Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Клинико-лабораторные особенности и оптимизация терапии энтеровирусных менингитов у детей на современном этапе

На правах рукописи

005051813

ЕШМОЛОВ Сергей Николаевич

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ И ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕРАПИИ ЭНТЕРОВИРУСНЫХ МЕНИНГИТОВ У ДЕТЕЙ НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ

14.01.09 - инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

11 АПР 2013

Москва 2013

005051813

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Ситников Иван Германович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор, Шабалина Светлана Васильевна

ведущий научный сотрудник лаборатории иммунологии и биотехнологии ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора

Доктор медицинских наук, профессор, Чешик Святослав Георгиевич

ведущий научный сотрудник

клинического отдела

ФГБУ «Научно-исследовательский

институт вирусологии

им. Д. И. Ивановского» Минздрава РФ

Ведущее учреждение:

ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «19» апреля 2013 г. в_часов_мин на заседании диссертационного совета Д 208.114.01 ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора (111123, г. Москва, ул. Новогиреевская, 3-а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора

Автореферат разослан «_» марта 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Горелов Александр Васильевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Неуклонный рост в последние годы заболеваемости энтеровирусной инфекцией (ЭВИ) создает важную медико-социальную проблему, о чем свидетельствуют ежегодно регистрируемые на территории Российской Федерации и в других странах сезонные вспышки и эпидемические подъемы (Н.П. Куприна, A.M. Земсков, С.П. Кокорева, 2005; А.Ш. Альмишева, 2008; И.И. Протасеня, 2010).

Ежегодно насчитывается до 10 тысяч случаев заболевания ЭВИ в более чем 60-ти субъектах Российской Федерации. В 2009 году выявлено 6747 случаев (4,7 на 100 тысяч населения) энтеровирусной инфекции, что на 10,2% больше, чем в 2008 году (6025 случаев, 4,2 на 100 тысяч населения). Среди заболевших 86,8% составляют дети в возрасте до 17 лет (Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Рос-потребнадзора, 2010).

На территории Ярославской области заболеваемость энтеровирусными инфекциями в 2010 году выросла по сравнению с предыдущим годом в 3 раза - показатель составил 5,8 на 100 тысяч против 1,9 на 100 тысяч в 2009 году, в 2 раза превышен средний показатель по РФ - 2,9 на 100 тысяч населения (Управление Роспот-ребнадзора по Ярославской области, 2011).

Самым частым клиническим вариантом в структуре энтеровирусной инфекции является серозный менингит (СМ), на долю которого приходится до 70% всех ней-роинфекций у детей. При этом воспалительный процесс в ЦНС часто не ограничивается менингеальными оболочками и может параллельно (или преимущественно) затрагивать и собственно вещество (паренхиму) головного мозга (М.Н. Сорокина, Н.В. Скрипченко, 2004; Е.П. Кишкурно, Т.В. Амвросьева, 2007; С. Archim-baut et al., 2009).

Продолжающаяся эволюция микроорганизмов, в том числе энтеровирусов (ЭВ), приводит к изменению не только их видового состава, структуры, вирулентности и других свойств, что не может не оказывать влияния на изменение клинических проявлений заболеваний. Поэтому, несмотря на то, что ЭВИ хорошо изучена, каждая вспышка характеризуется определенными особенностями, изучение которых представляет актуальность как для науки, так и для практического здравоохранения (З.А. Хохлова, Ю.С. Чечет, Ю.А. Савоськина, 2005).

По современным представлениям ведущая роль в патогенезе нейроинфекций принадлежит нарушениям иммунного гомеостаза. В последние годы все больше внимания уделяется исследованию уровней цитокинов, поскольку именно они являются медиаторами межклеточных взаимодействий, обеспечивающими полноценные взаимосвязи внутри иммунной системы (Г.И. Васильева, И.А. Иванова, С.Ю. Тюкавкина, 2001; A.C. Симбирцев, 2004; В.П. Молочный, Е.С. Новик, Г.Т. Обухова, 2007).

Цитокины отражают индивидуальную первичную реакцию на вирусный агент, позволяя оценить характер течения процесса и прогнозировать исход заболевания при многих вирусных инфекциях (Т.В. Глазанова, Л.Н. Бубнова, В.И. Мазуров, 2002), что является важным при оценке эффективности применения средств с противовирусной и иммуномодулирующей активностью.

Учитывая относительно благоприятное течение энтеровирусных менингитов в остром периоде заболевания и отсутствие летальных исходов, качество жизни ре-конвалесцентов значительно ухудшается из-за возможного развития функциональных и органических нарушений со стороны нервной системы, выявляемых при активном диспансерном мониторинге практически у каждого второго реконвалесцента (Н.П. Куприна, A.M. Земсков, 1999; М.Н. Сорокина, Н.В. Скрипченко, 2004; В.Н. Тимченко, В.В. Леванович, И.Б. Михайлов, 2004). Данные обстоятельства обосновывают необходимость пересмотра и совершенствования протоколов комплексной базисной терапии серозных менингитов.

Цель исследования

Оценка эффективности средств этиотрошюй направленности в составе комплексной базисной терапии энтеровирусных менингитов у детей на основании изучения клинико-лабораторных показателей и данных катамнестического мониторинга рекон-валесцентов.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-эпидемиологические показатели энтеровирусных менингитов у детей на примере Ярославской области.

2. Оценить клиническую эффективность лечения детей, больных энтеровирусным менингитом, при включении в состав комплексной терапии препаратов с противовирусной и иммуномодулирующей активностью.

3. Изучить изменения гемограммы и показателей ликворограммы у детей с энтеровирусным менингитом в острый период заболевания и в стадию ранней реконва-лесценции на фоне проводимой базисной и этиотропной терапии.

4. Исследовать показатели цитокинового статуса детей, больных серозным менингитом энтеровирусной этиологии, с оценкой уровня провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови в начале заболевания (1-2 сутки) и на 16-18 день от начала болезни.

5. Провести анализ результатов катамнестического мониторинга реконвалесцентов энтеровирусного менингита, проходивших курс лечения стандартной базисной терапией и с применением препаратов этиотрошюй направленности.

Научная новизна

Впервые изучены клинико-лабораторные показатели при энтеровирусных менингитах у детей на примере Ярославской области.

Выявлено, что энтеровирусный менингит редко сочетался с другими клиническими формами ЭВИ. Установлено, что у 25% больных энтеровирусным менингитом в 1-2 сутки от начала болезни развивался реактивный панкреатит, подтвержденный повышенным содержанием а-амилазы в моче и УЗИ органа, обусловленный выраженной тропностью ЭВ к ткани железы.

По результатам иммунологического исследования сыворотки крови больных энтеровирусным менингитом в острый период выявлен дисбаланс в цитокиновом профиле за счет многократного (более чем в 20 раз) увеличения концентрации провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1(3, ИЛ-8) и низких значений противовоспалительных (ИЛ-4) на фоне угнетения выработки ИНФ-у.

Изучена корреляция основных клинико-лабораторных и иммунологических показателей, характеризующих течение энтеровирусного менингита у детей. Подтвер-

4

жден пирогенный эффект ИЛ-1Р, а также доказана прямая заметная взаимосвязь ФНО-а и уровня лихорадочной реакции в острый период заболевания. Выявлена прямая взаимосвязь ИЛ-8 и уровня цитоза в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), доказывающая его функциональную значимость наряду с туморнекротизирующим фактором как основного маркера острой фазы воспалительных изменений в ЦНС. Кроме того, установлена умеренная прямая связь между уровнем цитоза и длительностью лихорадки, что имеет большое практическое значение и дает возможность прогнозировать длительность лихорадочного периода у пациентов по выраженности плеоцитоза в начальном периоде болезни.

