Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-лабораторные и эндоскопические особенности течения язвенного колита на фоне лечения индуктором интерферона - циклофероном

На правах рукописи

СПИРИДОНОВА Татьяна Владимировна ! \ . --

КЛИНИКО - ЛАБОРАТОРНЫЕ И ЭНДОСКОПИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ ИНДУКТОРОМ ИНТЕРФЕРОНА - ЦИКЛОФЕРОНОМ

14.00.05 - Внутреннне болезни

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2002

Работа выполнена на кафедре терапии и клиническом фармакологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования.

На) ЧШЛП ¡)\ КОЛОЛИ I C.1L

Лектор чслншшскнч luvr профессор И li < пманеикои Официальные оппоненты:

Доклор мелишшских наук. профессор Л 10 Барановским

Доктор медицинских наук, профессор В.Б. Гриневич

Ведущее учреждение: Санкт-Петербургский Государственный

медицинский университет ilm. академика И.П. Павлова

Защита диссертации состоится С ¿С С-С^/) / /1^2002 года в 13 часов

на заседашш диссертационного совета Д. 208.089.01. при Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования (193015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, дом 41).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке

. // _

Ученый секретарь диссертационной) совета

докюр медицинских плис, профессор Л.М Лили

ú V ¡ Ъ • 0 !

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

гк - глюкокортикоиды

ил - интерлейкины

ИНФ - интерферон

лт - лейкотриены

сИНФ - общий сывороточный интерферон

Тх - Т-лимфоцты хелнеры

Те -Т-лимфоциты супреесоры

цс - хщтостатики

ж - язвенный колит

соз - дифференцировочный маркер зрелых Т-лимфоцитов

СВ4 - дифференцировочный маркер Т- хелперов

СБ8 - дифференцировочный маркер циготоксических Т-лимфоцитов

СШ1 - дифференцировочный маркер В-лимфоцитов

"7ГГ »Г fn ui"a' K'iu

j.и., i777¡. ни донным рдишчиых авторов частота распространенности era cocí алляст or 40 до 80 случаев на 100 тыс. населения (Григорьев П.Я.,

ГТ_________А ГЛ ir\r\s~ р .* » г у-ч .j.^, .г^]' * *

симптоматическое и патогенетическое действие (Белоусова Е.Л, 1998; Hanauer S.B., 2000). Для базисного лечения на сегодняшний день используется четыре основных группы препаратом (Фролькнс A.B., 2000; Guien A., Cindoruk М, et al., 2000). К ним относятся сульфосалазонротводные и препараты 5-АСК; местные и системные глюкокортнкоиды; цитостатические препараты и моноспецифическис пропшовоспалотельшле субстанции (шггерферошл (ИНФ), ингибшоры шперлейкинов (ИЛ), лейкогриенов (Л'Г), антитела к фактору некроза опухоли-а).

Несмотря на большое количество гфепаратов, применяемых для лечения ЯК, проблема повышения эффективности терапии этого заболевания на сегодняшний день остается актуальной. И если тактика лечешш обострения уже достаточно разработана, то методы базисной, поддерживающей ремиссию терапии, продолжают активно изучаться (ТТеошко A.M.. 2000: Bresci G.. 2001Y

!!V'H>4lirMii 'ффс:. ' UMII ' ¡ í¡: --. f! Тч.' í: \J i f 4«» |-;|i: vil !í ; v :: l"'"'«

Большинство авторов ппизнают ЧТО r плтптпи "гкикшп» пчтг-гпй ktf'TKTT при ЧК ни,»!«-,.» ни iimm\h:uv iukmí» :*.•••!!.• ;•..••(! ¡. ,%s>i.»;v.: .и

дисбаланс регуляторных цитокшюв (Хаигов P.M., Пипепш Б.В., 1996; Jenkins D., Seth R., 2000). К таким цитокинам относятся и ИНФ, являющиеся

ВВЕДП11ПЕ

регуляторами иммуногенеза (Кетлинский С.А.,1998; Киселев О.И., Ариненко Р.Ю., 2000).

В терапии Ж до сегодняшнего дня применялись только препараты интерферона-сс и интерферона-ß (Масевич Ц.Г., 1999; Müsch Е., Juntgen С. et al., 1995; Yasumori К., 1995). Достаточно высокий процент возможных побочных эффектов гаггерферонотерапии делает её в ряде случаев затруднительной. (Camoglio L, 1998; КашшМ.А., 1999).

