Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Сравнительный анализ новых возможностей фармакотерапии неспецифического язвенного колита и пути совершенствования оценки его активности

На правах рукописи

АСАНИН Юрий Юрьевич

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ НОВЫХ ВОЗМОЖНОСТЕЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОГО ЯЗВЕННОГО КОЛИТА И ПУТИ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ОЦЕНКИ ЕГО АКТИВНОСТИ

14.00.05 - Внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена в Военно-медицинской академии имени СМ. Кирова и в Гастроэнтерологическом центре 442 ОВКГ имени З.П. Соловьева.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор ГОЛОФЕЕВСКИЙ Вячеслав Юрьевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор РЫСС Евгений Симонович Доктор медицинских наук, профессор БАРАНОВ Виталий Леонидович

Ведущее учреждение: Санкт-Петербургская государственная академия имени И.И. Мечникова

Защита диссертации состоится 20 декабря 2004 года в1 /5^'часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.06 в Военно-медицинской академии имени СМ. Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. Акад. Лебедева, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии имени С М. Кирова

Автореферат диссертации разослан'" " ноября 2004 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор ШУЛЕНИН Сергей Николаевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Неспецифический язвенный колит представляет собой одну из наиболее сложных и не решенных проблем современной гастроэнтерологии. По уровню заболеваемости язвенный колит уступает многим другим гастроэнтерологическим заболеваниям, но по тяжести течения, частоте осложнений и летальности он занимает одно из первых мест в структуре болезней желудочно-кишечного тракта (Шульц Х.И., 1995, Юхвидова Ж. М., 1997, Balger К., 1996). Постоянный интерес к проблеме язвенного колита обусловлен тем, что, несмотря на многолетнюю историю его изучения, этиология и патогенез заболевания остаются до конца не изученными, а схемы терапии нуждаются в совершенствовании (Балбайтис Ю.В., 1986, Голофеевский В.Ю., 1999, Логинов А.С., 2000, Adler G., 1997). За последние годы наблюдается тенденция к увеличению частоты язвенного колита и прогнозируется "эпидемия" этого заболевания в Восточной Европе, в том числе и в России. По данным Е.А. Белоусовой и соавт. (2003) эпидемиологические показатели язвенного колита в России отличаются от других стран преобладанием тяжелых и осложненных форм и высокой летальностью.

Многообразие клинических форм язвенного колита усложняет диагностику заболевания и оценку активности процесса в фазе его обострения. При этом в условиях неадекватного лечения повышается риск осложнений, инвалидизация пациентов трудоспособного возраста и возрастает летальность (Бурмистрова А.Л., 1994, Левитин М.Х., 1982, Morson B.C., 1972).

До настоящего времени не существует общепринятых критериев оценки активности язвенного колита (Масевич Ц.Г., 2001, Першко A.M., 2003, Becken W.L., 1982). Большинство предлагаемых способов не лишены недостатков, главными из которых следует признать отсутствие комплексного учета клинико-лабораторных, эндоскопических и гистологических данных при определении тяжести текущего обострения заболевания (Герасимова А.В., 2003, Jarnerof G., 1987). Поэтому до настоящего времени не прекращаются попытки совершенствования методик, улучшающих качество диагностики язвенного колита и позволяющих повысить эффективность его терапии (Герасимова А.В., Голофеевский В.Ю., 2003).

Исследования по различным аспектам терапии язвенного колита многочисленны, а большое число предлагаемых схем лечения свидетельствует о неудовлетворенности достигнутыми результатами. Это побуждает исследователей к поиску схем лечения, позволяющих повысить эффективность терапии, уменьшить вероятность побочных эффектов и увеличить продолжительность ремиссии заболевания (Шифрин О.С., 2001, Румянцев В.Г., 2002, Brattsand R., 1990, Gordon F.H., 2002).

В последние два десятилетия при лечении различных заболеваний стали изучаться эффекты ряда иммуномодулирующих препаратов (Логинов А.С., 1991; Вайнберг Ю.П., 1993). При этом роль иммунологических нарушений в патогенезе язвенного колита сегодня хорошо известна а применение

'ёЙстЙЙЙмШФЙ" В.Т.,

иммуномодулирующих препаратов считается

БНБМКГМ&А

! Ü^Jök

1988, Ткаченко Е.И., 2000, Ваей Р., 1995). Препараты дезоксирибонуклеиновой кислоты в этом отношении наименее изучены, хотя в литературе широко представлены данные об их успешном применении при иммунодефицитных состояниях, при "терапевтических" инфекциях, в онкологической, эндокринологической и дерматологической практике. Однако возможность и эффективность использования препаратов ДНК в комплексной терапии больных с воспалительными заболеваниями кишечника практически неизвестна.

Еще одной проблемой лечения язвенного колита является то, что для объективизации эффективности терапии целесообразно проведение сравнительного анализа различных схем терапии с использованием методов медицины, основанной на доказательствах или, иначе, доказательной медицины (Плавинский С.Л., 2000). Принципы доказательной медицины в оценке эффективности лечения язвенного колита используются, в основном, в работах зарубежных авторов, но в отечественной литературе представлены в единичных исследованиях (Масевич Ц.Г., 2001, АгЬег N. е! а1., 1995, Батеквоп А. е! а1., 1987).

Таким образом, высокая социальная значимость проблемы язвенного колита, отсутствие стандартов диагностики заболевания, необходимость индивидуализации лечения, важность дальнейшего поиска оптимальных, научно обоснованных, лечебных подходов к терапии язвенного колита делают проведение данного исследования актуальным.

Цель исследования

Осуществить сравнительный анализ новых возможностей фармакотерапии неспецифического язвенного колита и усовершенствовать методику оценки его активности в периоде рецидива заболевания и в динамике его течения. Зядачи

1. Усовершенствовать систему балльной оценки клинико-лабораторной и морфологической картины слизистой оболочки толстой кишки у больных язвенным колитом средней тяжести с учетом коэффициента значимости каждого признака.

2. Оценить эффективность терапии 5-АСК в стандартных и повышенных дозах на индукцию и поддержание ремиссии у больных с обострением язвенного колита средней тяжести.

3. Оценить эффективность сочетанной терапии Деринатом и 5-АСК в индукции и поддержании ремиссии у больных с обострением язвенного колита средней тяжести.

4. Оценить эффективность сочетанной терапии реафероном и 5-АСК в индукции и поддержании ремиссии у больных с обострением язвенного колита средней тяжести.

5. Провести сравнительную оценку эффективности предложенных схем лечения больных язвенным колитом с обострением средней тяжести с применением критериев медицины, основанной на доказательствах.

Научная новизна

Впервые на основании комплексной оценки показана неоднородность морфологических характеристик слизистой оболочки толстой кишки у пациентов со среднетяжелой формой обострения неспецифического язвенного колита. Впервые, с учетом коэффициента значимости, проведена балльная оценка гистологических характеристик слизистой оболочки толстой кишки, что позволило объективно уточнить фазу текущего обострения язвенного колита и оптимизировать сроки лечения пациента. Установлено, что использование повышенных доз препаратов 5-АСК позволяет существенно повысить эффективность лечения обострения язвенного колита. Впервые продемонстрировано, что введение в комплексную терапию иммуномодулирующего препарата "Деринат" ускоряет наступление ремиссии заболевания. Установлено, что применение реаферона в комплексной терапии обострения язвенного колита удлиняет фазу ремиссии заболевания. Впервые показана возможность индивидуализации терапии язвенного колита путем выбора различных схем лечения, что позволяет учесть особенности течения заболевания у каждого пациента.

