте 3-5 дней жизни.

У детей 28 -33 нед гестации показатели содержания цАМФ в плазме крови на 3 - 5 день жизни составили 28,96 + 1,45 нмоль/л; показатели содержания цГМФ составили 3,32 0,41 нмоль/л; соотношение цАМФ/цГМФ составило 8,7 (рис. 2).

У детей 34 - 36 нед гестации контрольной группы уровень цАМФ в плазме крови на 3 - 5 сутки жизни оказался по сравнению с детьми малых сроков гестации достоверно выше и составил 37,31 ^ 2,11 нмоль/л (р < 0,05, г 0,73), а уровень цГМФ был ниже, чем у детей малых сроков гестации - 2.79 + 0,47 нмоль/л. Соотношение цАМФ/цГМФ у детей этой подгруппы составило 13,4, что в 1,5 раза выше, чем у детей малых сроков гестации.

□ 28 -33 пел

] сстации

□ 34 - 36 пел

Рис. 2. Показатели содержания циклических нуклеотидов (нмоль/л) в плазме крови детей контрольной группы на 3 - 5

сутки жизни в зависимости от гестационного возраста

Исследование количественного содержания циклических нуклеотидов в плазме крови у недоношенных детей с РДС позволило нам получить новые научные данные. Это исследование было нами проведено у 120 детей, в том числе у 60 детей I группы и 60 - 2 группы, в динамике течения патологического процесса, и полученные показатели сопоставлены с аналогичными по срокам гестации и иостнатальному возрасту подгруппами детей контрольной группы.

Наиболее выраженные отклонения в количественном содержании циклических нуклеотидов в плазме крови на 3 5 день жизни, в период максимальных клинических проявлений РДС, наблюдались у детей 1 группы с тяжелым течением этой патологии. Показатели цАМФ были самыми низкими в этом периоде в подгруппе наиболее незрелых детей 28 - 33 нед гестации и составили 25,99 + 3,98 нмоль/л, причем различия с аналогичной по сроку гестации подгруппой здоровых детей того же возраста были статистически достоверными (р < 0,05, г г; - 0,46). В этой же подгруппе детей были самыми высокими уровни цГ'МФ в плазме крови 4,15 и 0.52 нмоль/л (р < 0,05, г = 0,53).

13 группе более зрелых детей - 34 36 нед гестации - значения цАМФ, соответствующие острому периоду РДС на 3 5 день жизни, были ниже, по сравнению с контрольной подгруппой тех же сроков гестации, но выше, чем у детей 28 33 нед гестации: цАМФ - 33,12 + 2,27 нмоль/л (р < 0.05. г - - 0,36). Показатели цГМФ в этой же подгруппе были повышены (по сравнению с контрольной группой) до - 4,03 ± 0,14 нмоль/л (р < 0,05, г 0,7).

Полученные отклонения в показателях циклических нуклеогидов в плазме крови являются дополнительной характеристикой РДС тяжелой степени у недоношенных детей, поскольку у детей 28 - 33 и 34 - 36 нед гестации выявлена сильная корреляционная связь между снижением уровня цАМФ в плазме кропи и сроком гестации (г ~ - 0,46 в подгруппах 28 - 33 нед гестации и г ^ - 0,36 в подгруппах 34 - 36 нед гестации), а также между повышением уровня цГМФ в плазме крови и сроком гестации (соответственно, г = 0,53 и г г 0,7). Указанные отклонения установлены относительно контрольной группы недоношенных детей тех же сроков гестации.

У детей со средне - тяжелым течением РДС (2 группа наблюдения) в возрасте 3 — 5 дней также отмечалось снижение уровня цАМФ и повышение цГ'МФ (по сравнению с контрольной группой). Нами отмечена сильная корреляционная связь между уровнями цГМФ у детей 2 группы и контрольной, как в подгруппе 34 - 36 нед гестации (р < 0,05, г - 0,83), гак и в подгруппе 28 - 33 нед гестации (р < 0,05, г 0,58).

Таким образом, показатели количественного содержания цАМФ и цГ'МФ, а также значения коэффициента цАМФ/цГМФ коррелируют со степенью тяжести РДС и могут быть дополнительной метаболической характеристикой этой патологии или критерием тяжести.

Учитывая установленные нами сниженные концентрации цАМФ в плазме крови на 3-5 день жизни у детей с РДС всех сроков гестации, в комплексное лечение этих детей включали препараты метилксантинового ряда, реализующие свои эффект через угнетение клеточной фосфодиэстераш с последующим накоплением цАМФ. В качестве такого препарата мы применили пентоксифиллин, относящийся к группе метилксантинов, которая рекомендована в протоколе лечения и профилактики БЛД у недоношенных новорожденных (М., 2007). Препарат пентоксифиллин вводили внутривенно капельно в режиме титрования суточной дозы 10 мг/кг/сут. Рекомендованный в протоколе фенотерол вводили в составе беродуала, в дозе I капля на кг массы тела, каждые 6 - 8 часов - ингаляционно через небулайзер.