Имеются лишь единичные данные о возможности применения индукторов интерферонов в фазе обострения Ж (Маев И.В. и соавт. 2001). Оптимальные способы его длительного применения и терапевтические эффекты при данном заболевании детально не изучены. Представленные данные делают актуальным изучение возможностей применения индуктора шггерфронов - циклоферона при язвенном колите.

ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ РАБОТЫ

Целью исследования является оценка влияния терапии индуктором интерферонов - циклофероном на течение язвенного колита

Для реализации этой цели были сформулированы следующие задачи:

1. Изучить интерфероновыи статус и состояние иммунной системы больных язвенным колитом.

2. Осуществить интегральную оценку клинико-лабораторных и эндоскопических характеристик ЯК легкой и средней степени тяжести.

3. Провести сравнительный анализ результатов монотерапии циклофероном, комбинированной терапии циклофероном в сочетании с салазопроизводными препаратами и базисной монотерапии препаратами 5-АСК.

4. Выявить и обосновать критерии для назначения циклоферона больным с различными вариантами течения язвенного колита.

5. Определить показатели, являющиеся прогностическими предикторами

~~ . „иш ,« .ип, nui" <.i i.' •• ■ • иг г

_ . .11. : - . ■«. I., ■. :. • I ь.-;1 ь:

Впервые г, данной работе был определен нтерфероновын статус у больных ЯК, как показатель функциональной актштосш тггерфероновой - г iv" • -•'■;.. I л! ■ !.••■ .us л:т, .шнн i ..¡¡iii-iio.. i ¡ill';;.-. ты Я!ч

мини in iij)uinmi.nHuk,ni iiujituticiuiH, а миншершши luiKjioqiepuno-M гф1шоднт к наиболее выраженным позп гивным сдвигам в состоянии больных у пациентов с исходно сохраненной продукцией шггерфероноп.

Впервые осуществлена гаггегральная оценка шишом базисной терапии шшукгором ИНФов - щгклоферопом па течение ЯК легкой и средней степени тяжести, а у 69% больных выявлено существенное позитивное влияние на течение заболевания. Установлено, что минимальный срок лечения должен составлять не менее 6 месяцев. Впервые выявлены четыре варианта ответа на монотерапию циклофероном. СЬгределена зависимость ответа на терапию от продукции Ш1Фов in vitro, продолжительности заболевашш и протяженности поражения толстой кишки. Показано, что в качестве прогностических предикторов достижения клинпко-лабораторной и эндоскопической ремиссии ЯК могут рассматриваться такие характеристики, как: сохраненная умеренная

HI IЛУ] 1НПП ил VIИ Л У : t i."l'H ¡ft il*Al"Ii. IT 1 1 fl ).ЛП in Vl'tTVi mnn^nimifl vln-HTin

значимость раооты связана с установленной возможностью лечебного

■ w:; ро iipi'v -ч jhh • .it- s ■ > . ^ • (т . iiii'I п.р^и.ферон,! „а:- ер^темл

пациентами, возможность индукции длительной ремиссии ЯК, позволяет

позитивно влиять на дальнейшее течение заболевания. Полученные результаты дают возможность гастроэнтерологам и интернистам осуществлять дифференцированную терапию легких и среднятяжелых форм язвенного колита.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. При определении интерферонового статуса больных язвенным колитом в большинстве случаев выявляются значительные нарушения функциональной активности интерфероновой системы, проявляющиеся дисбалансом и недостаточной индукцией интерферонов - а / Р и у.

2. Выделено четыре варианта ответа на монотерапию циклофероном: «полный» ответ, «частичный» ответ, «отсроченный» ответ и «отсутствие ответа». Положительное влияние монотерапии циклофероном на течение Ж более выражено, чем влияние монотерапии препаратами 5-АСК и комбинированной терапии.

3. Индуктор интерферонов - циклоферон может использоваться в монотерапии легких и средне-тяжелых форм язвенного колита. Предикторами достижения ремиссии при монотерапии циклофероном являются изначально сохраненная индуцированная активность ИНФ - сс/р и у in vitro, нарастание ее к 6 месяцу лечения; дистальный характер поражения и длительность заболевшгия от 1 до 6 лет; быстрое и стабильное улучшение клинической картины с первой недели терапии.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Материалы диссертации доложены на 7 Всемирной Европейской гастроэнтерологической неделе в Риме (1999г.), конференциях «Санкт-Петербург - Гастро-2000 и 2001», на заседании гастроэнтерологической секции Санкт-Петербургского научного общества терапевтов им. С.П. Боткина (2000). По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

■ храпни 11 K.imiii'icLKUii фармцкилшли ^iio. iviiUiw, ь лечеинуш раооту

СТРУКТУРА II ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, состоит из

, ■,, • ],ч н ,. ,,;•«. ip | i'ii' ¡-и ••• :i>t \ т;! <:' i о !" о 11 ср.!' '-■ pi' 1: : :' . ч' ! рмг •■'.'..

