Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клинико-лабораторный анализ эффектов ингибиторов антигиотензинпревращающего фермента при лечении инфаркта миокарда

V и

2 7

НА ПРАВАХ РУКОПИСИ

СУРОЕДОВА Рита Анатольевна

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЙ АНАЛИЗ

ЭФФЕКТОВ ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ИНФАРКТА МИОКАРДА

14.00.06 — Кардиология 03.00.04 — Биохимия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 1997

Работа выполнена в Ростовском государственном медицинском университете.

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

кандидат медицинских наук, доцент ТЕРЕНТЬЕВ В. П. доктор биологических наук, старший научный сотрудник МИКАШИНОВИЧ 3. И.

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

заслуженный деятель науки, профессор, доктор медицинских наук, академик ЕААМН ВОРОБЬЕВ Б. И. кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник СВЕЧНИКОВА Л. В.

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

Защита состоится

/¿7

Российская медицинская академия последипломного образования.

«/Г, и^ги^

часов на заседании диссертационного совета К 084.53.03 при Ростовском государственном медицинском университете (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеван-ский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан

Я

199,

Ученый секретарь диссертационного совета доцент

П. М. БОРЩЕВ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В настоящее время 'в структуре заболеваемости.и смертности на первом месте остаются сердечно-сосудистые заболевания и, в первую очередь, ИБС (В. А. Люсов, 1991; Е. И. Чазов, 1991; 10. П. Никитин с со-авт., 1996; В. М. Провоторов с соавт., 1996 и др.). Прогрессирующая сердечная недостаточность (СН) занимает ведущее место среди непосредственных причин смерти у больных с острыми коронарными катастрофами (Е. И. Чазов, М. Я. Руда, 1987; А. П. Голиков, В. Ю. Полумисков, 1994; A. S.Hall ct al., 1991).

Накопленные многочисленные экспериментальные и клинические данные 'показывают, что тяжесть течения и исход острого инфаркта миокарда (ИМ) 'во многом определяются адаптационно-компенсаторными возможностями организма, в частности, состоянием гемодинамнческих и внекардиальных механизмов компенсации нарушений сердечной деятельности (Ф. 3. Меерсон, 1988; В. Г. Бокша, 1991; В. И. Денискж, 1991; 3. И. Микашннович с соавт., 1994;¡ Г. А. Рябов, 1994; А. А. <Ва-силькова с соавт., 1996). Более того, по мнению некоторых исследователей, попытки снижения уровня летальности при развитии застойной СН зависят от представлений о патогенезе развития этого синдрома (В. Ю. Мареев, 1994; А. А. Василькова с соавт., 1996).

Внекардиальные механизмы компенсации нарушений сердечной деятельности, их многообразие при ИМ, сложность и неоднородность биохимических механизмов развития осложнений заболевания, трудность их коррекции диктуют необходимость разработки новых лечебно-диагностических технологий, позволяющих предотвращать такое грозное осложнение, как СН.

В настоящее время для лечения GH широко используются ингибиторы ангиотензиниревращающего фермента

(ИАПФ), причем доказана их относительно высокая, по сравнению с другими лекарственными средствами, эффективность (Б. А. Сидоренко, Д. В. Преображенский, 1995; В. И. Вишневский с соавт., 1996). Однако при остром ИМ применение данных шрепаратов оказалось эффективным не у всех категорий больных, что делает актуальным индивидуализацию терапии СН (В. Ю. Мареев, 1994; Г. М. Сокирка, 1995).

В реализации адаптивных реакций организма кровь является 'ведущей гомеопатической системой. Вместе с тем, молекулярная организация компенсаторно-адаптивных реакций при ИМ, осложненном ОН, изучена недостаточно. Комплексный подход к изучению роли системы крови в патогенезе ИМ, связанный с уточнением важных сторон внекар-диальных механизмов компенсации гипоксии, ^позволит не только дополнить 'представление о патогенезе данного заболевания и его ведущих осложнений, но и разработать новые высокоинформативные способы диагностики, а также индивидуализировать терапию СН у данных пациентов.

Цель и задачи исследования. В связи с вышеизложенным целью настоящей работы явилось изучение особенностей влияния ИАПФ на показатели центральной гемодинамики, кислородтранспортных процессов, перераспределение форм воды в крови; уточнение показаний к назначению ИАПФ у больных с различными клиническими формами ИМ.

1. Выявить особенности изменений основных параметров гемодинамики в зависимости от локализации и тяжести ИМ, осложненном СН, лри применении ИАПФ.

2. Проанализировать соотношение общей, свободной и связанной внутриклеточной и внеклеточной форм воды во фракциях крови у больных с различными клиническими вариантами ИМ 'При использовании ИАПФ.

3. Исследовать особенности 'влияния ИАПФ па состояние кислородтранспортных процессов и их метаболического обеспечения в эритроцитах у больных ИМ при осложненном течении заболевания.

4. На основании полученных результатов уточнить показания к назначению ИАПФ, разработать схему оценки индивидуальной чувствительности к препаратам данной группы у больных с разными клиническими формами ИМ, осложненного СН.

*

2

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Назначение капотена в остром периоде ИМ способствует улучшению насосной функции сердца независимо от характера патологического процесса.

2. Под влиянием капотена в подострый -период ИМ отмечается уменьшение коэффициента свободная/связанная вода, что свидетельствует о стабилизации обмена форм воды во фракциях крови.

