Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-лабораторная диагностика и этиотропная терапия энтеровирусного менингита у детей

На правах рукописи

ШТЕИНБЕРГ АЛЕКСАНДРА ВЯЧЕСЛАВОВНА

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА И ЭТИОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ ЭНТЕРОВИРУСНОГО МЕНИНГИТА У ДЕТЕЙ

14.00.09 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Саратов - 2009

1 !; О

003468796

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Михайлова Елена Владимировна.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация - Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

диссертационного совета Д 208.094.02 при ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава по адресу: 410012, Саратов, ул. Большая Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава.

Харитонова Любовь Алексеевна;

доктор медицинских наук, профессор Утц Ирина Александровна.

Защита состоится _ июня 2009 года в

часов на заседании

Автореферат разослан «

'года.

доктор медицинских наук, профессор

Ученый секретарь диссертационного совета

Козлова И.В.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Во всем мире менингиты продолжают оставаться одними из самых распространенных форм поражения центральной нервной системы (ЦНС) как у взрослых, так и у детей. В течение последних нескольких лет в России, как и в других странах мира, резко возросло количество пациентов, в первую очередь детей, с вирусными менингитами (ВМ) [Куприна II.П. с соавт., 2005]. На сегодняшний день соотношение серозных и гнойных менингитов составляет примерно 2:1 [Лобзин Ю.В., Пилипенко В.В., Громыко Ю.Н., 2001], при этом 85-90% случаев ВМ у детей во многих странах обусловлен энтеровирусами [Sawer M., 1999; МУ 3.1.1.2130-06, 2006]. Энтеровирусные менингиты (ЭВМ) отличаются высокой контагиозностью, которая приводит к очаговости и массовости заболевания, имеют выраженную сезонность (лето/осснь) [Цукер М.Б., 1975; Bottner A. et al., 1998; Peigue-Lafeuille H. et al., 2002; Rice S.К. et al., 2007]. ЭВМ характеризуется доброкачественным течением с преобладанием среднетяжелых форм [Цукер М.Б., 1975; Скрипченко Н.В. с соавт., 2000]. Среди энтеровирусов (ЭВ) в качестве возбудителей менингита встречаются вирусы ECHO (чаще серотипы 11 и 30) или Коксаки [Cernescu С. et al., 1999; Kirshke D.L. et al., 2002; Avellon A., et al., 2003], однако до сегодняшнего дня в литературе не описаны различия в развитии, течении и симптомах ЭВМ в зависимости от типа возбудителя [Цукер М.Б., 1975; МУ 3.1.1.2130-06,2006; Скрипченко Н.В., 2007].

Ранняя этиологическая диагностика ВМ у детей в силу сходной клинической симптоматики в первые сутки заболевания с бактериальными менингитами является одной из актуальных проблем в области детской инфекционной патологии. Постановка диагноза с учетом возбудителя в наиболее ранние сроки помогает избежать проведения детям эмпирической

антибиотикотерапии [Rice S.K. et al., 1995; Sawyer M.H., 1999; Lee B.E., DumaidiK. et al., 2006; Davies H.D., 2007; Ray P. et al., 2007]. Только в последнее время в диагностике менингитов стали изучать применение различных маркеров острого воспалительного процесса - С-реактивного белка (СРБ), интерлейкинов, прокальцитонина (ПКГ), лактоферрина (ЛКФ) и др.) [Shimetani N., Shimetani К., Mori М., 2001; Chan Y.L. et al., 2004], хотя при других видах патологии роль некоторых из них в диагностике общей воспалительной реакции уже определена [Сухарев А.Е., Николаев A.A., Васильев М.Ю., 1990; Adamik В., Wlaszczyk А., 1996; Delevaux I. et al., 2003].

Другая актуальная проблема лежит в области терапии энтеровирусных инфекций (ЭВИ) у детей - в настоящее время отсутствуют специфические лекарственные средства, направленные на их лечение [Галегов Г.А. с соавт., 2004; Ершов Ф.И., Касьянова Н.В., 2004]. При ЭВМ с противовирусной целью применяют цитокины («Виферон», «Ронколейкин») [Куприна Н.Г1. с соавт., 2005] и индукторы интерферона («Циклофероп», «Амиксин», «Ридостин») [Горячева Л.Г., Ботвиньева В.В., Романцов М.Г., 2004]. В западных странах в терапии ЭВМ в последнее время широко используется препарат «Плеконарил», способный подавлять размножение всего семейства пикорнавирусов; в России этот препарат не зарегистрирован, а, следовательно, не входит в схему лечения заболевания [Rotbart H.A., 2002; Abzug M.J., 2004; Desmond R.A. et al., 2006].

Цель исследования

Оптимизировать эффективность лечения энтеровирусного менингита у детей с учетом результатов методов этиологической расшифровки, маркеров острой воспалительной реакции и клинико-лабораторных особенностей заболевания.

Задачи исследования

1. Изучить возможности использования различных методов этиологической расшифровки и маркеров острой воспалительной реакции для ранней диагностики энтеровирусного менингита у детей.

2. Установить клинико-лабораторные характеристики менингита знтеро-вирусной этиологии у детей в условиях сезонного подъема заболеваемости.

3. Определить особенности клинического течения энтеровирусного менингита у детей в зависимости от серотипа возбудителя.

4. Проанализировать эффективность применения противовирусного препарата «Арбндол» в комплексной терапии менингитов энтеровирусной этиологии у детей.

Научная новизна

• Впервые проведен анализ течения ЭВМ у детей в условиях сезонного подъема заболеваемости в промышленно развитом регионе России (г. Саратов, Саратовская область).

• Впервые определены референсные значения маркеров острой воспалительной реакции (ПКТ в сыворотке крови, ЛКФ в ликворе, СРБ в сыворотке крови) для ранней диагностики вирусного менингита у детей.

• Впервые изучены особенности клинического течения энтеровирусных менингитов у детей в зависимости от возбудителя (Коксаки и ECHO) в условиях сезонного подъема заболеваемости.

• Впервые осуществлена клинико-лабораторная оценка результатов использования «Арбидола» в комплексном лечении больных ЭВМ и доказана его высокая терапевтическая эффективность.

Практическая значимость

1. Подробно клинически и лабораторно охарактеризован энтеровнрусный менингит у детей в период сезонного подъема заболеваемости в г. Саратове и Саратовской области.

2. Разработан алгоритм обследования больных, поступающих в стационар с направительным диагнозом «менингит?» Доказана эффективность определения уровней СРБ и ПКТ в сыворотке крови, ЛКФ в ликворе для ранней дифференциальной диагностики бактериальных и вирусных менингитов.

3. Обоснована необходимость диагностики и коррекции нарушений сердечно-сосудистой системы в острый период ЭВМ у детей с последующим диспансерным наблюдением у кардиолога.

4. Разработана и апробирована схема противовирусной терапии препаратом «Арбидол» у детей в комплексном лечении больных ЭВМ.

Основные положения, выносимые на защиту

Для ранней этиологической расшифровки энтеровирусного менингита целесообразно использовать ПЦР ликвора при соблюдении «золотого стандарта» диагностики - кульгурального метода.

Клиническое течение энтеровирусного менингита у детей зависит от возраста пациентов.

