Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клинико-метаболическая характеристика сахарного диабета 1 типа и его хронических осложнений у детей

На правах рукописи

Коваленко Евгений Александрович

КЛИНИКО-МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА САХАРНОГО ДИАБЕТА 1 ТИПА И ЕГО ХРОНИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ДЕТЕЙ

14.01.08 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации иа соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 1 ФЕЗ 2070

Москва-2010

003492200

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тверская государственная медицинская академия» Росздрава.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Научный консультант: кандидат медицинских наук, доцент Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Виноградов Анатолий Федорович

Дианов Олег Августович

Делягин Василий Михайлович Шилин Дмитрий Евгеньевич

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» Росздрава

Защита диссертации состоится «26» февраля 2010 года в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.050.01 в ФГУ «ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии» Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, Ленинский проспект 117, корп. 2 и на сайте www.niidg.ru

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии» Росздрава.

Автореферат разослан « »

2010 года.

Ученый секретарь диссертационного совета: доктор медицинских паук, профессор

Чернов В.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Сахарный диабег 1 типа является одной из важнейших медико-социальных проблем, что обусловлено его высокой распространенностью и его хронических осложнений, которые снижают качество жизни пациентов, вызывают рост инвалидизации и преждевременной смертности у лиц молодого возраста, а также снижение средней продолжительности жизни (И.И.Дедов, Т.Л.Кураева, В.А.Петеркова, 2007; М.И.Балаболкин, Е.М.Клебанов, В.М.Кремснская, 2005; Ю.И.Сунцов, 2008).

Широкое применение инсулинотсрапии сахарного диабета 1 типа (СД1) привело к значительному увеличению продолжительности жизпи больных и появлению у пациентов хронических сосудистых и неврологических осложнений. Распространенность последних, несмотря на значительный прогресс, достигнутый в терапии сахарного диабета в последние годы, не уменьшается и достигает 80% (Е.Б.Кравец, 2002). При этом особенностью развития хронических осложнений СД1 является длительный доклинический период с возможной регрессией хронических осложнении при своевременно начатой терапии (Э.П.Касаткина, Е.А.Одуд, Г.И.Сивоус, 1999). В связи с чем, на первый план выходят мероприятия, направленные на раннюю диагностику и коррекцию осложнений сахарного диабета 1 типа.

В настоящее время известно, что основные причины развития хронических осложнений - длительность заболевания и хроническая гипергликемия, вызывающая целый каскад метаболических нарушений, которые являются общими для всех хронических осложнений сахарного диабета 1 типа и оказывают в той или иной степени влияние на всех пациентов (ОЛ.С^ез, 1997). Помимо гипергликемии в формировании осложнений дополнительно участвуют следующие группы факторов: окислительный стресс, повышение пикирования белков, дисфункция эндотелия (Ю.А.Трахтенберг, 2006; Е.Б.Кравец, 2005; И.И.Дедов, 2003).

В то же время развитие 2 наиболее частых осложнений сахарного диабета: атеросклероза и кетоацидоза связано с нарушением липидного обмена (Л.М.Доборджеиидзе, 2001). В литературе имеется большое количество работ, посвященных изменению липидного обмена при сахарном диабете 2 типа и его влиянию на формирование макроангиопатий в виде ИБС, диабетической стопы. При этом, исследований, посвященных изменению липидного обмена при сахарном диабете встречается маю, недостаточно данных о влиянии дислипидемии иа формирование осложнений у детей.

Также немногочисленными в литературе являются сведения о тендерных различиях сроков манифестации сахарного диабета 1 типа, возрастных и половых особенностях его течения и развития хронических осложнений. Требуют совершенствования традиционные мероприятия по скринингу хронических осложнений для достижения их диагностики в наиболее ранние сроки.

Вышеизложенное определило цель проведенного нами исследования.

Цель исследования. Совершенствование ранней диагностики хронических осложнений сахарного диабета 1 типа у детей на основании анализа сроков развития, возраста больных, клинических проявлений и метаболической характеристики процесса.

Из вышеназванной цели вытекали следующие задачи:

1. Выявить клинические особенности сахарного диабета 1 типа у детей, его хронических осложнений и сроки их развития.

2. Исследовать изменения показателей метаболизма у детей с сахарным диабетом 1 типа по данным исследования пикированного гемоглобина и липидного спектра крови.

3. Оптимизировать скрининг хронических осложнений сахарного диабета 1 типа у детей для их ранней диагностики.

Научная новизна. Впервые проведен анализ сроков манифестации сахарного диабета 1 типа у детей Тверской популяции и выявлены критические периоды развития заболевания в возрасте 0-6 и 10-14 лет, установлена большая частота дебюта заболевания у девочек в возрасте 0-6 лет по сравнению с мальчиками. Проведено скршшнговое исследование хронических осложнении у детей с сахарным диабетом 1 типа и выполнен анализ их структуры и клинических проявлений, показавший тендерные различия течения сахарного диабета 1 типа, которые проявлялись в развитии хронических осложнений в более короткие сроки и в более раннем возрасте (10-14 лет) у девочек, по сравнению с мальчиками (15-17 лег).

Определены изменения липидного обмена в виде гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии и дислипидемии у детей зависящие от длительности заболевания, степени компенсации, наличия хронических осложнений и возраста пациентов.

Практическая значимость. Анализ частоты хронических осложнений и их клинико-метаболических особенностей у детей с сахарным диабетом 1 типа Тверской области позволил выделить пациентов, которым должно быть уделено внимание для ранней диагностики хронических осложнений, которая может быть достигнута при наличии новых подходов к скринингу, что позволит проводить профилактику их дальнейшего прогрессирования. К данной группе детей должны относятся девочки,

подростки, пациенты с изменениями метаболических показателей углеводного и липидного обменов и дети со среднесуточной потребностью в инсулине более 1 ед/кг.