3. При раннем применении капотена наблюдается улучшение газотранспортной функции эритроцитов, уменьшение тканевой гипоксии па фоне сохраняющейся редукции сердечного выброса (ОВ) у больных ИМ.

4. Клшшко-гемодипамические методы в сочетании с биохимическими способами оценки функционального состояния миокарда и системы крови позволяют информативно оцепить эффективность применения капотена у больных ИМ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В работе определено патогенетическое значение изменения соотношения форм воды во фракциях крош; у больных ИМ, осложненном СН, при использовании п схеме лечения ИАПФ.

В работе впервые выявлена степень прогностической ценности изменении соотношения свободной и связанной воды в крови для оценки эффективности терапии ИАПФ у больных с осложненным течением ИМ.

Изучены особенности влияния капотена на механизмы компенсации газотранспортной функции крови и их метаболическое обеспечение при осложненном течении заболевания.

Уточнены дополнительные показания к назначению ИАПФ у больных с разными клиническими формами ИМ и разработаны схемы оценки индивидуальной чувствительности к выше названным препаратам.

Практическое значение данной работы заключается в разработке и внедрении в практику новых способов, основанных на определении в крови и плазме соотношения различных форм воды, что может быть использовано как дополнительные лабораторные тесты

— для раннего определения показаний к назначению ИАПФ у больных с разными клиническими формами и локализацией острого ИМ;

— для возможности 'прогнозирования наличия рефрак терности к терапии ИЛПФ у больных острым ИМ.

Внедрение в практику. Результаты работы попользуют« в лечении больных острым ИМ в 1—2 кардиологических отделениях БСМП-2, кардиологическом отделении городско1' больницы № 20, по теме диссертации издано информацион нос письмо для врачей — терапевтов и кардиологов области

Апробация работы и публикации. Основные положенш диссертации представлены на II Конгрессе Кардиологов Центральной Азии, на III Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», на V Всероссийском съезде кардиологов, на 49-й, 50-й итоговых научных 'конференциях студентов, молодых ученых и специалистов Ростовского государст-. венного медицинского университета, на I научной сессии Ростовского государственного медицинского университета.

По теме диссертации олубликовано 11 .печатных работ (е том числе 4 в центральной печати), издано информационное письмо для врачей — терапевтов и кардиологов области.Подана заявка на изобретение «Способ определения чувствительности к 'ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента у больных инфарктом миокарда», получена приоритетная справка 95114920/14 от 21.08.95.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложенг па 154 страницах машинописного текста, содержит 8 таблиц, иллюстрирована 12 рисунками. Состоит из введения, пяти глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Указатель литературы содержит 257 названий работ отечественных и зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы. В основу работы положены результаты обследования 160 больных острым крупноочаговым ИМ, мужчин в возрасте от 36 до 79 лет (средний возраст 57,57zh ±0,83 лет), 'поступивших во второе кардиологическое отделение больницы скорой медицинской помощи № 2 города Ростова-на-Дону. Диагноз острого ИМ установлен на основании анализа клинических данных, динамических изменений ЭКГ и результатов лабораторного обследования. Больные с гемодинамичееки значимыми нарушениями ритма, заболеваниями печени, легких и другими сопутствующими заболе-

униями, оказывающими существенное влияние на изучаемые параметры, в исследование не входили.

Лечение больных включало применение обезболивающих средств, гепарина, нитратов, бета-адреноблокаторов, аспирина и других лекарственных средств по показаниям. В схему лечения 51,9% больных в первые 3-е суток развития острого ИМ был включен капотен (каптоприл) фирмэд Bristol-Myers Squibb Company New York, N. Y., USA в дозе 12,5—25,0 мг в сутки за 2 'Приема. Больные получали препарат в течение всего госпитального периода.

В зависимости от клинической манифестации заболевания и проводимой терапии больные разделены на две основные группы:

I группа — больные острым ИМ, не получавшие капотен. В первой груп-пе выделены следующие подгруппы:

1.1. — больные острым ИМ с осложненным течением заболевания,

1.2. — больные с неосложнепным течением острого ИМ.

II группа — больные острым ИМ, получавшие капотен в дозе 12,5—25,0 мг в сутки.

Во второй группе выделены следующие подгруппы:

11.1. — пациенты с осложненным течением ИМ, получавшие капотен,

11.2. — больные с неосложнепным ИМ, получавшие капотен.

Группы рандомизированы. В группы с неосложнепным течением ИМ были отнесены больные с СН 0—I стадии по классификации Н. Д. Стражеско и В. X. Василенко (I функциональный класс по NYHA — New York Heart Assotiation) при поступлении. С осложненным течением — с СН Па—III стадии (II—IV функциональный класс по NYHA).

Кроме того, -полученные данные анализировались в зависимости от локализации ИМ и характера осложнений, а также у тех пациентов, у которых заболевание привело к летальному исходу.

В группу сравнения вошли 28 больных ХИБС в возрасте от 42 до 67 лет. Достоверность диагноза подтверждалась комплексом клинических исследований, включающим вело-эргометрию.