Вид возбудителя энтеровирусного менингита определяет клинико-лабораторные особенности течения заболевания у детей.

Энтеровнрусный менингит у детей может сопровождаться герпангиной, фарингитом, диарейным синдромом, экзантемами, поражением сердечнососудистой системы. Необходимо корригировать нарушения сердечнососудистой системы у детей, больных ЭВМ, в острый период заболевания с последующим диспансерным наблюдением у детского кардиолога.

Дополнительными критериями вирусной природы менингита могут служить маркеры острой воспалительной реакции (СРБ, ЛКФ, ПКТ).

Включение в комплексную терапию ЭВМ у детей противовирусного препарата «Арбидол» оказывает выраженный терапевтический эффект: снижает продолжительность неврологической симптоматики, ускоряет сроки санации ликвора, нормализует лабораторные показатели; оно также экономически обосновано.

Внедрение результатов

По материалам диссертации опубликовано 19 печатных работ, из них 1 статья в центральном журнале, 3 - в рецензируемых ВАК Минобрнауки РФ журналах. Результаты исследования используются в учебном и лечебном процессах на кафедрах детских инфекционных болезней; детских болезней лечебного факультета и инфекционных болезней Саратовского государственного медицинского университета; в ГУЗ «Областная детская инфекционная клиническая больница» г. Саратова, МУЗ городская больница №2 г. Энгельса, ГУЗ «Областная детская инфекционная больница» г. Ульяновска.

Апробация работы

Материалы диссертации были представлены и обсуждены на ежегодных научно-практических конференциях молодых ученых и студентов СГМУ (Саратов, 2004, 2005); IV Всемирном Конгрессе педиатров-инфекционнстов (Варшава, 2005); IV, VI, VII Конгрессах детских инфекционистов России (Москва, 2005, 2007, 2008); 43-й межрегиональной научно-практической конференции врачей и медицинских сестер (Ульяновск, 2008); I Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009); межкафедральной конференции кафедр детских инфекционных болезней, детских болезней лечебного факультета, поликлинической, социальной

педиатрии и иеонатологии СГМУ. Доклады награждены дипломом II степени на VII Конгрессе детских инфекционистов России (Москва, 2008) и дипломом II степени на I Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009).

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, списка использованной литературы, включающего 187 источников. Диссертация изложена на 171 странице машинописного текста, иллюстрирована 43 таблицами и 2 рисунками.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

Проводили клинико-лабораторное наблюдение за 283 пациентами в возрасте от 1 до 14 лет, поступавшими в Областную детскую инфекционную клиническую больницу г. Саратова (главный врач - Д.В. Свищев) в период с 2001 по 2007гг. Основную группу составили 223 ребенка с диагнозом: «менингит энтеровирусной этиологии»; группа сравнения включала 20 детей с диагнозом «гнойный менингит менингококковой этиологии». В качестве контроля исследовано 20 проб сывороток практически здоровых детей и 20 проб ликвора больных с нейротоксикозом того же возраста. Перед началом исследования было получено информированное согласие на участие в нем законного представителя больного. Текст информированного согласия был одобрен локальным независимым этическим комитетом СГМУ.

Диагноз «энтеровирусный менингит» был поставлен на основании совокупности клинико-лабораторных данных в соответствии с классификацией МКБ-10. Обследование всех больных с подозрением на

менингит энтеровирусной этиологии проводилось соответственно МУ 3.1.1.2130-06, 2006: вирусологическое исследование проб ликвора, смывов из носо/ротоглотки, фекалий (трехкратно) на обнаружение энтеровируса; серологическое исследование и/или определение PIlK-энтеровируса методом полимеразной ценной реакции (ПЦР) в ликворе.

Учитывая в Поволжском регионе подъем заболеваемости ВМ арбовирусной этиологии в годы исследования, у всех больных проводилась ПЦР на выявление РНК возбудителей в ликворе. Для исключения бактериальной природы менингита веем больным были проведены бактериоскопическое и бактериологическое исследования проб ликвора; иммуноиндикация в спинномозговой жидкости (СМЖ) наиболее частых возбудителей бактериальных менингитов (Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae) с помощью реакции латекс-агтлютинации. Результаты бактериологического исследования, иммуноиндикации, ПЦР на арбовирусы у всех больных были отрицательными.

Для клинико-лабораторного анализа обследованных больных разделили на несколько групп:

S по возрасту: от 1 до 3, с 3 до 7 и с 7 до 14 лет; S по виду энтеровируса: Коксаки, ECHO.

Лабораторные показатели исследовались трижды - при поступлении, па 7-10-е дни лечения и при выписке из стационара. Общеклшшческие исследования: общие анализы крови, мочи, ликвора, протеинограмма крови. Исследовались показатели синдрома эндогенной интоксикации: молекулы средней массы крови - скрининговым методом на спектрофотометре [Габриэлян Н.И., 1984]; ЛИИ [Кальф-Калиф Я.Я., 1940]. Для выявления поражения сердечной мышцы определялись кардиоспецифические ферменты -ACT, КФК и КФК-МВ на биохимическом фотометре «Хумалайзер 2000».

Изучали маркеры острой воспалительной реакции: СРБ крови -полуколичественным методом, ЛКФ ликвора - методом иммуноферментного анализа, ПКТ крови - иммунохроматографическим методом экспресс-тестом.

Исследование проводили в период сезонного подъема заболеваемости ЭВ инфекцией - летне-осенний период (с июня по ноябрь). Среди больных мальчики составили 72,2%, девочки - 27,8%. По возрасту пациенты распределились следующим образом: от 1 года до 3 лет - 10,7% человек; от 3 до 7 лет - 29,2%; с 7 до 14 лет - 60,1%. В структуре больных ЭВМ преобладала среднетяжелая форма заболевания - у 69,6% пациентов; у 14,2% регистрировалась тяжелая форма; у 15,7% пациентов - легкая. В 44,5% случаев заболевание протекало на неблагоприятном преморбидном фоне: часто болеющие дети составили 20,6% случаев; 16,6% пациентов в прошлом находились на диспансерном наблюдении у невролога.

Лечение было комплексным, и согласно стандартам лечения пациенты получали патогенетическую и симптоматическую терапию. С целью дезинтоксикации и/или дегидратации всем больным проводили инфузионную терапию. В зависимости от способа лечения были сформированы две группы детей. Первая группа - 30 пациентов - в возрасте от 2 до 14 лет с ЭВМ, у которых в комплексную терапию был включен «Арбидол» в возрастных дозировках по схеме: 4 раза в день в течение 7 дней, затем в разовой дозировке - 2 раза в неделю в течение 2 недель (до выписки из стационара). Вторая группа - 28 детей аналогичного возраста с ЭВМ, получавшие стандартную базисную терапию без дополнительного лечения противовирусными препаратами и индукторами интерферона. Группы были репрезентативны по возрасту, полу, основным клинико-лабораторным показателям на момент поступления.

