Клинико-лабораторное обоснование целесообразности применения ксимедона у больных с посттравматическими гнойно-воспалительными осложнениями

Ягудина, Лейла Асхатовна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Клинико-лабораторное обоснование целесообразности применения ксимедона у больных с посттравматическими гнойно-воспалительными осложнениями

ДИССЕРТАЦИЯ

Клинико-лабораторное обоснование целесообразности применения ксимедона у больных с посттравматическими гнойно-воспалительными осложнениями - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Ягудина, Лейла Асхатовна Казань 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-лабораторное обоснование целесообразности применения ксимедона у больных с посттравматическими гнойно-воспалительными осложнениями

На правах рукописи

Ягудина Лейла Асхатовна

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ЦЕЛЕСООБРАЗНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ КСИМЕДОНА У БОЛЬНЫХ С ПОСТТРАВМАТИЧЕСКИМИ ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ОСЛОЖНЕНИЯМИ.

Фармакология, клиническая фармакология -14.00.25, патологическая физиология -14.00.16

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Казань-2005

Работа выполнена в ГУО ДПО «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные руководители: доктор медицинских наук,

профессор Зиганшина Лилия Евгеньевна; доктор медицинских наук, профессор Цибулькин Анатолий Павлович Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Хафизьянова Рофия Хафизьяновна;

доктор медицинских наук,

профессор Белопухов Валерий Матвеевич

Ведущая организация: Российский государственный медицинский университет.

Защита состоится « & » 200& г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.034.01. при ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» (420012, Казань, ул. Бутлерова, 49).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» по адресу: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 49 б. Автореферат разослан « 6 »

Ученый секретарь диссертационного совета, профессор

А.П. Киясов

1 л^утз

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Поиск средств и способов лечения

травматической болезни является актуальной задачей медицинской науки, решение которой возможно только на основе точных знаний патогенеза данного заболевания. В России механическая травма находится на втором месте среди причин временной нетрудоспособности и смертности, на третьем -первичной инвалидности, на четвертом в структуре зарегистрированной заболеваемости.

Механическая травма и часто следующая за ней хирургическая операция вызывают выраженный в той или иной степени иммунодефицит, который можно отнести к разряду вторичного. Воздействие повреждающего фактора на иммунную систему будет зависеть: а) от силы и продолжительности этого воздействия; б) от общего состояния организма; в) генетического контроля иммунного ответа; г) исходного состояния иммунной системы (Б.В. Пинегин с соавт., 1999). Поэтому одно и то же повреждение у разных пациентов может оказывать различный по интенсивности неблагоприятный эффект на иммунную систему.

В свою очередь, снижение иммунологической реактивности является основной причиной развития посттравматических инфекционных осложнений. Поэтому, в комплекс лечения и профилактики посттравматических гнойно-воспалительных осложнений целесообразно вводить иммунотропные лекарственные средства, направленные на восстановление нарушенного иммунитета.

Перспективным подходом к ведению больных с посттравматическими инфекционными осложнениями является включение в комплекс лечебных

мероприятий отечественного препарата пиримидиновог

I »»ос НАЦИОНАЛЬНАЯ Н

' ¿"»^ I

- дигидро - 4, 6 - диметил - N - (Р - оксоэтил) - пиримидинон-2), Государственный Реестр лекарственных средств, № 93/187/7, 2000г.)

противовоспалительное, ранозаживляющее воздействие, на его свойствах улучшать микроциркуляцию, нормализовать свертывающую и противосвертывающую системы крови, уменьшать частоту образования келоидных рубцов (Регистр лекарственных средств, разрешенных к применению в России, 2001; С.М. Горбунов с соавт., 1978; Измайлов Г.А. с соавт., 1986; О.С. Кочнев с соавт., 1986; В.И. Погорельцев, 1991; Ю.Д. Слабнов, 1998; С.Г. Измайлов с соавт., 2000).