Л1ЕТ0ДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В соответствии с поставленными задачами, наряду с оцен кой общеклшшческих данных, динамического анализа элек трокардиограмм и основных показателей традиционного не следования крови, проводили двухкратное (при поступле пин в стационар в остром периоде ИМ и три выписке из ста ционара) инструментальное исследование основных показа телей центральной гемодинамики, а также лабораторным; методами — обмена форм воды во фракциях крови, транспор кислорода, особенностей метаболического обеспечения эритроцитов. Данные регистрировались не ранее, чем через 3— часа после частичного купирования болевого синдрома.

Основные параметры центральной 'гемодинамики опредс ляли методом тетраполярной грудной реографии с помощьк отечественного реоплетизмографа РПГ-2 02 и многоканаль ного электрокардиографа 6-ЫЕК-4 (ГДР). Расшифровку кри вой и вычисление ударного объема сердца проводили по ме тодике Ш. КиЫсек (1966) в модификации Ю. Т. Пушкаря I соавт. (1977). Вычисление сердечного индекса (СИ), минут ного объема кровообращения (МОК), ударного индекс; (УИ), общего периферического сопротивления (О ПС) АДср., рабочего индекса левого желудочка (РИЛЖ), рабо чего ударного индекса левого желудочка (РУИЛЖ), ми нутной работы сердца (А) проводили по общепринятым фор мулам (В. Б. Брин, Б. Я. Зонис, 1984).

Метаболическое обеспечение функциональной активност! эритроцитов оценивали >по комплексу биохимических показа телей, характеризующих субстратно-ферментные процессы 1 эритроцитах: гликолиз и пентозофосфатный цикл.

Состояние газотранспортной функции оценивалось поуров ню 2,3-дифосфоглицериновой кислоты (2,3-ДФГ), напряже нию кислорода, при котором гемоглобин оксигенирован н; 50% (Р50), количеству эритроцитов, гемоглобина.

Важным неспецифическим проявлением повреждения клетки является также нарушение обмена 'воды. Было изучеж распределение общей, свободной и связанной воды во фракциях крови.

Выделение эритроцитов. Эритроциты -получали из венозной крови, стабилизированной гепарином, которую отделяли от лейкоцитов и тромбоцитов в 3% желатиновом растворе с последующим двухкратным отмыванием физиологическим ра-

:твором при 320 g в течение 10—12 .минут. Для получения плотного осадка отмытые эритроциты центрифугировали при 540 g в течение 30 минут. Плотный осадок использовали для шределення субстратов. Для исследования активности ферментов и содержания гемоглобина готовили 20% гемолиза г : дистиллированной водой.

Общая, свободная и связанная вода в цельной крови, 1лазме и эритроцитах определялась объемно-весовым днля--ометрическим методом Р. А. Сахановон (1974). Результаты зыражали в %. Количество эритроцитов, в крови определяли 1утем подсчета в счетной камере по методу, описанному в )уководстве под редакцией М. А. Базаровой, В. Т. Морозо-!Ой (1988), результаты выражали в ед.ХЮ,2г/л.

Определение количества гемоглобина проводилось мето-юм, описанным М. А. Базаровой, В. Т. Морозовой (1988), шнцентрацию гемоглобина выражали в г/л.

Содержание 2,3-ДФГ проводилось неэнзиматическнм ме-юдом Dyse, Bessman в модификации И. С. Лугановой, М. Н. Злинова (1975), результаты выражали в мкМ/мл плотного )садка эритроцитов.

Определение Р50 гемоглобина проводили спектрофотомет-жческим методом по Р. А. Павленко, 10. А. Куденко (1987), >езультаты выражали в мм рт. ст.-

Содержание внеэритроцитарного гемоглобина (ВЭГ) плаз-лы крови определяли стандартным ге'моглобинцианидным методом (набор «Ренал», Венгрия). Содержание ВЭГ в плазме 1ыражалп в мМ/л (А. М. Левин, 1988).

Определение количества молочной кислоты проводили по 1етоду Баркер и Саммерсона в описании М. И. Прохоровой, I. Н. Тупиковой. (1965), результаты выражали 'в мкМ/гплот-юго осадка эритроцитов.

Содержание пировиноградной кислоты (ПВК) определя-ш по Фрндеману и Хаугену в модификации П. М. Бабаскн-ia (А. с. СССР № 877436, 1981 г.), результаты выражалш в iM/r ¡плотного осадка эритроцитов.

Активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ), К. Ф. 1.1.1.49) определяли методом Л. Корнберга в модифи-:ацин Ю. Л. Захарьина (1967), активность фермента выра-кали в мкМ НАДФ-Н на 1 г гемоглобина в минуту.

Математическая обработка данных (корреляционный, ¡егресснонный анализ и др.) проводилась с помощью пакета [рикладных программ Excel 7.0 на электронно-вычнслнтель-юн машине IBM-Pcntium-120 «Brothers». Специфичность,

чувствительность и диагностическая (прогностическая) ценность описанных методов прогнозирования и течения инфаркта миокарда рассчитывались по формулам, предложенным 3. Сеег1тй (1995).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При анализе изменений параметров гемодинамики у больных с неосложненным течением 'ИМ в остром периоде обращает на себя внимание снижение УО на 18,72%; УИ па 25,11% соответственно по отношению к группе сравнения.

В подостром периоде неосложненного ИМ на фоне традиционной терапии происходит дальнейшее снижение обсуждаемых параметров, что свидетельствует о нарушении сократительной функции миокарда и усугублении гипоксии к концу госпитального периода и не противоречит литературным данным (Н. Б. Перепеч, И. Н. Острецова, 1994).