Оценена клиническая эффективность этиотропных средств арбидол и амиксин (тилорон) в составе комплексной терапии энтеровирусных менингитов у детей. Установлено положительное влияние данных лекарственных препаратов на продолжительность основных клинических синдромов (гипертензионного с общемозговой симптоматикой, менингеального, интоксикационного, катарального), а также на нормализацию основных показателей гемограммы, ликвора и цитокинового профиля. При сравнительном анализе полученных положительных эффектов на фоне приема арбидола и амиксина наибольшая клиническая эффективность отмечена у препарата арбидол.

Доказано снижение частоты и выраженности неврологических осложнений у детей в периоде ранней реконвалесценции после приема этиотропных средств арбидол и амиксин в комплексной базисной терапии энтеровирусных менингитов.

Практическая значимость

Включение в протоколы терапии энтеровирусных менингитов у детей этиотропных средств арбидол и амиксин (тилорон) позволяет сократить длительность основных клинических синдромов заболевания, способствует нормализации лабораторных показателей, устраняет дисбаланс цитокинового статуса, а также минимизирует риск развития неврологических осложнений в период реконвалесценции.

Внедрение в практику

Результаты работы включены в учебный процесс кафедр детских инфекционных болезней, педиатрии и микробиологии с вирусологией и иммунологией ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» МЗ РФ по подготовке студентов, интернов, ординаторов и слушателей курсов на факультете последипломного образования, а также внедрены в научную и практическую работу ГУЗ ЯО «Инфекционная клиническая больница №1» г. Ярославля, инфекционных отделений лечебных учреждений г. Костромы и Костромской области.

Апробация работы и публикации

Результаты исследования доложены на I Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009), Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы медицинской науки», посвященной 65-летию ЯГМА (Ярославль, 2009), VIII Конгрессе детских инфекционистов России (Москва, 2009), межрегиональной научно-практической конференции «Охрана окружающей среды и здоровья населения» (Ярославль, 2010), Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы медицинской науки», посвященной 1000-летию г.Ярославля (Ярославль, 2010), П Ежегодном Все-

российском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2010), научно-практической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых вузов Ярославской области «Ярославский край. Наше общество в третьем тысячелетии» (Ярославль, 2010), IX Конгрессе детских инфекционистов России (Москва, 2010), Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы медицинской науки», посвященной 65-летию СНО ЯГМА (Ярославль, 2011), Межрегиональной научно-практической конференции «Инфекционные болезни взрослых и детей. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики» (Казань, 2011), Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы медицинской науки», посвященной 70-летию профессора A.A. Чумакова (Ярославль, 2012), XI Конгрессе детских инфекционистов России «Педиатрия и инфекции» (Москва, 2012). По материалам диссертации опубликовано 26 работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 149 страницах печатного текста и включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов, 3 главы собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, список литературы. Библиографический указатель содержит 272 источника, из них 172 - отечественных и 100 - зарубежных авторов. Работа проиллюстрирована 29 таблицами и 20 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Под наблюдением находилось 152 ребенка с серозным менингитом энтеровирусной этиологии, проходивших лечение в Инфекционной клинической больнице №1 г.Ярославля в 2008-2010 гг. в периоды сезонного повышения заболеваемости энтеровирусной инфекцией с июля по ноябрь месяцы.

Выборка материала производилась с учетом возраста (пациенты от 3 до 17 лет), а также отсутствия в анамнезе сопутствующих заболеваний со стороны ЦНС и аллергической отягощенности. Общеклиническая характеристика материала разрабатывалась на основе личного расспроса детей и матерей, изучения медицинской документации, объективного обследования больных и наблюдения за их состоянием в динамике заболевания.

Программа обследования включала следующие методы:

1. Клинико-анамнестический с катамнезом (через 1 и 3 месяца после выписки);

2. Лабораторные методы диагностики:

а) общий клинический анализ крови (дважды);

б) исследование спинномозговой жидкости по стандартным методикам дважды;

в) копрограмма (по показаниям);

г) анализ кала на энтеровирусы с целью установления серотипа;

д) определение РЖ энтеровируса в ликворе методом ПЦР;

е) определение уровня а - амилазы в моче дважды;

ж) иммунологическое исследование сыворотки крови методом твердофазного «сэндвич» - варианта иммуноферментного анализа (ИФА) с определением концентрации интерлейкинов lß, 4, 8, фактора некроза опухоли-альфа и

интерферона-гамма на остроте заболевания (1-2 сутки от начала болезни) и в период ранней реконвалесценции (16-18 сутки от начала болезни). Иммунологические исследования проводились в лаборатории иммунологии Ярославской областной клинической больницы с использованием реактивов ЗАО «Вектор-Бест» (г.Новосибирск, Россия).

3. Инструментальные методы диагностики (по показаниям):

а) УЗИ органов брюшной полости;

б) ЭКГ;

в) МРТ головного мозга.

Основной комплекс обследования проведен на базе диагностического отделения (зав. отд. Е.А. Александрова), клинико-диагностической лаборатории (зав. лабораторией Г.В. Хитрова) ГУЗ ЯО «Инфекционная клиническая больница №1» г. Ярославля (гл. врач к.м.н. A.A. Шошин). Иммунологическое исследование сыворотки крови проведено в лаборатории иммунологии ГБУЗ ЯО «Областная клиническая больница» г. Ярославля (зав. лабораторией JI.A. Цыганова).

Диагностика энтеровирусного менингита основывалась на клинико-эпидемиологических и лабораторных данных в соответствии с критериями методических указаний (МУ 3.1.1.2130-06) «Энтеровирусные заболевания: клиника, лабораторная диагностика, эпидемиология, профилактика» (утверждены и введены в действие Главным санитарным врачом РФ Г.Г. Онищенко 9 сентября 2006 года).

В соответствии с задачами исследования для оценки эффективности этио-тропных средств все наблюдаемые пациенты (152 человека) были разделены на группы (табл. 1), сопоставимые по полу, возрасту и степени тяжести заболевания. Статистически достоверных различий не определялось.

Основную группу составили 97 человек, получавших в составе базисной терапии препараты этиотропной направленности. Она была разделена на две подгруппы: в первую (I) вошли 52 ребенка, принимавших в качестве этиотропного средства препарат арбидол, подгруппу П составили 45 детей, которым, помимо традиционной терапии, назначался отечественный индуктор интерферона амиксин (тилорон). Группу сравнения составили 55 детей, получавших лишь традиционную базисную терапию, представленную патогенетическими и симптоматическими средствами.

Катамнестический мониторинг осуществлялся на протяжении 3 месяцев. Под наблюдением находилось 87 детей: 28 - из группы сравнения, 32-1 подгруппы и 27 пациентов подгруппы II.

Таблица 1

Характеристика групп больных __

Основная группа Группа сравнения

Подгруппа I Подгруппа П

Возраст (годы) 8,02±0,48 10,55±0,35 8,84±0,71

Мальчики 33 25 37

Девочки 19 20 18

Легкая форма - - -

Средней тяжести 49 43 52

Тяжелая 3 2 3

Методы статистической обработки

Статистическая обработка полученных данных выполнялась с использованием следующих методов: вычисление средней арифметической (М), стандартного отклонения (5), стандартной ошибки средней арифметической (ш), расчет дисперсий, оценка достоверности показателей (Р), вычисление линейного парного коэффициента корреляции Пирсона (г) с оценкой результата по шкале Чеддока. Для межгрупповых сравнений использовался t-критерий Стьюдента (при наличии нормального распределения) и параметрический критерий Вилкоксона (при его отсутствии). Различия считали достоверными при Р<0,05.