В связи с вышеуказанным, представляет практический и научный интерес исследование влияния ксимедона на течение и исход посттравматических гнойно-воспалительных осложнений.

Цель исследования - клинико-лабораторное обоснование целесообразности применения ксимедона у больных с посттравматическими гнойно-воспалительными осложнениями.

Поставленная цель конкретизирована следующими задачами:

1. Оценить состояние иммунологической реактивности у больных в раннем посттравматическом периоде.

2. Проследить изменения показателей иммунологической резистентности у больных с посттравматическими гнойно-воспалительными осложнениями в зависимости от степени тяжести последних.

3. Изучить влияние ксимедона на состояние иммунологической реактивности у больных с постгравматическими гнойно-воспалительными осложнениями.

4. Изучить клиническую эффективность ксимедона в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых испытаниях у пациентов с посттравматическими гнойно-воспалительными осложнениями.

Научная новизна

Выявлены изменения иммунологической реактивности пациентов, характерные для раннего посттравматического периода.

Впервые, с использованием методов доказательной медицины, выявлены отдельные изменения иммунологических параметров, а также комплексные изменения в иммунограмме, сопряженные с подавлением иммунологической резистентности и последующим тяжелым течением постгравматических гнойно-воспалительных осложнений.

Впервые в клинических рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых испытаниях показана эффективность ксимедона у больных с посттравматическими гнойно-воспалительными осложнениями и разработаны рекомендации для его применения.

Клиническая эффективность ксимедона в виде ускорения полноценной ликвидации гнойно-воспалительного процесса была связана с нормализацией параметров лейкограммы, повышением активности фагоцитарного звена, увеличением количества СОЗ, СВ4 лимфоцитов, возрастанием иммунорегуляторного индекса.

Практическая значимость

а) прогнозирования как вероятности, так и степени тяжести гнойно-воспалительных осложнений в этих группах больных;

б) выделения группы иммунологических показателей, рекомендуемых для оценки степени иммуномодулирующей эффективности ксимедона.

Полученные результаты позволяют рекомендовать включение ксимедона в комплекс лечения больных с посттравматическими гнойно-воспалительными осложнениями в стационарных и амбулаторных условиях.

Разработаны оптимальные схемы лечебного применения ксимедона у больных с посттравматическими гнойно-воспалительными осложнениями. Положения, выносимые на защиту.

1. Ранний посттравматический период сопровождается снижением уровня иммунологических параметров пациентов, что прослеживается в течение 12-дневного периода наблюдения.

2. Развитие посттравматических гнойно-воспалительных осложнений и их тяжесть находятся в прямой корреляционной связи с характером и выраженностью изменений иммунологических показателей.

3. Иммунокорригирующее влияние ксимедона у пациентов с посттравматическими гнойно-воспалительными осложнениями проявляется нормализацией параметров лейкограммы, повышением активности фагоцитарного звена, увеличением количества С03, СЭ4 лимфоцитов, возрастанием иммунорегуляторного индекса.

4. Клиническая эффективность ксимедона в лечении больных с посттравматическими гнойно-воспалительными осложнениями выражается сокращением сроков нормализации температуры, очищения гнойной раны и ускорением ее заживления.

Апробация работы

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на научно-практических конференциях молодых ученых (Казань, 1995; 1997; 2003; 2004

гг.; Пенза, 2004 г.), а также на III Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 2004 г.).

Публикации

По результатам данного исследования опубликовано 11 работ.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностический процесс травматологического отделения РКБ № 1 и отделений гнойной хирургии и травматологии НИЦТ «ВТО».