Практическая значимость

Создан новый подход к терапии язвенного колита средней тяжести с учетом морфологических изменений в слизистой оболочке толстой кишки. Полученные результаты позволяют рекомендовать использование балльной оценки гистологических характеристик слизистой оболочки толстой кишки (модифицированный индекс Масевича) в диагностике язвенного колита, оптимизировать сроки лечения пациентов с обострением заболевания. Для индукции ремиссии язвенного колита у части пациентов с обострением заболевания рекомендуется применение комплексной терапии с использованием "Дерината" При среднетяжелых вариантах обострения язвенного колита оправдано кратковременное (до 7-10 дней) назначение повышенных доз препаратов 5-АСК. Удлинение фазы ремиссии при лечении среднетяжелой формы колита может быть достигнуто при включении в комплексную терапию заболевания препаратов интерферона.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных язвенным колитом помимо определения клинико-эндоскопической активности заболевания целесообразно изучать выраженность морфологических изменений слизистой оболочки толстой кишки и рассчитывать индекс гистологической активности, который является дополнительным критерием для оценки тяжести обострения, эффективности терапии и прогноза качества ремиссии язвенного колита. Строгие параллели между клинико-эндоскопической и гистологической активностью язвенного колита отсутствуют, морфологические изменения слизистой оболочки толстой кишки у пациентов со средней тяжести обострением язвенного колита неоднородны.

2. Монотерапия месалазином в стандартных дозах эффективна у пациентов с обострением язвенного колита легкой и средней степени тяжести при отсутствии внекишечных проявлений и осложнений, и при умеренно высоком индексе гистологической активности. Кратковременное повышение суточной дозы месалазина до 8 г снижает вероятность развития резистентности к лечению и повышает эффективность монотерапии.

3. Наиболее эффективной для достижения ремиссии язвенного колита с обострением средней тяжести следует считать сочетанную терапию месалазином и деринатом. Эта схема лечения может быть рекомендована пациентам с системными проявлениями язвенного колита, сопутствующими заболеваниями, включая патологию органов пищеварения. Наиболее эффективной схемой для консолидации ремиссии язвенного колита следует считать сочетанную терапию месалазином и реафероном. Данная схема эффективна у больных с обострением язвенного колита средней тяжести в сочетании с внекишечными проявлениями.

Апробация работы

Основные положения работы обсуждались на заседании гастроэнтерологической секции Санкт-Петербургского научно-практического общества терапевтов им. СП. Боткина и на заседании эндоскопической секции Санкт-Петербургского хирургического общества им. Н.И. Пирогова (2004). Материалы исследования были доложены на 6-ом Славяно-Балтийском научном форуме "Санкт-Петербург-Гастро-2004", научно-практической конференции

Ленинградского областного эндоскопического общества (2004).

Реализация полученных результатов

Полученные результаты используются в клинической и учебной работе кафедры общей терапии № 2 Военно-медицинской академии, в работе гастроэнтерологических отделений 442 Окружного военно-клинического госпиталя им. З.П. Соловьева, в работе гастроэнтерологического и эндоскопического отделений Городского диагностического центра № 1 Санкт-Петербурга.

По теме диссертации опубликовано 4 научные работы.

Структура диссертаций

Работа изложена на 166 страницах машинописного текста, иллюстрирована. 6 рисунками и 20 таблицами. Работа состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Библиографический указатель включает 230 источников, из которых 101 отечественных и 129 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проводили в 442 Окружном военном клиническом госпитале имени З.П. Соловьева, клинике общей терапии № 2 Военно-медицинской академии, городском диагностическом центре № 1 Санкт-Петербурга. За период с 1995 по 2003 год под наблюдением находилось 68 пациентов с язвенным колитом. Из них мужчин - 43, женщин - 25. Возраст пациентов составлял от 18 до 68 лет, а средний возраст - 37,4±1,4 лет.

Были включены больные, страдающие язвенным колитом с анамнезом более 3 лет. Критерии включения и исключения представлены в таблице 1.

Критерии включения Критерии исключения

Возраст: 18 лет и Наличие тяжелой соматической патологии, не

старше связанной с язвенным колитом

Хроническое течение Наличие в анамнезе или на момент проведения

заболевания исследования вирусного гепатита

Средняя тяжесть Применение глюкокортикоидов и (или)

заболевания цитостатических препаратов

Обострение к Наличие или подозрение на онкологическое

моменту начала заболевание в анамнезе.

исследования Непереносимость применяемых в данном

исследовании лекарственных препаратов

Дисплазия эпителия слизистой оболочки толстой

кишки

Резистентность к лечению в анамнезе

Согласно критериям включения у больных имело место хроническое течение язвенного колита и средней тяжести обострение, у 59 пациентов заболевание носило рецидивирующий характер, а у 9 больных - непрерывно рецидивирующее течение. С учетом анатомической локализации наблюдали дистальный вариант язвенного колита с поражением прямой и сигмовидной кишки (20 больных), левосторонний колит с вовлечением нисходящей кишки (38 больных) и тотальный колит (10 больных). У 9 (13,2%) больных отмечены внекишечные проявления язвенного колита (чаще артропатии), а также явления астено-невротического синдрома у 10 (14,7%) больных. Больные были рандомизированы на 4 группы.

Пациенты 1 группы (16) получали монотерапию месалазином (Салофальком) per os в дозе 3 г/сутки.

Пациенты 2 группы (18) получали монотерапию месалазином в повышенных дозах до 8 г/сутки в течение до 10 дней: салофальк per os по 1 г 4 раза в день после еды (4 г/сутки); салофальк per rectum в виде ректальной клизмы по 2 г 2 раза в день утром и вечером (4 г/сутки). Через 7-10 дней от начала

терапии пациенты 2 группы продолжали лечение месалазином per os в дозе 4 г/сутки по 1 г 4 раза в день после еды в течение 3 месяцев.

Пациенты 3 группы (17) получали сочетанную терапию месалазином per os по 3 г/сут и реафероном внутримышечно по 1 млн ME 3 раза в неделю в течение 3 месяцев.

Пациенты 4 группы (18) получали сочетанную терапию месалазином per os по 3 г/сутки и Деринатом внутримышечно по 5 мл 1,5% раствора в течение 5 дней.

Результаты терапии оценивали через 15 дней и через 3 месяца от начала лечения.

Всем больным проводили общепринятое гастроэнтерологическое обследование, сбор анамнеза осуществляли при помощи формализованной карты из 28 вопросов.

Лабораторные исследования (анализы крови, мочи, кала, биохимическое исследование крови) проводили при поступлении пациентов в стационар и далее через каждые 10 дней. Инструментальные методы включали: ректороманоскопию; фиброколоноскопию; в части случаев - ирригоскопию. При фиброколоноскопии выполняли биопсию слизистой оболочки толстой кишки из зон поражения и из участков видимо неизмененной слизисой с взятием не меннее 2-4 биоптатов.

Биоптаты фиксировали в 10% в нейтральном формалине по Лилли и заливали в парафин. Серийные срезы толщиной 5 мкм окрашивали гематоксилином и эозином в сочетании с альциановым синим в модификации проф. В.А. Самсонова (1973). При оценке препаратов в микроскопе анализировали состояние поверхностного эпителия (норма, десквамация, дистрофия, дисплазия), крипт (уменьшение количества бокаловидных клеток, дистрофия, крипт-абсцессы), плотность инфильтрации стромы и ее состав, состояние микроциркуляции. Анализ клеточного состава стромы слизистой оболочки осуществляли визуально-полуколичественно. Слизеобразование оценивали по интенсивности ШИК-реакции.