Результаты исследования использованы в оптимизации регионального регистра больных сахарным диабетом 1 типа и совершенствовании скрининга хронических осложнений сахарного диабета у детей, что определило необходимость их мониторинга

Внедрение в практику. Практические рекомендации, основанные на научных выводах проводимого исследования, внедрены в диагностическую и лечебно-профилактическую работу эндокринологического отделения МУЗ «ДГБ №2» г. Твери, эндокринологического центра для детей Тверской области. Материалы работы используются в преподавании студентам и клиническим ординаторам кафедры детских болезней ГОУ ВПО «Тверская государственная медицинская академия».

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на региональной научной сессии «Научные основы формирования здоровья детского и взрослого населения» (Тверь, 2006), V Всероссийском конгрессе «Современные технологии в педиатр™ и детской хирургии» (Москва, 2006), Всероссийской конференции «Задачи детской эндокринологии в реализации национального проекта «Здоровье» (Уфа, 2008), IV Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2008), Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные проблемы современной эндокринологии» (Москва, 2008).

Основные положения диссертации обсуждены на межкафедралыюм заседании с участием кафедр педиатрического и эндокринологического профиля ТГМА (июнь, 2009).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, состоящего из 221 работ (154 отечественных и 67 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 42 таблицами, 1 графиком.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. Материалом данной работы послужили результаты комплексного клинического и инструментального обследования 246 детей с сахарным диабетом 1 типа (СД1), представляющих всю популяцию детей больных

диабетом Тверской области (на 1 января 2008 г.). Верификация диагноза СД1 осуществлялась согласно последним диагностическим критериям, утвержденным ВОЗ в 1999 году. У детей отсутствовали признаки клинической декомпенсации заболевания. Уровень индивидуального развития детей оценивался у всех больных с СД1 по факторам, определяющим здоровье: генетическим, биологическим и социально-средовым (Р.В.Тонкова-Ямпольская, 1989; В.А.Доскин и соавт., 2001).

Исследование включало проведение двух последовательных этапов. Задача первого этапа работы состояла в определении клинических особенностей хронических осложнений СД1 у всех детей Тверской области больных диабетом на основании клинико - анамнестического исследования. В ходе его выполнения дети проходили полное клиническое обследование. На каждого ребенка заполнялись специально разработанные карты, включающие паспортную часть, данные генеалогического, биологического и социально - средового анамнеза, данные объективного и функционального обследования, а также сведения о течении СД1.

На 2 этапе работы проводилось выявление изменений показателей метаболизма по данным исследования гликированного гемоглобина и липидного спектра крови, а также установлении влияния метаболических изменений на развитие хронических осложнений СД1 у детей. Для решения поставленных задач был отобран 101 пациент. Критерием отбора являлось отсутствие кетоацидоза и клинических признаков декомпенсации заболевания, а также сопутствующей хронической патологии. По возрастно-половому составу, по количеству осложнений, по длительности заболевания данная выборка детей была сопоставима с генеральной совокупностью детей.

Проводилась оценка состояния липидного обмена (общий холестерин, холестерины липопротеидов высокой плотности, низкой плотности, очень низкой плотности, триглицериды), а также уровень гликированного гемоглобина. Критерием, позволяющем говорить о компенсированном течении заболевания, был показатель гликированного гемоглобина менее 7,5% (согласно рекомендациям 1SPAD Consensus Guidelines, 2000).

Возраст всех обследованных детей колебался от 3 до 18 лет, средний возраст мальчиков составил - 13,0±0,21, девочек - 12,4±0,22, средняя длительность заболевания составила 4,1±0,28 года, среднее количество осложнений на одного ребенка - 1,2±0,03. Количество мальчиков и девочек достоверно не отличалось друг от друга и являлось сопоставимым, а большая часть обследованных приходилась на возраст 10-14 лет (38,2%) и 15-17 лет (41,9%), т.е. более 80% детей с СД1 находились в пубертатном или подростковом возрасте.

В зависимости от наличия хронических осложнений обследованные дети были разделены на 2 группы: дети с СД1 и наличием хронических осложнений и дети без хронических осложнений СД1. Группа детей с наличием хронических осложнений была представлена 141 ребенком, группа без хронических осложнений - 105 детьми. При этом бблыпая часть детей с наличием осложнений приходилась на возраст 10-14 (41,8%) и 1517 лет (48,2%), в то время как количество пациентов без хронических осложнений распределилось более равномерно по возрастным группам и в периоды 10-14 и 15-17 лег их количество было достоверно ниже (по 33,3%, р<0,001).

При скрининге хронических осложнений использовались общепринятые классификации: для выявления патологии глазного дна у детей с СД1 использовали классификацию, предложенную E.Kobner и M.Porta (1992), одобренную ВОЗ. При оценке ДН применялась классификация стадий развития ДН разработанная C.Mogensen в 1983 г. и принятая во всем мире (И.И.Дедов, 2001). Поражение нервной системы оценивалось согласно классификации, наиболее часто используемой в настоящее время (D.Nathan, 1993).

Все обследованные дети, как с наличием, так и без хронических осложнений, были разделены на группы в зависимости от длительности СД1: 1 группа - дети с длительностью заболевшим до 1 года, 2 группа - от 1 года до 5 лет, третья группа - 5 и более лет. Такая градация длительности заболевания выбрана в связи с тем, что при длительности заболевания до 1 года происходит стабилизация заболевания, адаптация ребенка к новому образу жизни, а после 5 лет течения заболевания у большинства больных формируются специфические осложнения (М.И.Балаболмш, 1994). Наименьшая часть детей имела длительность заболевания до 1 года (11%), а 45,9% и 43,1% детей болели СД1 от 1 года до 5 лет и 5 и более лет соответственно.

Для выявления тендерных различий в каждой группе были выделены подгруппы мальчиков и девочек.