Все вычисления производились на персональном компьютере в операционной системе Microsoft Windows 7 SP 1 с использованием программ Microsoft Office 2007 (Excel, Word) и программ для статистической обработки данных «STATISTICA» (версия 6.0) и BioStat 2009 Professional (версия 5.8.4).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ результатов, полученных в ходе исследования, выявил ряд особенностей клинико-эпидемиологических, лабораторных и иммунологических показателей при энтеровирусных менингитах у детей. Установлено, что серозные менингиты развивались чаще у детей от 7 до 14 лет (49,3%), однако значительный удельный вес имела и возрастная группа от 3 до 6 лет (38,2%). Пациенты в возрасте 15-17 лет составили лишь 12,5%. Число мальчиков было достоверно больше, чем девочек: 95 (62,5%) и 57 (37,5%; Р<0,05) соответственно. Наши данные о преобладании мальчиков среди больных энтеровирусным менингитом совпадают с данными других авторов (Н.П. Куприна, 1999; С.П. Кокорева, 2004; Н.В. Скрипченко, 2004).

Зарегистрирована строгая летне-осенняя сезонность заболевания, что соответствовало данным других исследователей (С.П. Кокорева, 2002; Н.В. Скрипченко, 2004; Амвросьева Т.В. и соавт., 2005; Кашуба Э.А. и соавт., 2005; Демина A.B. и со-авт., 2008; Альмишева А.Ш., 2008), однако имело место увеличение продолжительности осеннего периода регистрации менингитов по ноябрь месяц, что, вероятнее всего, связано с изменением климатических условий в сторону потепления.

Ведущим путем заражения ЭВИ являлся водный: купание в открытых водоемах, бассейнах летних оздоровительных лагерей, употребление некипяченой воды (91,4% больных). В остальных 8,6% случаев передача инфекции происходила воздушно-капельным путем. Похожие данные получены И.И. Протасеня (2010), проводившей анализ эпидемиологической ситуации по энтеровирусным инфекциям в Хабаровском крае. В своем исследовании она также указывает на водный путь передачи ЭВИ как основной, связанный с экологическим неблагополучием реки Амур.

Клиническая картина энтеровирусных менингитов у детей

Начальный период заболевания у всех детей характеризовался клинической симптоматикой остро возникающего гипертензионного, умеренно выраженного интоксикационного и катарального синдромов.

Таблица 2

Характеристика гипертензионного синдрома и общемозговой симптоматики _у обследованных детей (п=152)__

Клинический признак Количество детей

Абс. %

Головная боль 152 100

Рвота - однократная - до 5 раз в сутки - 6 - 10 раз в сутки - более 10 раз в сутки 135 28 79 27 1 88,8 20,7 58,6 20 0,7

Светобоязнь 72 47,4

Тошнота 71 46,7

Боли при движении глазных яблок 51 33,5

Головокружение 12 7,9

Боли в шее 12 7,9

Гипервозбудимость 10 6,6

Нарушение сна 8 5,3

Гиперестезия кожи 7 4,6

Ведущим симптомом гипертензионного синдрома являлась интенсивная, распирающего характера головная боль, наблюдавшаяся у всех детей (табл. 1). У 112 (73,7%) больных головная боль имела лобно-височную локализацию, в 23 (15,1%) случаях - разлитая, без четкой локализации (преимущественно у пациентов до 7 лет), 10 (6,6%) детей предъявляли жалобы на боли в затылочной области и 7 (4,6%) - в теменной. Рвота как общемозговой симптом, обусловленный ликворной гипер-тензией, не связанная с употреблением пищи и не приносящая облегчения, наблюдалась у 135 (88,8%) пациентов (табл. 2).

Кроме того, выявлена умеренной выраженности общемозговая симптоматика в виде светобоязни (72), боли при движении глазных яблок (51), головокружения (12), гипервозбудимости (10), нарушений сна (8), гиперестезии кожи (7).

Температурная реакция была представлена различной степенью выраженности. Так, субфебрильная выявлена у 69 (45,4%) пациентов, фебрильная - у 60 (39,5%) больных и гектическая - у 18 (11,8%) человек. У 5 (3,3%) детей повышения температуры тела отмечено не было. В 98,7% случаев серозный менингит имел од-новолновое течение.

Наряду с гипертензионным синдромом в начальный период болезни практически у всех больных наблюдались явления интоксикации (табл. 3). Среди симптомов преобладали выраженная общая слабость (97,4%) и снижение аппетита (90,8%). У детей младшего возраста ведущими клиническими признаками были недомогание, раздражительность, сонливость, полный отказ от еды, а также бледность кожных покровов и периорбитальные тени.

Таблица 3

Характеристика интоксикационного синдрома у обследованных детей (п=152)

Клинический признак Количество пациентов

Абс. %

Слабость 148 97,4

Снижение аппетита 138 90,8

Недомогание 92 60,5

Вялость 78 51,3

Бледность кожных покровов 74 48,7

Сонливость 58 38,1

Раздражительность 25 16,4

Периорбитальные тени 23 15,1

Отказ от еды 12 7,9

Катаральный синдром был представлен умеренно выраженной симптоматикой (табл. 4). Так, в 100% случаев выявлена разлитая гиперемия и зернистость задней стенки глотки, у 38 (25%) человек наблюдались явления ринита со скудным слизи-сто-серозным отделяемым, у 18 (11,8%) - малопродуктивный кашель, у 6 (3,9%) детей - белесоватые налеты в зеве, у 11 (7,2%) - боли в горле при глотании, инъекция сосудов склер - у 7 (4,6%), конъюнктивит (чаще односторонний, сопровождавшийся слезотечением) - у 6 (3,9%) больных.

Таблица 4

Клинический признак Количество пациентов

Абс. %

Гиперемия и зернистость задней стенки ; глотки ' 152 100

Насморк ; 38 25

Кашель 18 11,8

Боли в горле И 7,2

Инъекция сосудов склер 7 4,6

Конъюнктивит 6 3,9

Налеты в зеве 6 3,9

Менингеальные тонические знаки определялись у 137 (90,1%) человек, из них у 43 (28,3%) детей отмечался полный и отчетливо выраженный симптомокомплекс (рис. 1). В остальных 61,8% преобладал диссоциированный (один или два симптома в различной комбинации) комплекс. Самым частым оболочечным симптомом в структуре менингеальной симптоматики была умеренно выраженная (1,59±0,06 см) ригидность затылочных мышц, имевшая место у 122 (89,1%) больных, у 69 (50,4%) пациентов наблюдался положительный симптом Кернига, у 61 (44,5%) не вызывались брюшные рефлексы, у 21 (15,3%) ребенка - положительный симптом Бехтере-

10

ва, у 14 мальчиков (10,2%) в возрасте до 6 лет выявлено отсутствие кремастерных рефлексов. Частота наблюдаемых симптомов Брудзинского представлена следующим образом: в 53 (38,7%) случаях имел место нижний симптом, в 47 (34,3%) -верхний и в 30 (21,9%) - средний.

9,9%

61,8%

28,3%

□ Отрицательный ВПолный

□ Диссоциированный

Рисунок 1. Выраженность менингеального симптомокомплекса у обследованных больных (п=152)

50 45 -40 -35 -30 -25 -20 -

18,4

14,5

¡яШ

3,9 4>6

шш

25

9,2

■ 3,9 |

28 ' 22 ' 6 ' 7 ' 14 ' 6

Количество больных

38

ЕВЬоли в животе

■Миалгпя

ШАртралгия

И Экзантема

■Энтерит

□ Герпетичес кая ангина

ЕШ Реактивный панкреатит

Рисунок 2. Другие клинические проявления энтеровирусной инфекции у обследованных детей (п=152)

Необходимо отметить, что, по нашим наблюдениям, сочетание менингита с другими клиническими формами энтеровирусной инфекции встречалось редко (рис.2). Так, эпидемическая миалгия, характеризовавшаяся приступообразными бо-

лями в мышцах дистальных отделов верхних и нижних конечностей, а также в мышцах верхней половины передней брюшной стенки, выявлена у 22 (14,5%) детей. Артралгия, проявлявшаяся умеренными болями в коленных и локтевых суставах в первые сутки заболевания, диагностирована у 6 (3,9%) человек. Энтеровирусная экзантема в виде полиморфной сыпи на лице, верхних и нижних конечностях, на теле (чаще пятнисто-папулезная, бледно-розового цвета, от единичных до множественных элементов) - у 7 (4,6%) пациентов. Кишечная форма, протекавшая с поражением тонкого кишечника, установлена у 14 (9,2%) больных, герпетическая ангина - у 6 (3,9%) детей.