Проведен анализ экономической эффективности изменения схемы лекарственной терапии ЭВМ у детей по сравнению со стандартной, общепринятой терапией. Экономический эффект изменения схемы медикаментозного лечения оценивали путем сравнения влияния удорожания стоимости курсового медикаментозного лечения на сроки пребывания пациентов в стационаре.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональном компьютере с помощью программы «Microsoft Excel» (Microsoft Corp) и пакета прикладных программ статистической обработки данных SPSS 13.0 (SPSS Inc.). Вычислялись средние значения, стандартная ошибка, максимальные и минимальные значения, двухвыборочный t-тест Стыодента. Полученные результаты исследования статистически обработаны с определением средней арифметической (М), ошибки средней арифметической (ш), критерия Стыодента (t). Изучаемые показатели у различных групп сравнивались с контролем и между собой. Оценка степени достоверности различий (р) проводилась путем расчета t - критерия Стьюдента, F критерия Фишера (Урбах В.Ю.,1975; Сергиенко В.И., Бондарева И.Б.,2000).

Результаты собственных наблюдений и их обсуждение

Была проведена сравнительная оценка этиологической расшифровки ЭВМ с помощью классического культурального исследования и молекулярно-генетического метода - полимеразной цепной реакции (ПЦР). При культуральном методе исследования положительные результаты были получены в 101 (45,3%) случае, из которых в 92 (91,1%) пробах вирус выделялся из образцов фекалий и в 9 (8,9%) образцах из ликвора. При методе ПЦР РНК ЭВ определяли в ликворе; результаты были положительными в 150 (67,3%) образцах (р<0,05). Выделение РНК ЭВ из СМЖ позволяло однозначно

говорить об этиологии менингита. С помощью культурального метода были идентифицированы серотипы ЭВ. В разные годы исследования превалировал один из видов возбудителя: в 2002, 2004 и 2005 годах - ECHO (серотипы 6,20,14,25,3); в 2003, 2006, 2007 гг. - Коксаки (серотипы В1-В6). При взятии материала от нациента в течение первых суток болезни при культуральном методе и ПЦР положительные результаты регистрировались с одинаковой частотой (82 и 81 результат, соответственно). При проведении исследований у больных, поступивших на вторые - третьи сутки заболевания, достоверно чаще положительные результаты отмечались при ПЦР - в 47 случаях против 18 при культуральном исследовании. У больных, госпитализированных позднее 3 суток от начала заболевания, при культуральном исследовании вирусы не выделялись; при проведении ПЦР - РНК ЭВ определялись в 21 пробе ликвора.

Таким образом, использование в диагностике ЭВМ метода ПЦР имеет высокую диагностическую значимость для клинициста, так как он обладает высокой чувствительностью; результаты исследования были известны уже на 2-3-и сутки после забора материала, что позволяло в ранние сроки назначить соответствующую терапию. Культуральный метод носил ретроспективный характер, так как результаты врач получал уже после выписки пациента из стационара, однако данный метод позволял идентифицировать серотип ЭВ, что важно в эпидемиологическом отношении.

Больные поступали в стационар на 2,31+0,12 сутки от момента появления первых симптомов болезни. В течение первых двух суток были госпитализированы 148 (66,5%) обследованных больных. Из группы детей в возрасте 1-3 лет в эти сроки поступил 21 (87,5%) ребенок, в то время как дети старших возрастов в первые двое суток госпитализированы лишь в 45 (69,2%) и 82 (61,2%) случаях (р<0,05). У 148 (66,4%) пациентов заболевание начиналось остро, характерная для ВМ симптоматика в виде головной боли, рвоты и

лихорадки при поступлении в стационар наблюдалась у 193 (86,5%) больных. У 144 (64,6%) пациентов отмечались катаральные явления со стороны слизистых верхних дыхательных путей.

При поступлении наблюдались симптомы интоксикации: у всех пациентов выявлены симптомы астении (вялость, снижение аппетита, сонливость и поведенческие нарушения). У 220 (98,6%) больных отмечалась лихорадка, но у 56 (25,2%) детей она не поднималась выше 38,5вС. Вторая волна температурной реакции регистрировалась у 95 (42,6%) детей. Симптомы интоксикации сохранялись до 8-го дня: температура тела на фебрильных цифрах держалась в течение одних-двух суток (0,68±0,06 дня), субфебрилитет - 2-4 дня (2,5±0,23); наиболее продолжительно сохранялись симптомы астении - в течение 5-8 дней (6,77±0,17 суток). Больные находились в тяжелом состоянии на протяжении 1-5 дней (2,42±0,10). При сравнении клинических симптомов интоксикации у больных различных возрастных групп выявлено, что у детей 1-3 лет достоверно дольше сохранялся субфебрилитет - 3,91+0,4 суток (р<0,05). У всех детей при поступлении были повышены лабораторные показатели интоксикации: лейкоцитоз, СОЭ и ЛИИ (р<0,05). Средние значения лейкоцитов составили 9,27±0,47*109/л; лейкопеиия регистрировалась у 40 (17,9%) пациентов, лейкоцитоз с преобладанием нейтрофилов отмечался в 73 (32,7%) случаях; у 30 (13,4%) пациентов он был лимфоцитарным. СОЭ повышалась у 66 (29,6%) детей и составила 10,67±0,50мм/ч. ЛИИ был выше нормальных значений у 196 (87,9%) пациентов (2,96+0,15усл.ед). У детей младшей возрастной группы объективные признаки интоксикации, такие как частота выявления лейкоцитоза, его уровень (р<0,05) и повышение ЛИИ (р<0,05), были достоверно выше по сравнению со старшими возрастными группами.

Неврологическая симптоматика проявлялась выраженной головной болью распирающего характера без четкой локализации (у 93,7% пациентов) и

рвотой, не связанной с приемом пищи и не приносящей облегчения (у 86,5%); из них у 41,7% детей рвота была многократной. Также отмечались боли в глазных яблоках при движении (10,3% детей), светобоязнь (17,9%), гиперестезия (5,8%). Ярко выраженный менингеальный симптомокомплекс (доскообразная ригидность затылочных мышц, положительные симптомы Кернига и Брудзинского) наблюдался лишь у 26% детей; у 44% больных он расценивался как умеренный, а в трети случаев был слабовыраженным (27,8% ребенка) или отрицательным (2,2% пациента). Жалобы на головную боль дети предъявляли в течение 1-7 дней (1,42±0,07); на рвоту - от нескольких часов до 3 дней (0,39+0,04 сутки). Из менингеальных знаков ригидность затылочных мышц наиболее часто встречалась и дольше всего сохранялась - у 93,3% детей в течение 1-8 суток (3,56±0,17дня); симптом Кернига регистрировался у 60,1 % и определялся 1-5 дней (1,09+0,08), симптом Брудзинского был положительным лишь у 16,1% пациентов и купировался уже в течение первых суток (0,27±0,05 дня). У 7,6% детей при поступлении отмечалась проходящая очаговая симптоматика, которая после проведения люмбальной пункции у всех больных купировалась и была расценена как энцефалическая реакция.

При проведении люмбальной пункции у всех больных ликвор вытекал под давлением, был прозрачным, бесцветным, средние значения плеоцитоза составили 207,32+16,96х 106/л; количество лейкоцитов варьировало в пределах от 16 до 1650 клеток в мкл. Содержание белка и глюкозы не отличалось от контрольных образцов. По преимущественному содержанию в СМЖ лимфоцитов (ЛФ) можно говорить о вирусной природе менингита, однако такие результаты были получены лишь у 129 (57,8%) больных; в 73 (32,7%) случаях гшеоцитоз имел нейтрофильный (НФ) характер; у 21 (9,4%) пациента соотношение в ликворе ЛФ и НФ было приблизительно одинаковым (разница составляла не более 10%). Две последние категории больных представляли

наибольшие затруднения как в диагностическом плане, так и в выборе тактики лечения.