Статистическая обработка проводилась с использованием критерия Стьюдента и пакета программ MS Office 2007. По общепринятым формулам рассчитывали основные статистические параметры: среднюю величину переменной - «М», ошибку средней - «т». В процессе анализа вывод о стагистической значимости принимался при р<0,05. Для оценки зависимости между изучаемыми показателями использовался коэффициент корреляции Пирсона (г).

Результаты исследований и их обсуждение. При обследовании было выявлено, что средний возраст мальчиков составил - 13,1+0,2 года, что достоверно выше, чем у девочек - 12,4+0,2 (р<0,05), что можно объяснить развитием диабета у девочек в более ранием возрасте в сравнении с мальчиками (7,7±0,14 и 8,3310,14 соответственно, р<0,001).

Выявленные тендерные различия объяснились при изучении возраста детей при манифестации СД1. Были выявлены два периода с наиболее частой манифестацией заболевания: 0-6 лет и 10-14 лет. На первый период приходилось 37,4% всех случаев развития СД1, на второй - 34,6%, т.е. более 70% детей заболели СД1 в течение этих двух периодов. В возрасте 0-6 лет у девочек развитие заболевания происходило чаще по сравнению с мальчиками (43,9% против 31,8%, р<0,05), с 10 - летнего возраста частота манифестации у мальчиков возросла до 38,6%, то сравнению с 29,8% у девочек. Это согласуется с данными И.И.Дедова и соавт. (2002) об особенностях развитии СД1 у девочек (рис. 1).

□ 0-6 лет В 7-9 лет ® 10-14 лет □ 15-17лет

Рис. 1. Распределение детей, больных сахарным диабетом 1 типа по возрасту при манифестаиии заболевания.

Увеличение случаев манифестации в отдельные возрастные периоды, по нашему мнению, может быть связано с генетической предрасположенностью, реализации которой способствуют множество провоцирующих факторов. Их роль заключается в увеличении

ншрузки на поджелудочную железу с последующим развитием аутоиммунного инсулита и клинического проявления эндокринной неполноценности поджелудочной железы. Интенсивность факторов наиболее выражена в течение данных двух периодов, когда реализация этих факторов максимальна.

К провоцирующим диабет факторам в возрасте 0-6 лет являются искусственное вскармливание неадаптированными молочными смесями на основе коровьего молока, неконтролируемое потребление углеводов, а также, возможно, недостаточная резистентность организма и большая нагрузка на иммунную систему. Второй пик в возрасте 10-14 лет связан с нагрузкой на поджелудочную железу, вызванной с психоэмоциональными факторами, изменением образа жизни детей (дискотеки, подготовка к экзаменам), а также с увеличением активности контринсулярных гормонов (соматотропный гормон и половые стероиды), количество которых повышается в периоде полового созревания (ТЛ.Кураева, 2005). Ряд авторов также указывают на развивающуюся инсулинорезистентносгь в периоде полового созревания, которая приводит к снижению чувствительности тканей к инсулину (И.И.Дедов и соавт., 2003). Все вышеизложенные факторы вызывают напряжение поджелудочной железы и большую потребность в инсулине, провоцируя тем самым манифестацию заболевания.

Состояние здоровья детей с СД1 оценивалось по уровню физического развития. Масса тела детей с СД1, как критерий состояния здоровья детей, не оценивалась, т.к. данный показатель у них лабилен и не может учитываться для оценки соматотииа и гармоничности физического развития. Исследование показало, что практически у половины детей в дебюте диабета (42,9%), уровень физического развития был высоким, и не было ни одного ребенка с низким уровнем физического развития. В то же время при длительности заболевания 5 и более лет высокий уровень физического развития был выявлен лишь у 2% детей, а низкий - почти у 40% (р<0,001).

Данные изменения роста детей при манифестации СД1 могут быть связаны с цепосредстве1шым влиянием инсулина на рост, т.к. он может стимулировать увеличение длины тела, даже при отсутствии соматшропного гормона. По некоторым данным, гиперинсулинизм имеет место перед манифестацией СД1, что и влияет на уровень физического развития детей с впервые выявленным СД1 (Е.Во^еП1,1998). О.В.Папышева (2000) также указывает на то, что у детей, заболевших в возрасте 7-15 лет, имеется превышение темпов роста по сравнению со здоровыми сверстниками.

Увеличение количества детей с низким уровнем физического развития при длительности СД1 5 и более лет может быть связано, по - нашему мнению, с увеличением числа хронических осложнений, ухудшением компенсации заболевания, что

сопровождается недостаточным поступлением глюкозы в ткани вследствие дефицита инсулина и преобладанем катаболизма белков и липидов. Кроме того, в ответ на недостаток инсулина развивается резистентность к СТГ (В.Н.Бабичев, 1993, В.В.Ош^сг, 1996), следствием чего является снижение количества инсулиноподобного фактора роста, недостаток которого считается одной из ведущих причин задержки роста при СД1 (С.Ь.Асепш, 1998, таблица 1).

Таблица 1.

Уровень физического развития детей с сахарным диабетом 1 типа в зависимости от

длительности заболевания

Уровень физического развития Количество детей, п (%) Итого, п=246

До 1 года, п=49 От 1 года до 5 лет, п=110 5 и более лет, п=87

1. Низкий и очень низкий - 10(9,1)'" 32 (36,8) 42(17,1)

2. Средний, ниже и выше среднего 28 (57,1)* 85 (77,3)' 53 (60,9) 166 (67,5)

3. Высокий и очень высокий 21 (42,9)*** 15(13,6)"' 2(2,3)"' 38 (15,4)

Р р(1-2)<0,001 р(2-3)<0,001 р(1-2)<0,001 р(1-3)<0,001 р(2-3)<0,001 р(1-2)<0,001 р(2-3)<0,001

Примечание: *- достоверность различий в сравнении с детьми с длительностью заболевания от 1 года до 5 лет(р<0,05), *** - р<0,001

' - достоверность различий в сравнении с детьми с длительностью заболевания 5 лет и более (р<0,05),'" - р<0,001;

"' - достоверность различий в сравнении с детьми с длительностью заболевания до 1 года (р<0,001).