В ходе исследования, для дифференцированной оценки эффективности различных вариантов лечения, дети первой и второй клинических групп наблюдения, получавшие комплексную терапию, сопоставимую по составу препаратов этиотропного. патогенетического и симптоматического действия, были разделены на подгруппы А, Б и В, различавшиеся лишь по одному из

составляющих компонентов: в подгруппах А (I-А - 10 человек, 2-А 10 человек) - подключали препараты метнлксантиновою ряда пентоксифиллин внутривенно и ингаляции беродуала; в подгруппах Г> (1-Б -• 10 человек, 2-1> - 10 человек) - юлько ингаляции беродуала; дети из подгрупп В (1-В — 10 человек, 2-В 10 человек) - зги препараты не получали (' 'у с л о в 11 ы ¡i ico н трол ь").

Динамика клинических показателей к 13 15 дневному возрасту выявила, в зависимости от варианта лечения, большую час юту эпизодов неадекватного спонтанного дыхания и периодов тахикардии у детей 1 группы подгрупп Б и В 28 - 33 нед гестации и 34 - 36 нед i естацми (в 2 - 3 и 2 - 4 раза, соответственно). Признаки нарастания дыхательной недостаточное] и к возрасту 13 - 15 суток жизни (4 5 баллов по шкале Силызермана) наблюдались юлько у детей подгруппы В.

При этом рентгенологические исследования в процессе динамическою наблюдения у детей 28 - 33 нед гестации выявило в качестве неблагоприятного раннего исхода сохраняющиеся субсегментарные ателектазы легких, которые встречались к возрасту 13 - 15 дней в 3 раза чаще у детей подгруппы В (рис.3).

У более зрелых детей - клинически (снижение оксигенации, удлинение выдоха, снижение экскурсии грудной клетки, нарастание количества хрипов в легких) и но данным рентгено1рафии трудно!'] клетки (зоны гипо- и гипервентиляции, ателектаз верхней доли справа) - в качестве неблагоприятных ранних исходов отмечались признаки

бронхообструктявного синдрома (в 3 раза чаще в подгруппе В).

Дети подгруппы В нуждались в более длительном проведении респираторной поддержки в режиме HBJ1 (более 7 дней).

Анализируя динамику метаболических и лабораторных показателей у детей 1 группы наблюдения, мы выявили самое длительное время стабилизации КОС у всех детей 28 - 33 нед гестации подгруппы В (в среднем 1,3 дня).

По результатам, полученным нами в ходе клинического наблюдения, отмечены самая короткая длительнос1ь лечения у детей 28 - 33 нед гсстации и 34 - 36 нед гестации подгрупп А как в ОРН (7 дней и 5 дней), так и в ОВН (39 дней и 30 дней).

Начальные клинико - рентгенологические проявления БОС чаще встречались, были ранними (в первые 7-14 дней жизни), но менее

длительными (3 - 5 дней) - у более зрелых детей в подгруппах Б и В (в 1,5 раза чаще, чем в подгруппе А). У детей 28 - 33 нед гестации БОС встречался реже, однако течение этого патологического синдрома было более длительным (от 6 до 10 дней), по сравнению с детьми 34 36 нед гестации, особенно у детей подгрупп Б и В (в 2 3 раза чаще, чем в подгруппе А).

цАМФ, цГМФ (нмоль/л)

Рис. 3. Частота осложненных ранних исходов РДС во взаимосвязи с количественными покупателями цЛМФ и цГМФ у детей 1 группы наблюдении 28 - 33 нед гсстаиии в возрасте 13-15 дней '.киши.

Анализируя показатели содержания циклических нуклеотидов в плазме крови детей 1 группы наблюдения на 14 + 0,3 сутки жизни в зависимости от гестационного возраста и варианта лечения, мы выявили, что у всех наблюдаемых детей подгруппы А к окончанию 10-дневного курса лечения с применением препаратов пентоксифиллина (внутривенно) и беродуала (ингаляционно) отмечалось статистически значимое (по сравнению с подгруппой Б) повышение количественного содержания цАМФ (р<0,05, г 0,59 у детей 28 33 нед гестации и р 0.05. г 0,61 у детей 34 36 нед

ЕЗпГМФ

Ш цЛМФ

О ОI поен ¡ е. н.ная частота |>(К' | ... х

гестации) и снижение цГМФ (р<0,05, г 0,13 и р- 0.05, г ~ 0,1). Прогностически благоприятное повышение коэффициента цАМФ/цГМФ отмечено как в подгруппе 34 36 нед гестации до 15,75, так и у детей 28 33 нед гестации до 12,25, что в 1,9 раза выше, чем в остром периоде РДС (рис. 4

В подгруппах Б показатели цАМФ к 13 15 дню жизни также статистически значимо повышались у детей 28 33 и 34 36 нед гестации (р<0,05, г ~ 0,1 и р "0,05. г 0,47), но были ниже, а показатели цГМФ (р-0,05, г 0,03 и р<0,05, г- -0,41 - соответственно - между подгруппами Б и В) выше значений, полученных в подгруппах Л. Коэффициент цАМФ/цГМФ в подгруппе Б был лишь в 1,2 раза выше на 13 15 день жизни, чем в остром периоде РДС.

У детей подгрупп В значения коэффициента цАМФ/цГМФ оставались близкими к показателям, полученным в 3 5 дней жизни.

а, б).