Использована балльная система оценки тяжести обострения язвенного колита (индекс Ц.Г. Масевича) по выраженности 7 клинических симптомов, 5 лабораторных показателей, 10 эндоскопических и одного рентгенологического признака (Герасимова А.В., 2001, Голофеевский В.Ю. и соавт., 2004).

В процессе решения задач работы нами были разработаны критерии балльной оценки морфологических изменений слизистой оболочки толстой кишки - "индекс гистологической активности язвенного колита" - ИГА. При этом учитывали: активность воспаления по выраженности нейтрофильной и эозинофильной инфильтрации, крипт-абсцессов: нейрофильные (эозинофильные) лейкоциты и крипт - абсцессы отсутствуют - 0 баллов, умеренная клеточная инфильтрация или единичные крипт - абсцессы - 1 балл, выраженная клеточная инфильтрация или множественные крипт - абсцессы - 2 балла. Атрофия крипт и выраженность лимфоплазмоцитарной инфильтрации: отсутствует - 0, умеренная - и выраженная - 2 балла. Дистрофия: нет - 0,

умеренная - 1 и выраженная - 2 балла. Микроциркуляция: не нарушена - О, умеренное расширение капилляров - 1 балл, выраженное расширение и стаз - 2 балла. Каждому гистологическому признаку также был присвоен коэффициент значимости, исходя из его чувствительности и специфичности для язвенного колита, и корреляции с тяжестью заболевания (таблица 3).

Таблица 2.

Критерии активности язвенного колита по клинико-эндоскопическим показателям

Фаза заболевания Числовые границы (баллы)

Ремиссия полная менее 71

неполная 72 - 90

Обострение легкой степени 91-112

средней тяжести 113-209

тяжелое 210 и более

О морфологической ремиссии язвенного колита судили при показателе ИГА менее 33 баллов, а при ИГА более 33 баллов говорили о гистологической активности разной степени выраженности: легкая степень - 34-41 балл, средняя -42-60 и тяжелая - 61 балл и более.

Достоверность полученных данных анализировали при помощи коэффициента Стьюдента. Применяли электронные таблицы Excell 7, вычисления производили на персональном компьютере Pentium II. Для получения объективных данных использовали критерии доказательной медицины: снижение относительного риска; снижение абсолютного риска; NNT (number needed to treat), критерий "исход" (купирование обострения и достижение ремиссии) и др.

Относительным риском (ОР) считали отношение частоты исхода в группе вмешательства к его частоте в группе контроля, а значения ОР от 0 до 1 соответствовали снижению риска, более 1 - увеличению, а ОР = 1 означает отсутствие эффекта. Снижение относительного риска (СОР) это отношение разницы в частоте изучаемого исхода между контролем и группой вмешательства к частоте этого исхода в группе контроля и выражается в процентах. Значение СОР более 50% соответствует клинически значимому эффекту, а от 25-50% - умеренному эффекту, менее 25% - незначимому эффекту по отношению к контролю.

"Частота исхода" или абсолютный риск (АР) - отношение числа пациентов, у которых наступил изучаемый исход к общему числу пациентов в группе. Снижение абсолютного риска (САР) - разница в частоте изучаемого исхода между группами контроля и вмешательства.

Показатель, обратный снижению абсолютного риска - NNT (number needed to treat) показывает число больных, которых необходимо лечить определенным методом и в течение определенного времени, чтобы

предотвратить один неблагоприятный исход. Данный показатель рассчитывается по формуле: NNT= I/CAP.

Таблица 3

Признак Степень выраженности Баллы к

Дистрофия эпителия крипт нет 0 7

умеренная 1

выраженная 2

нет 0

Атрофия крипт умеренная 1 4

выраженная 2

Инфильтрация Нет 0 1

нейтрофилами Умеренная 1

Выраженная 2

Инфильтрация Нет 0

эозинофилами Умеренная 1 5

Выраженная 2

Л и мфопл азм оцитар ная Умеренная 0

инфильтрация Выраженная 1 5

Нет 0

Крипт-абсцессы Единичные 1 8

Множественные 2

Не нарушено 0

Микроциркуляторное русло Умеренное расширение капилляров 1 6

Выраженное расширение, стаз 2

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Индукция ремиссии

По условиям метода состояние пациента расценивали как обострение средней тяжести (по индексу Масевича от 113 до 209 баллов). В процессе исследования пациенты были рандомизированы на 4 группы, а оценку эффективности схем терапии проводили через 15 дней (индукция ремиссии) и через 3 месяца от начала лечения (поддержание ремиссии). При оценке эффективности лечения учитывали критерии полной ремиссии, неполной ремиссии или отсутствия эффекта.

Оценка эффективности терапии стандартными дозами месалазина в индукции ремиссии. На фоне терапии в течение 15 дней была достигнута нормализация суточной температуры, уменьшилась частота стула и улучшился его характер, уменьшились боли в животе, регрессировал астенический синдром, однако эта динамика была умеренно выраженной (р>0,05). Также не было достоверной динамики лабораторных показателей, хотя и имела место тенденция

к улучшению показателей гемоглобина и СОЭ.

Достоверная динамика отмечена по таким эндоскопическим признакам, как улучшение сосудистого рисунка и уменьшение зернистости слизистой оболочки (р<0,05). Менее значимо уменьшались явления отека, гиперемии, кровоточивости, эрозивно-язвенных изменений (р>0,05). При гистологическом исследовании также не наблюдали значимого улучшения ИГА язвенного колита (р>0,05).

Из 16 пациентов 4 больных (25%) оказались резистентными к монотерапии месалазином: у 2 больных с внекишечными проявлениями и у 2 - с тотальным поражением толстой кишки. Тем не менее, у них отмечено субъективное улучшение, нормализация температурной реакции, уменьшение болевого синдрома, частичное исчезновение крови в стуле.

В целом по индексу Масевича и ИГА удалось добиться положительной динамики: клинико-лабораторные показатели улучшились на 35%, рентгено-эндоскопические - на 30,5% и гистологическая активность снизилась на 16,7%. Однако только у 5 больных (31,25%) достигнута клинико-эндоскопическая ремиссия заболевания, но через 15 дней лечения гистологической ремиссии не было достигнуто ни у одного пациента.

Оценка эффективности терапии повышенными дозами месалазина. Все пациенты хорошо переносили терапию повышенными (до 8 г в сутки) дозами месалазина - по 1 г 4 раза в день до еды и 4 г ректально (салофальк в клизмах) в течение 7-10 дней. Побочных эффектов, которые могли бы послужить основанием для отказа от проводимого лечения, не отмечено.

Более быстро достигнута нормализация частоты и характера стула, регрессировала температурная реакция, достоверно уменьшились внекишечные проявления заболевания, болевой и астенический синдромы (р<0,05). Из лабораторных показателей достоверное улучшились показатели гемоглобина, лейкоцитов и СОЭ (р<0,05). Эндоскопически достоверно улучшились изменения сосудистого рисунка, снижались явления зернистости слизистой оболочки толстой кишки, спонтанной кровоточивости, появлялись признаки активной эпителизации (р<0,05). Менее значимой была динамика гиперемии, отека и контактной кровоточивости (р>0,05).