При анализе уровня физического развития в зависимости от количества хронических осложнений было выявлено, что среди детей без осложнений высокий уровень физического развития был выявлен почти у трети детей (27,7%), в то время как среди пациентов с 3 и более осложнениями не было выявлено ни одного ребенка с высоким уровнем физического развития, а 70% детей имело низкий уровень физического развитая (р<0,001).

Изменение уровня физического развития, как правило, сопровождает развитие

хронических осложнений, которые являются основной причиной инвалидизации детей.

Анализ динамики количества хронических осложнений показал достоверное их

10

нарастание, как с увеличением длительности заболевания, так и с увеличением возраста пациентов, что отразилось при подсчете среднего количества осложнений на 1 больного.

Резкое увеличение количества хронических осложнений наблюдалось у детей старше 10 лет, причем у девочек, по сравнению с мальчиками, отмечалось достоверно большее число осложнений в целом (1,2 ± 0,02 и 1,1 ± 0,02, соответственно, р<0,001), но и в особенности в возрасте 10 -14 лет (1,3 ± 0,04 и 0,9 ± 0,03, соответственно, р<0,001). Это связано с началом пубертатного периода у детей и рядом процессов, сопровождающих его (повышение количества активности и количества котринсулярных гормонов, развитие инсулинорезистенткости, рост уровня гликировашюго гемоглобина, изменение липидного обмена и т. д.). Также, в определешюй мере, это может быть связано с увеличением длительности заболевания, на что также указывают некоторые авторы (А.В.Блинов, 2008). У девочек рост числа осложнешш в более раннем возрасте, вероятно, является следствием более раннего пубертата у них.

Лабильное течение заболевания и рост числа осложнений в пубертатный период привлекают внимание авторов, которые уделяют дшшому периоду особое место в литературе. Именно в данное время наиболее ярко проявляется инсулинорсзистентность и, как следствие, развивается декомпенсация заболевания и происходит развитие хронических осложнений (Н.МЛковлева, 2007). У девочек вступление в этот период наступает на 1 - 2 года раньше, чем у мальчиков, что, возможно, и обуславливает более раннюю манифестацию СД1 и развитие хронических осложнений в более ранние сроки у них. По этой причине средний возраст девочек, имеющих поздние диабетические осложнешш, был достоверно ниже, чем у мальчиков (13,1±0,4 и 14,1±0,5 года соответственно, р<0,01), а количество девочек с хроническими осложнениями СД1 во все возрастные периоды до 14 лет превосходило количество мальчиков (например, 49,2% девочек с поздними осложнениями были в возрасте 10 - 14 лет, в то время как в этом возрасте было только 35,5% мальчиков), а при длительности заболевания до 5 лет почти у 50% девочек развивалось хотя бы 1 осложнение, в то время как у мальчиков это наблюдалось лишь в 39% случаев (р<0,05).

Следовательно, у девочек имеет место более неблагоприятное течение заболевания, заключающееся в развитии хронических осложнений в более раннем возрасте и в более короткие сроки но сравнению с мальчиками, что подтверждается данными приводимыми \У.В.Кате1 (1979).

Наиболее неблагоприятный прогноз для здоровья и жизни из хронических осложнений имеет диабетическая нефропатия (ДН). Проведенное исследование 246 детей показало, что распространенность ДН составляет 20,3%. Сходные результаты встречаются

в работах других авторов (Г.И.Сивоус, 2003), а по данным Ю.И.Сунцова (2008), у детей в возрасте 15-17 лет распространенность данного осложнения достигает 38%.

ДН в подавляющем большинстве случаев (98%) диагностировалась в возрасте детей 10 и более лет, что, согласно ОССТ (1994), можно объяснить влиянием пубертатного периода на развитие осложнения. Максимальная частота нефропатии отмечалась в возрасте 15-17 лет (33,9% у мальчиков и 29,3% у девочек) и была сопоставима с данными, приводимыми Ю. И. Сунцовым (2008). Длительность СД1 также оказывает прямое влияние на развитие данного осложнения, поскольку ДН выявилась в большинстве случаев при длительности заболевания 5 и более лет, когда частота ДН достигала почти 40%. Стоит отметить, что у 3 детей с длительностью СД1 более 10 лет была выявлена протеинурическая стадия ДН.

Не менее грозным осложнением СД1, в плане возможной инвалидизашш детей, является диабетическая ретинопатия (ДР). При обследовании пациентов, больных СД1, у 93 была выявлена ДР (37%), в том числе у 3 детей на первом году заболевания. Как и в случае с ДН, распространенность ДР увеличивалась с длительностью заболевания и с возрастом детей. Причем у девочек ДР наиболее часто диагностировалась в возрасте 10-14 лет (46,8%), в то время как у мальчиков в 15-17 лет (41,9%), что, по-нашему мнению, связано с преимущественным вступлением детей в пубертатный период в данные возрастные периоды. Другие авторы приводят в литературе аналогичные сведения (БХВескег, 1996). Однако, по данным И.И.Дедова (2002), ДР практически не выявляется у детей до 9 лет, в то время как наше исследование показало, что частота ретинопатии в возрасте 7-9 лет у мальчиков достигает 30,8% и у девочек - 25,0%.