рисунками и 14 таблицами. Библиография включает в себя 251 источник, из них 112 - от ечественных и 139 - иностранных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ В динамике по единой программе обследовано 62 больных, которые

XfiiTrinrwf r*rT\riIQiilI/4If pilfÄntAT.'TI fixTTTYT ПЛПЛПЯТП Г ХТО ЛГТТТТ Т •

^Jlj IfUluuj'llll Ii III .41 1 III, l V. , IV- ' IUI Iiu i.'

• Первая группа больных - 42 человека, находилась на монотсрашш цнклофероном.

• Вторая группа пациентов - 10 человек, получала комбинированную терапию цнклофероном в сочетании с салазопроизводнымн препаратами.

• Третья группа (контрольная) - 10 человек, получала монотсрапшо препаратами 5-АСК.

Средний возраст всех больных до лечения составил 44,4 ± 11,4 года. Суммарно, мужчин было 30, женщин 32 человека. Средняя продолжительность

,1V■ .IV, 1 и г 1.1 1 Vi ilvpvuv-l nt'Ji I \| 111,1111 javJVlJiCÖCUÜlX, UUJtbllbl\

Ня рттегттг? 1 пгстстпятсчг -nnnifrr ттггтгтот.лттттгг Чсстгдотнптю

... \IHi I ! Ii IM iiVb ,'il!.i'>H4IH4vVM>v, .¡лнре .4: I iH!Cp<|'vp!>:H>".! И1 - Iii: .

P-; ¡C 14.il .4 I n'ii'il'il!" ¡и! ; t' i,''!: „|«».>|),11>'рии I Ulli ! j»ÜH!,l M ; i'-J

До 6

лечения 2 недели 1 месяц 3 месяца месяцев 1 год

-я— Клинический -Л— Эндоскопический Ж Иммунологический ИНФ-статус

Рисунок 1. Дизайн исследования.

Как видно го рисунка 1., программа обследования всех больных включала следующие разделы: клинический, эндоскопический с прицельной биопсией, иммунологический, определение шггерферонового статуса.

Клинический раздел. Для оценки тяжести течения и клинической динамики применялся индекс клинической активности по D. Rachmilewitz. Все пациенты клинически были обследованы до лечения, через 2 недели. I. 3, 6 месяцев и через год после начала наблюдения.

Эндоскопический раздел включал тотальную фиброколоноскошпо и илеоскопию с использованием аппаратуры фирмы «Olympus». Выполнялась прицельная биопсия слизистой оболочки из разных отделов прямой и ободочной кишки. Эндоскопически пациенты осматривались до лечения, через 3, 6 месяцев и через год после начала наблюдения. Динамика эндоскопических показателей также оценивалась с помощью индекса эндоскопической активности по D. Rachmilewitz.

Иммунологический метод. Содержание в сыворотке крови CD3, CD4, CDS. CD22 определялось с помощью комплиментзависимого

лимфоцнтоюканеского теста с использованием моноклональных антител, производства фирмы "DAKO" но стандартной методике. Для получения

Нитерфероновын ciaivc изучался с помощью мпкрообьёмного метода. In vitro определялось содержание общей фракции ИФПов в цельной J. .'nit. ,. ..>t>,it>i>i'iiiMti ! !•*'!! . . !»»>! ! • •• .(•.>•.. MI. ■ i>i\l\ ni;i >:. ¡iimi 1 вирусом везикулярного стоматита активности ИФН - а/0, и ИФН-у. Активность ИФН оценивалась по задержке цнтопатнческого действия вируса везикулярного стоматита в культуре клеток крови и выражалась в ME / мл.