При приеме капотена в среднесуточных дозах 12,5— 25,0 мг при неосложненном течении патологического процесса происходит нивелирование изменений показателей центральной гемодинамики, которые приближаются к данным контрольной группы, что свидетельствует об адекватности компенсаторных реакций системы гемодинамики у данной группы больных под действием ИАПФ.

При изучении особенностей реакции показателей центральной гемодинамики на прием ИА'ПФ в зависимости от локализации 'процесса не отмечено каких-либо отличий от динамики параметров остальных групп без учета локализации.

При осложненном течении острого ИМ имеет место статистически значимое снижение УО на 40,77%; УИ на 35,3%; МОК на 26,29%; РУИЛЖ на 35,0%; повышение ОПС на 54,96%; ЧСС на 32,9% по отношению « группе сравнения. По отношению к острому периоду неосложненного ИМ регистрировались статистически достоверное снижение УО, УИ, МОК, РУИЛЖ, увеличение ОПС, ЧСС. Приведенные факты не противоречат данным С. В. Шлыка (1992).

На фоне базисной терапии в подостром периоде осложненного ИМ сохраняются изменения основных параметров центральной гемодинамики, характерных для острого периода ИМ.

Следует обратить внимание, что прием ИАПФ способег-

;ует достоверному росту УО, МОК по сравнению с острым периодом патологического процесса, что свидетельствует об определенном улучшении состояния гемодинамики. УО уве-шчивается на 54,8%; МОК на 43,6%.

Каких-либо особенностей в изменении основных параметре центральной гемодинамики в зависимости от локалн-ации ИМ. как неосложненного, так и осложненного не отмечено.

Оценивая особенности корригирующего влияния ИАПФ [а состояние гемодинамнческих процессов при ИМ следует делать заключение, что действие препарата наиболее эф-Ьективно при неосложненном течении патологического провеса, что указывает на нивелирование скрытой СН у этой сатегории больных.

Таким образом, 'под влиянием ИАПФ происходит улуч-цение насосной функции сердца, что может способствовать 'силеншо газотранспортных свойств в крови.

Не вызывает сомнения, что в развитии гипоксии при ИМ »пределенное значение имеет недостаточность гемического (омпонента системы транспорта кислорода.

Представляется важным отмстить, что в подостром пс-шоде неосложненного ИМ на фоне применения ИАПФ бы-га выявлено статистически значимое снижение концентрации гемоглобина и количества эритроцитов в перифериче-жой крови.

При осложненном течении ИМ наблюдается тенденция с снижению концентрации гемоглобина и количества эрит-юцитов.

Таким образом, одним из механизмов лечебного воздей-:твия ИАПФ может быть влияние на систему крови с при-:пособительным формированием олигоцитемической нормо-юлемии, как компенсаторной реакции в условиях гипок-:ии.

Доказано, что при острой гипоксии 'происходит увеличе-ше числа эритроцитов, развивается так называемая стресс-толицитемия, при этом из кровяных депо в кровеносное рус-ю выбрасываются эритроциты (А. Д. Павлов, Е. Ф. Мор-цакова, 1987; М. Н. Маслова, 1994).

Увеличение массы циркулирующих эритроцитов повы-иает соответственно кислородную емкость крови, то есть фиводит к относительной гипероксемии. Это, с одной сто-юны, способствует повышению снабжения тканей кислоро-

дом, что подавляет выработку эритролоэтина (ЭП) с последующим торможением эритропоэза, с другой стороны — увеличивает сродство гемоглобина к кислороду, происходит сдвиг кривой диссоциации окоигемоглобина (КДО) влево (А. Д. Павлов, Е. Ф. Мо-рщакова, 1987).

Однако кислородная емкость крови при ИМ повышается незначительно в связи с тем, что из депо в острый период выбрасывается преимущественно популяция «старых» эритроцитов. Известно, что осмотическая щ кислотная стойкость «старых» эритроцитов значительно ниже, чем «молодых». По мере старения клеток красной крови уменьшается и их способность связывать и отдавать кислород (В. Н. Кидалов, 1994; М. И. Маслова, 1994). Следовательно, в острый период ИМ увеличение кислородной емкости крови неадекватно увеличению вязкости крови. В свою очередь повышение вязкости может оказать дополнительное влияние на биогенез и освобождение ЭП (А. Д. Павлов, Е. Ф. Морщакова, 1987).

Известно, что повышенный выброс эритроцитов в кровь способствует и усилению процессов гемолиза в результате активации свободнорадикального повреждения форменных элементов крови при действии на организм гипоксии. Наряду с этим, как правило, наблюдается повышение пассивной проницаемости плазматических мембран для веществ внутриклеточного происхождения, снижение осмоустойчивости эритроцитов, -изменение активности мембранносвязанных ферментов, накопление в -крови продуктов деструкции гемоглобина, свободного железа (Б. В. Петровский, С. Н.Ефу-пи, 1976; И. А. Г-орошинская с соавт., 1984; 1993; А. И. Jly-каш с соавт., 1991).

Все эти процессы, являясь неспецифическим проявлением повреждения, усугубляли бы гемостатичесше сдвиги и вели к формированию «порочного круга». В этом свете оли-гоцитемическнй эффект ИАПФ, естественно, наиболее выраженный при неосложненном течении ИМ, является целесообразной приспособительной реакцией, направленной на сохранение адекватной внутренней среды организма.