Распространенность, близкая к ДР, была выявлена у диабетической периферической нейропатии (ДПН) - 31,3%. Как и при других осложне1Иях СД1, частота ДПН увеличивалась с длительностью заболевания: при длительности СД1 5 лет и более она достигала почти 50%. Причем при длительности заболевания до 5 лет у девочек данное осложнение отмечалось почти в 3 раза чаще, чем у мальчиков (13,1 и 36,5%, соответственно, р<0,01), что свидетельствует о более раннем развитии ДПН у них. Наиболее часто ДПН выявлялась у девочек в возрасте 10-14 лет (42,6%) и у мальчиков в возрасте 15-17 лет (35,5%). Подобные сведения о распространенности ДПН приведены в государственном регистре СД1 2005 года (Е. А. Андрианова, 2007). Стоит отметить, что другие авторы приводят сильно отличающиеся друг от друга данные о распространенности ДПН, которые колеблются в широких пределах (от 5 до 90%), что связано с отсутствием стандартизированных диагностических критериев (Н.В.Болотова,

2004), а сведений о тендерных особенностях развития данного осложнения в литературе нам не встретилось.

Другим неврологическим осложнением СД1 является автономная нейропатия (ДАН), которая была выявлена у 23 пациентов (9,3%). При анализе структуры данного осложнения в зависимости от длительности заболевания было отмечено достоверное увеличение встречаемости ДЛН с увеличением длительности заболевания, как у мальчиков, так у девочек (р<0,001), что совпадает с данными приводимыми в литературе (Ю.И.Сунцов, 2005). Аналогично другим осложнениям распространенность ДАН возрастала в возрасте 10-14 лет у девочек (10,6%), что достоверно больше, чем у мальчиков - 2,1% (р<0,05), и в 15-17 лет у мальчиков (16,1%).

Хроническим осложнением СД1 со стороны опорно-двигательного аппарата является хайропатия. Её распространенность составила 15,9%, причем почти 80% детей с выявленной хайропатией имели длительность заболевания 5 и более лег. С увеличением возраста детей отмечалось нарастание частоты хайропатии. Особенно часто она выявлялась в возрасте 15-17 лет (25,0%), но тендерных различий в развитии хайропатии выявлено не было. Это не противоречит мнению О.ВРемизова (1998) о возрастных и тендерных особенностях развития данного осложнения.

Хайропатия, наряду с диабетической нефропатией, является наиболее поздно развивающимся хроническим осложнением. Как правило, она выявляется у детей с наличием всех других хронических осложнений. На что указывает и среднее время развития осложнений. Наименьшим оно было у диабетической ретинопатии (4,3±0,10 года), максимальным - у хайропатии (5,4±0,20 года) и диабетической нефронагии (5,5±0,17 года, р<0,001). Длительное время, необходимое для диагностики данных осложнений связано с тем, что патология почек может быть диагностирована только на 3 стадии своего развития, а хайропатия - осложнение со стороны опорпо-двигатсльной системы, требующая длительного времени для формирована изменений. Стоит отметить, что у части детей развитие ретинопатии и периферической нейропагии происходило на первом году заболевания.

При анализе средних сроков формирования хронических осложнений СД1 было выявляю, что в наиболее короткие сроки происходит развшие ретинопатии и периферической незфогшии. В среднем до их развития у детей проходило 3,5±0,10 и 3,9±0,12 года соответственно. При этом в более короткие сроки происходило развитие диабетических осложнений у девочек, у пациентов при манифестации СД1 в возрасте 10 и более лет и у детей, имеющих нарушенный липидный обмен (Таблица 2).

Таблица 2.

Средние сроки развития хронических осложнений сахарного диабета 1 типа с момента манифестации заболевания в зависимости от состояния липидного обмена (в годах).

Состояние липидного обмена Ретинопатия Периферическая нейропатия Автономная пейропатия Хайропагия Нефропатия

Нарушен 2,9±0,П 3,2±0,19 5,1 ±0,28 5,4±0,20 4,8±0,45

Не нарушен 4,3±0,24 *** 4,8±0,39 *** 6,3±0,63 *

Примечание: *- достоверность различий по сравнению с мальчиками (р<0,05); ***- р<0,001;

Основная причина развития хронических осложнений СД1, по мнению подавляющего большинства исследователей, - гипергликемия, превышающая целевые значения. Для оценки её уровня в течете предыдущих 10 - 12 недель используется показатель гликированного гемоглобина. Поэтому для оценки степени компенсации СД1 используется данный критерий. Уровень гликированного гемоглобина более 9% позволяет говорить о декомпснсировашюм течении СД1 (М.Б.Анциферов, 2008). Проведенное исследование показало, что более 75% детей находились в стадии декомпенсации. Подобные результаты были получены при анализе данных Федеральной программы «Сахарный диабет», согласно которым количество детей с декомпепсированными формами СД1 в зависимости от региона колебалось от 75 до 93% (Е.А.Андрианова, 2007).

Уровень гликированного гемоглобина у детей был максимальным при длительности СД1 5 и более лет (11,2%), минимальным при длительности от 1 года до 5 лет - 9,4% (р<0,01). Более высокий уровень гликированного гемоглобина при длительности заболевания менее 1 года, по сравнению с детьми с длительностью СД1 от 1 года до 5 лет можно объяснить клинической манифестацией заболевания, которая, как правило, сопровождается высоким уровнем гликемии.

Уровень гликированного гемоглобина также был наибольшим в возрасте 10-14 лет у девочек и 15-17 лет у мальчиков (10,3±0,4% и 11,7±0,5%), что может быть связано с возрастными психо-физиологическими особенностями пубертатного и подросткового периодов, изложенными выше. Такие изменения уровня гликированцого гемоглобина совпадают с данным Ю.И.Сунцова (2008), согласно которым наибольшая часть детей, имеющая компенсированные показатели СД1, имеет длительность заболевания менее 5 лет и находится в возрастной группе менее 9 лет.

14

При анализе липидиого спектра крови 101 ребенка с СД1 было выявлено, что 58,4% детей имели те или иные нарушения липидного обмена, что несколько расходится с данными М.В.Шестаковой (2000). По её мнению, доля детей с СД1 с дислипидемией не превышает 40,0%.