При выявлении зависимости неврологической симптоматики от возраста пациентов обнаружено, что жалобы на головную боль, повторную рвоту, светобоязнь достоверно чаще встречались у детей старше 3 лет (р<0,05), в большинстве случаев регистрировался умеренно- или резковыраженный менингеальный синдром (р<0,05), дольше сохранялись ригидность мышц затылка и симптом Кернига (р<0,05). При сравнении показателей общего анализа ликвора выявлено, что у детей младшей возрастной группы (1-3 лет) цитоз имел более низкие значения - 158,25±28,78х10б/л (р<0,05); лимфоцитарный характер отмечен у 45,8% детей. У школьников в ликворе было 243,63+23,6 х106/л; ЛФ преобладали достоверно чаще - у 58,9% больных (р<0,05).

Таким образом, у детей младшего возраста были более выражены клинические и лабораторные симптомы интоксикации; у школьников в клинической картине преобладала неврологическая симптоматика (по выраженности и продолжительности симптомов и уровню плеоцитоза) (р<0,05).

В 82,9% случаев менингит сопровождался другими проявлениями ЭВИ -фарингитом - у 162 (72,6%) пациентов, герпангиной - у 10 (4,5%), экзантемами - у 12 (5,4%), диарейным синдромом - у 56 (25,1%), миалгией -у 15 (6,7%), поражением сердечно-сосудистой системы - у 112 (50,3%), гепатоме1 алией - у 35 (15,7%) детей. У 28,3% детей со стороны сердечнососудистой системы были отмечены такие симптомы, как глухость сердечных тонов, тахикардия, шум в точке Боткина или на верхушке сердца. Всем больным трехкратно проводилось определение уровней кардиоспецифических ферментов (КФК общ., КФК-МВ, АСТ). Максимальное повышение уровня кардиоспецифических ферментов регистрировалось на 7-10-й день госпита-

лизации; уровень КФК составил 257,06±30,5 Ед/л, КФК-МВ - 35,83±4,0 Ед/л, ACT - 30,93±2,2 Ед/л. В эти же сроки регистрировалось наибольшее количество пациентов с повышенным содержанием КФК, КФК-МВ и ACT. При выписке из стационара у 25,1% больных сохранялось увеличение уровня кардиоспецифических ферментов, что требовало дальнейшего, более глубокого, обследования, наблюдения и лечения у врача-кардиолога (рис.1).

Рис.1. Частота выявления повышенного содержания кардиоспецифических ферментов при ЭВМ у детей Для изучения особенностей клинического течения ЭВМ у детей в зависимости от серотипа возбудителя были сформированы 2 группы больных в возрасте от 7 до 14 лет: 1-я группа - 38 пациентов с ЭВМ, обусловленным вирусами Коксаки, и 2-я группа - 45 детей с менингитом энтеровирусной этиологии, вызванным вирусами ECHO. В двух группах превалировала среднетяжелая форма (86,8% при Коксаки и 84,4% при ECHO). Для 2-й [руины было более характерно острое начало заболевания (88,9% пациентов) (р<0,05), чаще регистрировалась триада симптомов, типичная для менингита, ~ у 95,5% детей (р<0,05); у большего количества пациентов (77,8% больных) при поступлении отмечался катар слизистой верхних дыхательных путей (р<0,05). При Коксаки-ЭВМ - острое начало заболевания было отмечено у 71,0% детей,

лихорадка, головная боль и рвота - у 84,2% ребенка, катаральные явления в ротоглотке - у 55,3% пациентов.

У больных обеих групп регистрировались симптомы интоксикации, проявляющиеся лихорадкой различной степени выраженности, вялостью, поведенческими нарушениями, а также изменениями в общем анализе крови в виде лейкоцитоза, ускорения СОЭ и увеличения ЛИИ (р>0,05). Неврологическая симптоматика у детей с ЕСНО-ЭВМ была более выражена и сохранялась длительнее: менингеальные знаки чаще были резко- (у 28,9%) и умеренно- (у 53,3%) выраженными (р<0,05). Слабовыраженный мепингеальный симптомокомплекс был более характерен для больных с Коксаки-ЭВМ (у 44,7% пациентов) (р<0,05). Практически в два раза дольше во второй группе пациентов регистрировались головная боль (2,09±0,18 дня) и ригидность затылочных мышц (4,62±0,37 дня) (р<0,05).

По результатам анализа ликвора также были выявлены достоверные различия: у больных с ЕСНО-ЭВМ цитоз был выше и составлял 253,89+32,4x106/л; лимфоцитарный характер ликвора отмечен у 19 (42,2%) больных, у 22 (48,9%) детей в ликворе преобладали НФ. У больных первой группы цитоз был ниже и составил 152,57+31,41х10б/л; лимфоцитарный характер ликвора был у 25 (65,8%) пациентов (р<0,05).

Таким образом, клиническая картина и течение заболевания зависят от вида возбудителя ЭВМ: для больных с ЕСНО-обусловленным ЭВ-менингитом, в отличие от Коксаки-ЭВМ, характерно более тяжелое течение заболевания, с острым началом и выраженной неврологической симптоматикой.

Схожие клинические проявления, данные рутинных методов исследования (смешанный плеоцитоз с преобладанием НФ, в общем анализе крови - лейкоцитоз с нейтрофилезом) приводили к предварительному диагнозу «менингит неясной этиологии» и назначению больным эмпирической антибио-

тикотерапии. У этой категории больных для дифференциальной диагностики ВМ и ГМ определялись уровни СРБ в сыворотке крови, ЛКФ в ликворе, ПКТ в сыворотке крови. Эффективность их применения оценивалась по срокам получения результата, чувствительности и специфичности метода исследования. Для проведения данного исследования были сформированы две группы детей в возрасте от 1 до 7 лет: основная группа - 45 детей с ЭВМ и группа сравнения - 20 больных с гнойным менингитом (ГМ) менингококковой этиологии.

Для больных с ВМ были выявлены следующие критерии: уровень СРБ ниже 18,0мг/л (9,71±1,0мг/л); ЛКФ в ликворе не превышал 120,0нг/мл (67,17±4,4нг/мл), содержание 1БСТ было ниже 0,5нг/мл. Для пациентов с ГМ: содержание СРБ выше 24,0мг/л (46,7±6,5мг/л); уровень ЛКФ ликвора больше 135,0нг/мл (343,2±22,7иг/мл); ПКТ >0,5нг/мл.

На основании проведенного исследования разработан и внедрен в клиническую практику алгоритм обследования больных, поступающих в стационар с направительным диагнозом «менингит?» (рис.2). Для дифференциальной диагностики ЭВМ в план обследования пациента рекомендуется включить анализ на маркеры острой воспалительной реакции. СРБ, как наиболее известный и широкодоступный метод исследования, с чувствительностью в нашем исследовании от 80% до 82,2%, может использоваться в дифференциальной диагностике менингитов в больницах с лабораторией любого уровня. Определение уровня ЛКФ в ликворе является более чувствительным методом (90% - 93,3%), однако проведение анализов требует специального оборудования. Экспресс-тест на ПКТ имеет высокую стоимость, однако обладает максимальными преимуществами - является наиболее чувствительным (]00%), результаты известны в течение 30 минут с момента взятия материла; он не требует специального оборудования и

обученного медперсонала; может проводиться лечащим врачом у постели больного.