ИГА через 15 дней терапии составил 45,57+1,46 баллов, но его снижение с 54,16±1,59 балла (до лечения) было не достоверным (р>0,05). Тем не менее, имела место тенденция к снижению гистологической активности (уменьшение дистрофии эпителия крипт и выраженности инфильтрации, улучшение микроциркуляции). Важно то, что у большинства больных замечено отсутствие строгого параллелизма между клинико-эндоскопическим и гистологическим улучшением на фоне терапии.

Таким образом, терапия повышенными дозами месалазина в течение 15 дней привела к отчетливой положительной динамике: клинико-лабораторные показатели улучшились на 63,1% (р< ,05), рентгено-эндоскопические - на 46,6% (р<0,05), а гистологическая активность заболевания снизилась на 18,7% (р>0,05). Резистентными оказались 2 пациента (11,1%), улучшение отмечено у

ю

16 больных (88,9%), полная клинико-эндоскопическая ремиссия по индексу Масевича достигнута у 6 (33,3 %) больных, а неполная ремиссия - у 7 (38,9%) пациентов. Однако гистологическая ремиссия достигнута лишь у 1 пациента (5,5%).

Оценка эффективности терапии месалазином и реафероном.

Пациентам (п=17) была назначена сочетанная терапия месалазином в стандартных дозах (3 г/сутки per os) и реафероном (по 1 млн ME 3 раза в неделю внутримышечно). На введение реаферона у 8 из 17 больных была отмечена температурная реакция до 37,6°С и гриппоподобный синдром. Однако гипертермия и умеренная астенизация не послужили основанием для отказа от терапии.

Сумма баллов по клиническим и лабораторным данным через 15 дней терапии месалазином и реафероном составила 40,73+10,36 балла. Значимо регрессировали ь клинические и лабораторные симптомы: патологические примеси и частота стула, боли в животе, анемия, лейкоцитоз, СОЭ (р<0,05). Вместе с тем, на фоне терапии увеличилась выраженность лихорадки и астении, что, вероятно, было связано с побочными реакциями на реаферон.

Сумма рентгено-эндоскопических баллов через 15 дней терапии составила 44,31+13,84 (р<0,05). Достоверная динамика отмечена по эндоскопическим признакам: отек, зернистость, наличие язвенных дефектов слизистой оболочки. Тенденция к положительной динамике у части пациентов быал по показателям гиперемии, контактной и спонтанной кровоточивости, сосудистому рисунку, наличию эрозий (р > 0,05). ИГА через 15 дней терапии месалазином и реафероном составил 35,8+2,05 балла (р>0,05). Но распространенность патологического процесса и выраженность эндоскопических изменений в большинстве случаев коррелировали с выраженностью гистологических изменений.

Таким образом, на фоне 15-ти дневной терапии месалазином и реафероном улучшение различной степени выраженности отмечено у 15 (88,2%) больных: полная клинико-эндоскопическая ремиссия по индексу Масевича достигнута у 3 (17,6%) больных, неполная ремиссия - у 7 (41,2%) пациентов. У 5 (29,4%) больных по индексу Масевича улучшение трактовалось как уменьшение тяжести текущего обострения с переходом из группы среднетяжелого в группу легкого обострения. Резистентными к этой терапии оказались 2 (11,8%) пациента. В то же время ни у одного пациента через 15 дней терапии гистологическая ремиссия заболевания не была достигнута.

Оценка эффективности терапии месалазином и деринатом. Пациенты (17 человек) получали: месалазин per os no 3 г/сут и Деринат в/м ежедневно 5 дней по 75 мг/сут. У 15 (88%) больных наблюдали реакцию в виде кратковременного (2-4 часа) повышения температуры тела до 38,5°С, у 2 больных была отмечена умеренная миалгия. Эти реакции выраженными побочными эффектами не считали. Однако у 3 (17,6%) больных наблюдали усиление выделения ректальной крови, а у 1 (5,9%) из них в связи с усилением ректального кровотечения введение "Дерината" было прекращено.

Общая сумма клинико-лабораторных баллов составила 21,56+8,52 по

сравнению исходным уровнем (р<0,05). Положительная динамика отмечена по частоте и патологическим примесям в стуле, болям в животе, астении, внекишечным проявлениям, показателям анализа крови (уровень гемоглобина и количество лейкоцитов, СОЭ) (р<0,05). При этом тенденция к нормализации показателей крови отмечена с 4 дня терапии деринатом.

Через 15 дней терапии месалазином и деринатом общая сумма рентгено-эндоскопических баллов составила 39,92± 12,26, а положительная динамика отмечена по эндоскопическим признакам гиперемии, отека, зернистости, спонтанной кровоточивости, числу эрозий слизистой оболочки (р<0,05). Вместе с тем, достоверная положительная динамика по гистологическим признакам отсутствовала.

Из 16 пациентов полная клинико-эндоскопическая ремиссий достигнута у 10 (62,5%) больных, а у 5 (31,25%) - неполная клинико-эндоскопическая ремиссия. Одна больная оказалась резистентной к проводимой терапии. В целом улучшение состояния отмечено у 15 (93,75%) из 16 больных. Таким образом, через 15 дней терапии месалазином и деринатом клинико-эндоскопическая ремиссия среднетяжелого обострения язвенного колита достигнута почти у 2/3 больных, но гистологическая ремиссия-лишь у 1 из 16 пациентов.

Оценка индукции ремиссии язвенного колита при помощи критериев доказательной медицины. Анализ свидетельствует, что снижение выраженности клинико-эндоскопических и гистологических симптомов язвенного колита через 15 дней лечения имело место во всех группах лечения, но степень снижения в разных группах отличалась. Так, у пациентов в группе месалазина в стандартных дозах чаще отмечена положительная динамика таких симптомов, как патологические примеси в стуле, боли в животе, лейкоцитоз, "зернистость" и кровоточивость слизистой оболочки. На фоне повышенных доз месалазина более активно снижалась СОЭ, уменьшались отек и гиперемия слизистой оболочки толстой кишки. Сочетанная терапия месалазином и реафероном была более предпочтительна для регрессии патологических примесей в стуле, болевого синдрома, внекишечных проявлений, нормализации гемоглобина крови. При лечении месалазином и деринатом отмечена достоверная регрессия астении, повышение уровня гемоглобина, улучшение эндоскопической картины слизистой оболочки толстой кишки.

В тоже время в каждой из групп имелись пациенты нечувствительные к тому или иному режиму лечения. Поэтому разнообразие результатов затрудняло адекватную оценку эффективности каждого режима лечения, что послужило основанием для применения критериев доказательной медицины. Так, коэффициент АР (абсолютный риск или частота неблагоприятных исходов) в 1 группе составил 0,69; в группе 2 - 0,67; в группе 3 - 0,82; в группе 4-0,41. Следовательно, риск неблагоприятного исхода через 15 дней терапии был наиболее низок у пациентов на фоне лечения месалазином и деринатом.

Для дальнейшего сравнения определяли САР (снижение абсолютного риска), СОР (снижение относительного риска) и NN7 (наименьшее число больных, среди которых регистрируется один неблагоприятный исход) по

отношению к больным, получавшим монотерапию стандартными дозами месалазина, которые полужили группой сравнения. При этом по показателям САР, СОР и NNT максимальная эффективность терапии также имела место у пациентов 4 группы (месалазин + деринат), а эффективность 15-дневного лечения стандартными и повышенными дозами месалазина была практически идентична.