Редкое сочетание нескольких клинических форм ЭВИ свидетельствует о выраженной эволюции энтеровирусов. Так, во второй половине XX века М.К. Ворошилова (1979) указывала на одновременное выявление у большинства пациентов с энтеровирусной инфекцией до 3-4 различных клинических вариантов - от герпетической ангины до эпидемической миалгии и кишечной формы.

В нашем исследовании у 38 (25%) больных энтеровирусный менингит сочетался с реактивным панкреатитом, подтвержденным повышенным содержанием альфа-амилазы в моче от 520 до 1950 ЕД/л (при норме до 500 ЕД/л) и результатами ультразвукового исследования органа (повышенная эхогенность ткани железы и умеренные диффузные изменения). Установленные УЗИ-признаки носили характер преходящих и полностью исчезали к моменту выписки пациентов из стационара. У всех детей с реактивным панкреатитом этиология заболевания подтверждена методом ПЦР в исследованиях цереброспинальной жидкости. Несмотря на значительную тропность энтеровирусов к клеткам ретикулоэндотелиальной системы, вплоть до начала XXI века, подобные изменения поджелудочной железы не наблюдались.

По нашему мнению, это может быть связано с изменением свойств вирусов внутри отдельных серотипов, что приводит к более глубоким поражениям pancreas у детей. К немаловажным факторам следует отнести ухудшение экологических условий, снижение качества продуктов питания и воды, а также рост сопутствующей патологии органов желудочно-кишечного тракта у детей: гастритов, гастродуодени-тов, патологии со стороны гепатобилиарной системы (холангитов, дискинезий жел-чевыводящих путей), что значительно ухудшает качество жизни детей и усугубляет течение инфекционных заболеваний различной этиологии (А.И. Волков, 1999; H.A. Коровина, 2000; Н.П. Шабалов, 2002; В.Ф. Приворотский, 2003; Г.В. Волынец, 2005).

Лабораторная характеристика энтеровирусных менингитов у детей

Энтеровирусная этиология менингита была подтверждена у 70,6% детей обнаружением РНК энтеровируса в ликворе методом ПЦР, в остальных - 29,4% энтеровирусная природа заболевания выставлена на основании клинико-эпидемиологических данных. В анализах кала на энтеровирусы у 4,6% больных определялись серогруппы ECHO 5, у 12,5% - ECHO 6, у 11,8% - ECHO 30, у 3,9% -Коксаки В тип 3. По данным Управления Роспотребнадзора по Ярославской области за период с 2004 по 2008 годы, на территории города и области наиболее частыми возбудителями энтеровирусных инфекций являлись энтеровирусы 68 и 70 типов, а также ECHO 6 и 24. По полученным данным можно судить об умеренном изменении географического распределения энтеровирусов, что проявляется трансформаци-

ей клинико-лабораторной картины, а вместе с тем - течения и прогноза заболевания. Именно поэтому мы считаем необходимым ежегодно изучать сезонные вспышки и подъемы заболеваемости энтеровирусной инфекции. Данный подход будет способствовать оптимизации диагностики, своевременной коррекции лечебных npoipaMM и улучшению качества диспансерного мониторинга реконвалесцентов.

Следует отметить, что у 87 (57,2%) больных в общем клиническом анализе крови наблюдался умеренный лейкоцитоз со сдвигом формулы влево. Через 2-3 дня уровень лейкоцитов снижался до нормальных либо субнормальных значений, «бактериального» сдвига лейкоцитарной формулы не наблюдалось. У 90 (59,2%) детей имела место повышенная скорость оседания эритроцитов (СОЭ) от 13 до 35 мм/ч со снижением лишь к 14-15 дню заболевания. На наш взгляд, воспалительные изменения OAK в начальный период болезни носили реактивную направленность, о чем свидетельствовало отсутствие клинической симптоматики, характерной для бактериальной инфекции, активных хронических очагов, а также предшествующего основному заболеванию длительного и вялотекущего инфекционного процесса.

Воспалительные изменения в ликворе также носили умеренный характер. Так, в 86,2% случаев клеточный состав ЦСЖ отличался лимфоцитарным плеоцитозом от 20 до 300 в 1 мкл, в 13,8% случаев цитоз был более 300 клеток в 1 мкл. У 5 человек (3,3%) уровень клеток превышал 900 в 1 мкл, указывая на выраженные воспалительные изменения с повышенной гиперпродукцией ликвора. По данным Н.В.Скрипченко (2009), именно уровень цитоза свыше 300 клеток в 1 мкл ЦСЖ свидетельствует о высоком риске формирования у таких пациентов остаточных явлений, осложнений и резидуальных нарушений со стороны нервной системы в периоде реконвалесценции.

У 21 (13,8%) ребенка в первые сутки болезни имел место нейтрофильный плейоцитоз, при повторной люмбальной пункции на 3-й сутки менявшийся на лим-фоцитарный. Известно, что преобладание полиморфно-ядерных лейкоцитов в лик-воре обусловлено активной миграцией этих клеток на ранней экссудативной стадии процесса и закономерно для любой воспалительной реакции (З.А. Хохлова, Ю.С. Чечет и соавт., 2005). Вместе с тем, исследователи указывают (М.Н. Сорокина, Н.В. Скрипченко, 2004; З.А. Хохлова и соавт., 2005), что при энтеровирусном менингите возможен нейтрофильный плеощггоз до 56% (реже - до 80%) в течение первых 2 суток у 1/3 больных, а по мнению В.Ф. Учайкина и И.И. Протасеня (2003) - еще реже.

Осадочные пробы Панди и Нонне-Апельта были слабо положительными, уровень белка, хлоридов и глюкозы практически не отличался от нормальных значений.

Анализ цитокинового статуса в острую фазу болезни (1-2 сутки) выявил существенное, более чем в 20 раз, увеличение уровня ИЛ-lp, ИЛ-8, ФНО-а и низкие концентрации ИЛ-4, а также ИНФ-у (рис. 3). Это свидетельствует о дисбалансе цитокинового профиля за счет усиления продукции и выброса провоспалителышх и снижения протективной роли противовоспалительных цитокинов на фоне угнетения выработки ИНФ-у.

Повышенные концентрации провоспалителышх цитокинов ИЛ-lp, ФНО-а, ИЛ-8 и пониженный уровень ИНФ-у в острую фазу болезни отмечены также и другими авторами (И.И.Протасеня, 2010; Н.П. Нартов, 2011). По данным О.Н. Мишаки-ной (2011), уровень ФНО-а, как основного регулятора воспаления, на протяжении острого периода регистрировался в пределах низких значений.

С одной стороны, полученные концентрации ИЛ-4 и ИНФ-у в начальный период болезни находятся в пределах нормальных значений. С другой - на фоне резкого и многократного увеличения уровней ИЛ-1р, ИЛ-8, ФНО-а показатели ИЛ-4 и ИНФ-у следует расценивать как пониженные, указывающие на слабую выраженность иммунного ответа по типу гиперчувствительности как немедленного, так и замедленного типов.

Рисунок 3. Уровень цитокинов сыворотки крови в острый период болезни, n=108 (М±ш)

О 200 400 600 800 1 ООО 1 200 1 400 1 600 1 800 2 ООО 2 200 2 400 2 600 2 800 Э ООО 3 200 3 400 3 600

Уровень цитоза (кол-во кп. в 1 мкл)

Рисунок 4. Диаграмма рассеивания количества клеток в ЦСЖ и длительности лихорадки у больных энтеровирусным менингитом, г = 0,3214

ИЛ-1-бета

¡ШИЛ-1-бета О ИЛ-4 ПИЛ-8 ПФНО-альфа ВИНФ-гамма

По результатам расчета коэффициента Пирсона отмечена слабая прямая корреляция между уровнем цитоза в ЦСЖ и выраженностью подъема температуры тела (г = 0,2909).