Основные положения работы используются при чтении лекций и проведении занятий на кафедрах Клинической лабораторной диагностики и Клинической фармакологии Казанской государственной медицинской академии.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 176 страницах машинописного текста с Приложением. Состоит из введения, литературного обзора, собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 43 рисунками и 6 таблицами в тексте. Приложение содержит 29 таблиц. Список литературы включает 155 отечественных и 64 зарубежных источника.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Под наблюдением находилось 120 больных и 34 клинически здоровых добровольца. В первой серии исследований под наблюдением находились 17 пациентов: 14 мужчин и 3 женщины в возрасте от 17 до 58 лет с переломами костей нижних конечностей, тазовых костей, нижней челюсти и множественными переломами. Группой контроля служили 34 клинически

здоровых добровольца. Исследование иммунограммы проводили на 1-ые, 4-ые и 12-ые сутки после травмы.

Во второй серии исследований под наблюдением находились 2 группы больных: 1) больные с посттравматической гнойной инфекцией мягких тканей, костей и суставов - 35 человек, из них 29 мужчин и 6 женщин в возрасте от 14 до 37 лет; 2) хирургические больные с гнойно-воспалительными заболеваниями, не связанными с травмой - 20 человек, из них 11 мужчин и 9 женщин в возрасте от 15 до 65 лет. Длительность заболевания у разных пациентов колебалась в широких пределах, поэтому сроки исследования иммунограммы были индивидуальными для каждого больного. Первое определение иммунограммы проводили в стадии максимального развития инфекционного процесса, второе исследование выполняли в стадии завершения клинических проявлений и, наконец, последнее - при выписке.

В третьей серии исследований испытания проводили в дизайне двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования. Первую группу (опытную) составили 23 пациента в возрасте от 14 до 57 лет, из них 16 мужчин и 7 женщин, наблюдавшиеся в динамике посттравматического гнойного осложнения, получавшие, наряду со стандартным хирургическим и консервативным лечением, ксимедон внутрь в суточной дозе 1,5 г продолжительностью 10 дней (6 пациентов), 20 дней (5 пациентов), 30 дней (11 пациентов). Вторую группу (плацебо-контрольную) составили 25 аналогичных больных в возрасте от 17 до 62 лет, из них 16 мужчин и 9 женщин, принимавших, наряду со стандартным лечением, плацебо также в течение 10 -30 дней.

Для решения поставленных задач у пациентов оценивали: субъективное самочувствие, аппетит, сроки нормализации температуры, сроки заживления гнойной раны. Также больным проведены следующие лабораторные тесты:

исследование лейкограммы; определение дифференцировочных антигенов лимфоцитов CD3, CD4, CD8, CD22 в реакции непрямой иммунофлуоресценции с помощью моноклональных антител серии ИКО (ВОНЦ АМН РФ); подсчет иммунорегуляторного индекса CD4/CD8; исследование фагоцитарной активности нейтрофилов в тесте фагоцитоза с убитой культурой стафилококка и в НСТ-тесте (Маянский А.Н., Маянский Д.Н., 1989); оценка активности системы комплемента по 50% гемолизу эритроцитов барана; определение содержания в сыворотке крови иммуноглобулинов классов G, М, А методом радиальной иммунодиффузии в геле (Mancini G. et al., 1964); выявление в сыворотке крови циркулирующих иммунных комплексов в реакции преципитации с полиэтиленгликолем (Гриневич Ю.А., Алферов А.Н., 1961).

Статистический анализ полученного материала проводили с использованием методов вариационной описательной статистики путем сравнения средних значений различных совокупностей по критерию Стьюдента. Также использовались методы доказательной медицины: расчет относительного риска, относительной пользы, повышения относительной пользы, коэффициента ассоциации (Р. Флетчер с соавт., 1998).

Результаты собственных исследований и их обсуждение

Изменения иммунологических показателей в раннем посттравматическом периоде.

Уже в первые часы после травмы наблюдались существенные изменения в составе периферической крови. Характерным явилось повышение общего количества лейкоцитов до 10,37 + 0,826 109/л, которое нормализовалось через 12-24 часа, в тяжелых случаях переходя в лейкопению. Количество же лимфоцитов в периферической крови, напротив, уменьшалось в динамике раннего посттравматического периода с сохранением низкого уровня в течение всего периода наблюдения (20,9 + 2,8% на 1-ые сутки; 24,1 + 2,0% на 4-ые

сутки и 27,4 + 3,1 на 12-ые сутки наблюдения по сравнению с 36,5 + 1,11% у доноров).