Статистическая обработка полученных данных. При статистической обработке использовались возможности пакета прикладных программ Statgraphics. Применялись методы статистического анализа - определение критерия Стыодента, критерия Фишера, корреляционный анализ, дисперсионный одно- н многофакторный анализ (Григорьев С.Г. и др., 1992; Вишняков Н.И. и др., 2000).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ II ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Среднее значение суммарного балла клшшко-эндоскопической активности по D. Rachmilewitz до лечения во всех группах в составил 17,8 ± 2,6 балла. Индекс клинической и эндоскопической активности до лечения в трех

j,i к перкой ipyiine, i,h =с i,o и юз: 1,0 во второй группе, /.у =t l.o и 1u.j ±1.4

пгрг.ой. г.торой и -ремьей ip>:i.!c 01л i 7»,1 ¡Л 17.1 - 1.Т и 1S.2 : 1.0 (.■»Mi lij; v 1 liiim-.i ; Л'Л4 «Гчисшиш1:

vpc.uu'ii i (cuv'hm ni.KCCui. a '■ v чс.ннип. 1. 14. 1 ie> Huis ,'locioiwpiiM\ различии во встречаемости легких и средне-тяжелых вариантов течения в

сравниваемых груш1ах не было. Болыше с тяжелым течением обострения Ж в исследование не включались.

Одной га центральных задач исследования было изучение ИНФ статуса, лражающего функциональное состояние системы ИФНов. Поскольку «сходные характеристики ИНФ статуса в группах были идентичными, в таблице 1. приводятся суммарные данные ИНФ-статуса и зависимость его от тротяженности поражения у всех больных до лечения.

Как следует из таблицы 1., у 51,6% был выявлен дисбалланс индуцированной активности всех типов ИНФ, который характеризовался ;илыю различающимися комбинациями показателей. В 30,7% индуцированная штивность ИНФов была недостаточной, и только в 17,8% случаев -умеренной. У всех больных до лечения был в 2 - 3 раза повышен уровень збшей фракции сывороточного интерферона (сИНФ), что может отражать сбыточную стимуляцию интерферонсинтезирующих клеток хронически терсистирующими вирусными и бактериальными стимуляторами.

Необходимо отметить, что у 38,7% наблюдений (24 пациента) была выявлена избирательная депрессия индуцированной активности одного или другого вида ИНФ. Продукция ИНФ-у у них была ниже 40 МЕ/мл, а ИНФ-<?/р висе 60 МЕ/мл. Кроме того, установлено, что только у 9 больных (14,5%) на }юне дисбаланса индукщш ИНФ была сохранена нормальная способность тейкоцитов к индуцированной продукции одного их видов ИНФов. Нормальных характеристик ИНФ-статуса у обследованных больных нами получено не было.

Таблица К

----------—* - г' ........... V" —/

поражения Дисбалланс Недостаточ- Умеренная Нормальная реакт

индукции ная реакция реакция ИНФ-а/р ИНФ-

1 * 1.' 1).< II ;, -I .,, (1 - ''

Проктит (п = 16) 8 (50%) 2 (12,5% 4 (25%) 1 (6,3%) 3 (18,8"

Проктиосигмо-иднт (п = 24) 11 (45,8%) 8 (33,3%) 7 (29,2%) 2 (8,3%) 1 (4,2°,

Тотальный колит ((п — 22) 13 (59.1%) 9 (40,9%) 0 0 2 (9,1

При оценке зависимости ИНФ статуса от протяженности поражения были обнаружены следующие закономерности. Как видно из таблицы 1., у больных ЯК с тотальным поражением во всех случаях был выявлен дисбалланс (59,1%) или недостаточнал (40,9%) индукционная активность всех типов ИНФов. Избирательное подавление (депрессия) индукции ИНФ-ос/р или ИНФ-у было обнаружено при проктитах - у 5, при проктосигмоидитах - у 9, при левостороннем и тотальном поражении — у 10 пациентов. Умеренная реакция

При 1..н.ч.;:г. ».•шп! .;ч>кк-г i. н. ипщн ! И 1Ф.>.. :( 'чл с. »и ¡.•'кни1. '¡К.

(\tjtt г ч i м<'£( ('! с пил i i ; 1-*гп г ('< гч г.' гтп [ < г.» 11 г >4 i(м м г иг [.-.^.'т |,1ш011«1ч

\ \и';> -и11а ■ , .ммг.и: 111к1 ин-рли.: • .¡¡е.ичч- иь.пепг.,' .рощи ис г. - чип ИНФа/р составила 153,5 ± 9,2 МЕ/мл, а ИНФ-у - 99,2 ± 24,3 МЕ/мл). Для

средне-тяжелого течения ЯК характерной является недостаточная реакция системы ИНФ (индукция ИНФа/р составила 115 ± 4,5 МЕ/мл, а ИНФ-у - 58 ± 4,6 МЕ/мл). Избирательная депрессия продукции ИНФов была выявлена как у 4 из 9 пациентов легкой степени тяжести, так и у 20 человек из 53 - средней.