Установлена умеренная и прямая связь между уровнем цитоза и длительностью лихорадки (рис. 4). Коэффициент (г) Пирсона равен 0,3214. Данное обстоятельство имеет большое практическое значение и дает возможность прогнозировать длительность лихорадочного периода у пациентов по выраженности плеоцитоза в начальном периоде болезни. Следует учитывать, что количество клеток в ЦСЖ отражает степень интенсивности воспалительного процесса, влияющего на течение и исход менингита (С.П. Кокарева, Н.П. Куприна, О.В. Подшибякина, 2002; К.И. Конев, Н.В. Скрипченко, Ю.А. Росин, 2004).

Кроме того, выявлена сильная прямая связь ИЛ-1Р с интенсивностью лихорадочной реакции (г=0,8501; Р<0,05), подтверждающая пирогенный эффект данного цитокина (В.Т. Ивашкин и соавт., 2003; А.С. Симбирцев, 2005; И.И. Протасеня, 2010).

Также мы проверили корреляции между уровнем ИЛ-1Р и количеством клеток в ЦСЖ (г = 0,2841), уровнем лейкоцитов (г = 0,2181), палочкоядерных нейтрофилов (г = 0,1720) и скоростью оседания эритроцитов (г = 0,1561) в общем анализе крови. Полученные результаты отражают наличие прямой связи от слабой до умеренной по интенсивности. Помимо этого, была диагностирована слабая обратная корреляция ИЛ-1Р и моноцитов крови (г=-0,1372).

Исследуя корреляцию ФНО-а с клинико-лаборатор ными показателями, установлена прямая взаимосвязь с температурной реакцией (г = 0,5267; Р<0,05), что доказывает пирогенное действие данного цитокина наряду с ИЛ-1р; с уровнем цитоза в ликворе (г = 0,3770; Р<0,05), указывающая на существенную роль фактора некроза опухоли в формировании воспалительных изменений в ЦНС. Кроме того, установлено прямое соотношение величины ФНО-а в сыворотке с выраженностью лейкоцитоза в общем анализе крови (г = 0,2302). В отличие от ИЛ-1Р констатирована прямая слабая зависимость концентрации ФНО-а от возраста больных на остроте заболевания (г = 0,1477). Связь туморнекротизирующего фактора с палочкоядерными нейтрофилами и СОЭ оценена как слабая прямая, а взаимосоответствия с сегмен-тоядерными нейтрофилами, лимфоцитами и моноцитами крови выявлено не было. Таким образом, ФНО-а обладает, в основном, центральным действием и отражает степень интратекального воспаления.

Расчет коэффициента корреляции для ИЛ-4 показал наличие обратной связи с количеством клеток в ликворе (г = -0,3790; Р<0,05) и уровнем лейкоцитов в общем анализе крови (г = -0,2255). Помимо этого, выявлена слабая прямая взаимосвязь ИЛ-4 с количеством лимфоцитов (г = 0,1862) и моноцитов в общем анализе крови (г = 0,1700). Отмечена слабая обратная связь ИЛ-4 с характером температурной реакции, палочкоядерными и сегментоядерными нейтрофилами; взаимосоответствия с возрастом больных и СОЭ не установлено.

В ходе исследования был определен характер корреляции ИЛ-8 с основными клинико-лабораторными показателями. Следует отметить выявленную прямую связь концентрации ИЛ-8 с количеством клеток в ЦСЖ (г = 0,5085; Р<0,05). В сравнении с ФНО-а влияние ИЛ-8 на уровень цитоза более существенное, что доказыва-

ет его функциональную значимость наряду с туморнекротизирующим фактором как основного маркера острой фазы воспалительных изменений в ЦНС.

Наибольшая связь с температурной реакцией установлена у ИНФ-у (г=-0,6538; Р<0.05). Характер корреляции обратный. Выявлено слабое обратное взаимосоответствие ИНФ-у с уровнем лейкоцитов, палочкоядерных, сегментоядерных нейтрофи-лов и уровнем цитоза в ликворе. Зависимости ИНФ-у от возраста больных, числа лимфоцитов и СОЭ не установлено.

Оценка эффективности арбидола и амиксина (тилорона) в составе комплексной терапии энтеровирусных менингитов у детей Терапия энтеровирусных менингитов у детей представляет важную и во многом нерешенную проблему. Предлагаемые в настоящее время методы лечения разнообразны и, в основном, направлены на коррекцию патогенетических механизмов заболевания, но до сих пор в стандартах терапии отсутствуют средства этиотропной направленности. В настоящее время проводится достаточно много исследований по поиску наиболее эффективных этиотропных средств. Так, С.П. Кокоревой (2002) дана оценка клинической эффективности препаратов ронколейкин и виферон в составе терапии серозных энтеровирусных менингитов, И.И. Протасеня (2010) исследовала индуктор интерферона - циклоферон. В обоих случаях доказаны положительные клинические и лабораторные эффекты.

Были разработаны лечебные программы с включением в состав комплексной терапии препаратов арбидол и амикснн (тилорон) (лечебные схемы в зависимости от возраста представлены в таблицах 5 и 6). Длительность курса составила 21 день. Прием препаратов осуществлялся независимо от приемов пищи.

Таблица 5

Лечебная схема препарата арбидол_

Распределение по возрасту

3-6 лет 7-12 лет старше 12 лет

1-7 день по 50 мг х 4 раза в день по 100 мгх4раза в день по 200 мг х 4 раза в день

8-14 день по 50 мг х 1 раз в день по 100 мгх 1 раз в день по 200 мг х 1 раз в день

15-21 день по 50 мг х 2 раза в неделю по 100 мгх 2 раза в неделю по 200 мг х 2 раза в неделю

Таблица 6

Лечебная схема препарата амиксин (тилорон)

Распределение по возрасту

7-12 лет старше 12 лет

1-7 день по 60 мг х 1 раз в день по 125 мг х 1 раз в день

8-21 день по 60 мг через день по 125 мг через день

В ходе исследования получены следующие эффекты: в группах больных, получавших, помимо традиционных средств, арбидол и тилорон, достоверно быстрее, чем в группе сравнения, купировались проявления интоксикационного (табл. 7) и катарального синдромов (Р<0,05; табл. 8), в более ранние сроки исчезала общемозговая и менингеальная симптоматика (Р<0,05; табл. 9). На фоне проводимого лечения нормализация температуры тела наблюдалась у всех пациентов. Однако в подгруппах I (2,62±1,31 дня; Р<0,05) и II (2,93+2,14 дня) длительность лихорадочного периода была меньше, чем в группе сравнения (3,44±1,72 дней).

Кроме того, проведена сравнительная оценка эффективности арбидола и амиксина. Так, в подгруппе I (арбидол) достоверно быстрее, чем в подгруппе П (амиксин) купировались ринит - 3,75±0,07 дня и 4,51±0,17 дня соответственно (Р<0,05), кашель - 2,93±0,27 (I) дня и 4,12±0,04 (II) дня (Р<0,05; табл. 8), гиперемия и зернистость задней стенки глотки - 2,89±0,11 (I) дня и 3,71±0,24 (II) дня (Р<0,05), боли в горле - 3,14±0,03 (I) дня и 4,01±0,21 (II) дня (Р<0,05). Помимо этого, в подгруппе I в сравнении с подгруппой II установлено более раннее исчезновение рвоты (2,36±0,21 (I) дня и 3,42±0,17 (II) дня; Р<0,05; табл. 9), тошноты (1,43±0,01 (I) дня и 1,82±0,01 (II) дня; Р<0,05), светобоязни (1,78±0,01 (I) дня и 2,13±0,15 (II) дня; Р<0,05) и боли при движении глазных яблок (1,02±0,01 (I) дня и 1,22±0,01 (П) дня; Р<0,05).