Исследование показало, что средний уровень общего Хс, Хс ЛПНП и ИА детей с СД1, среди которых встречались дети с различной длительностью заболевания и различным числом хронических осложнений, превышал уровень референтных значений (р<0,01). Изменение показателей липидного обмена в зависимости от длительности заболевания отображено в таблице 3.

Таблица 3.

Показатели липидного обмена у детей с сахарным диабетом 1 типа в зависимости от длительности заболевания, М+т.

Хс ТГ ХсЛПВП ХсЛПНП Хс ЛПОНП ИА

Референтное значение <4,8 ммоль/л <1,7 ммоль/л >1,2 ммоль/л <3,0 ммоль/л <1,0 ммоль/л

Длительность заболевания

1. До 1 года (п=35) 4,9+0,20 1,2+0,05 1,4+0,06 3,2+0,13 0,6+0,02 3,3+0,13

2. От 1 до 5 лет (п=28) 4,8+0,24 1,1+0,05 1,6+0,08 2,9+0,14 0,5+0,02 3,2+0,15

3. 5 и более лет (п=38) 5,2+0,19 1,4+0,05 1,3+0,05 3,4+0,12 0,6+0,02 4,1+0,15

Р р(1-3)<0,01 р(2-3)<0,001 р(1-2)<0,05 ?(2-3)<0,001 р(2-3)<0,01 р(1-2)<0,001 р(2-3)<0,001 р(1-3)<0,001 р(2-3)<0,001

Как видно из данных таблицы, с увеличением длительности заболевания бьшо выявлено достоверное нарастание ТГ (р<0,001), Хс ЛПНП (р<0,05), Хс ЛПОНП (р<0,001) и ИА (р<0,001) и спижение Хс ЛПВП (р<0,05). Хочется отметить, что уже на первом году заболевания уровень общего Хс, Хс ЛПНП и ИА превышал референтные значепия данных показателей.

Обращают на себя внимание более высокие цифры Хс, Хс ЛПНП, Хс ЛПОНП, ИА у детей с длительностью СД1 до 1 года в сравнении с детьми с длительностью СД1 от 1 года до 5 лет (р<0,05). Данный феномен, по-нашему мнению, связан с развитием

заболевания и метаболическими нарушениями, развивающимися до клинической манифестации СД1. По окончании первого года заболевания происходит стабилизация метаболических процессов - период «метаболического затишья», который заканчивается к пятому году заболевания вследствие более высокой степени декомпенсации заболевания, снижения мотивации к поддержанию уровня гликемии- Это сопровождается изменением липидного обмена, нарастанием и утяяселением хронических осложнений и, как следствие, инвалидизацией детей. В своих исследованиях Н.В.Болотова (2008) также указывает на изменения липидного спектра крови у детей с СД1 уже при манифестации заболевания. Однако, по мнению ряда авторов особенностью дислипопротеидемии у больных СД1 является повышение или отсутствие изменения уровня Хс ЛПВП (Л.М.Доборджгинцдзе, 2001). Согласно рекомендациям экспертов >1СЕР (2001), оптимальным при гиперлшщцемии считается уровень Хс ЛПВП более 1,54 ммоль/л. Данные, полученные нами, вероятно, могут свидетельствовать о низкой компенсаторной способности детей и можно рассматривать как ранний критерии развивающейся дислшщдемии.

Хочется отметить, что у девочек, по сравнению с мальчиками, отмечались достоверно более высокие показатели ТГ (1,3+0,04 и 1,2+0,03 соответственно, р<0,01) и Хс ЛПОНП (0,6+0,02 и 0,5+0,02 соответственно, р<0,05), а также тенденция к большему отклонению от нормы показателей Хс ЛПВП, Хс ЛПНП и ИА, т.е. у девочек имело место более выраженные изменения липидного обмена по сравнению с мальчиками, что также отражено в исследованиях Е.И.Кондратьевой (2000). Этот факт также подтвержден результатами крупных эпидемиологических исследований, согласно которым СД1 является важным фактором риска ИБС, в особешюсти у женщин (Каппе1,1979).

Анализ изменений показателей липидного обмена в зависимости от количества хронических осложнений показал, что среди детей с бблыпим количеством хронических осложнений уровень Хс, ТГ, Хс ЛПНП, Хс ЛПОНП и ИА был достоверно выше, а уровень Хс ЛПВП - достоверно ниже. У детей без осложнений и с 1-2 осложнениями показатели липидного обмена, за исключением индекса атерогенности, достоверно не отличались, а значительное превышение верхней границы референтного значения показателей Хс, Хс ЛПНП, ИА отмечалось у пациентов с 3 и более осложнениями, что свидетельствует о нарушении липидного обмена преимущественно у данной категории детей (Таблица 4).

Таблица 4.

Показатели липидного обмена у детей с сахарным диабетом 1 типа в зависимости от количества хронических осложнений, М+т

Хс ТГ ХсЛПВП ХсЛПНП ХсЛПОНП ИА

Референтное значение <4,8 ммоль/л <1,7 ммоль/л >1,2 ммоль/л <3,0 ммоль/л <1,0 ммоль/л <3,0

Кол-во осложнений

1. 0 (п=24) 4,7+0,25 1,1±0,06 1,5+0,08 3,1+0,17 0,5+0,03 3,6+0,19

2. 1-2 (п=55) 4,7±0,14 1,1+0,03 1,5+0,04 2,9+0,08 0,5+0,01 3,2+0,09

3. 3 и более (п=22) 5,5+0,30 1,6+0,09 1,2+0,07 3,7+0,21 0,7±0,04 4,6+0,26

Р р(1-3)<0,05 р(2-3)<0,05 р( 1-3)<0,001 р(2-3)<0,001 р(1-3)<0,001 р(2-3)<0,001 р(1-3)<0,05 р(2-3)<0,001 р(1-3)<0,001 р(2-3)<0,001 э(1-3)<0,001 р(2-3)<0,001