Исходя из этого, несомненно, важным представляется углубленное .исследование молекулярных механизмов регуляции кислородтранспортных процессов.

Промежуточный продукт гликолиза — 2,3-ДФГ — составляет в эритроците 70—80% неорганических фосфатов (Г. А,

J0

Рябов, 1988; Tli. Geier, 1987 и др.). Дифосфоглпцератный шунт занимает особое место в метаболизме и газотранспортной функции эритроцитов, что связано, во-первых, с тем, что 2,3-ДФГ является регулятором сродства гемоглобина к кислороду, во-вторых, данный субстрат модулирует активность ключевых ферментов гликолиза и, в-третьих, служит резервом энергии, обладая способностью метаболизи-ровать при чрезвычайных обстоятельствах с образованием АТФ, играя роль энергетического буфера, защищающего клетку от экстремальных нагрузок (Борисюк М. В., 1983; Лтауллаханов А. И. с соавт., 1985; Головачева Т. В., Лукьянов В. Ф„ 1989; W. С. McMurrcy, 1980 и др.).

В подостром периоде неосложненного ИМ на фоне традиционной терапии концентрация 2,3-ДФГ статистически значимо не отличается от острого периода ИМ. При добавлении капотена к базисной терапии отмечается достоверный рост (р<0,05) 2,3-ДФГ на 94,2% по сравнению с под-острым периодом неосложненного ИМ на фоне базисного лечения.

На фоне традиционной терапии изменения концентрации 2,3-ДФГ в подостром периоде неосложненного ИМ при передней и нижней локализации патологического процесса носили разнонаправленный характер: при передней — происходит увеличение данного параметра, при нижней — уменьшение. При приеме капотена происходит рост концентрации 2,3-ДФГ как при передней локализации патологического процесса (на 105,15%), так и при нижней (на 8,97%).

В подостром периоде осложненного ИМ на фоне традиционной терапии отмечается тенденция к некоторому снижению данного параметра по сравнению с острым периодом. Вместе с тем он достоверно выше (р<С0,05) концентрации 2,3-ДФГ в подостром периоде неосложненного ИМ на фоне традиционной терапии.

При назначении капотена в подостром периоде осложненного ИМ независимо от локализации патологического процесса отмечается тенденция к снижению изучаемого параметра в сравнении с показателями больных, получавших традиционное лечение. Причем при нижнем ИМ это снижение более выражено.

Особенно важно подчеркнуть, что соответственно нарастанию концентрации-2,3-ДФГ у пациентов после назначе-

пия капогена при неосложненном ИМ в подостром периоде наблюдалось повышение Р50 на 46% (р<0,05) по сравнению с подострым неосложненным ИМ на фоне традиционной терапии.

При осложненном ИМ в подостром периоде при использовании ИАПФ концентрация Р50 увеличивалась на 20%. Указанные изменения показателей 2,3-ДФГ и Р50 необходимо рассматривать в совокупности, так как согласованность работы этих механизмов обеспечивает состоятельность компенсаторной реакции. Причем это более наглядно проявляется при неосложненном ИМ, то есть тогда, когда в организме сохраняется достаточный адаптационный потенциал. Можно предположить, что возрастание концентрации 2,3-ДФГ под воздействием ИАПФ произошло именно до> того уровня, который способствует лучшей деоксигенации гемоглобина, что подтверждается параллельными изменениями уровня Р50.

Таким образом, на фоне ИАПФ происходит статистически значимое увеличение Р50 в подостром периоде неослож-ненного ИМ по сравнению с подострым 'периодом. на фоне традиционной терапии; параллельно идущий достоверный рост концентрации 2,3-ДФГ и увеличение содержания ВЭГ под действием капотена можно объяснить снижением сродства гемоглобина к кислороду, что, как ¡известно, служит компенсаторным механизмом гипоксии и может представлять определенный интерес для понимания механизмов противоишемического действия капотена.

Как следует из полученных результатов, еще одним возможным противоишемическим корригирующим механизмом действия ИАПФ может быть его влияние на процессы мембранной проницаемости.

Учитывая изменения концентрации 2,3-ДФГ, уровней Р50 и ВЭГ, более выраженные при неосложненном ИМ, можно отметить, что ИАПФ способствуют восстановлению популяцнонного равновесия эритроцитов м элиминации их «старых» форм из сосудистого русла.

Единого мнения о роли активности ферментов пентозо-фосфатного шунта (ПФШ) в патогенезе функциональных изменений в эритроцитах при остром ИМ нет. ПФ путь обмена углеводов играет важную роль в пластическом обеспечении репаративных процессов, является единственным источником пентоз, которые входят в состав различных соединений и, в первую очередь, нуклеиновых кислот? а так-

же единственным источником НАДФ-Н. Активация ПФШ обеспечивает субстратами многочисленные анаболические реакции, стимулирует синтез белка, нуклеиновых кислог. Одной из наиболее важных функций ПФШ в эритроцитах является восстановление главного внутриклеточного восстановителя — глутатиона и дисульфатных связей белков. Интенсивность утилизации глюкозы в ПФ цикле регулируется активностью Г-6-ФДГ (А. С. Стегунин, 1987; В. И. Дени-сгок, 1991; \У. С. МсМиггау, 1980 и др.).