Таблица 7

Продолжительность клинических проявлений интоксикационного синдрома на фоне проводимой терапии (в днях)

Клинический признак Основная группа Группа сравнения, М±т

Подгруппа I, М±т Подгруппа II, М±т

Слабость 3,62±0,27* 3,21±0,22* 5,01±0,12

Недомогание 3,34±0,14* 3,77±0,31 4,22±0,41

Раздражительность 4,22±0,05 4,53±0,15 4,17±0,73

Вялость 3,43±0,11* 3,16±0,21* 4,74±0,33

Сонливость 5,21±0,01* 4,96±0,13* 7,21±0,08

Бледность кожных покровов 6,11 ±0,45* 6,31±0,61* 9,37±0,22

Периорбитальные тени 4,01±0,06*/** 5,27±0,16* 8,41±0,05

Снижение и отсутствие аппетита 4,18±0,14* 4,34±0,17* 6,03±0,21

ПРИМЕЧАНИЕ: *- статистически значимые различия показателей с группой сравнения, получавшей лишь традиционную патогенетическую и симптоматическую терапию, Р<0,05 ** - статистически значимые отличия показателей подгруппы I с подгруппой II, Р<0,05

Таблица 8

Продолжительность клинических проявлений катарального синдрома на фоне проводимой терапии (в днях)

Клинический признак Основная группа Группа сравнения, М±т

Подгруппа I, М±т Подгруппа Н, -М±т

Насморк 3,75±0,07*/** 4,51±0,17* 8,22±0,32

Кашель 2,93±0,27*/** 4,12±0,04* 5,61±0,28

Гиперемия и зернистость задней стенки глотки 2,89±0,11*/** 3,71±0,24* 5,18±0,19

Налеты в зеве 4,27±0,22 4,48±0,08 5,11±0,20

Боли в горле 3,14±0,03*/** 4,01±0,21 5,04±0,51

Инъекция сосудов склер 3,11±0,20* 3,45±0,38 4,21±0,23

Конъюнктивит 3,07±0,12* 3,93±0,61 4,52±0,28

ПРИМЕЧАНИЕ: *- статистически значимые различия показателей с группой сравнения, получавшей лишь традиционную патогенетическую и симптоматическую терапию, Р<0,05 ** - статистически значимые отличия показателей подгруппы I с подгруппой II, Р<0,05

Таблица 9

Продолжительность клинических проявлений гипертензионного синдрома и общемозговой симптоматики на фоне проводимой терапии (в днях)

Клинический признак Основная группа Группа сравнения, М+т

Подгруппа I, М±т Подгруппа II, М+т

Головная боль 3,41±0,24* 4,21±1,51 4,32±0,08

Боли в шее 1,67±0,02* 2,01±0,01* 2,11±0,02

Рвота 2,36±0,21*/** 3,42±0,17* 3,87±0,03

Тошнота 1,43±0,01*/** 1,82±0,01* 2,76±0,27

Головокружение 1,32±0,03* 1,44±0,05* 1,67±0,02

Светобоязнь 1,78±0,01*/** 2,13±0,15 2,41±0,21

Боли при движении глазных яблок 1,02±0,01*/** 1,22±0,01* 1,86±0,01

Гиперестезия кожи 3,31±1,02 3,77±1,13 3,02±1,20

Гипервозбудимость 2,36±0,34 3,11±1,07 3,69±0,84

Нарушение сна 2,62±0,42 2,32±1,04 2,88±1,27

ПРИМЕЧАНИЕ: *- статистически значимые различия показателей с группой сравнения, получавшей лишь традиционную патогенетическую и симптоматическую терапию, Р<0,05 ** - статистически значимые отличия показателей подгруппы I с подгруппой II, Р<0,05

Полученные результаты общего клинического анализа периферической крови на 15-17 сутки лечения свидетельствовали о достоверной нормализации показателей во всех исследуемых группах больных по сравнению со значениями острой фазы заболевания. Необходимо отметить, что в подгруппах I и П установлено увеличение процентного содержания эозинофилов (2,46±0,31 и 2,56±0,82 соответственно) в сопоставлении с показателями острого периода болезни (1,75±0,08). У детей группы сравнения число эозинофилов (1,57±0,30) было несколько ниже значений, установленных в начале заболевания, однако различия не достоверны (РХ),05).

При анализе ликворограмм отмечена более полная санация ликвора у детей в подгруппах I и II, в отличие от больных группы сравнения, получавших лишь традиционную базисную терапию. В подгруппе I среднее количество клеток в 1 мкл составило 9,39±1,61, тогда как в группе сравнения -17,53±2,86, в подгруппе II уровень цитоза (12,41±2,79 клеток в 1 мкл ЦСЖ) также ниже, чем в группе сравнения, однако достоверные отличия наблюдались только в подгруппе I (Р=0,016).

Более высокая концентрация клеток в спинномозговой жидкости на этапе ранней реконвалесценции у пациентов группы сравнения указывает на наличие «затяжной» санации, что может служить причиной увеличения сроков госпитализации таких больных, а также свидетельствует о более медленном восстановлении нормальной ликвородинамики в головном мозге. Это является одним из факторов возможного формирования остаточных неврологических расстройств, а в дальнейшем явиться причиной развития стойкой функциональной и органической патологии в позднем восстановительном периоде. По данным Т.В. Комаровой и Е.С. Гасилиной (2009), «затяжная» санация ликвора наблюдается чаще у детей раннего возраста (11,2%), в наших исследованиях четкой возрастной зависимости не установлено.

Анализ результатов иммунологического исследования сыворотки крови больных в период ранней реконвалесценции (16-18 сутки лечения) показал наличие четкой тенденции снижения концентрации HJI-ip, ИЛ-8, ФНО-а и повышение уровня ИЛ-4 и ИНФ-у (табл. 10). Но динамика данных показателей была более выражена в. группах больных, получавших помимо базисной терапии этиотропные средства — арбидол и тилорон. Так, у пациентов подгруппы I отмечено достоверное снижение уровня ИЛ-ip (159,85±8,53 пг/мл; Р<0,05), ИЛ-8 (169,49±5,98 пг/мл; Р<0,05) и увеличение концентрации ИНФ-у (16,45+0,99 пг/мл; Р<0,001). В подгруппе II наблюдалось достоверное повышение ИЛ-4 (14,31±0,70 пг/мл; Р<0,001) и ИНФ-у (18,20±0,93 пг/мл; Р<0,001).

Установленный факт уменьшения уровня противовоспалительных цитокинов и увеличение концентрации ИНФ-у и ИЛ-4 в период ранней реконвалесценции, по мнению Н.П. Нартова (2011), указывает на наличие смешанного профиля иммунного ответа с одновременной активацией ТЫ и ТЬ2, что свидетельствует об адекватной реакции на воздействие инфекционного патогена и может являться благоприятным прогностическим признаком.

Таблица 10

Динамика показателей цитокинового статуса до и после лечения

Цитокины Острый период заболевания (1-2 сутки), М±т Период ранней реконвалесценции (16-18 день терапии)

Основная группа Группа сравнения (п=36), М±т

Подгруппа I (п=36), М+т Подгруппа II (п=36), М±т

ИЛ-ір, пг/мл 221,71+4,66 159,85+8,53* 177,20±3,96 182,32+3,62

ИЛ-4, пг/мл 5,49±0,21 8,4б±0,74 14,31±0,70* 9,69+0,48

ИЛ-8, пг/мл 232,82+4,83 169,49±5,98* 186,41±2,77 188,31±5,67

ФНО-а, пг/мл 229,47±4,31 186,27±6,54 202,78±4,60 196,84±5,60

ИНФ-у, пг/мл 5,24±0,29 16,45±0,99* 18,20+0,93* 11,18±0,61

ПРИМЕЧАНИЕ: *- статистически значимые различия показателей с группой сравнения,

Р<0,05

Результаты катамнестического наблюдения Катамнестическое наблюдение за реконвалесцентами через 1 и 3 месяца после окончания курса стационарного лечения показало, что частота и характер неврологических расстройств у пациентов основной группы достоверно ниже и менее выражены, чем у больных группы сравнения. Также необходимо отметить, что наиболее критичным периодом для формирования осложнений со стороны нервной системы у детей является именно поздний восстановительный период (С.П. Кокарева, Н.П. Куприна, О.В. Подшибякина, 2002; К.И. Конев, Н.В. Скрипченко, Ю.А. Росин, 2004; М.В. Иванова, Г.П. Иванова, 2007). Данное обстоятельство, по нашему мнению, обусловлено постепенной сменой стадии компенсации на субкомпенсацию и является результатом выраженных воспалительных изменений в ЦНС, нарушения ликвородинамики и микроциркуляторных сосудистых изменений.