Стоит отметить, что максимальные изменения обмена липидов были выявлены у детей с нефро- и хайропатией (уровень Хс - 5,310,30, Хс ЛПВП - 1,2+0,07, Хс ЛПНП -3,5+0,21, ИА - 4,3+0,26 соответственно), т.к. данные осложнения наиболее поздно развиваются в сравнении с другими и при более высоком показателе гликированного гемоглобина. Е.Б.Кравец (2005) также подчеркивает взаимосвязь числа и тяжести осложнений с показателями липидного обмена

Максимальные изменения липидного обмена в зависимости от возраста детей отмечались в группе пациентов в возрасте 15-17 лет. Уровень референтного значения в данный период был превышен по показателям Хс (5,29+0,24), Хс ЛПНП (3,36+0,15), ИА (4,17+0,19). Данные сдвиги в периоде пубертата, по мнению Lions, возникают вследствие развивающейся инсулинорезиститюсти. Ее нарастание вызывает повышенную потребность в экзогенном инсулине, введение которого может непосредственно стимулировать продуцирование липопротеидов очень низкой плотности в печени, а также уменьшать распад жиров и высвобождение жирных кислот из жировой ткали, что сопровождается развитием дислипидемии.

Таблица 5.

Коэффициент корреляции между уровнем гликированного гемоглобина и показателями липидного обмена у детей с сахарным диабетом 1 типа.

Хс ТГ ХсЛПВП ХсЛПНП Хс ЛПОНП ИА

Коэффицие1гг корреляции (г) 0,27 0,35 -0,31 0,34 0,34 0,32

Изменения всех показателей липидного обмена, за исключением Хс, с течением заболевания совпадало с изменением уровня пикированного гемоглобина и имело положительную корреляционную связь средней силы (г—0,31 -0,35), что подтверждает взаимосвязь этих показателей и подчеркивает ключевую роль компенсации СД1 в поддержании нормальных показателей липидпого обмена (Таблица 5). Это согласуется с данными приводимыми в литературе, согласно которым хороший контроль гликемии приводит к нормализации нарушений липидного обмена (В.У.Но\уаг<1, 1987; К.МЛфасов, 2001), а нарастание уровня гликированпого гемоглобина приводит к нарастанию уровня ТГ и ЛПОНП (С.В.Сурикова, 2008). Стоит отметить, что в нашем исследовании липидные нарушения отмечались у детей с различной компенсацией диабета, в том числе и с компенсированными формами заболевания.

Таблица 6.

Показатели липидного обмена у детей с сахарным диабетом 1 типа в зависимости от потребности в экзогенном инсулине.

Хс ТГ ХсЛПВП ХсЛПНП Хс ЛПОНП ИА

Референтное значение <4,8 ммоль/л <1,7 ммоль/л >1,2 ммоль/л <2,5 ммоль/л <1,0 ммоль/л <3,0

Доза инсулина

<1,0 ед/кг 4,9±0,13 1,16±0,03 1,43±0,04 3,0±0,08 0,53±0,01 2,6±0,06

>1,0 ед/кг 5,2±0,17 1,30*0,04 ** 1,29±0,04 * 3,4±0,11 ** 0,60±0,02 ** 3,0±0,1 *»*

Примечание: *- достоверность различий по сравнению с детьми с дозой инсулина менее 1 ед/кг (р<0,05)," - рс0,01.

Среднесуточная потребность в инсулине, позволяющая судить о развшии инсулииорезистагпюсш у детей с сахарным диабетом 1 типа, является доза более 1 ел/кг массы (ЕБ.Кравец, 2008). Наше исследование показало достоверно более выоокие показатели липцдного

обмена у дяей с потребностью в экзогенном инсулине более 1 ед'кг массы, что подтверждает наличие влияния инсулиноразистотшосш на развише дислипидемии (Таблица 6).

В заключении следует отмстить, что анализ скрининга хронических осложнений СД1 показал, что средние сроки их развития зависят от многих факторов: возраста детей при манифестации диабета, пола, состояния метаболизма пациентов, в том числе липидного обмена. У части детей развитие ретинопатии и нейропатии происходит на первом году заболевшим, остальные могут формироваться до 5 лет. Поэтому, по-нашему мнению, скрининг всех хронических осложнений целесообразно проводить с 1-го года заболевания с целью выявления осложнений в ранние сроки.

Выводы

1. Критическими периодами манифестации сахарного диабета 1 типа у детей является возраст 0-6 и 10-14 лет, у девочек дебют заболевания в возрасте 0-6 лет отмечается чаще по сравнению с мальчиками; предрасполагающими факторами к развитию заболевания являются отягощенная наследственность по сахарному диабету и крупная масса тела при рождении.

2. Клиническими особенностями сахарного диабета 1 типа у детей является обратная зависимость уровня физического развития от длительности заболевания и количества хронических осложнепий, большая частота хронических осложнений сахарного диабета 1 типа у детей при длительности заболевания 5 и более лет, возрасте пациентов 10 и более лет и хронической декомпенсации заболевания.

3. Тендерные различия при сахарном диабете 1 типа характеризуются развитием хронических осложнений у девочек в более раннем возрасте (с пиком в 10-14 лет) и в более короткие сроки от начала заболевания в сравнении с мальчиками, пик развития хронических осложнений у которых приходится на 15-17 лет.

4. Декомпенсация сахарного диабета 1 типа, по данным исследования пикированного гемоглобина, выявленная у 76% детей, чаще определяется у детей при длительности заболевания 5 и более лет, в подростковом возрасте, при наличии 3 и более хронических осложнений и имеет корреляционную взаимосвязь с показателями липидного спектра крови.