В группе больных с неосложненным ИМ в остром периоде изменение активности Г-6-ФДГ по сравнению с контрольной группой не отмечается. На фоне базисной терапии статистически значимо уменьшается активность Г-6-ФДГ по отношению к величине этого показателя в остром периоде.

В то же время прием капотена способствует статистически достоверному росту активности Г-6-ФДГ по сравнению с подострым периодом на фоне традиционного лечения.

На фоне традиционного лечения в подостром периоде у больных с неосложненным ИМ независимо от локализации патологического процесса происходит значительное снижение активности Г-6-ФДГ.

При назначении больным с неосложненным ИМ капотена наблюдаются разнонаправленные сдвиги данного параметра в зависимости от локализации процесса: при переднем ИМ отмечается тенденция к снижению, однако это снижение менее значимо, чем при базисной терапии; при нижнем — к увеличению данного показателя (р<0,05) по отношению к острому периоду ИМ соответствующих локализаций.

При осложненном ИМ на фоне базисной терапии отмечается снижение активности Г-6-ФДГ и при передней и при нижней локализации патологического процесса.

Прием капотена способствует увеличению величины данного параметра при любой локализации осложненного ИМ по отношению к подострому периоду. Однако по отношению к острому периоду при передней локализации осложненного ИМ отмечается увеличение активности Г-6-ФДГ, при нижней — снижение.

Высокий уровень 2,3-ДФГ у пациентов с неосложненным течением ИМ в подостром периоде на фоне базисной терапии в большей степени при передней локализации патологического процесса на фоне увеличения концентрации лак-

тата и уменьшении активности Г-6-ФДГ свидетельствует об изменении структурно-функционального состояния эритроцитов, а также о нарастании клеточной гипоксии и, следовательно, может отражать наличие в обсуждаемой группе больных скрытой сердечной недостаточности. Более того, у пациентов, не получавших ИАПФ, мы не наблюдали компенсаторного сдвига кривой диссоциации оксигемогло-бина вправо, что свидетельствует о нарушении хода компенсаторной реакции в системе красной крови.

Эти результаты согласуются с известными данными о трм, что эритроциты периферической крови у больных ИБС обладают более вязкими мембранами, чем эритроциты здоровых людей, что неблагоприятно сказывается на функции этих клеток (Н. К. Хитров, В. С. Пауков, 1991; А. В. Шпектор, Е. 10. Васильева, 1996).

За счет гликолиза в клетках красной крови поддерживаются специфические особенности их структуры, обмена и функций.

Конечными продуктами гликолиза является лактат и пи-руват, причем последний — не только важнейший метаболит углеводного обмена, но и связывающее звено в преобразовании белков, жиров и углеводов (В. И. Денисюк, 1991 и

др-). Изменения концентрации лактата как прм неосложнен-ном, так и при осложненном ИМ носят однонаправленный характер. На фоне традиционного лечения в подосгром периоде отмечается снижение данного параметра (р<0,05) по отношению к острому периоду (на 54,58% и на 33,12% соответственно).

При назначении капотена отмечается достоверный рост концентрации лактата по сравнению с подострьш периодом на 'фоне базисной терапии на 161,52% пр'И неосложнен-ном, на 47,03% при осложненном ИМ. Вместе с тем при этой схеме терапии в подостром периоде осложненного ИМ уровень лактата (р<0,05) выше, чем при неосложнсн-ном ИМ.

Обращает на себя внимание характер изменений концентрации ПВК в эритроцитах. На фоне базисной терапии независимо от характера течения патологического процесса отмечается статистически достоверное уменьшение концентрации данного параметра по отношению к острому периоду осложненного и неосложиенного ИМ (на 46,76% и на 46,67% соответственно). На фоне приема капотена кон-

цептрация ПВК нарастает практически до одной величины как при осложненном ИМ, так и при иеосложпепном (до 0,56±0,015; до 0,57±0,033 мМ/г).

При назначении ИАПФ в подостром периоде происходит уменьшение соотношения лактат/ПВК при неослож-ненном ИМ на 29%; при осложненном — на 33% по сравнению с подострим периодом при лечении базисными средствами, что является признаком снижения ацидоза и Интенсификации процесса доставки кислорода тКанЙм.

Эволюционно закрепленный «акцент» миокарда пй потребление лактата став>ит его в невыгодные условия при необходимости быстрой мобилизации гликогена в условиях острой ишемии. В свете сказанного выше определенного внимания заслуживают данные о положительном влиянии на соотношение МАД/ИАД-Н внеклеточного пирувата (V. Не^Нэ е! а!., 1981). С этим эффектом пирувата связывается его защитное действие па миокард при экспериментальной регионарной ишемии.

Пируват обладает способностью модифицировать молекулу гемоглобина, улучшая процесс диссоциации оксигемо-глобина как самостоятельно, так и опосредованно —- 'путем активации синтеза 2,3-ДФГ (3. И. Микашинович, 1989).

При изучении обмена форм воды во фракциях крови в остром периоде неосложненного ИМ отмечается преимущественно реакция цельной крови, выражающаяся в росте (р<0,05) общей на 6%; связанной воды на 24,02%; уменьшении свободной воды на 10,98%; коэффициента свободная/связанная вода на 33,33% по отношению к группе сравнения.