37,31^36,8

.подгруппа А 28-33 пел

В»подгруппа А 34-36 пел \39,4

37,8

ЩО'под]'руппа Б 28-33 нед подгруппа Б 34-36 пел

Рис. 4 а. Показатели содержания цАМФ в плазме крови детей 1 группы наблюдения на 14 сутки жизни в зависимости от гестационного возраста и варианта лечения

jkvu pynna Л 28-33 нсл

подгруппа А 34-36 мед

подгруппа В 34-36 нед

подгруппа Б 28-33 пед

Рис. 4 б. Показатели содержания цГМФ в плазме крови детей 1 группы наблюдения на 14 сутки жизни в зависимости от гестационного возраста и варианта лечения

Динамика клинических показателей в зависимости от варианта лечения у детей 2 группы со средне тяжелым течением РДС, выявила аналогичные уже описанным у детей I группы закономерности.

Анализ кдинико - рентгенологических данных в процессе наблюдения у детей 28 -- 33 иод гестации выявил наличие сохраняющихся субсегментарных ателектазов легких, которые встречались к возрасту 13 15 дней в 2 раза чаще у детей подгруппы В (по сравнению с подгруппой А).

У более зрелых детей - клинически и по данным рентгенографии грудной клетки - чаще отмечались признаки бронхообструктивного синдрома (в 3 раза чаще в подгруппе В).

Динамика метаболических и лабораторных показателей у детей 2 группы наблюдения выявила более быструю стабилизацию КОС крови у детей всех сроков гестации в подгруппах А (10 и 12 часов, соответственно).

Самая короткая длительность лечения детей 28 - 33 нед гестации и 34 - 36 нед гестации также отмечена в подгруппах А - как в отделении реанимации новорожденных (6,2 и 3,8 дней, соответственно), так и в отделении выхаживания недоношенных (38 и 30 дней, соответственно).

Клинико рентгенологические проявления БОС отмечены в подгруппах Б и В у детей 34 - 36 нед гестации в первые 7 14 дней жизни в 2 раза чаще, чем в подгруппе А. У детей 28 - 33 нед гестации БОС встречался реже, однако течение этого патологического синдрома было более

длительным (6 до 10 дней), по сравнению с детьми 34 - 36 нед гестации. особенно в подфуппах В и В.

Анализируя показатели содержания циклических нуклеотидов в сыворотке крови детей 2 группы наблюдения на 14 ^ 0,3 сутки жизни в зависимости от гестационною возраста и вариаша лечения, мы выявили следующее (рис. 5 а,б).

У всех наблюдаемых детей подгрупп Л к окончанию 10-дневного курса лечения с применением нентоксифиллнна (внутривенно) и беродуала (ипгаляционно) отмечалось статистически значимое повышение количественного содержания ц/\МФ. снижение количественного содержания цГМФ и повышение коэффициента цАМФ/цГМФ, причем наиболее высокие цифры последнего установлены в подгруппах Л как у детей 34 - 36 нед гестации - на уровне 18,88. так и у детей 28 - 33 нед гестации - на уровне 13,2, что в 1,9 раза выше, чем в остром периоде РДС. В подгруппах Б показатели циклических нуклеотидов к 13 - 15 дню жизни демонстрировали ту же направленность, но коэффициент цАМФ/цГМФ в подгруппе Б был только в 1,4 раза выше, чем в остром периоде РДС. В подгруппах В значения коэффициента цАМФ/цГМФ практически не менялись.

Таким образом, количественное содержание циклических нуклеошдов в плазме крови коррелирует с клинической картиной РДС в динамике этого процесса (в остром периоде и на 13 - 15 сутки жизни). В остром периоде РДС показатели содержания цАМФ в плазме крови находятся в сильной обратной, а показатели цГМФ - в сильной прямой корреляционной зависимости от степени тяжести РДС.

Как у детей контрольной группы, так и у детей с РДС показатели циклических нуклеотидов в плазме крови коррелируют со сроком гестации: с положительной связью по содержанию цАМФ и отрицательной связью по содержанию цГМФ.

контроль 34-36 контроль 28-33 I

ша Л 28-33 пел ппа Л 34-36 пел

подгруппа В 34-36 иод подгруппа В 28-33

подгруппа В 28-33 под па Ь 34-36 иод

Рис. 5 а. Показатели содержания цАМФ в плазме крови детей 2 группы наблюдения на 14 сутки жизни в зависимости от гестационного возраста и варианта лечения

Рис. 5 б. Показатели содержания цГМФ в плазме крови детей 2 группы наблюдения на 14 сутки жизни в зависимости от гестационного возраста и варианта лечения

В зависимости от методов печения у детей с тяжелым и средне тяжелым течением РДС показатели циклических нуклеотидов в динамике заболевания изменяются но следующим закономерностям: у детей подгруппы Л, получавших пентоксифиллин внутривенно и беродуал пнгаляцпонно в течение 10 дней, показатели цАМФ на 13 - 15 деш> жизни были достоверно выше, а цГМФ достоверно ниже, чем у детей, не получавших метилксантиновые производные.