В целом подтверждено, что наиболее эффективной в индукции ремиссии обострения язвенного колита средней тяжести оказалась сочетанная терапия месалазином и деринатом, несколько менее эффективной - терапия месалазином и реафероном.

Поддержание ремиссии

Эффективность монотерапии месалазином. Через 3 месяца на фоне поддерживающей терапии месалазином незначительно выраженные клинические симптомы сохранялись у 5 из 16 больных; у 3 - периодические боли в животе, у 2 - астенический синдром, у 1 - слизь в стуле. У 2 из 16 пациентов отмечены метеоризм и тошнота, однако их выраженность не требовала отмены терапии.

Сумма клинико-эндоскопических баллов через 3 месяца составила 29,75±6,78, что было ниже на 52,9% по сравнению с началом лечения. Сумма рентгено-эндоскопических показателей составила 35,05±9,25 балла (на 50,4% ниже по сравнению с началом лечения). Существенного снижения ИГА не было - сумма баллов через 3 месяца - 32,4±3,05 балла по сравнению с 43,5±2,79 до лечения. Следовательно, существенного улучшения гистологических характеристик слизистой оболочки толстой кишки не было.

Среди 16 пациентов 1 группы через 3 месяца терапии полная клинико-эндоскопическая ремиссия была достигнута у 6 (37,5%) человек, неполная ремиссия - у 8 (50%) больных, резистентными к проводимой терапии оказались 2 (12,5%) пациента. Полная клинико-эндоскопическая ремиссия при лечении стандартными дозами месалазина была достигнута, как правило, у больных с катарально-геморрагическими изменениями слизистой оболочки толстой кишки при отсутствии выраженных деструктивных эрозивно-язвенных поражений и при умеренной или слабовы ражен ной гистологической активности язвенного колита. Улучшение патоморфологии слизистой оболочки толстой кишки и гистологическая ремиссия язвенного колита по данным ИГА достигнута у 3 пациентов (18,75%).

Эффективность терапии повышенными дозами месалазина. Пациенты принимали месалазин по 4 г в сутки per os и 4 г в сутки per rectum (Салофальк®) в течение 7-10 дней с последующим переходом на под держивающую дозу по 4 г в сутки per os. Через 3 месяца терапии незначительно выраженные клинические проявления сохранялись у 3 из 18 больных (периодические боли в животе и внекишечные симптомы). У 2 пациентов отмечены побочные явления -преходящие умеренные боли в эпигастральной области и кожная экзантема.

Сумма клинико-эндоскопических баллов через 3 месяца терапии составила 29,8±5,65 (на 46,2% ниже по сравнению с исходным уровнем). Сумма рентгено-эндоскопических баллов составила 40,7±8,34 (на 52,2% ниже по сравнению с с исходным уровнем). ИГА составил 35,19±3,45 балла по сравнению с 54,16± 1,59

балла до лечения, т.е. понизился на 35,1%. Т.е. в целом наблюдали отчетливое снижение клинико-лабораторных и рентгено-эндоскопических показателей и лишь умеренное уменьшение ИГА.

Среди 18 пациентов через 3 месяца полную клинико-эндоскопическую ремиссию наблюдали у 8 (44,4%), неполную - у 8 (44,4%), резистентными оказались 2 (11,2%) пациента. Улучшения морфологических характеристик слизистой оболочки толстой кишки удалось достичь у 16 пациентов, но только у 7 (38,9%) достигнута гистологическая ремиссия.

Эффективность терапии месалазином и реафероном. Через 3 месяца терапии незначительно выраженные симптомы язвенного колита сохранялись у 4 из 17 человек. Умеренные побочные эффекты отмечены у 9 больных (гипертермия и астенизация при начальном введении реаферона, чувство тяжести в эпигастрии).

Сумма клинико-эндоскопических баллов составила 16,74±2,56, т.е. на 75% ниже по сравнению с началом лечения. Отмечена значимая положительная динамика клинических симптомов язвенного колита (уменьшение или исчезновение внекишечных проявлений, улучшение показателей уровня гемоглобина и эритроцитов, нормализация протеинограммы и количества лейкоцитов). Сумма рентгено-эндоскопических баллов составила 17,4±6,35, что на 78,5% ниже по сравнению с началом лечения. Отмечено существенное снижение ИГА: сумма баллов составила 13,25±4,05 по сравнению с 45,0±2,25 до лечения, т.е. на 70,6% ниже. Т.е. в целом на фоне терапии месалазином и реафероном отмечено отчетливое улучшение клинико-лабораторных, рентгено-эндоскопических и гистологических признаков язвенного колита.

Среди 17 пациентов через 3 месяца терапии месалазином и реафероном полная клинико-эндоскопическая ремиссия была достигнута у 13 (76,5%) больных, неполная - у 3 (17,6%) больных, а резистентным к проводимой терапии оказался только 1 пациент (5,9%). Важно и то, что улучшение морфологических показателей слизистой оболочки толстой кишки с достижением гистологической ремиссии язвенного колита замечено у 11 пациентов (64,7%).

Эффективность терапии месалазином и деринатом. Через 3 месяца терапии незначительно выраженные клинические симптомы сохранялись у 5 из 16 человек, у 3 - дефицит массы тела, а у 2 - астенический синдром. На фоне поддерживающей терапии месалазином у 2 из 17 пациентов отмечены побочные явления (отрыжка, чувство тяжести в эпигастрии), не требующие отмены лечения.

Сумма клинико-эндоскопических баллов через 3 месяца составила 22,28±8,89 балла, что на 64,8% ниже по сравнению с исходным уровнем (62,25± 17,42 балла). Сумма рентгено-эндоскопических баллов составила 22,12±6,15 балла (на 64,2% ниже-66,31 ±19,5). ИГА снизился с 47,0± 1,61 баллов на 40,5% и составил 27,95±6,43 балла. Следовательно, обнаружена положительная динамика клинико-лабораторных, рентгено-эндоскопических и гистологических симптомов.

Полная клинико-эндоскопическая ремиссия достигнута у 11 больных (68,75%), неполная- у 4 (25%) больных, резистентным к проводимой терапии

оказался 1 пациент (6,25%). Гистологическая ремиссия язвенного колита достигнута у 5 (31,25%) больных, при этом ИГА через 3 месяца не превышал 33 баллов.

Оценка консолидации ремиссии язвенного колита при помощи критериев доказательной медицины. Через 3 месяца лечения во всех наблюдаемых группах наблюдали снижение как индекса Масевича, так и ИГА язвенного колита, что свидетельствует об улучшении суммарных показателей активности язвенного колита во всех группах при длительной терапии (таблица 4)-

таблица 4

Группы ■ Через 15 дней терапии Через 3 месяца лечения

пациентов Индекс Масевича ИГА Индекс ' Масевича ИГА

Группа 1 (ч=16) 90,14 ±8,61 36,25 ±1,80 72,69 ±13,05 32,46 ±6,35

Группа 2 (п=18) 65,97 ±5,53 44,07 ±1,46 48,07 ± 8,6 26,54 ±2,1

Группа 3 (п=17) 85,03 ±11,6 35,85 ±2,05 34,03 ±9,75 23,85 ± 3,95

Группа 4 (п=17) 61,48 ±9,85 39,82 ±1,71 34,38 ±6,9 28,12 ± 5,15

Вместе с тем степень снижения индексов в разных группах была различной. Так, индекс Масевича почти на 60% понизился в группе месалазина и реаферона, в то время как при монотерапии стандартными дозами месалазина снижение составило только 20%. Но при анализе динамики ИГА были получены несколько иные данные, которые лишь по тенденции совпадали с эндоскопическими признаками. Риск неблагоприятного исхода через 3 месяца терапии был наиболее низок у пациентов получавших лечение месалазином и реафероном, что подтверждают сравнительные данные, приведенные в таблице 5.