На фоне традиционной терапии в подостром периоде неосложненного ИМ нарастает (р<0,05) уровень свободной воды на 19,78%; коэффициент свободная/связанная вода цельной крови па 46,7%; свободная вода плазмы на 131,91% по сравнению с острым периодом ИМ.

При неосложненном течении патологического процесса при передней локализации в острый период заболевания отмечаются достоверные изменения до сравнению с контрольной группой, проявляющиеся в увеличении доли связанной воды в цельной крови (на 19,13%), уменьшении коэффициента свободная/связанная вода.

В подостром периоде переднего ИМ происходит статистически значимое уменьшение уровня связанной воды цель-

ной крови, связанной воды плазмы по сравнению с острым периодом патологического процесса. В то же время отмечается рост коэффициента свободная/связанная вода.

В группе больных, получавших капотен, при анализе перераспределения форм воды в подостром периоде при передней локализации ИМ обращает на себя внимание достоверное увеличение связанной воды цельной крови и плазмы при уменьшении содержания связанной воды эритроцитов по сравнению с подострым периодом ИМ на фоне традиционной терапии.

При нижнем неосложненном ИМ в острый период отмечается реакция только цельной крови. По сравнению с данными контрольной группы: достоверно увеличивается связанная вода цельной крови и коэффициент свободная/связанная вода (р<0,05). В подострый период заболевания по сравнению как с острым периодом ИМ, так и с контрольной группой статистически значимо реагирует плазма крови.

После применения капотена изменения в подострый период, по сравнению с подострым периодом, на, фоне традиционного лечения состоят в увеличении содержания связанной воды цельной крови.

При осложненном течении патологического процесса происходит статистически значимое изменение соотношения всех исследуемых форм воды во фракциях крови: увеличение содержания общей воды, связанной воды цельной крови, уменьшение коэффициента свободная/связанная вода; увеличение свободной, уменьшение связанной воды плазмы; уменьшение связанной воды эритроцитов по отношению к группе сравнения.

На фоне традиционной терапии у больных с осложненным ИМ в подостром периоде наблюдается тенденция к увеличению связанной воды эритроцитов. Выявленная закономерность представляет практический интерес и может иметь прогностическое значение для выявления усугубления сердечной недостаточности у наблюдаемой категории больных.

Обращает внимание, что на фоне приема капотена в подостром периоде как осложненного, так и неосложненного ИМ сдвиги во фракциях крови и плазмы однонаправлен-ны (р<;0,05): отмечается увеличение в цельной крови общей воды, связанной воды, в плазме — связанной воды; уменьшение коэффициента свободная/связанная вода цельной крови, связанной воды эритроцитов.

По данным ряда исследователей (А. И. Голодовский, 1977; 3. И. Мшсашниович, 1989 и др.) снижение уровня связанной воды эритроцитов указывает на компенсированные сдвиги гемодинамики.

Таким образом, как видно из приведенного материала, применение капотена вызывает перераспределение параметров водного обмена с положительной динамикой в большей степени у пациентов с передним ИМ, независимо от характера течения патологического процесса.

При нижней локализации осложненного ИМ благоприятное влияние капотена на основные параметры, характеризующие состояние водного обмена, менее выражено. Более того, при неосложненном нижнем ИМ назначение капотена приводит к увеличению связанной воды форменных элементов, что на основании наших данных свидетельствует о превалировании процессов, характерных для дезадаптации, и снижении компенсаторного потенциала организма.

Таким образом, анализируя гидроионные сдвиги при различной лечебной тактике у больных с острыми коронарными катастрофами, можно полагать, что капотен особенно эффективен при переднем ИМ, независимо от характера течения. Следует также отметить, что назначение его при нижнем неосложненном ИМ возможно, исходя из того, что под действием ИАПФ происходит уменьшение коэффициента свободная/связанная вода, что уменьшает возможность развития СН (В. И. Шепотииовский с соавт., 1992). При неосложненном ИМ данной локализации по нашим представлениям капотен значительно менее эффективен, так как независимо от приема ИАПФ при данной локализации патологического процесса уровень связанной воды цельной крови выше, а коэффициент свободная/связанная вода ниже в сравнении с такими же показателями при ХИБС. Это согласуется с клиническими наблюдениями Г. М. Сокиркп (1995), R. Latini с соавт. (1995). По их данным при нижней локализации ИМ фракция выброса какой-либо существенной разницы не претерпевает в течение года при сравнении контрольной группы и группы леченных ИАПФ. Таким образом, полученные нами факты ставят под сомнение целесообразность назначения капотена при нижнем неосложненном ИМ.

На основании анализа особенностей изменений фракций воды крови у больных с различным клиническим течением ИМ нами предложен «Способ определения чувствиИ

тельности к ингибиторам ангйотсизиппревращагощего фермента у больных инфарктом миокарда», в основе которого лежит расчет коэффициента свободная/связанная вода. При величине данного соотношения более 1,2 считают, что в схему лечения пациента обязательно включение ИАПФ. При величине соотношения менее 1,2 при нижней локализации неосложненного ИМ можно прогнозировать наличие рефрак-терности к препаратам данной группы.

ВЫВОДЫ

Ь Применение капотена у больных ИМ на госпитальном этапе улучшает насосйую функцию сердца независимо от характера течения заболевания, снижает частоту развития СН.