Был проведен анализ зависимости ИНФ-статуса от длительности заболевания. Установлено, что при продолжительности заболевания до 1 года происходит снижение индукции всех типов ИНФов. У больных с большей длительностью заболевания, но меньше 10 лет сохранялась умеренная индукция ИНФ-а/р, но была недостаточной продукция ИНФ-у. В тоже время, продукция ИНФ-о(/р была выше, чем у больных, болевших в течение только одного года. После 10 лет заболевания наблюдалась выраженная депрессия индукции всех типов ИНФ. При любой длительности заболевания была снижена индукция ИНФ-у.

Таким образом, при детальном изучении характеристик ИНФ-статуса, нами впервые были обнаружены значительные функциональные нарушения ингерфероновой системы больных язвенным колитом. Они значимо усиливаются с увеличением длительности болезни и протяженности поражения. Выраженная депрессия индукции всех типов ИНФ при длительности Ж более 10 лет, а также выраженный дисбалланс продукции интерферонов у больных с тотальным поражением, может свидетельствовать о функциональном истощении ингерфероновой системы, связанном с увеличением длительности заболевания и протяженности поражения толстой кишки. Выявленный нами у 51,6% больных Ж дисбалланс продукции ИНФов, характеризующийся сильно различающимися комбинациями показателей, может свидетельствовать о нарушешш регулирования взаимодействия всех типов ИНФов и ИНФ-продуцирующих клеток при ЯК.

Так как, основными продуцентами ИНФ-с(и ИНФ-у являются Т- и В-лимфоциты, Ж-клетки, нами была осуществлена оценка иммунологических

показателей больных JIK до лечения. При лом было выяснено, чго наряду с выявленными нарушениями клеточного 31;сна иммунитета (дефицита CD3,

ilf. Г. Д-А ОЛ ,, mrn.v ,, Т7 П 4-

сравнешио с контролем процентного и абсолютного числа рецепторов к CD8 (23,4% ± 0,6 ц 791абс. ± 46) п CD22 (18,2% ± 0,62 и б21абс. ± 46). Независимо

абсолютного содержания CD3 (53,3% ± 0,95 и 1802абс. ± 54) и С1Э4-клсток (27,5% ± 0,41 и 924абс. ± 55), соотношения Т-хслпсров к Т-супрессорам (1,17 ± 0,02 и 1,83 ± 0,07 в контроле). Наиболее выраженные изменения иммунологических характеристик были получены у больных при тотальном ЯК. При проктитах было выявлено только повышение процентного и абсолютного содержания Т-сутфессоров (CD8) н снижение процентного содержания Т-хелнеров (CD4).

При оценке результатов лечения в трех группах терапии с помощью индекса активности D.Rachmilewitz,, было выяснено, что наибольшее влияние на течение Ж к 1 году лечения было получено в группе монотершгии циклофероном. Как видно из таблицы 2, наименьшее снижение общего числа баллов активности был у пациентов 3 группы (мототерапия препаратами 5-АСК).

ddwtnnjluw), ч 1v iv i 1уд) l^puium тх* iiw. 11ji li 1а 1 j /v i i 11 j i^;v 1 (1 v v 1ii\ '

rp*>t7tt? тспмбгпшропптгтогг тср^тттпт ттптгтой тг"ттптт!;п-1?!до'.'1т1гптт'г'с1гпй рг'тусгтгт

г ! : (м\ лсчо.шч «),чш н\ |1 > чо оы ¡1. 11 чччо .и\10 %нме.|||1.. 41" i: i • |>v(iik- v i :".• i». >• hi.!-.' u Miiiiu ! ю i.i iijh.m ичи.!.1 peipv'wiix :i|h-i ыччш.чш пи шмыч глазом воспалительных изменении lu кишки.

Таблица 2.

Процент спижепня общего числа баллов в трех группах терапии

1 группа 2 группа 3 группа

число баллов % снижения число баллов % снижения число баллов % снижени

До лечения 17,8 ± 1,4 17,4 ± 1,7 18,2 ± 1,9

3 месяца 8,1 ± 2,4 ** 54,50% 10,3 ±2,1* 40,90% 9 ± 1,7 ** 50,60%

6 месяцев 8,6 ± 2 ** 56,70% 6,3 ± 1,6** 63,80% 13 ±2,2 28,60%

1 год 6,4 ± 1, 64,10% 8,2 ± 1,3* 52,90% 12 ± 1,7 34,10%

* _ р < 0,05, з < 0,001 по сравнению со значением до лечения,

На рисунках 2., 3., 4. показана динамика индексов клинической и эндоскопической активности 11ас1ти1е\УЙ2 О. в трех грушах.