таблица 5

Группы пациентов САР СОР NN1

Группа 1 (месалазин 3 г/суг) и группа 2 (месалазин 8 г/сут) 0,07 11,2% 14,3

Группа 1 (месалазин 3 г/суг) и группа 3 (месалазин и реаферон) 0,39 63% 2,6

Группа 1 (месалазин 3 г/суг) и группа 4 (месалазин и деринат) 0,27 43% 3,7

Очевидно, что через 3 месяца лечения максимальная эффективность терапии по показателям САР, СОР и NN7 отмечена у пациентов 3 группы. Так, максимальное значение САР имели пациенты 3 группы (сочетанная терапия

месалазином и реафероном), что доказывает преимущества этой терапии среди других используемых схем. В то же время терапия месалазином и деринатом также имеет отчетливые преимущества перед монотерапией стандартными дозами месалазина: САР = 0,27, СОР = 43% и NN7 = 3,7, но несколько уступает эффективности терапии месалазином и реафероном. При этом нужно подчеркнуть, что терапия повышенными дозами месалазина в ряде случаев способствует более активной индукции ремиссии или потенцирует эффекты дополнительных возможностей лечения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Исследование, осуществленное в составе 4-х рандомизированных групп пациентов, позволило объективно сравнить эффективность терапии язвенного колита стандартными и повышенными дозами месалазина, а также комбинаций месалазина с некоторыми иммуномодулирующими препаратами - реафероном и деринатом.

Существующие стандарты терапии обострения язвенного колита средней тяжести включают месалазин, эффективность препаратов которого (сульфасалазин, салофальк, мезакол, пентаса и др.) известна, а рекомендуемые дозы обычно составляют от 2 до 4 г в сутки. Вместе с тем имеются сообщения и о резистентности пациентов к таким дозам. Поэтому внимание привлекли сообщения отдельных авторов об эффективности повышенных доз месалазина для более активного лечения в первые дни рецидива язвенного колита, а также о возможностях альтернативной иммуномодулирующей терапии без включения прямых иммуносупрессантов.

Альтернативные варианты лечения в своей совокупности были оценены с применением традиционных методов статистики, а также с привлеченивк критериев медицины, основанной на доказательствах. В процессе исследования предложен индекс гистологической активности, который, дополняя индекс клинической активности язвенного колита по Масевичу, также позволил объективно судить о наступлении ремиссии заболевания и о консолидации его ремиссии. Мы убедились, что морфологическая ремиссия заболевания практически у всех пациентов, чувствительных к проводимой терапии, наступает значительно позднее, чем клиническая и эндоскопическая, формируясь у части больных к окончанию 3-го месяца терапии.

Имеет практическое значение также и то, что полученные результаты показали, что по клинико-эндоскопическим и гистологическим проявлениям активности язвенного колита на разных этапах терапии (индукция или поддержание ремиссии) к больным необходим дифференцированный подход, включая оценку индивидуальной клинической картины у конкретного пациента.

Нетрудно заметить, что, с учетом предлагаемых методических подходов, могут быть объективно пересмотрены представления по проблеме резистентности больных язвенным колитом к проводимой терапии, а сами критерии активности заболевания могут быть использованы для адекватной и своевременной коррекции проводимого лечения. Так, исследование показало, что введение в комплексную терапию дерината позволяет индуцировать

клинико-эндоскопическую ремиссию заболевания у 2/3 больных.

В целом, сравнительный анализ показал, что результаты 2-недельной терапии могут служить отправной точкой для принятия дальнейшего решения о тактике ведения больного. Например, увеличение срока лечения стандартными дозами месалазина не оказывало существенного влияния на отдаленные результаты, хотя и снижалась частота резистентности. У пациентов, которых лечили повышенными дозами месалазина, полная клинико-эндоскопическая ремиссия язвенного колита была достигнута почти в 50% случаев, но число пациентов, резистентных к терапии, существенно не менялось. В тоже время 3-месячная терапия месалазином и реафероном показала выраженные преимущества перед 2-недельным курсом аналогичной терапии.

В целом полученные результаты показали, что возможны гибкие, может быть иные, подходы к построению тактики лечения для достижения и консолидации ремиссии у больных язвенным колитом, что нуждается в дальнейших исследованиях.

ВЫВОДЫ

1. У больных язвенным колитом помимо определения клинико-эндоскопической активности заболевания целесообразно изучать выраженность морфологических изменений слизистой оболочки толстой кишки и рассчитывать индекс гистологической активности. Индекс гистологической активности язвенного колита является важным дополнительным критерием для оценки тяжести обострения, эффективности терапии и прогноза качества ремиссии язвенного колита.

2. Строгие параллели между клинико-эндоскопической и гистологической активностью язвенного колита отсутствуют. Морфологические изменения слизистой оболочки толстой кишки у пациентов со средней тяжести обострением язвенного колита неоднородны, при этом гистологическая активность может колебаться показателей, характерных для обострения легкой степени до показателей обострения тяжелой степени.

3. Монотерапия месалазином в стандартных дозах эффективна у пациентов с обострением язвенного колита средней степени тяжести, но пограничным с обострением легкой степени тяжести и при отсутствии внекишечных проявлений и осложнений, и при умеренно высоком индексе гистологической активности. Кратковременное повышение суточной дозы месалазина до 8 г снижает вероятность развития резистентности к лечению и повышает эффективность монотерапии.

4. Наиболее эффективной для достижения ремиссии язвенного колита с обострением средней тяжести в соответствии с критериями доказательной медицины следует считать сочетанную терапию месалазином и деринатом. Эта схема лечения может быть рекомендована пациентам с системными проявлениями язвенного колита, сопутствующими заболеваниями, включая патологию органов пищеварения. Ограничивают применение дерината выраженные ректальные кровотечения, фебрильная лихорадка и высокий лейкоцитоз.

5. Наиболее эффективной схемой для консолидации ремиссии язвенного колита следует считать сочетанную терапию месалазином и реафероном. Данная схема эффективна у больных с обострением язвенного колита средней тяжести в сочетании с внекишечными проявлениями. Ограничивают применение реаферона синдром интоксикации, высокий лейкоцитоз и фебрильная лихорадка.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У пациентов с язвенным колитом целесообразно осуществлять балльную оценку степени тяжести обострения по совокупности выраженности клинико-эндоскопических симптомов, для чего рекомендуется индекс Масевича.

2. Для повышения эффективности оценки активности заболевания рекомендуется дополнительный расчет индекса гистологической активности, а период наступления ремиссии язвенного колита целесообразно определять по сочетанию положительной динамики клинико-эндоскопических и гистологических признаков.

3. При обострении язвенного колита средней тяжести пациентам с наличием системной (внекишечной) симптоматики, но при отсутствии выраженных симптомов интоксикации для ускорения наступления ремиссии рекомендуется сочетанная терапия препаратами месалазина и иммуно-модулирующими средствами (реаферон по 1 млн МЕ 3 раза/неделю или деринат по 75 мг/сут внутримышечно в течение 5 дней начала лечения). Реаферон при применении в течение 3 месяцев может быть показан для улучшения отдаленных результатов лечения.