5. Метаболические изменения у детей с сахарным диабетом 1 типа характеризуются гипер- и/или дислшгадемией, проявляющиеся повышением уровней общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой и очень низкой плотности и индекса атерогешюсти, а также снижением уровня липопротеидов высокой плотности. Данные изменения нарастают в зависимости от длительности заболевания, возраста пациентов и увеличении числа хронических осложнений, а также повышении среднесуточной потребности в лечебных дозах инсулина более 1 ед/кг. Наибольшие изменения липидного обмена отмечаются у детей с диабетическими нефропатией и хайропатией.

6. Средние сроки развития хронических осложнений сахарного диабета 1 типа зависят от возраста, пола пациентов, компенсации заболевания и состояния липидного обмена, что обосновывает оптимизацию скрининга диабетических хронических осложнений у детей.

Практические рекомендации

1. Педиатрам уровня первичной медико-санитарной помощи и детским эндокринологам специализированной помощи целесообразно проводить скрининг хронических осложнении сахарного диабета 1 типа у детей начиная с дебюта заболевания.

2. Всем детям с момента манифестации сахарного диабета 1 типа показан обязательный ежегодный скрининг липидного спектра крови (общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротсидов высокой, низкой и очень низкой плотности, а также расчет индекса атерогешюсти).

3. У девочек, подростков и пациентов с изменениями метаболических показателей, характеризующих компенсацию сахарного диабета 1 тала и состояние липидного спектра крови, а также при среднесуточной потребности в лечебных дозах инсулина более 1 ед/кг необходимо проведение скрининга хронических осложнений 2 раза в год.

4. Полученные данные о частоте и характере хронических осложнений сахарного диабета 1 типа у детей Тверской области рекомендуется использовать для ведения регионального регистра больных сахарным диабетом.

Список опубликованных работ по теме диссертации.

1. Дианов, O.A. Состояние липидного обмена при поздиих осложнениях у детей с сахарным диабетом 1-го типа [Текст] /О.А.Дианов, К.Л.Коваленко, М.А.Горшкова // ((Научные основы формирования здоровья детского и взрослого населения». Материалы научной сессии. - Тверь.: РИЦ ТГМА. - 2006. - С. 222 - 227.

2. Дианов, O.A. Факторы риска нарушений липидного обмена и формирования хронических осложнений сахарного диабета 1 типа у детей [Текст] / О.А.Дианов, Е.А.Коваленко, МЛ.Горшкова // Российский педиатрический журнал. -2006.-№6.-С. 30-32.

3. Дианов, O.A. Поздние осложнения сахарного диабета 1 типа у детей [Текст] / О.А.Дианов, Е.А.Коваленко // «Научные основы формирования здоровья детей и подростков». Сборник научных трудов. - Тверь.: РИЦ ТГМА. - 2006.-С. 208 - 211.

4. Дианов, O.A. Лишдный обмен при хронических осложнениях сахарного диабета 1 типа у детей [Текст] / О.А.Дианов, Е.А,Коваленко, М.А.Горшкова // ((Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». V Российский конгресс. -Москва - 2006.

5. Коваленко, Е.А. Возраетно-половые особенности течения сахарного диабета у детей [Текст] / Е.А.Коваленко, А.В.Копцева // «Тверская педиатрия: союз науки и практики». Сборник научных трудов. - Тверь. - 2007. - С. 57 - 58.

6. Дианов, O.A. Заболеваемость и распространенность сахарного диабета 1 типа и его хронических осложнений у детей и подростков Тверской области [Текст] / О.А.Дианов, Е.А,Коваленко, А.Ф.Виноградов, С.Ф.Гкусаев // «Задачи детской эндокринологии в реализации национального проекта «Здоровье». Материалы Всероссийской конференции. - Уфа. - 2008. - С. 32 - 33.

7. Дианов, O.A. Эпидемиология сахарного диабета 1 типа и хронических осложнений у детей и подростков Верхневолжья [Текст] / О.А.Дианов, Е.А.Коваленко, А.Ф.Виноградов, С.Ф.Гнусаев // Материалы IV Всероссийского диабетологического конгресса, Москва, 2008. - С. 39.

8. Коваленко, Е.А. Липидный обмен у детей с сахарным диабетом 1 типа [Текст] / Е.А.Коваленко, 0-А.Дианов // «Актуальные проблемы современной эндокринологии». Материалы Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов. - Москва. - 2008. - С. 77.

9. Коваленко, Е.А. Особенности течения сахарного диабета 1 типа у детей и подростков в Тверской области [Текст] / Е.А.Коваленко, О.А.Дианов,

A.Ф.Виноградов, МА.Горшкова // Российский вестник неринатологин и педиатрии. -2008.- №5. -С. 77 - 82.

10. Дианов, O.A. Распространенность и особенности течения сахарного диабета 1 типа у детей Тверской области (Текст] / О.А.Дианов, А.Ф.Вииоградов, Е.А.Коваленко // Российский педиатрический журнал. - 2008. - № 6. - С. 23 - 26.

11. Дианов, O.A. Клипико-эпидемиолотические особенности сахарного диабета 1 типа у детей и подростков Тверской области [Текст] / О.А.Дианов, ЕА.Коваленко,

B.В.Жмуркип, Е.В.Декутович // Верхневолжский медицинский журнал. - 2008. - № 4. - С. 28-31.

Список сокращений:

СД1 - сахарный диабет 1 типа

ДН - диабетическая нефропатия

ДР - диабетическая ретинопатия

ДАН - диабетическая автономпая нейропатия

ДПН - диабетическая периферическая нейропатия

Хс - холестерин

ТГ - триглицериды

Хс ЛПВП - холестерин лнпопротеидов высокой плотности Хс ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности Хс ЛПОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности ИЛ - индекс атерогешюсти

«Печатиица» г. Тверь, б-р Радшцева, 41/30, тел.: (4822) 34-74-00, заказ 2501703.

10, тираж 100 экз.