Необходимо отметить, что во второй группе терапии динамика клинико-эндоскопической активности отмечалась за более длительный промежуток времени по сравнению с 1 и 3 группами. Причем, ответ на терапию в этой группе оказался так же не однородным. Особенностью этой группы явилось улучшение клинических показателей только в конце первого месяца приема препаратов. Причем, у большинства (6 из 10) пациентов этой группы на третьем месяце произошло ухудшение течения заболевания, которое проявлялось усилением выделений крови в стуле, без изменения общего удовлетворительного самочувствия.

т

18 -Ь- --' -—

;—I ~

I

7,4

3,1

4,2

: •1,!4,2

3,5

• ;з,б

До лечения

3 месяца

6 месяцев

1 год

□ Суммарный индекс активности □ Индекс клинической активности

i > тдосдг. 1 шипч*гч* » и

Рисунок 2. Динамика индекса клшшко-эпдоскопичсской активное! и но ИаситНсиНг в группе герашш цнклоферином (и = 42).

18 ,

I

16 ] 14 | 12 ^

юЧ-8 -В

-Т -

■г Г^Л . I ) - У I .-! 1ЛГ3.2. I—I—I

Л о лачену

3 месяца

о МггСйисгВ

1 гол

X

группе комбинированной терапии (п = 10).

20 , 18 | 16 414 12

10 8 6 4 2

18,2

7,9

10,3

X 1

6,9

7,1

13-

—5-

До лечения

3 месяца

6 месяцев

1 год

□Суммарный индекс О Клиническая активность □ Эндоскопическая активность

Рисунок 4. Динамика индекса клнннки-^ндосконпческий люнвности в группе терапии препаратами 5-АСК (п = 10)

У всех больных этой группы через год терапии наступило обострите ЯК. что потребовало назначения высоких доз 5-АСК.

В третьей группе терапии препаратами 5-АСК улучшение клинических токазателей на фоне терапии наступило у 7 из 10 человек (Рисунок 4). Необходимо отметить, что на протяжении всей терапии 5-АСК оставались без шнамики внекишечные проявления, особенно сакроилеиты и артриты. Обращает на себя внимание и тот факт, что в третьей группе значтггельно медленнее, чем в 1 группе регрессировали такие клинические признаки, как сровь в стуле, боли в животе, слабость, утомляемость.

При корреляционном и дисперсионном анализе установлено, что максимальный вклад препарата (38% и 46,7%) в позитивную динамику табораторных показателей отмечается только к 1 году терапии, как в группе ионотерапии, так и во 2 группе. Причем, достоверно раньше уровень -емоглобина начинает изменяться при монотерапии циклофероном (с 3 месяца). Наибольший вклад тшклоферона в редукцию острофазовых показателей

7

отменялся и группе монотерапии, по сравнению в его комбинации с 5-ЛСК. Максимальный вклад цнклоферона в динамику индекса клинической и

___ ~ ________ лгп / М..... /■ 1 - - - - Г -

комбинированной терапии (39%). К 1 году терапии вклад препарата становится не значимым в обеих ышшах. Таким образом. влияние монотератш

комбинированной терапии и монотсрашш 5-АСК.

При оценке динамики интерферонового статуса в трех группах терапии нами были выявлены следующие закономерности. В 1 группе через 6 месяцев терапии достоверно увеличивается продукция ИНФ-а/р . В то же время, продукция ИНФ-у достоверно не меняется. Спонтшшая продукты сИНФов к 6 месяц)' терапии достоверно снижается, но не возвращается к норме. Вклад препарата был значимым только в этой группе терапии и составил через 6 месяцев 14% для продукции ИНФ а/р и 8% для ИНФ-у. На фоне комбшшровшшой терапии к 6 месяцу терапии происходит депрессия продукции ИНФ-у. Индуцированная активность ИНФ-а/р через 6 месяцев терапии достоверно не измелилась и оставалась умеренной. Спонтанная секреция ИНФ через 6 месяцев не изменилась. В 3 группе терапии 5-АСК через 6 месяцев не произошло достоверных изменений в продукщш интерферонов.

• ччч М1ЧИ1.1 и 'чие;- п гр..)'!.';тьш ■ >!!!.•>, ч • -,) I гукч пие о >; -щ. чч краиим! шпелошепоном.