Это соответствовало улучшению клинического состояния на 13 - 15 сутки жизни, с отсутствием признаков дыхательной недостаточности, гемодинамическпх нарушений, купированием отклонений в показателях КОС и электролитов крови. Кроме того, нормализация показателей циклических нуклеотидов в плазме крови на 13 - 15 день жизни у детей из подгруппы А -сочеталась с более редким сохранением у детей 28 - 33 нед гестацпи признаков субсегментарных ателектазов легких (в 3 раза по сравнению с подгруппой В), а у детей 34 — 36 нед - клинико - рентгенологических признаков ROC (в 4 раза по сравнению с подгруппой В).

У детей подгруппы Б, получавших дополнительно только беродуал ингаляционно в течение 10 дней, показатели цАМФ на 13 -- 15 день жизни были выше, а цГМФ - ниже, чем у детей, не получавших метилксантиновые производные, но выраженность этой положительной динамики в показателях циклических нуклеотидов была слабее, чем у детей подгрупп А. Это соответствовало улучшению клинического состояния на 13 - 15 сутки жизни, с редкими эпизодами апноэ и тахикардии, полным купированием отклонений в показателях КОС и электролитов крови.

Нормализация показателей циклических нуклеотидов в плазме крови на 13 — 15 день жизни у детей из подгруппы Б - сочеталась с более редкими случаями сохранения у детей 28 33 нед геста ни и признаков субсегментарных ателектазов легких (в 1,5 раза по сравнению с подгруппой В), а у детей 34 - 36 нед - клинико - рентгенологических признаков БОС (в 2 раза по сравнению с подгруппой В).

У детей подгруппы В, не получавших дополнительно препараты из группы метилксантиновых производных, на 13 - 15 день жизни показатели цАМФ и цГМФ изменялись по сравнению с остром периодом РДС недостоверно, чаще реалнзовывался БОС и сохранялись субсегментарные ателектазы легких.

Резюмируя вышесказанное, мы считаем, что назначение препаратов из группы метилксантиновых производных действительно опосредует свой эффект через накопление цАМФ и снижение цГМФ, что нами количественно подтверждено на изучаемой "тест - системе". Это сопровождается выраженным положительным клиническим эффектом, приводя к улучшению состояния ребенка, и урежению таких неблагоприятных ранних исходов, как сохранение субсегменгарных ателектазов и развитие и сохранение БОС на 13 -15 день жизни. Больший эффект наблюдается при сочетанием применении (в подгруппах А) препаратов из группы мстилксаптинов - системно и ингаляционно.

Побочных эффектов при применении препаратов метилксантиновых производных в использованном нами режиме введения не наблюдалось: отсутствовали эпизоды тахикардии, гипергликемии, не отмечалось случаев учащения гастро - эзофагеального рефлюкса и срыгиваний. Отсутствие побочных эффектов в сочетании с наличием положительного эффекта на состояние органов дыхания, возможно, связано с избирательной восприимчивостью субклеточных структур таргснтного органа - бронхо-легочной системы недоношенных детей с РДС - к лечебному воздействию препаратов из группы метилксантиновых производных.

Экстраполируя полученные нами данные па фундаментальные проблемы возрастной физиологии, можно заключить, что у недоношенных детей разных сроков гестации, как условно здоровых, так и с РДС тяжелой и средней степени тяжести, система 3 - рецепторов бронхиальных структур, участвующих в механизмах внутриклеточного регулирования циклических нуклеотидов, является онтогенетически зрелой.

В то же время, наблюдающиеся в отсутствии применения дыхательных аналепгиков эпизоды апноэ у недоношенных детей в ноствентиляционном периоде становления спонтанного дыхания свидетельствуют о гетерохронности созревания дыхательной системы, с большей незрелостью дыхательного центра по сравнению с периферическими отделами.

Выводы

1. По данным клннпко - анамнестических показателен выявлена гетерогенность факторов относительного риска развития РДС разной степени тяжести у детей 28 - 33 и 34 - 36 нед тестацни: угроза прерывания беременности в 1 половине, ХФ11Н, мпоговодие, отсутствие антенатальной профилактики РДС - у детей 28 - 33 нед I ее танин и дородовое излнтие околоплодных вод, предшествующие медицинские аборты, наличие хронической патолог ии почек и сердечно - сосудистой системы у матери •- у детей 34 - 36 нед гестацни.

2. В формировании 2-х клинических вариантов течения РДС - 1яжелой и средней степени тяжести - у детей малых сроков гесгации установлена опосредующая роль недостотачной нутритнвной поддержки (ОР -- 4 балла), позднего начала знтерального питания и высокой инвазивности ведения в раннем пеонатальном периоде (ОР - 5 баллов), отсутствия вскармливания грудным молоком матери (ОР = 7 баллов). Течение тяжелого варианта РДС у детей 28 - 33 нед гестации требовало в 3 раза более длительного проведения ИВЛ, введения в 2 раза чаще Куросурфа и сопровождалось осложнениями -развитием субсегментарных ателекгазов (в 2 раза чаще) и БОС у более зрелых детей с частотой 0,8.

3. Исследование количественного содержания цАМФ и цГМФ в плазме крови у клинически здоровых недоношенных детей разных сроков гестацни в возрасте 3 5 суток жизни выявило низкие значения цАМФ и высокие показатели цГМФ в подгруппе детей 28 - 33 нед гестации по сравнению с детьми 34 - 36 нед гестации. У больных недоношенных детей с РДС наиболее выраженные отклонения уровня циклических нуклеошдов в плазме крови отмечаются на 3 - 5 день жизни, в период максимальных клинических проявлений РДС. Острый период РДС сопровождался статистически значимым снижением цАМФ и повышением цГМФ у детей как 28 - 33, так п 34 - 36 нед гестации по сравнению с детьми контрольной группы. Степень этих отклонений более выражена у детей малых сроков гестации.