Через месяц после выписки из стационара нами установлено, что в основной группе имели место лишь незначительно выраженные церебрастенические расстройства по гиподинамическому типу (24,7% больных — слабость, утомляемость, повышенная сонливость в дневное время) и умеренные головные боли (6,2% детей); тогда как в группе сравнения достоверно у большего числа детей (60%; Р<0,05) выявлены церебрастенические нарушения как по гиподинамическому (слабость, утомляемость, сонливость, снижение внимания), так и по гипердинамическому типам (гипервозбудимость, пробуждение во сне, снохождение, сноговорение). По наблюдениям Н.В. Скрипченко (2009), церебрастенический синдром у реконвалесцентов серозного менингита в г.Санкт-Петербурге через месяц после перенесенного заболевания составлял 16,7%, диэнцефальный синдром - 16%. В наших исследованиях ди-энцефальных расстройств не выявлено, что может указывать на более благоприятное течение первого месяца реконвалесценции.

За три месяца диспансерного мониторинга картина неврологических расстройств в основной группе не претерпела особых изменений, однако стоит выделить уменьшение числа больных с жалобами на головные боли до 5,1%. В группе сравнения неврологическая симптоматика обрела более выраженный характер. На-

ряду с гипер- и гиподинамической церебрастенией, у 5 (9,1%) детей выявлено снижение памяти, у 10 (18,2%) - снижение внимания, у 2 (3,6%) - кошмарные сновидения, у 3 (5,4%) - снохождение, у 4 (7,3%) - сноговорение. По результатам исследования Н.В. Скрипченко (2009), к 3 месяцу периода реконвалесценции число больных с церебрастенией составляло 56,3%, с гипертензионным синдромом - 75%, с асненоневротическим - 60%. По наблюдениям Ильичевой Т.Г. (2012), у реконвалес-центов серозного менингита преобладали астеновегетативные и функциональные соматические расстройства с максимальной степенью выраженности у детей до 10 лет, а также установлена эмоциональная неустойчивость и лабильность у детей до 7 лет и пессимистический настрой, наличие внутреннего дискомфорта, эмоционального конфликта с семьей и окружающими в группе детей старшего возраста.

В нашем исследовании ни в одной из групп больных не выявлено четкой достоверной зависимости характера неврологических нарушений от возраста больных, не установлено проблем психологического плана.

Таким образом, применение этиотропных средств в составе базисной терапии энтеровирусных менингитов способствовало достоверному снижению риска развития неврологических осложнений в периоде реконвалесценции, улучшая тем самым качество жизни детей и сохраняя интеллектуальные функции, что доказывает целесообразность и необходимость включения препаратов данной группы в стандартные протоколы лечения.

ВЫВОДЫ

1. Клиническими особенностями энтеровирусного менингита у детей, по данным Ярославской области, являлись: преобладание больных в возрасте 7-14 лет (49,3%) и значительный удельный вес пациентов 3-6 лет (38,2%), преимущественно среднетя-желые формы заболевания с ведущим гипертензионным синдромом и диссоциированным (61,8%) менингеальным симптомокомплексом. Сочетание СМ с другими клиническими формами ЭВИ встречалось редко, представлено реактивным панкреатитом (у 25% детей) и эпидемической миалгией (у 14,5%).

2. Эпидемический процесс характеризовался увеличением продолжительности осеннего периода регистрации энтеровирусных менингитов до ноября включительно, а также наибольшей эпидемической значимостью энгеровирусов серогрупп ECHO 5, 6, 30 и Коксаки В тип 3.

3. Включение арбидола и амиксина (тилорона) в состав комплексной терапии детей, больных энтеровирусным менингитом, достоверно способствовало более быстрой положительной динамике основных клинических синдромов (интоксикационного на 2,36±0,52 дня, катарального на 2,11±0,26 дня, гипертензионного с общемозговой симптоматикой на 1,58±0,17 дня, менингеального на 1,64±0,22 дня).

4. Изучение показателей гемограммы в острый период заболевания выявило умеренный лейкоцитоз (57,2% больных) со сдвигом формулы влево со снижением до нормальных/субнормальных значений к 2-3 дню болезни. У 59,2% детей имела место ускоренная СОЭ (13-35 мм/ч) с уменьшением лишь к 14-15 дням заболевания. Воспалительные изменения в ликворе носили умеренный характер: плеоцитоз от 50 до 300 в 1 мкл в 86,2% случаев, более 300 клеток в 1 мкл - 13,8%. Только у 5 детей (3,3%) уровень клеток превышал 900 в 1 мкл, указывая на выраженный воспалительный процесс с гиперпродукцией ликвора. На фоне этиотропной терапии к 15-18

дню в основной группе отмечена достоверно более полная санация ликвора (Р<0,05), чем в группе сравнения, указывая на доброкачественность течения заболевания.

5. Исследование показателей цитокинового профиля в острую фазу болезни выявило дисбаланс за счет достоверного усиления продукции провоспалительных (ИЛ-ip, ФНО-а, ИЛ-8) и уменьшения содержания противовоспалительных (ИЛ-4) цито-кинов на фоне снижения ИНФ-у. На фоне проводимого лечения происходила нормализация показателей: снижение концентрации ИЛ-ip, ФНО-а, ИЛ-8 и повышение уровней ИЛ-4 и ИНФ-у, достоверно более значимая в группах больных, получавших комплексную терапию с включением арбидола и амиксина (тилорона).

6. Катамнестическое наблюдение в течение трех месяцев показало, что включение в состав комплексной терапии средств этиотропной направленности достоверно способствовало снижению частоты и выраженности неврологических осложнений у детей в период ранней реконвалесценции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем детям с энтеровирусным менингитом с первых дней заболевания в составе комплексной базисной терапии целесообразно назначать препараты этиотропной направленности (арбидол или тилорон) по схемам в зависимости от возраста. Максимальная эффективность данных лекарственных средств проявляется в случае начала терапии не позднее 2-3 суток от начала заболевания.

2. Изучение цитокинового профиля рекомендуется использовать как один из критериев оценки тяжести серозного менингита у детей, поскольку увеличение провоспалительных цитокинов ИЛ-ip, ФНО-а, ИЛ-8 указывает на риск формирования неврологических нарушений у реконвалесцентов.

3. Полученные в ходе проведенного исследования данные рекомендуется использовать в учебных программах по инфекционным болезням для студентов 5 и 6 курсов лечебного и педиатрического факультетов, врачей-интернов и ординаторов, а также слушателей факультета последипломного образования.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ситников И.Г., Антонова С.С., Ешмолов С.Н., Старостина И.В. Клинические особенности энте-ровирусных менингитов у детей // Материалы XVI Конгресса детских гастроэнтерологов России и стран СНГ «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей». Москва, 2009 г. Стр. 244-245.

2. Ситников И.Г., Антонова С.С., Ешмолов С.Н., Старостина И.В. Особенности клинических проявлений энтеровирусных менингитов у детей // Материалы I Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. Москва, 2009 г. Стр.13-14.