При «полном» ответе на терапию циклофероном (13 человек - 31%) улучшение самочувствия, улучшение клинической картины наступило сразу юсле 2-3 инъекции циклоферона. Нормализовалась частота стула, уменьшилось урчание, вздутие живота, исчезла кровь и слизь в стуле, /лучшилось общее самочувствие, ирошла сонливость, слабость, повысился итпетиг, общая работоспособность, нормализовалась масса тела У всех юльных этой группы уменьшились или исчезли системные проявления: ¡акроилеигы, суставные боли, конъюнктивиты, прекратились герпетические 1ысьптания.

«Частично» ответивших было 8 человек (19%). В этой подгруппе пмечалась замедленная позитивная динамика. Улучшение самочувствия и тменыпение баллов клинико-эндоскопической активности наступило только к > месяцу терапии, причем только за счет уменьшения выраженности лшшческих проявлений Ж. Оставались жалобы на периодическое появление [римеси крови в стуле, болей в животе. В то же время больные отмечали голожительный эффект от терапии. У половины из них в последствии вменился характер течения заболевания: из персистирующего он расформировался в интермиттирующий. К концу первого года терапии годная клинико-эндоскопическая ремиссия была достигнута у 5 из 8 пациентов.

Третий вариант ответа на циклоферон - «отсроченный» (11 человек -;6 %) отличается от других тем, что в первые 6 месяцев клинические эффекты ршслоферона не проявлялись, а у ряда больных наступило ухудшение течения аболевания на 3 и 6 месяце терапии, которое потребовало назначения алазопроизводных препаратов. У этих больных наступила ремиссия только ерез год (в некоторых случаях уже после завершения терапии циклофероном).

Четвертый вариант - «отсутствие ответа» был у 10 больных (24%). У этих [ациентов не изменился характер течения заболевания, а после [езначительного улучшения в начале терапии, наступило обострение на 1 и 3 гесяце. У всех больных, «не ответивших» на терапию циклофероном,

отмечалось прогргссировшше ЯК. Это нотребопало проведения глюкокорншошшоп и шпошатической теоашш. toi; ка;; больные окашшеь

акшиносш ИПФ-статуса произошла у 7 нацистов из подгруппы <аю;шостыо ответивших». H )ГОЙ же. Ill 1/iinviHii' orwiwun ;nwri пс.'пнге- пш<>.пш-ии.-

В ipymie «частичного» ответа произошло достоверное увеличение индуцированной активности ИНФ-Oi/f} и индукщш ИНФ-у.

В rpymie «отсрочешюго» ответа и у "не ответивших" через 6 месяцев терапии не произошло достоверных изменений и иду кии к ИНФов. Она осталась недостаточной.

При оценке динамики иммунологических показателей в группах с различными вариантами ответа, нам пе удалось выявить четкой сцеплснпости между вариантом ответа и уровнями CD3, CD4, CD8, CD22. Наиболее четкие корреляционные связи удалось показать при оценке соотношения Тх / Ts. Наибольшая динамика этого показателя отмечена при «полном» ответе на терапию.

В результате динамического наблюдения были выявлены следующие предикторы ремиссии ЯК при монотерашш щжлофероном. Это изначально

¡4' IO"l!l К'р.ШИИ

Проведенное исследование свидетельствует, что уровень продукции • миепферонон жчч iко не ci-.ч »:t!> > ч iii:ii«t:>>- «.нч'Копн'ЬЧ'Ц'ичи iipn'i:, юниями Ж. Тем не менее, установлено, что терапия циклофероном наиболее результативна у больных с исходно сохраненной (умеренной) индукцией ИНФ-

/3 и ИНФ-у. Протяженность поражения ЯК не влияет на тип ответа на ечение.

Представленные данные дают возможность говорить о позитивном тгания длительной терапии никлофероном на течение язвенного колита у тачительной части больных с легкими и средне-тяжелыми вариантами ЯК.

ВЫВОДЫ:

У больных язвенным колитом выявляется дисбаланс и недостаточная ндуцированная активность интерферонов, которые наиболее выражены при угальном поражении толстой кишки, а также на первом году и после 10 лет 1болевания. У всех пациентов снижена индуцированная активность, реимущественно ИНФ-у. При длительности болезни более 10 лет и тотальном эражении отмечается снижение продукции всех типов ИНФ.

Монотерапия циклофероном позитивно влияет на течение заболевания у ?% больных. В условиях монотерапии к 6 месяцу повышается средние гачения индуцированной активности ИНФ-а/р, не зависимо от варианта гвета.