4. В возрастной динамике на 13 - 15 день жизни у детей всех сроков гестации с РДС, по мере улучшения клинического состояния, происходило повышение уровня цАМФ и снижение цГМФ в плазме крови. Выраженность этих изменений наряду с улучшением клинико - лабораторных показателей, зависела от включения в комплексное лечение препаратов метилксаптиновых

производных - пентоксифиллин (системно) и бсродуал (ингаляционно) - 10 - дневным курсом, что сопровождается улучшением кдинико -лабораторных показателен, урежает частоту сохранения субсегментарных ателектазов легких (в 2 раза) и развитие БОС (в 4 раза), уменьшает длительность пребывания детей в ОРИ и в ОВН (соответственно на 2 и 9 койко - дней).

Практические рекомендации

1. Составленные оценочно прогностические таблицы факторов относительного риска развития РДС по клинико -анамнестическим данным и данным перинатального аудита могут быть использованы как дополнительный, неинвазивный, доступный в клинической практике метод.

2. Полученные количественные показатели цАМФ и цГМФ в плаше кровн у здоровых недоношенных детей 28 - 33 и 34 - 36 нед гестации в возрасте 3-5 суток жизни могут быть использованы как референсные региональные показатели в раннем нсонатальном периоде.

3. Оценка количественного содержания цАМФ и цГ'МФ в плазме крови может использоваться как дополнительный критерий тяжести течения РДС и прогнозирования ранних исходов.

4. В программу комплексного лечения РДС тяжелой степени у недоношенных детей целесообразно включение препаратов метилксантиновых производных по предложенной нами схеме: пентоксифиллин внутривенное титрование в течение суток в дозе 10 м г/кг/су г и фепотсрол (в составе беродуала) ингаляционно в дозе 1 капля на кг каждые 6 - 8 часов через небулайзер.

Список работ, опубликованных по геме диссертации:

Перинатальный аудит при первичной реанимации новорожденных. / О.Ф. Воронкова, Л.И. Захарова, П.И. Куликова // Сборник материалов X Съезда педиатров России «Пути повышения эффективности медицинской помощи детям» в журнале «Вопросы современной педиатрии», том 4, приложение Ж> 1». - Москва, 2005. - С. 99.

2. Региональные факторы риска развития ретинола] ни нелоношенных. / Г. К) Порецкова, Л.И. Захарова. H.H. Куликова, И.Л.11срссыпкина, JI.B. Самусевич // Сборник материалов X Съезда педиатров России «Нуги повышения эффективности мсдициискоП помощи детям» в журнале «Вопросы современной педиатрии», том 4, приложение № I». - Москва, 2005. - С. 425.

3. Современные достижения в прогнозировании, диагностике и лечении СДР у новорожденных по данным перинатального центра СОКБ им. М.И. Калинина. / Л.И. Захарова, 11.И. К\ликона. П.Л.Андрсева, A.A. Попои Н Материалы ПИК, посвященной 90 - летию педиатрической службы Самарской области и 15 - легию ее работы в составе СОКБ им. М.И. Калинина «Совершенствование специализированной медицинской помощи детям». -Самара,2005.-С. 45-51.

4. Экзогенные сурфакганты в лечении респираторной) дистресс-синдрома у новорожденных. / Л.И. Захарова, И.И Куликова. С. А. Тупикова, II.A.Андреева, А.11. Палаши // Материалы ПИК, посвященной 90 - .тетю цедитрической службы Самарской облааи и 15 - легию ее работы в составе СОКБ им. М.И. Калинина «Совершенствование специализированной медицинской помощи детям». - Самара, 2005. С. 51-55.

5. Сегодняшние проблемы организации питания недоношенных новорожденных для обеспечения их оптимального нервно - психического развития. / Л.И. Захарова, И С\ Кольцова. Л. В. Самусевич /V Сборник научных работ, посвященной 85 легию кафедры детских болезней СамГМУ «Достижения научной педиатрии -- основа здоровья детей». - Самара, 2007.-С. 7-11.

6. Современные принципы выхаживания недоношенных детей с РДС в профилактике бронхолегочной дисилазии. // Сборник научных paGoi. посвященной 85 - летию кафедры детских болезней СамГМУ «Достижения научной педиатрии - основа здоровья детей». - Самара, 2007. - С. 21-27.

7. Основные этапы оказания неотложной помощи новорожденным по данным РКЦН. / H.A. Андреева, A.A. Попов, Ф.А. Наумов // Сборник научных работ, посвященной 85 - летию кафедры декких болезней СамГМУ «Достижения научной педиатрии - основа здоровья детей». - Самара, 2007.-С. 88-90.

8. Клннико-метаболические критерии эффективности лечения и прогнозирования исходов РДС 1-го типа у недоношенных новорожденных. // Сборник материалов II Ежегодного конгресса

специалистов перинатальной медицины «Новые технологии в

перипатологии» в журнале «Вопросы практической педиатрии», том 2, № 5». - Москва, 2007. - С. 48.