МЕНИНГИТ?

Рис. 2. Алгоритм обследования больных с направительным диагнозом «менингит?»

Как было отмечено ранее, эгиотропная терапия ЭВМ в России практически не осуществляется. В то же время в последние годы препарат «Арбидол», обладающий противовирусной активностью но отношению к различным группам возбудителей, отнесен к эффективным препаратам при терапии вирусных инфекционных заболеваний. Для сравнительного анализа эффективности препарата «Арбидол» в лечении детей с ЭВМ, были сформированы 2 группы больных в возрасте от 2 до 14 лет: 1-я группа - 30 человек,

19

получавшие в комплексной терапии препарат «Арбидол»; 2-я группа - 28 пациентов, находившихся на стандартной базисной терапии без противовирусных препаратов и индукторов интерферона. Препарат «Арбидол» применялся в возрастных дозировках по следующей схеме: 4 раза в сутки в течение 7 дней, затем в разовой дозировке - 2 раза в неделю в течение 2 недель (до выписки из стационара). В основной группе выявлены уменьшение продолжительности симптомов интоксикации: тяжелое состояние сохранялось 2,00+0,17 дня (р<0,05); субфебрилитет - 1,13+0,20 дня (р<0,05); вялость и поведенческие нарушения регистрировались 3,1+0,28 и 5,53+0,31 дня, соответственно (р<0,05). В группе с базисной терапией состояние больных оценивалось как тяжелое в течение 2,46+0,13 дня, температура до 38,5°С регистрировалась 2,36±0,54 суток, вялость сохранялась 4,14±0,41 дня, поведенческие нарушения -6,53±0,36 дня.

Эффективность действия «Арбидола» также подтверждалась менее продолжительной неврологической симптоматикой: головная боль сохранялась в течение 1,23+0,15 дня (р<0,05); ригидность мышц затылка купировалась уже на 3,56+0,37 дня (р<0,05); на фоне базисной терапии вышеперечисленные симптомы сохранялись 1,82±0,26 дня и 4,78±0,48 дня. На 14-й день болезни у 27 (90,0%) больных из 1-й группы и у 8 (28,6%) - из 2-й группы отмечалась нормализация плеоцитоза (р<0,05). Санация ликвора в 1-й группе пациентов была выявлена на 4,87 дня раньше (па 12,7±0,69 дня) (р<0,05), что позволяло уменьшить продолжительность нахождения больного в стационаре. У детей с ЭВМ на фоне лечения препаратом «Арбидол» уровень показателей крови (лейкоцитоз, ЛИИ, лактоферрин ликвора) нормализовался уже на 7-10-е сутки, что достоверно раньше по сравнению с базисной терапией (р<0,05).

При анализе экономической эффективности применения в комплексной терапии ЭВМ препарата «Арбидол» установлено, что у детей первой группы продолжительность стационарного лечения составила 17,87±0,49 дня, что на

20

2,3 суток меньше, чем в группе сравнения. Расчет критерия Стьюдента (t=3,74) подтвердил достоверное снижение средней длительности пребывания пациентов основной группы с вероятностью безошибочного прогноза 99%. Общая стоимость удорожания лечения для группы больных с применением в комплексной терапии «Арбидола» составила 13755,18 рублей. Учитывая в данной группе больных более короткий срок пребывания в стационаре, общий объем экономии ресурсов - 34845 рублей (расчетная стоимость койко-дня на 1.02.2008г. составила 505 рублей). Коэффициент экономической эффективности - 2,53. Внедрение новой схемы медикаментозного лечения ЭВМ с включением «Арбидола» производит экономический эффект - на каждый рубль дополнительных затрат получено 1,53 рубля условного дохода.

Таким образом, обоснована необходимость изменения тактики лечения больных с серозными менингитами путем внесения в протокол лечения помимо базисной стандартной терапии использование противовирусного препарата «Арбидол». Впервые установлено, что препарат «Арбидол» при применении в составе комплексной терапии ЭВМ у детей оказывает выраженный клинический эффект в виде снижения продолжительности симптомов интоксикации, неврологической симптоматики, ускорения сроков санации ликвора и нормализации лабораторных показателей; кроме того, он экономически выгоден.

Выводы

1. Для ранней этиологической расшифровки менингитов у детей доказана эффективность определения энтеровирусов в лнкворе методом ПЦР. Культуральный метод выделения ЭВ при менингитах у дегей носит ретроспективный характер.

2. Дополнительными критериями вирусной природы менингита у детей при поступлении в стационар являются изменения уровней маркеров острой воспалительной реакции: С-реактивного белка в сыворотке крови ниже 18 мг/л; ЛКФ в ликворе - меньше 120 иг/мл; ПКТ крови - менее 0,5 иг/мл.

3. Современное клиническое течение ЭВМ у детей в условиях сезонного подъема заболеваемости характеризуется преобладанием среднетяжелых форм (69,6%). Чаще болеют дети школьного возраста (60,0%), у которых регистрируется более выраженная неврологическая симптоматика. Особенностями течения ЭВМ на современном этапе являются смешанный характер плеоцитоза с преобладанием в первые дни заболевания нейтрофилов у 32,7% пациентов; лимфоцитов - в 57,8% случае. В 82,9% случаях менингит сопровождается другими проявлениями ЭВМ (герпангина, катаральные явления, кишечные расстройства, миалгии); у 50,3% пациентов в острый период заболевания выявлена патология сердечно-сосудистой системы.

4. Клиническая картина и течение ЭВМ зависят от типа возбудителя: для пациентов с ЕСНО-ассоциированпым менингитом, в отличие от Коксаки-ЭВМ, характерно более тяжелое течение болезни с острым началом заболевания (у 88,9%) (р<0,05), выраженной неврологической симптоматикой (у 84,9%) (р<0,05), более сильными воспалительными изменениями в ликворе (48,9%).

5. Использование препарата «Арбидол» в составе комплексной терапии ЭВМ у детей способствует сокращению неврологической симптоматики на 1,22 суток (р<0,05), нормализации лабораторных показателей к 7-10-му дню госпитализации (р<0,05), более ранней санации ликвора - на 4,87 суток (12,7±0,69дня) (р<0,05).

6. Включение «Лрбидола» в комплексную терапию энтеровирусных менингитов у детей приводит к сокращению сроков госпитализации на 2,3 дня (р<0,05), что экономически эффективно - на каждый рубль дополнительных затрат получено 1,53 рубля условного дохода.

Практические рекомендации

1. Для этиологической расшифровки вирусного менингита на ранних стадия заболевания целесообразно применение ПЦР по определению РНК энтеровируса в ликворе.

2. Рекомендуется всем больным с ЭВМ проводить электрокардиографическое исследование, определение уровней кардиоспецифических ферментов. При выявленных нарушениях сердечно-сосудистой системы необходимо диспансерное наблюдение у кардиолога.