3. Ешмолов С.Н., Соломонова B.C., Соколова К.А. Клинические особенности энтеровирусных менингитов у детей // Сборник научных работ студентов и молодых ученых Всероссийской конференции с международным участием «Актуальные вопросы медицинской науки», посвященной 65-летию ЯГМА. Ярославль, 2009 г. Стр.140.

4. Ситников И.Г., Антонова С.С., Ешмолов СЛ., Соколова К.А. Клинические проявления современного течения менингитов энтеровирусной этиологии у детей // Сборник научных работ сотрудников ЯГМА, посвященный 65-летию ЯГМА «Актуальные вопросы медицинской науки». Ярославль, 2009 г. Стр.234-235.

5. Ситников И.Г., Антонова С.С., Ешмолов С.Н., Соколова К.А. Клинические проявления менингитов энтеровирусной этиологии у детей // Материалы VIII Конгресса детских инфекционистов России. Москва, 2009 г. Стр. 124-125.

6. Ситников И.Г., Ешмолов С.Н. Использование препаратов Арбидол и Амиксин в комплексном лечений больных с энтеровирусными менингитами // Материалы VIII Конгресса детских инфекционистов России. Москва, 2009 г. Стр. 123.

7. Ситников И.Г., Антонова С.С., Ешмолов С.Н., Дружинина Т.А. Клинико-лабораторная характеристика энтеровирусных менингитов у детей // Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Охрана окружающей среды и здоровья населения». Ярославль, 2010 г. Стр.24-25.

8. Ситников И.Г., Ешмолов С.Н., Старостина И.В., Александрова Е.А. Необходимость проведения противовирусной терапии серозных менингитов энтеровирусной этиологии у детей // Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Охрана окружающей среды и здоровья населения». Ярославль, 2010 г. Стр.228-230.

9. Ешмолов С.Н., Молохова Ю.С., Рафаилова У.А. Особенности течения серозных менингитов у детей и перспективг противовирусной терапии // Сборник научных работ студентов и молодых ученых Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы медицинской науки», посвященной 1000-летию г.Ярославля. Ярославль, 2010 г. Стр.154

10. Ситников И.Г., Ешмолов С.Н. Оптимизация терапии энтеровирусных менингитов у детей // Материалы II Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. Москва, 2010г. Стр.292.

11. Ситников И.Г., Ешмолов С.Н. Перспективы комбинированной противовирусной терапии энтеровирусных менингитов у детей II Материалы II Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. Москва, 2010 г. Стр.292.

12. Ешмолов С.Н., Молохова Ю.С., Рафаилова У.А. Особенности течения серозных менингитов у детей и перспектива противовирусной терапии // Сборник тезисов областной научно-практической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых вузов Ярославской области «Ярославский край. Наше общество в третьем тысячелетии». Ярославль, 2010 г. Стр. 88-89.

13. Ситников И.Г., Ешмолов С.Н. Особенности катамнестического наблюдения детей-реконвалесцентов энтеровирусного менингита // Материалы IX Конгресса детских инфекционистов России. Москва, 2010 г.

14. Ситников И.Г., Антонова С.С., Ешмолов С.Н., Александрова Е.А. Особенности энтеровирусных менингитов у детей и перспектива противовирусной терапии // Новости здравоохранения, №1. Ярославль, 2010 г.

15. Ешмолов С.Н., Молохова Ю.С. Влияние этиотропной терапии на развитие осложнений со стороны ЦНС у реконвалесцентов энтеровирусного менингита // Сборник научных работ студентов и молодых ученых Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы медицинской науки», посвященной 65-летию СНО ЯГМА. Ярославль, 2011 г. Стр. 103.

16. Ешмолов С.Н., Ситников И.Г., Мельникова И.М. Влияние этиотропной терапии на течение и прогноз энтеровирусных менингитов у детей // Материалы Межрегиональной научно-практической конференции «Инфекционные болезни взрослых и детей. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики». Казань, 2011 г. Стр.82-83.

17. Ешмолов С.Н., Ситников И.Г., Мельникова И.М. Перспективы противовирусной терапии энтеровирусных менингитов у детей // Человек и лекарство: материалы УШ Дальневосточного регионального конгресса с международным участием. Владивосток, 2011 г. Стр.30-31.

18. Ешмолов С.Н., Ситников И.Г., Мельникова И.М. Клинико-иммунологическая эффективность противовирусной терапии энтеровирусных менингитов у детей Н Материалы X Российского конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии». Москва, 2011 г. Стр.111-112.

19. Еишолов С.Н., Ситников И.Г., Мельникова И.М. Этиотропная терапия серозных энтеро-вирусных менингитов у детей // Современные технологии в медицине. Нижний Новгород, 2011. -М4. Стр.169-172.

20. Ешмолов С.Н., Ситников И.Г., Мельникова И.М., Александрова Е.А. Современные подходы к противовирусной терапии энтеровирусных менингитов у детей // Материалы IV Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. Москва, 2012. Стр.138.

21. Ешмолов С.Н., Невиницьша Т.А. Эффективность этиотропных средств в составе комплексной терапии энтеровирусных менингитов у детей // Сборник научных работ студентов и молодых ученых Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы медицинской науки», посвященной 70-летию профессора A.A. Чумакова. Ярославль, 2012 г. Стр.75.

22. Еишолов С.Н., Ситников И.Г., Мельникова И.М. Клинико-эпидемиологические и иммунологические особенности энтеровирусных менингитов у детей в Ярославской области // Детские инфекции. Москва, 2012. -Т.П. -Ш. Стр.17-20.

23. Ешмолов С.Н., Ситников И.Г., Мельникова И.М. Клиническая эффективность арбидола и ти-лорона в лечении энтеровирусных менингитов у детей // Межрегиональный сборник научных работ с международным участием «Актуальные вопросы современной педиатрии». Ярославль, 2012 г. Стр.29-31.

24. Ешмолов С.Н., Ситников И.Г., Мельникова И.М. Динамика показателей цитокинового профиля при энтеровирусных менингитах у детей на фоне противовирусной терапии // Материалы второго Конгресса Евро-азиатского общества по инфекционным болезням. Астана, 2012 г. Стр.45.

25. Ешмолов С.Н., Ситников И.Г., Мельникова И.М. Клинико-лабораторные особенности энтеровирусных менингитов у детей в современных условиях (по данным Ярославской области)//Детские инфекции. Москва, 2012. -Т.П. Стр. 48-52.

26. Ешмолов С.Н., Ситников И.Г. Спектр неврологических осложнений у реконвалесцентов энте-ровирусного менингита // Материалы XI Конгресса детских инфекционистов «Педиатрия и инфекции»'. Москва, 2012 г. Стр.29.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ИЛ-1Р интерлейкин-1-бета

ИЛ-4 интерлейкин-4

ИЛ-8 интерлейкин-8

ИНФ-у интерферон-гамма

ИФА иммуноферментный анализ

ПЦР полимеразная цепная реакция

СМ серозный менингит

ФНО-а фактор некроза опухоли-альфа

ЦСЖ цереброспинальная жидкость

ЭВ энтеровирус

ЭВИ энтеровирусная инфекция

ТЫ субпопуляция Т-хелперов 1 типа

ТЬ2 субпопуляция Т-хелперов 2 типа

Автор приносит благодарность и выражает искреннюю признательность за неоценимую помощь и чуткое отношение при выполнении работы научному руководителю д.м.н., профессору И.Г. Ситникову; И.М. Мельниковой - д.м.н., доценту кафедры госпитальной педиатрии ЯГМА; Главному врачу ГУЗ ЯО ИКБ № 1 г. Ярославля A.A. Шошину; бесконечно благодарен родным, близким и друзьям за оказанную поддержку.

Подписано в печать 16.03.2013 г. Печ. л. 1. Заказ 248. Тираж 100. Отпечатано в типографии Ярославского государственного технического университета г. Ярославль, ул. Советская, 14 а, тел. 30-56-63.