9. Сравнительная эффективность лечения недоношенных детей с респираторным дистресс-синдромом. / Л.И.Захарова // Сборник-материалов II Российского форума «Здоровье детей: профилактика социально значимых заболеваний». - Санкт - Петербург, 2008. С. 213214.

10. Мет илксантиновые производные в лечении респираторного дистресс-синдрома у недоношенных детей. /Л.И.Захарова И Сборник материалов III Ежегодного конгресса и VI Съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины «Современная пери патология: организация, технологии и качество» в журнале «Вопросы практической педиатрии», том 3, № 5». - Москва, 2008. - С. 58-59.

11. Ранние исходы респираторного дистресс-синдрома у недоношенных детей при разных вариантах лечения. / Л.И.Захарова // Сборник материалов III Ежегодного конгресса и VI Сьезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество» в журнале «Вопросы практической педиатрии», том 3, № 5». - Москва, 2008. - С. 59.

12 Положительное решение Федеральною И пеги гут а Промышленной Собетсшюсш о выдаче патента «Устройство для взятия проб жидкости из роговой полос) и новорожденных» (полезная модель) № 2008122508/22 от 29 сентября 2008г. Авторы: Ярцева И.II., Захарова Л.И.

13. Положительное решение Федерального Института Промышленной Собственности о выдаче патент «Устройство для взятия капиллярной крови у детей» (полезная модель) Л» 2008122507/22 oi 29 сентября 2008г. Авторы: Ярцева И.П., Захарова Л.И.

14. Положительное решение Федерального И ист игу га Промышленной Собственности о выдаче патента «Сюл для реанимации новорожденных» (полезная модель) № 2008122506/22 о г 29 сентября 2007г. Ангоры: Ярцева И.П.. Захарова Л.И.

Подписано в печать 31.10.08. Тираж 100 экз. Заказ № 292. Бумага ксероксная. Печать оперативная. Объем - 2,0 усл. п. л. Формат 60 х 84/16

Отпечатано в типографии ООО «Инсома-пресс» ул. Сов. Армии, 217; тел.: 926-07-51

Актуальность темы

Важнейшая государственная задача отечественного здравоохранения -обеспечение здоровья населения на уровне достижений современной науки, снижение перинатальной и детской смертности. Она включает в себя составной частью проведение первичной абилитации детей, родившихся преждевременно. Борьба за сохранение жизни и здоровья каждого недоношенного ребенка -отражение интенсивного принципа развития здравоохранения и может быть успешной лишь при глубоких знаниях физиологии организма в раннем онтогенезе (Шабалов Н.П., Цвелев Ю.В., 2002; Володин H.H., 2006).

Период новорожденности — один из самых ответственных периодов в раннем онтогенезе. В течение этого периода формируются и стабилизируются адаптивные реакции ребенка к новым условиям среды. Скорость наступающих метаболических изменений в первые часы и дни жизни новорожденного, называемых этапом срочной кардио-респираторной и биохимической адаптации, не имеют себе равных ни в одном из последующих возрастных периодов существования организма. Метаболические процессы у недоношенных детей в первые часы жизни характеризуются нестабильностью, напряженностью и катаболической направленностью (Ю Виктор В.Х., 1991; Гомелла T.JL, Каннигам Т.Д., 1995; Володин H.H., 2004; Шабалов Н.П., 2006).

Одной из самых незрелых к моменту рождения недоношенного ребенка является система органов дыхания и механизмов его регуляции, о чем говорит частое развитие респираторного дистресс-синдрома (РДС). Механизмы онтогенетического созревания различных отделов системы органов дыхания недоношенного ребенка с РДС требуют дальнейшего изучения (Яцык Г.В.,1998; Володин H.H., 2006;T.Thorkelsson et al., 1998).

Развитие современных технологий в прематурологии способствовало снижению летальности и учащению выживания детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении. В то же время широкое применение новых методов интенсивной терапии новорожденных, включая современную респираторную поддержку, инвазивные диагностические и лечебные процедуры, агрессивную медикаментозную терапию, привело к появлению ряда новых болезней: бронхолегочная дисплазия, ретинопатия недоношенных, некротический энтероколит. Это делает актуальной проблему повышения качества последующей жизни детей, потребовавших реанимационной помощи в период новорожденности, решение которой возможно только при глубоком изучении происходящих биохимических процессов в организме ребенка.

В тканях животных и человека внутриклеточным посредником в осуществлении многообразных физиологических функций - в том числе специфических эффектов различных гормонов и биологически активных веществ - являются циклические нуклеотиды - циклический аденозинмонофосфат и циклический гуанозинмонофосфат (цАМФ и цГМФ).

Исследование роли циклических нуклеотидов в живых клетках уже внесло существенный вклад в понимание механизмов биологической регуляции на молекулярном уровне (Юрков Ю.А., Баканов М.И., 1978, Городков В.Н. и соавт., 1986, Hanson К.A., F Burns F., et al.,1995, Cohen AH, et al.,1996).