2. Терапия капотеном сопровождается восстановлением соотношения различных форм воды во фракциях крови, что наиболее выражено у больных с передней локализацией ИМ.

3. Изменение соотношения свободная/связанная вода может служить дополнительным лабораторным тестом определения чувствительности к ИАПФ. При величине данного соотношения более 1,2 обосновано включение капотена в комплексную терапию больных ИМ.

4. Под влиянием капотена наблюдается увеличение содержания 2,3-ДФГ и сдвиг Р50 вправо преимущественно у больных ИМ передней локализации, что указывает на усиление газотранспортной функции эритроцитов.

5. На фоне раннего применения капотена изменяется структурно-функциональное состояние эритроцитов, активируются ферменты начальных этапов ПФШ, снижается соотношение лактат/ПВК при уменьшении содержания числа эритроцитов.

6. Наиболее выражен положительный метаболический эффект капотена у больных с обширным поражением миокарда передней локализации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных острым крупноочаговым ИМ передней локализации целесообразно раннее применение капотена независимо от характера течения патологического процесса.

2. Применение капотена у больных с нижним осложнен-

ным ИМ не сопровождается положительными гемодннами: ческими и метаболическими эффектами.

3. Назначение капотена в дозе 12,5—25,0 мг в сутки снижает частоту развития СН у больных острым ИМ и не сопровождается побочными эффектами.

Список опубликованных работ

1. Некоторые аспекты патогенеза прогнозирования и реабилитации при осложненном инфаркте миокарда/Пономарева А. Г., Цулейскири Л. А., Сергеев 'С. Н., Романова Т., 3., Харьков А. С., Шлык C.B./.—//Научно-практическая конференция «Актуальные проблемы терапии». Тезисы докладов. — Ростов-на-Дону, 1990. — С. 9.

. 2. К прогностической оценке некоторых гемодинамических показателей .при остром инфаркте миокарда/Шлык C.B./.— //Новое в диагностике и лечении внутренних болезнен. Тезисы докладов. — Ростов-на-Дону, 1990. — С. 107—108.

3. Патофизиологические аспекты применения каптопри-ла у больных инфарктом миокарда, осложненным сердечной недостаточностью//49-я итоговая научная конференция студентов, молодых ученых и специалистов. Аннотации докладов. — Ростов-на-Дону, 1995. — С. 62—63.

4. Влияние каптопрнла на реактивность газотранспортных процессов у больных острым инфарктом миокарда, осложненным сердечной недостаточностыо/Терентьев В. П., Микашинович 3. И., Шлык С. В., Стадпиков A.A./.—//II Конгресс Кардиологов Центральной Азии. Тезисы докладов. — Алматы, 1995. — С. 40.

5. Клинико-лабораторные эффекты капотена у больных острым инфарктом миокарда/Микашинович 3. И., Терен-тьев В. П., Шлык С. В., Стадников A.A./.—//III Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. — Москва, 1996. — С. 165.

6. Клинико-лабораторный анализ применения капотена у больных с острым инфарктом миокарда//1 научная сессия Ростовского государственного медицинского университета. Тезисы докладов. — Ростов-на-Дону: издательство РГМУ, 1996. — С. 134—135.

7. Особенности изменений водно-электролитного обмена у больных острым инфарктом миокарда//50-я итоговая научная конференция. Аннотации докладов и материалы дня науки студентов, молодых ученых и специалистов Ростов-

ского государственного медицинского университета. — Ростов-на-Дону, 1996. — С. 90.

8. Клинические и лабораторные эффекты каптоприла у больных острым инфарктом миокарда, осложненным сердечной недостаточностью/Терентьев В. П., Микашинович 3. И., Шлык С. В./.—//Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. — 1996. — №2. — С. 52—55.

9. Патофизиологические аспекты обоснования применения каптоприла у больных сердечной недостаточностью при инфаркте .миокарда/Шлык С. В., Микашинович 3. И., Те-рентьев В. П./.—//V Всероссийский съезд кардиологов. Тезисы докладов. — Челябинск, 1996. — С. 166.

10. Опыт применения капотена у больных острым инфарктом миокарда, осложненным недостаточностью кровообращения, на стационарном этапе реабилитации/Шуль-га Е. А./,—//50-я итоговая научная конференция. Аннотации докладов и материалы дня науки студентов, молодых ученых и специалистов Ростовского государственного медицинского университета. — Ростов-на-Дону, 1996. — С. 90—91.

11. Клинические, гемодинамические, кислородтранспорт-ные и водно-электролитные эффекты каптоприла у больных острым инфарктом миокарда/Терентьев В. П., Микашинович 3. И., Шлык С. В./.—//Актуальные вопросы кардиологии. — Ростов-на-Дону, 1996. — С. 219—223.

Издано информационное письмо для врачей — терапевтов и кардиологов области:

Клиническая фармакология и показания к применению ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента н терапевтической практике (информационное письмо для врачей— терапевтов и кардиологов области)/Борщев П. М.,Чес-никова А. И., Леонова Т. Н./Под редакцией проф. Макля-кова 10. С./.—Ростов-на-Дону, 1995. — 10 с.

По материалам диссертации подана заявка на изобретение «Способ определения чувствительности к ингибиторам аигиотензинпревра)щающего фермента у больных инфарктом миокарда». Получена приоритетная справка 95114920/Н от 21.08.95,