3. С целью ранней дифференциальной диагностики менингитов у детей рекомендуется использовать определение С-реактивного белка в сыворотке крови, лактоферрина в ликворе и прокальцитонина в сыворотке крови.

При вирусном менингите:

уровень СРБ крови меньше 18,0мг/л, ЛКФ в ликворе не выше 120,0нг/мл, ПКТ в крови ниже 0,5нг/мл. При бактериальном менингите:

содержание СРБ крови выше 24,0мг/л, уровень ЛКФ ликвора больше 135,0нг/мл, прокальцитонин крови - выше 0,5нг/мл.

4. Целесообразно использовать алгоритм обследования пациентов, поступающих в стационар с направительным диагнозом «менингит?», для дифференциальной диагностики вирусных и бактериальных менингитов.

5. Рекомендуется применять в комплексной терапии ЭВМ у детей с противовирусной целью препарат «Арбидол» по схеме: в возрастной дозировке 4 раза в сутки в течение 7 дней, затем в разовой дозировке -2 раза в неделю до выписки из стационара.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Корженевич, A.B. Клинико-лабораторная характеристика гнойных и серозных менингитов у детей / A.B. Корженевич, Т.В. 'Гатаринцева // Медицина. Экология 2004: Материалы второй осенней научно-практической конференции студентов, молодых ученых и специалистов Саратовского государственного медицинского университета. - Саратов, 2004. - С.56.

2. Корженевич, A.B. Диагностика бактериальных нейроинфекций в настоящее время / A.B. Корженевич, Н.В. Алексакова // Молодые ученые -здравоохранению региона: Материалы 66-й научно-практической конференции студентов и молодых специалистов Саратовского государственного медицинского университета. - Саратов, 2005. - С.76.

3. Клинические особенности течения серозных менингитов энтеровирусной этиологии у детей / A.B. Корженевич, Е.В. Михайлова, И.Г. Еремеева, Б.А. Кащаев // Актуальные вопросы здравоохранения. Проблемы, поиски, решения: Материалы 40-й научно-практической межрегиональной конференции врачей. - Ульяновск, 2005. - С.21.

4. Опыт лабораторной диагностики сезонных серозных менингитов энтеровирусной и арбовирусной этиологии / Т.Ю. Красовская, Е.В.Михайлова, A.B. Корженевич и др. //Санитарная охрана территорий государств -участников содружества независимых государств: проблемы биологической безопасности и противодействия биотерроризму в современных условиях: Материалы VI меж-

государственной научно-ирактической конференции государств-участников СНГ. - Волгоград, 2005. - С.250.

5. Korzhenevich, A.V. The clinico-laboratory characteristics of children enterovirus meningitis / E.V. Michaylova, I.G. Eremeeva, A.V. Korzhenevich И 4Lh World Congress of the World Society for Pediatric Infectious Diseases (WSPID). -Warsaw, Poland, 2005. - P.106.

6. Клинические особенности и вирусологическая диагностика серозных менингитов у детей / A.B. Корженевич, Е.В. Михайлова, И.Г. Еремеева, Т.Ю. Красовская // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцино-профилактики у детей: Материалы 4-го конгресса детских инфекционистов. -М„ 2005.-С. 125.

7. Корженевич, A.B. Асептические менингиты энтеровирусной этиологии (диагностика, клиника, лечение) / Е.В. Михайлова, И.Г. Еремеева, A.B. Корженевич // Противовирусная терапия инфекционных болезней детского возраста: Сб. науч. трудов. - М.,2005. - С.39-44.

8. Особенности клинико-лабораторных проявлений энтеровирусных менингитов у детей / A.B. Корженевич, Е.Б. Чеботарева, И.Г. Еремеева, Ю.С. Буда-рина // Молодые ученые - здравоохранению региона: Материалы 67-й научно-практической конференции студентов и молодых специалистов Саратовского государственного медицинского университета. - Саратов, 2006. - С. 170.

9. Корженевич, A.B. Значение острофазового белка - лактоферрина в дифференциальной диагностике менингитов у детей / Е.В. Михайлова, A.B. Корженевич, И.Г. Еремеева // Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней: Материалы VII российского съезда инфекционистов. - Нижний Новгород, 2006. - С.247.

Ю.Поражение сердечно-сосудистой системы при энтеровирусных менингитах у детей / И.Г. Еремеева, Е.В. Михайлова, A.B. Корженевич,

O.B. Жужукина // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцино-профилактики у детей: Материалы 5-го конгресса детских инфекционистов. -М.,2006. - С. 107.

11.Определение прокальцитонина при менингитах у детей / Е.В. Михайлова, A.B. Корженевич, И.Г. Еремеева, С.А. Каральский // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: Материалы 5-го конгресса детских инфекционистов. - М.,2006. - С. 107.

12.Корженевич, A.B. Роль белков острой фазы в диагностике нейроинфекций / A.B. Корженевич, Е.В.Михайлова, И.Г. Еремеева // Детские инфекции; Материалы VI конгресса педиатров-инфекционистов. - 2007. -Приложение. - С.110.

13.Иммунокорригирующая терапия при нейроинфекциях у детей / A.B. Штейнберг, Е.В. Михайлова, И.Г. Еремееева и др. // Врач-аспирант. -2008.-№2(23).-С.113-117.

14.Штейнберг, A.B. Белки острой фазы в диагностике энтеровирусных менингитов / Е.В. Михайлова, A.B. Штейнберг // Год семьи. Механизмы реализации приоритетного национального проекта и демографической помощи в системе здравоохранения: Материалы 43-й научно-практической межрегиональной конференции врачей. - Ульяновск, 2008. - С.514.

15.Штейнберг, A.B. Менингиты энтеровирусной этиологии у детей: современные подходы к диагностике и особенности клинического течения / Е.В. Михайлова, A.B. Штейнберг, И.Г. Еремеева // Инфекционные болезни. -2008. - Т.6. -№1. - С.31-34.

16.Штейнберг, A.B. Клинико-экономическое обоснование использования противовирусных препаратов в комплексной терапии нейроинфекций у детей / Е.В. Михайлова, А.В.Штейнберг, И.Г. Еремеева // Вестник Санкт-Петербург-

ской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2008. -№1. - С.43-47.

17.Штейнберг, A.B. Алгоритм этиологической диагностики менингита у детей с учетом уровня белков острой фазы воспаления / Е.В. Михайлова, A.B. Штейнберг, И.Г. Еремеева // Детские инфекции. - 2008. - Т.7. - №3. -С. 61-64.

18.Штейнберг, A.B. Энтеровирусные менингиты у детей: особенности клинического течения / А.В.Штейнберг, Е.В. Михайлова // Детские инфекции: Материалы VII конгресса педиатров-инфекционистов. - 2008. - Приложение. -С. 95.

19.Штейнберг, A.B. Распространенность энтеровирусных менингитов в г. Саратове / Е.В. Михайлова, A.B. Штейнберг, Г.П. Лаврентьев // Детские инфекции: Материалы VII конгресса педиатров-инфекционистов. - 2008. -Приложение. - С. 96.

Примечание: Корженевич - девичья фамилия автора.