К настоящему времени нет комплексных данных о клинико-анамнестических и метаболических параметрах, включающих содержание циклических нуклеотидов в плазме крови, у недоношенных детей с РДС и при его ранних исходах. В то же время хорошо известны органоспецифические эффекты глюкокортикоидов на фетальные легкие в эксперименте и клинических условиях, но не подтвержден их клинический эффект после рождения при развившемся РДС и для его профилактики. Установлена пермиссивная роль глюкокортикоидов в метаболических эффектах циклазных систем. Требует дополнительного изучения эффективность применения метилксантиновых производных на ранних стадиях онтогенеза.

С учетом содержания цАМФ и цГМФ в плазме крови у недоношенных детей с РДС в остром периоде и в динамике заболевания может быть дополнена клинико-лабораторная характеристика данного контингента больных и варианты исходов РДС.

Цель настоящего исследования: установить клинико-метаболические особенности течения РДС у недоношенных новорожденных для оптимизации лечения и прогнозирования ранних исходов. Задачи исследования:

1. Изучить клинико-анамнестические показатели при современном течении РДС у недоношенных детей.

2. Разработать клинико-лабораторную характеристику детей с РДС в зависимости от патогенетических и опосредующих факторов перинатального периода.

3. Определить содержание цАМФ и цГМФ в плазме крови у здоровых и больных РДС недоношенных детей в остром периоде и в динамике заболевания, в зависимости от включения препаратов, опосредующих свое действие через систему циклических нуклеотидов.

4. На основании полученных данных разработать клинико-метаболические критерии прогнозирования ранних исходов РДС и их оптимизации. Научная новизна

Впервые по данным многофакторного анализа выявлена совокупность клинико - анамнестических, организационных и нозокомиальных предикторов, опосредующих развитие и тяжесть РДС у недоношенных детей в условиях крупного промышленного города. В процессе комплексного клинико-метаболического исследования впервые изучена динамика показателей цАМФ и цГМФ в плазме крови у недоношенных новорожденных - условно здоровых и с РДС в первые 3 недели жизни. Выявлена дискордантность отклонений количественного содержания цАМФ (достоверное снижение) и цГМФ (достоверное повышение) в остром периоде РДС тяжелой степени. Доказана онтогенетическая зрелость бета-адренорецепторов бронхов недоношенных детей 28 - 33 и 34 - 36 нед гестации по ответной клинической реакции и изменению уровня циклических нуклеотидов в плазме крови при введении производных метилксантинов. Разработаны дополнительные клинико-метаболические критерии с учетом уровня циклических нуклеотидов в плазме крови для прогнозирования бронхообструктивного синдрома (БОС) как одного из неблагоприятных ранних исходов РДС.

Практическая ценность работы

Предложена организационная модель комплексного лечения РДС с применением экзогенных сурфактантов в условиях Самарской области.

Разработаны рекомендации по тактике лечения РДС у недоношенных детей (по данным клинико-метаболических показателей и длительности необходимой кислородной поддержки). Определена возможность прогнозирования тяжести РДС в остром периоде и ранних исходов РДС с развитием БОС по содержанию циклических нуклеотидов в плазме крови. Разработан дифференцированный подход к назначению препаратов, опосредующих свое действие через систему циклических нуклеотидов: системное введение пентоксифиллина, ингаляционное введение беродуала для профилактики неблагоприятных исходов РДС у недоношенных детей.

Внедрение результатов исследования

Материалы диссертации внедрены в практическую работу неонатологических отделений педиатрического корпуса Самарской областной клинической больницы им. М.И.Калинина, включены в учебный процесс на кафедре детских болезней СамГМУ. Получены 2 акта внедрения.

Апробация результатов исследования

Основные положения проведенного исследования доложены и обсуждены на X съезде педиатров России "Пути повышения эффективности медицинской помощи детям" (Москва, 2005 г.), на научно - практической конференции, посвященной 90 - летию педиатрической службы Самарской области и 15 - летию ее работы в составе СОКБ им. М.И.Калинина "Совершенствование специализированной медицинской помощи детям" (Самара,2005 г.), на I региональном научном форуме "Дитя и мама" (Самара,2006 г.), на VII международной научно - практической конференции "Уход за здоровым и больным ребенком" (Самара,2007 г.), на научно - практической конференции, посвященной 85 - летию кафедры детских болезней СамГМУ (Самара,2007 г.), на II и III Ежегодных конгрессах специалистов перинатальной медицины "Новые технологии в перинатологии" (Москва, 2007 г., 2008 г.), на II Российском форуме "Здоровье детей: профилактика социально - значимых заболеваний" (Санкт -Петербург, 2008 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 5 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ ("Вопросы современной педиатрии" и "Вопросы практической педиатрии"). Оформлены 3 рационализаторских предложения (№ 602,603,604) и заявки на 3 полезные модели.

На защиту выносятся следующие положения: 1. Тяжесть течения РДС у недоношенных детей 28-36 нед гестации зависит от комплекса перинатальных факторов с индивидуальным их ранжированием по патогенетической значимости и причинно - следственным связям, в которых наиболее значимо для детей 28 — 33 нед гестации — угроза прерывания беременности в 1 половине, ХФПН, многоводие, отсутствие антенатальной профилактики РДС; для детей 34 - 36 нед гестации - дородовое излитие вод, предшествующие медицинские аборты, наличие хронической патологии почек и сердечно - сосудистой системы (по данным оценки относительного риска).