4. У пациентов с обострением язвенного колита средней тяжести, при монотерапии месалазином, с целью снижения частоты резистентности, может быть рекомендован и безопасно применяться 7-10 дневный курс лечения повышенными дозами месалазина (до 8 г/сут).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 .Ю.Ю.Асанин" Индекс Масевича: новый подходк оценке клинико-эндоскопической активности язвенного колита" // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга.-2004 г.-№1.-С.14-16 (В.Ю.Голофеевский, А.В.Герасимова, С.И.Ситкин)

2.Ю.Ю.Асанин" Индекс активности язвенного колита (Индекс Масевича): оценка эффективности дополнительных возможностей терапии// Материалы 6-ого международного Славяно-Балтийского научного форума "Санкт-Петербург-Гастро-2004". 2ОО4.-С.М6.( В.Ю.Голофеевский, А.В.Герасимова, С.И.Ситкин)

3.Ю.Ю.Асанин" Натрия дезоксирибонуклеат (деринат)как эффективное средство достижения ремиссии язвенного колита // Материалы 6-ого международного

Славяно-Балтийского научного форума "Санкт-Петербург-Гастро-2004". 2004.-С.М6.( В.Ю.Голофеевский, А.В.Герасимова)

4.Ю.Ю.Асанин" Современная терапия средне- тяжелых форм язвенного колита// Доклад на Санкт-Петербургской медицинской ассамблее «Врач-Провизор -Пациент».2003 .(В.Ю.Голофеевский, А.В.Герасимова)

»253 8 g

Актуальность проблемы. Неспецифический язвенный колит представляет собой одну из наиболее сложных и не решенных проблем современной гастроэнтерологии. По уровню заболеваемости язвенный колит уступает многим другим гастроэнтерологическим заболеваниям, но по тяжести течения, частоте осложнений и летальности он занимает одно из первых мест в структуре болезней желудочно-кишечного тракта [Шульц Х.И., 1995, Юхвидова Ж. М., 1997, Balger К., 1996] Постоянный интерес к проблеме язвенного колита обусловлен тем, что несмотря на многолетнюю историю его изучения, этиология и патогенез заболевания остаются до конца не выясненными, а схемы терапии нуждаются в совершенствовании [Балбайтис Ю.В., 1986, Голофеевский В.Ю., 1999, Логинов А.С., 2000, Adler G., 1997]. За последние годы наблюдается тенденция к увеличению частоты язвенного колита и прогнозируется «эпидемия» этого заболевания в Восточной Европе, в том числе и в России. По данным Е.А. Белоусовой эпидемиологические показатели язвенного колита в России отличаются от показателей в других странах негативными тенденциями: преобладанием тяжелых и осложненных форм с высокой летальностью [Белоусова Е.А. с соавт., 2003].

Многообразие клинических форм язвенного колита усложняет диагностику заболевания и оценку активности процесса в фазе его обострения, тогда как последняя во многом определяет успешность проводимой терапии. При этом в условиях неадекватно проводимого лечения повышается вероятность осложнений, инвалидизация пациентов трудоспособного возраста и возрастает количество летальных исходов [Бурмистрова A.JI., 1994, Левитан М.Х., 1982, Morson B.C., 1972]. До настоящего времени не существует общепринятых критериев оценки активности язвенного колита [Масевич Ц.Г., 2001, Першко A.M., 2003, Becken W.L., 1982]. Большинство предлагаемых способов не лишены недостатков, главными из которых следует признать отсутствие комплексного учета клинико-лабораторных, эндоскопических и гистологических данных при определении тяжести текущего обострения заболевания [Герасимова А.В., 2003, Jarnerof G., 1987]. Поэтому до настоящего времени не прекращаются попытки совершенствования методик, улучшающих качество диагностики язвенного колита и позволяющих повысить эффективность его терапии [Герасимова А.В., Голофеевский В.Ю., 2003].

Публикации, посвященные различным аспектам терапии язвенного колита, многочисленны. Наличие большого числа предлагаемых схем лечения в значительной степени свидетельствует о неудовлетворенности исследователей достигнутыми результатами. Даже наиболее современные методы терапии язвенного колита нередко дают неудовлетворительные результаты. Это заставляет исследователей вновь и вновь возвращаться к поиску схем лечения, позволяющих повысить эффективность терапии, уменьшить вероятность побочных эффектов и увеличить продолжительность ремиссии заболевания [Шифрин О.С., 2001, Румянцев В.Г., 2002, Brattsand R., 1990, Gordon F.H., 2002].

В последние два десятилетия при лечении различных внутренних, в том числе гастроэнтерологических, заболеваний стали изучаться эффекты ряда иммуномодулирующих препаратов [Логинов А.С., 1991; ВаГшберг Ю.П., 1993]. Поэтому, с учетом того, что доказана важнейшая роль иммунологических нарушений в патогенезе язвенного колита, применение иммуномодулирующих препаратов в комплексном лечении заболевания является перспективным [Ивашкин В.Т., 1988, Ткаченко Е.И., 2000, Baert F., 1995]. Препараты дезоксирибонуклеиновой кислоты в этом отношении наименее изучены, хотя в литературе широко представлены данные об их успешном применении при иммунодефицитных состояниях, при «терапевтических» инфекциях, в онкологической, эндокринологической и дерматологической практике. Однако возможность и эффективность использования препаратов ДНК в комплексной терапии больных с воспалительными заболеваниями кишечника практически неизвестна.

Еще одной проблемой лечения язвенного колита является то, что для объективизации эффективности терапии целесообразно проведение сравнительного анализа различных схем терапии с использованием меюдов медицины, основанной на доказательствах или, иначе, доказательной медицины [Илавинский СЛ., 2000J. Принципы доказательной медицины в оценке эффективности лечения язвенного колита используются, в основном, в работах зарубежных авторов, но в отечественной литературе представлены в единичных исследованиях [Масевич Ц.Г., 2001, АгЬег N. et al., 1995, Danielsson A. et al., 1987].

Таким образом, высокая социальная значимость проблемы язвенного колита, отсутствие стандартов диагностики заболевания, необходимость индивидуализации лечения, важность дальнейшего поиска оптимальцых, научно обоснованных, лечебных подходов к терапии язвенного колита делают проведение данного исследования актуальным.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Осуществить сравнительный анализ новых возможностей фармакотерапии неспецифического язвенного колита и усовершенствовать методику оценки его активности в периоде рецидива заболевания и в динамике его течения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Г. Усовершенствовать систему балльной оценки клинико-лабораторной и морфологической картины слизистой оболочки толстой кишки у больных язвенным колитом средней тяжести с учетом коэффициента значимости каждого признака.

2. Оцешггь эффективность терапии 5-АСК в стандартных и повышенных дозах на индукцию и поддержание ремиссии у больных с обострением язвенного колита средней тяжести.

Оценить эффективность сочетанной терапии натрия дезоксирибонуклеата и 5-АСК в индукции и поддержании ремиссии у больных с обострением язвенного колита средней тяжести. 4. Оценить эффективность сочетанной терапии реафероном и 5-АСК в индукции и поддержании ремиссии у больных с обострением язвенного колита средней тяжести.