Список примятых сокращений

ACT - аспартатаминотрансфераза

ВМ - вирусный менингит

ГМ - гнойный менингит

КФК - креатининфосфокиназа

КФК-МВ - креатининфосфокиназа МВ-фракция

ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации

ЛКФ - лактоферрин

ЛФ - лимфоциты

НФ - нейтрофилы

ПКТ - прокальцитоннн

ПЦР - иолимеразпая цепная реакция

РНК - рибонуклеиновая кислота

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СРБ - С-реактивный белок

СМ Ж - спинномозговая жидкость

ЦНС - центральная нервная система

ЭВ - энтеровирус

ЭВИ - энтеровирусные инфекции

ЭВМ - энтеровирусный менингит

ШТЕЙНБЕРГ АЛЕКСАНДРА ВЯЧЕСЛАВОВНА

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА И ЭТИОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ ЭНТЕРОВИРУСНОГО МЕНИНГИТА У ДЕТЕЙ

14.00.09 - педиатрия АВТОРЕФЕРАТ

Подписано в печать 29.04.09 г. Объем - 1 печ. л. _Тираж 100. Заказ № 555._

Отпечатано в типографии «Техно-Декор» по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Московская, 160. Тел.: (845-2) 26-38-48

Во всем мире менингиты продолжают оставаться одной из самых распространенных форм поражения центральной нервной системы (нейроинфекций) у взрослых и у детей. В зависимости от возбудителей, все случаи заболеваний обычно подразделяются на бактериальные (гнойные) и вирусные (серозные) менингиты [9,79,136].

Длительное время наиболее распространенными являлись бактериальные менингиты, вызываемые в основном менингококками [38], но в течение последних лет в России так же, как и в других странах мира, резко возросло количество пациентов, в первую очередь детей, с вирусными (серозными) менингитами [37]. В настоящее время соотношение серозных и гнойных менингитов составляет примерно 2:1 [44].

В течение последних лет 85-90% случаев ВМ у детей и (реже) у людей молодого возраста во многих странах обусловлен энтеровирусами (семейство I

Picornaviridae, род Enterovirus) [55,72]. Так, например, в 2006 году в Хабаровской области было выявлено 734 случая энтеровирусного менингита [61], в 2002-2004 гг. в Республике Беларусь зарегистрировано 1512 случаев заболевания детей разными формами энтеровирусных инфекций, из которых менингит составлял 51,5% (631 человек) [34].

Энтеровирусный менингит (ЭВМ) характеризуется доброкачественным течением с преобладанием среднетяжелых форм [91,76], проявляющийся лихорадкой и менингеальными симптомами с умеренным, преимущественно лимфоцитарным цитозом в спинномозговой жидкости (СМЖ) и отсутствием в ней бактериальных патогенов.

Среди энтеровирусов в качестве возбудителей ВМ встречаются в основном вирусы ECHO (доминируют серотипы 13 или 30) или Коксаки [98,110,143,154,181].

Энтеровирусные серозные менингиты могут регистрируют как в виде спорадических заболеваний, так и в виде инфекционных вспышек, чаще связанных с фекально-оральным путем передачи возбудителя. В соответствии с этим вспышки ВМ в основном имеют достаточно выраженную сезонность (лето/осень), а частота заболеваемости ВМ тесно связана с эпидемической ситуацией в конкретном регионе [101,129,161,169,177].

В настоящее время ранняя этиологическая диагностика ВМ у детей является одной из актуальных проблем в области детских инфекционных заболеваний, поскольку во многих случаях помогает избежать проведения I различных необоснованных диагностических исследований и, соответственно, нерациональной, неэффективной при вирусных инфекциях антибиотикотерапии. Кроме того, ранняя этиологическая диагностика ВМ приводит также к сокращению сроков пребывания больного ребенка в стационаре и принятию адекватных эпидемиологических мер в отношении контактных лиц, в первую очередь, всех родственников заболевшего ребенка [116,169,178].

Учитывая также то, что в настоящее время у детей довольно часто менингит энтеровирусной и бактериальной этиологии имеет сходную клиническую картину, дифференцировка бактериальной и вирусной этиологии заболевания в наиболее ранние сроки (в течение первых суток с момента поступления больного в стационар) имеет исключительно важное значение в педиатрической практике [145,166].

Большинство острых локальных или генерализованных воспалительных процессов, сопровождающих инфекционные заболевания, обычно устанавливаются такими общими стандартными диагностическими маркерами, как: общее число лейкоцитов и/или изменение в лейкоцитарной формуле, скорость оседания эритроцитов (СОЭ). Интенсивное изучение значения для диагностики менингита других маркеров острого воспалительного процесса — так называемых «белков острой фазы воспаления» (С-реактивный белок, интерлейкины, прокальцитонин, лактоферрин и др.) - началось только в последнее время [106,180], хотя роль некоторых из них в диагностике общей воспалительной реакции при других видах патологии уже определена [82,96,113,127,167]. Несмотря на их неспецифичность, данная группа белков имеет высокий уровень корреляции между активностью инфекционного процесса и их содержанием в крови/месте воспаления, что очень важно для диагностики менингитов [125,126,144,118].

Другая актуальная проблема лежит в области терапии энтеровирусных инфекций у детей: в настоящее время отсутствуют специфические лекарственные средства, направленные на лечение ЭВЗ, несмотря на существование на фармацевтическом рынке России достаточного количества противовирусных препаратов [14,23]. Помимо широко используемых химиопрепаратов, все большее распространение получили средства, сочетающие этиотропный и иммуномодулирующий, в первую очередь, интерферониндуцирующий, эффекты, такие, как: «Циклоферон», «Амиксин», «Ридостин» [17,28]. Для лечения энтеровирусных менингитов описано использование цитокинов [37]. В западных странах при терапии энтеровирусных менингитов в последнее время достаточно эффективно используется препарат «Плеконарил», способный подавлять размножение всего семейства пикорнавирусов [95,94,112]. К сожалению, в России этот препарат до сих пор не зарегистрирован, а следовательно, не входит в схему лечения заболевания.

Все вышеизложенное определило необходимость настоящего исследования, позволило сформулировать его цель и задачи.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оптимизировать эффективность лечения энтеровирусного менингита у детей с учетом результатов методов этиологической расшифровки, маркеров острой воспалительной реакции и клинико-лабораторных особенностей заболевания. I

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить возможности использования различных методов этиологической расшифровки и маркеров острой воспалительной реакции для ранней диагностики энтеровирусного менингита у детей.

2. Установить клинико-лабораторные характеристики менингита энтеровирусной этиологии у детей в условиях сезонного подъема заболеваемости.

3. Определить Ьсобенности клинического течения энтеровирусного менингита у детей в зависимости от вида возбудителя.

4. Проанализировать эффективность применения противовирусного препарата «Арбидол» в комплексной терапии менингитов энтеровирусной этиологии у детей.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

• Впервые проведен анализ течения энтеровирусного менигита у детей в условиях сезонного подъема заболеваемости в промышленно развитом регионе России (г. Саратов, Саратовская область).

• Впервые определены референсные значения маркеров острой воспалительной реакции (прокальцитонин в сыворотке крови, лактоферрин в ликворе, С-реактивный белок в сыворотке крови) для ранней диагностики вирусного менингита у детей.

• Впервые изучены особенности клинического течения энтеровирусных менингитов у детей в зависимости от возбудителя (Коксаки и ECHO) в условиях сезонного подъема заболеваемости.