2. Объективная оценка тяжести РДС, состояния трахео - бронхиального дерева и прогнозирование исходов РДС возможны по использованному комплексу клинико-метаболических показателей и количественному содержанию циклических нуклеотидов в плазме крови. Нарастающее преобладание цАМФ над цГМФ в плазме крови в ответ на введение производных метилксантинов (внутривенно и ингаляционно) свидетельствует об онтогенетической зрелости бета - адренорецепторных структур бронхов у детей 28-36 нед гестации. Такой вариант ответа опосредует более благоприятные ранние исходы РДС у детей 28-36 нед гестации, без развития синдрома выраженной бронхиальной обструкции.

3. Применение в комплексной терапии РДС производных метилксантинов -пентоксифиллина (парентерально), беродуала (ингаляционно) снижают у недоношенных детей 28 - 36 нед гестации тяжесть респираторного дистресс -синдрома и урежают опасность развития БОС.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 145 страницах (без списка литературы) и состоит из введения, главы "Материалы и методы исследования", двух глав собственных результатов исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который содержит 186 наименований работ, в том числе 80 отечественных и 106 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 16 рисунками, 26 таблицами, приведено 2 клинических примера.

143 Выводы

1. По данным клинико - анамнестических показателей выявлена гетерогенность факторов относительного риска развития РДС разной степени тяжести у детей 28 - 33 и 34 - 36 нед гестации: угроза прерывания беременности в 1 половине, ХФПН, многоводие, отсутствие антенатальной профилактики РДС - у детей 28 -33 нед гестации и дородовое излитие околоплодных вод, предшествующие медицинские аборты, наличие хронической патологии почек и сердечно -сосудистой системы у матери - у детей 34 — 36 нед гестации.

2. В формировании 2-х клинических вариантов течения РДС - тяжелой и средней степени тяжести - у детей малых сроков гестации установлена опосредующая роль недостаточной нутритивной поддержки (ОР = 4 балла), позднего начала энтерального питания, высокой инвазивности ведения в раннем неонатальном периоде (ОР = 5 баллов), отсутствия вскармливания грудным молоком матери (ОР = 7 баллов). Течение тяжелого варианта РДС у детей 28 - 33 нед гестации сопровождалось выраженными нереспираторными синдромами, требовало в 3 раза более длительного проведения ИВЛ, введения в 2 раза чаще Куросурфа и характеризовалось частым сохранением субсегментарных ателектазов к 13 — 15 — дневному возрасту (в 2 раза чаще), а у детей 34 - 36 нед гестации - развитием БОС с частотой 0,8.

3. Исследование количественного содержания цАМФ и цГМФ в плазме крови у клинически здоровых недоношенных детей разных сроков гестации в возрасте 3 -5 суток жизни выявило низкие значения цАМФ и высокие показатели цГМФ в подгруппе детей 28 - 33 нед гестации по сравнению с детьми 34 - 36 нед гестации. У больных недоношенных детей с РДС, наиболее выраженные отклонения уровня циклических нуклеотидов в плазме крови отмечаются на 3 — 5 день жизни, в период максимальных клинических проявлений РДС. Острый период РДС сопровождался статистически значимым снижением цАМФ и повышением цГМФ у детей как 28 - 33, так и 34 - 36 нед гестации по сравнению с детьми контрольной группы. Степень этих отклонений более выражена у детей малых сроков гестации.

4. В возрастной динамике на 13 - 15 день жизни у детей всех сроков гестации с РДС, по мере улучшения клинического состояния, происходило повышение уровня цАМФ и снижение цГМФ в плазме крови. Выраженность этих изменений, наряду с улучшением клинико - лабораторных показателей, зависела от включения в комплексное лечение препаратов метилксантиновых производных пентоксифиллин (системно) и беродуал (ингаляционно) - 10-дневным курсом, что сопровождалось улучшением клинико — лабораторных показателей, урежает частоту сохранения субсегментарных ателектазов легких (в 2 раза) и развитие БОС (в 4 раза), уменьшает длительность пребывания детей в ОРН и ОВН (соответственно на 2 и 9 койко-дней).

Практические рекомендации

1. Составленные оценочно — прогностические таблицы факторов относительного риска развития РДС по клинико — анамнестическим данным и данным перинатального аудита могут быть использованы как дополнительный, неинвазивный, доступный в клинической практике метод.

2. Полученные количественные показатели цАМФ и цГМФ в плазме крови у здоровых недоношенных детей 28 - 33 и 34 - 36 нед гестации в возрасте 3-5 суток жизни могут быть использованы как референсные региональные показатели в раннем неонатальном периоде.

3. Оценка количественного содержания цАМФ и цГМФ в плазме крови в динамике неонатального периода может использоваться как дополнительный критерий тяжести течения РДС и прогнозирования ранних исходов.

4. В программу комплексного лечения РДС тяжелой степени у недоношенных детей целесообразно включение препаратов метилксантиновых производных по предложенной нами схеме: пентоксифиллин - внутривенное титрование в течение суток в дозе 10 мг/кг/сут и фенотерол (в составе беродуала) ингаляционно в дозе 1 капля на кг каждые 6-8 часов через небулайзер.