Провести сравнительную оценку эффективности предложенных рхехМ лечения больных язвенным колитом с обострением средней тяжести с применением критериев медицины, основанной на доказательствах.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые на основании комплексной оценки показана неоднородность морфологических характеристик слизистой оболочки толстой кишки у пациентов со среднетяжелой формой обострения неспецифического язвенного колита. Впервые, с учетом коэффициента значимости, проведена балльная оценка гистологических характеристик слизистой оболочки толстой кишки, что позволило объективно уточнить фазу текущего обострения язвенного колита и оптимизировать сроки лечения пациента. Установлено, что использование повышенных доз препаратов 5-АСК позволяет существенно повысить эффективность лечения обострения язвенного кодита. Впервые продемонстрировано, что введение в комплексную терапию им-муномодулирующего препарата натрия дезоксирибонуклеата» ускоряет наступление ремиссии заболевания. Установлено, что применение реафе-рона в комплексной терапии обострения язвенного колита удлиняет фгру ремиссии заболевания. Впервые показана возможность индивидуализации терапии язвенного колита путем выбора различных схем лечения, что позволяет учесть особенности течения заболевания у каждого пациента.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Создан новый подход к терапии язвенного колита средней тяжести с учетом морфологических изменений в слизистой оболочке толстой кишки. Полученные результаты позволяют рекомендовать использование балльной оценки гистологических характеристик слизистой оболочки толстой кишки (модифицированный индекс Масевича) в диагностике язвенного колита, оптимизировать сроки лечения пациентов с обострением заболевания. Для индукции ремиссии язвенного колита у части пациентов с обострением заболевания рекомендуется применение комплексной терапии с использованием «Дерината» При среднетяжелых вариантах обострения язвенного колита оправдано кратковременное (до 5-7 дней) назначение повышенных доз препаратов 5-АСК. Удлинение фазы ремиссии при лечении среднетяжелой формы колита может быть достигнуто при включении в комплексную терапию заболевания препаратов интерферона.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1.У пациентов с язвенным колитом введение балльной оценки гистологических характеристик слизистой оболочки толстой кишки (с учетом коэффициента значимости) позволяет более объективно оценивать фазы заболевания и осуществлять выбор адекватной по интенсивности и продолжительности терапии.

2. Схема терапии, включающая кратковременный (5-7 дней) курс терапии препаратами 5-АСК в повышенных суточных дозах (до 8,0 г) и дальнейший курс терапии в стандартных дозах, является безопасной, позволяет повысить эффективность лечения язвенного колита в фазе обострения средней тяжести и ускорить достижение ремиссии.

3. При обострении язвенного колита средней тяжести дополнение базисной терапии «Деринатом» позволяет более активно индуцировать ремиссию заболевания, а рекомбинантный альфа-интерферон (реаферон), используемый также в сочетании с базисными препаратами, позволяет достоверно улучшить отдаленные результаты лечения.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения работы обсуждались на заседании гастроэнтерологической секции Санкт-Петербургского научно- практического общества терапевтов им. С.П. Боткина и на заседании эндоскопической секции Санкт-Петербургского хирургического общества им. Н.И. Пирог ова [2004]. Материалы исследования были доложены на 6-ом Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2004», научно-практической конференции Ленинградского областного эндоскопического общества [2004].

РЕАЛИЗАЦИЯ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Полученные результаты используются в клинической и учебной работе кафедры общей терапии № 2 Военно-медицинской академии, в работе гастроэнтерологических отделений 442 Окружного военно-клинического госпиталя им. З.П. Соловьева, в работе гастроэнтерологического и эндоскопического отделений Городского диагностического центра № 1 Санкт-Петербурга.

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.

СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Работа изложена на 164 страницах машинописного текста, иллюстрирована 6 рисунками и 20 таблицами. Работа состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Библиографический указатель включает 230 источников, из которых 101 отечественных и 129 зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ

1. У больных язвенным колитом помимо оценки выраженности клинико-инструментальных проявлений заболевания (по индексу Рахмилевича или Масевича) целесообразно оценивать выраженность морфологических изменений слизистой оболочки толстой кишки (т.н. индекс гистологической активности). Индекс гистологической активности язвенного колита является дополнительным критерием в оценке тяжести обострения язвенного колита, эффективности терапии, прогнозе сроков наступления ремиссии.

2. Морфологические изменения слизистой оболочки толстой кишки у пациентов со среднетяжелым обострением язвенного колита неоднородны, индекс гистологической активности у наблюдаемых больных колебался от 34 баллов (обострение легкой степени) до 78 баллов (обострение тяжелой степени). Не прослежено полного параллелизма между улучшением клинико-эпдоскопических признаков и гистологических характеристик язвенногоколита.

3. Монотерапия месалазином в стандартных дозах может считаться адекватной терапией у пациентов с обострением язвенного колита средней степени тяжести, пограничным с обострением легкой степени (индекс Масевича от 91 до 118 баллов), при отсутствии у пациента внекишечных проявлений и при индексе гистологической активности от 34 до 60 баллов. Для снижения вероятности развития резистентности и повышения эффективности монотерапии, первые десять дней лечения суточная доза месалазина может быть увеличена до 8 г (4 г per os и 4 г per rectum).

4. По критериям научно-доказательной медицины, наиболее эффективной в достижении ремиссии средиетяжелого обострения язвенного колита следует считать сочетанную терапию месалазином в дозе 3 грамма/сутки и натрия дезоксирибонуклеатом (75 мг/сутки в течение 5 дней внутримышечно). Данная схема лечения может быть рекомендована пациентам среднетяжелым обострением язвенного колита при наличии системных проявлений заболевания, при сочетании язвенного колита с аутоиммунным тиреоидитом, язвенной болезнью, желчекаменной болезнью и дискинезией желчевыводящих путей, при склонности пациента к простудным заболеваниям. Следует осторожно назначать натрия дезоксирибонуклеат при склонности больного к кишечным кровотечениям, при фебрильной температуре и высоком лейкоцитозе.

5. По критериям научно-доказательной медицины наиболее эффективной в консолидации ремиссии язвенного колита следует считать сочетанную терапию месалазином в дозе 3 грамма/сутки и реафероном (1млн ME 3 раза в неделю внутримышечно). Данная схема, длительностью не менее 3 месяцев, может быть рекомендована пациентам среднетяжелым обострением язвенного колита с наличием внекишечных проявлений. Назначение реаферона не рекомендовано больным с изначально выраженными симптомами интоксикации, с высоким лейкоцитозом и фебрильной лихорадкой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У пациентов с язвенным колитом целесообразно по совокупности клинико-эндоскопических симптомов, осуществлять балльную оценку степени тяжести текущего обострения заболевания, для чего рекомендуется использовать индекс Масевича.

2. Для повышения эффективности оценки активности заболевания рекомендуется дополнительный расчет индекса гистологической активности, а период наступления ремиссии язвенного колита целесообразно определять по сочетанию положительной динамики клинико-эндоскопических и гистологических признаков.

3. При обострении язвенного колита средней тяжести пациентам с наличием системной (внекишечной) симптоматики, но при отсутствии выраженных симптомов интоксикации для ускорения наступления ремиссии рекомендуется сочетанная терапия препаратами месалазина и иммуномодулирующими средствами (реаферон по 1 млн ME 3 раза/неделю или натрия дезоксирибонуклеат по 75 мг/сут внутримышечно в течение 5 дней с начала лечения). Для улучшения отдаленных результатов лечения показано применение реаферона в течение 3 месяцев.

4. При монотерапии месалазином среднетяжелого обострения язвенного колита, с целью снижения частоты резистентности, показано применение в течение первых 7-10 дней месалазина в повышенных дозах (до 8 г/сут).