• Впервые осуществлена клинико-лабораторная оценка результатов использования «Арбидола» в комплексном лечении больных энтеровирусным менингитом и доказана его высокая терапевтическая эффективность.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1. Подробно клинически и лабораторно охарактеризован энтеровирусный менингит у детей в период сезонного подъема заболеваемости в г. Саратове и Саратовской области.

2. Разработан алгоритм обследования больных, поступающих в стационар с направительным диагнозом «менингит?» Доказана эффективность определения уровней С-реактивного белка и прокальцитонина в сыворотке крови, лактоферрина в ликворе для ранней дифференциальной диагностики бактериальных и вирусных менингитов.

3. Обоснована необходимость диагностики и коррекции нарушений сердечно-сосудистой системы в острый период энтеровирусного менингита у детей с последующим диспансерным наблюдением у кардиолога.

4. Разработана и апробирована схема противовирусной терапии препаратом «Арбидол» у детей в комплексном лечении больных энтеровирусным менингитом.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

Для ранней этиологической расшифровки энтеровирусного менингита целесообразно использовать ПЦР ликвора при соблюдении «золотого стандарта» диагностики — культурального метода.

Клиническое течение энтеровирусного менингита у детей зависит от возраста пациентов.

Вид возбудителя энтеровирусного менингита определяет клинико-лабораторные особенности течения заболевания у детей.

Энтеровирусный менингит у детей может сопровождаться герпангиной, фарингитом, диарейным синдромом, экзантемами, поражением сердечнососудистой системы. Необходимо корригировать нарушения сердечнососудистой системы у детей, больных ЭВМ, в острый период заболевания с последующим диспансерным наблюдением у детского кардиолога.

Дополнительными критериями вирусной природы менингита могут служить маркеры острой воспалительной реакции (СРБ, ЛКФ, ПКТ).

Включение в комплексную терапию ЭВМ у детей противовирусного препарата «Арбидол» оказывает выраженный терапевтический эффект: снижает продолжительность неврологической симптоматики, ускоряет сроки санации ликвора, нормализует лабораторные показатели; оно также экономически обосновано.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

По материалам диссертации опубликовано 19 печатных работ, из них 1 статья в центральном журнале, 3 - в рецензируемых ВАК Минобрнауки РФ журналах.

Результаты исследования используются в учебном и лечебном процессах на кафедрах детскйх инфекционных болезней; детских болезней лечебного факультета и инфекционных болезней Саратовского государственного медицинского университета; в ГУЗ «Областная детская инфекционная клиническая больница» г. Саратова, МУЗ городская больница №2 г. Энгельса, ГУЗ «Областная детская инфекционная больница» г. Ульяновска.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации были представлены и обсуждены на ежегодных научно-практических конференциях молодых ученых и студентов СГМУ (Саратов, 2004, 2005); IV Всемирном Конгрессе педиатров-инфекционистов (Варшава, 2005); IV, VI, VII Конгрессах детских инфекционистов России (Москва, 2005, 2007, 2008); 43-й межрегиональной научно-практической конференции врачей и медицинских сестер (Ульяновск, 2008); I Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009); межкафедральной конференции кафедр детских инфекционных болезней, детских болезней -лечебного факультета, поликлинической, социальной педиатрии и неонатологии СГМУ. Доклады награждены дипломом II степени на VII Конгрессе детских инфекционистов России (Москва, 2008) и дипломом II степени на I Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, списка использованной литературы, включающего 187 источников. Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста, иллюстрирована 43 таблицами и 2 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Для ранней этиологической расшифровки менингитов у детей доказана эффективность определения энтеровирусов в ликворе методом ПЦР. Культуральный метод выделения ЭВ при менингитах у детей носит ретроспективный характер.

2. Дополнительными критериями вирусной природы менингита у детей при поступлении в стационар являются изменения уровней маркеров острой воспалительной реакции: С-реактивного белка в сыворотке крови ниже 18 мг/л; ЛКФ в ликворе — меньше 120 нг/мл; ПКТ крови — менее 0,5 нг/мл.

3. Современное клиническое течение ЭВМ у детей в условиях сезонного -подъема заболеваемости характеризуется преобладанием среднетяжелых форм (69,6%). Чаще болеют дети школьного возраста (60,0%), у которых регистрируется более выраженная неврологическая симптоматика. Особенностями течения ЭВМ на современном этапе являются смешанный характер плеоцитоза с преобладанием в первые дни заболевания нейтрофилов у 32,7% пациентов; лимфоцитов — в 57,8% случае. В 82,9% случаях менингит сопровождается другими проявлениями ЭВИ (герпангина, катаральные явления, кишечные расстройства, миалгии); у 50,3% пациентов в острый период заболевания выявлена патология сердечно-сосудистой системы.

4. Клиническая картина и течение ЭВМ зависят от вида возбудителя: для пациентов с ЕСНО-ассоциированным менингитом, в отличие от Коксаки-ЭВМ, характерно более тяжелое течение болезни с острым началом заболевания (у 88,9%) (р<0,05), выраженной неврологической симптоматикой (у 84,9%) (р<0,05), более сильными • воспалительными изменениями в ликворе (48,9%).

5. Использование препарата «Арбидол» в составе комплексной терапии ЭВМ у детей способствует сокращению неврологической симптоматики на 1,22 суток (р<0,05), нормализации лабораторных показателей к 7-10-му дню госпитализации (р<0,05), более ранней санации ликвора - на 4,87 суток (12,7±0,69дня) (р<0,05) по сравнению с больными, получавшими только базовую терапию.

6. Включение «Арбидола» в комплексную терапию энтеровирусных менингитов у детей приводит к сокращению сроков госпитализации на 2,3 дня (р<0,05), что экономически эффективно - на каждый рубль дополнительных затрат получено 1,53 рубля условного дохода.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для этиологической расшифровки вирусного менингита на ранних стадия заболевания целесообразно применение ПЦР по определению РНК энтеровируса в ликворе.

2. Рекомендуется всем больным с ЭВМ проводить электрокардиографическое исследование, определение уровней кардиоспецифических ферментов. При выявленных нарушениях сердечнососудистой системы необходимо диспансерное наблюдение у кардиолога.

3. С целью ранней дифференциальной диагностики менингитов у детей рекомендуется использовать определение С-реактивного белка в сыворотке крови, лактоферрина в ликворе и прокальцитонина в сыворотке крови.

При вирусном менингите: уровень СРБ крови меньше 18,0мг/л, ЛКФ в ликворе не выше 120,0нг/мл, ПКТ в крови ниже 0,5нг/мл. При бактериальном менингите: содержание СРБ крови выше 24,0мг/л, уровень ЛКФ ликвора больше 135,0нг/мл, прокальцитонин крови - выше 0,5нг/мл.

4. Целесообразно использовать алгоритм обследования пациентов, поступающих в стационар с направительным диагнозом «менингит?», для дифференциальной диагностики вирусных и бактериальных менингитов.

5. Рекомендуется применять в комплексной терапии ЭВМ у детей с противовирусной целью препарат «Арбидол» по схеме: в возрастной дозировке 4 раза в сутки в течение 7 дней, затем в разовой дозировке — 2 раза в неделю до выписки из стационара.