Динамическое наблюдение позволяет выделить 4 варианта ответа на онотерапию циклофероном. "Полный" ответ на терапию был выявлен в 31% гучаеп, "частичный" ответ - в 19%, " отсроченный " ответ - 26%, "отсутствие гвета" на терапию было у 24% больных. Ответ на терапию жестко не сцеплен протяженностью поражения слизистой оболочки кишки. Минимальный срок гчения должен составлять 6 месяцев.

Предикторами достижения ремиссии при монотерапии циклофероном шяются изначально сохраненная индуцированная активность ИНФ - а/р и у,

нарастание ее к 6 месяцу терапии; дистальный характер поражения и жгельность заболевания от 1 до 6 лет; быстрое и стабильное улучшение тонической картины с первой недели терапии.

5, Негативными прогностическими признаками по отношению к терапии длительность заболевания до ! года и более 6 лет.

иг; п'нл кш. п.¡.'о\и пл ч?пш

1. В комплексе диагностических мероприятии |гри первичном обследовании больного ЯК необходимо включать определение шгтерфсронового статуса, как прямой метод опенки функциональной активности системы интерферонов.

2. Для досшжепия наибольшею благоприятного действия, циклоферон следует назначать в воде монотерагши в течение не менее 6 месяцев больным с сохраненной (умеренной) продукцией ИНФ. Назначение комбинации циклоферона с препаратами 5-АСК нецелесообразно. Препарат следует назначать курсами по 12 шгьекцнн: 6 через день, 6 через 2 дня по 250 МЕ на инъекцию, с перерывами между курсами 10-14 дней.

. 3. Циклоферон наиболее показан больным с длительности ЯК от 1 года до 10 лет, пациентам с дистальным поражением слизистой оболочки толстой кишки. В качестве критериев, обладающих прогностической ценностью,

¡. ! .>и \ ¡V I с: ! ¡и МИ IV».МИ»«

^| V . ;' »чс!I.}. ;- м!. •, : Iь' _«■ . V 1 • ■ . ;'^'Ч :;5; 1

ПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

The use of interferon inductor cycloferon as a basic monotherapy of ulcerative tis (UC). // 7th United European Gastroenterology Week, Rome, Italy, 13-17 'ember, 1999, PI093. (Соавт. Симаненков В.И., Немировский B.C., иковаЕ. A.).

Применение индуктора интерферонов щштоферона в базисной терапии тецифического язвенного колита. // "Санкт-Петербург - Гасгро - 99"/ гроэнгерологические аспекты врачебной практики / Всероссийская научная ференция с международным участием / 20-21 октября 1999г. (Соавт. таненков В.И.).

Особенности течения язвешюго колита на фоне лечения циклофероном. // шсг-Петербург - Гастро - 2000"/ Гастроэнтерологические аспекты врачебной ктики. // Тезисы докладов Всероссийской научной конференции с гдународным участием /19-21 сентября 2000г. (Соавт. Симаненков В.И., пфовский B.C.).

Применение индуктора интерферонов циклоферона в базисной терапии тецифического язвишого колита. // Досгижешш и проблемы воешго-ской и клинической медицины. / Сборник материалов научно-практической ференции, посвященной 285-летию 1-го Военно-морского клинического шталя, СПб, 2000г. (Соавт. Симаненков В.И., Немировский B.C.).

Циклоферон в комплексной терапии неспецифического язвешюго ита./ Актуальные проблемы клинической медицины // сборник научных эт научно-практической конференции / Посвященный 25-летию городской нической больницы № 26, СПб., 16 июня 2000 г. (Соавт. Албегова Ф.З. шровский B.C.)

Применение танакана при лечении астенического синдрома у больных тецифическим язвенным колитом./ Гастробюллетень/научно-практическое зние, гастроэнгерол., гепатол., проктол., фармакотерагаш, питание / СПб., -

№ 2-3, 2001г. (Соавт. Симаненко» В.И. Немнровский B.C. Леонтьев С.В.

гастроэттгсрол., гепатол., проктол., фармакотерапия, питание / l-j io., - jx^ z-з, 2001г.( Соавт. Нсмировский В.С).

конференции / 12-14 сентября, 2001г. (Соавт. Симанснков В.И., Нсмировский B.C.).

9. Индуктор шперферонов - циклоферон в лечении неспецифического язвенного колта. // Материалы ежегодной конференции 2001г./ МЗ РФ, Диагностическая Медицинская Ассоциация. Тула, 2001г. (Соавт. Немцовский B.C. Варга Е.В.).