Изменения показателей активности фагоцитарного процесса связаны, в основном, с угнетением поглотительной (ФЧ составило 2,8 + 0,6 на 1-ые сутки; 3,5 + 0,14 на 4-ые сутки и 3,3 + 0,83 на 12-ые сутки после травмы по сравнению с 5,5 + 0,2 у доноров) и киллинговой активности нейтрофилов (НСТ-тест индуцированный составил 26,0 + 3,0% на 1-ые стуки, 40,2 + 4,7% на 4-ые сутки и 30,5 + 3,01% на 12-ые постгравматические сутки по сравнению с 57,9 + 1,2% у доноров).

Исследования уровня комплемента показали снижение его активности непосредственно после травмы (45,3 + 4,85% по сравнению с 56,6 + 2,51% у доноров) с последующим повышением до 61,0 + 8,1% на 4-ые сутки, вплоть до 12-го дня наблюдения - 97,3 + 12,86%.

Содержание абсолютного и относительного количества CD22 лимфоцитов было статистически достоверно снижено, начиная с первых суток после травмы в течение всех последующих сроков наблюдения (0,296 + 0,08 109/л; 0,284 + 0,072 109/л; 0,312 + 0,083 109/л соответственно на 1-ые, 4-ые и 12-ые сутки по сравнению 0,608 + 0,05 1 09/л у доноров). Концентрация сывороточных иммуноглобулинов М, G также была на низком уровне в раннем посттравматическом периоде: рис. 1 А и Б.

Число CD3 и CD4 лимфоцитов, как по абсолютным, так и по относительным показателям было достоверно снижено в течение всего срока наблюдения, а количество CD8 лимфоцитов полностью нормализовалось к 12-ому дню после травмы: рис. 2.

lg A Is M

□ Доноры

■ Больные 1-ые сутки

□ больные 4-ые сутки

□ больные 12-ые сутки

Рисунок 1А. Динамика изменения концентрации сывороточных иммуноглобулинов А, М на разных сроках после травмы. По оси абсцисс - классы сывороточных иммуноглобулинов; по оси ординат - концентрация сывороточных иммуноглобулинов (г/л).

Ig О

□ доноры

■ больные 1-ые сутки D больные 4-ые сутки О больные 12-ые сутки

Рисунок 1 Б. Динамика изменения концентрации сывороточных иммуноглобулинов й на разных сроках после травмы.

По оси абсцисс - класс иммуноглобулинов; по оси ординат - концентрация сывороточных иммуноглобулинов (г/л).

г доноры ■ 1-ые сутки

□ 4-ые сутки

□ 12-ые сутки

Рисунок 2. Динамика изменения относительного количества CD3, CD4 и CD8 лимфоцитов на разных сроках после травмы. По оси абсцисс - сроки наблюдения;

по оси ординат - относительное количество CD3, CD4, CD8 лимфоцитов (%).

Что касается иммунорегуляторного индекса С04/СБ8, то нашими исследованиями не выявлено достоверного снижения этого показателя.

Таким образом, у больных с травматическими переломами костей развивается вторичная иммунодепрессия, затрагивающая клеточные и гуморальные факторы естественного и адаптивного иммунитета. При благоприятном течении травматической болезни происходит медленное восстановление функций иммунной системы, но даже на 12-ые сутки после травмы большинство показателей иммунограммы достоверно ниже, чем у здоровых людей, что увеличивает риск возникновения посттравматических гнойно-воспалительных осложнений.

Изменения иммунологических показателей у больных с гнойными постгравматическими осложнениями.

Изменения лейкограммы у больных с постгравматическими гнойными осложнениями и гнойно-воспалительными заболеваниями без предшествовавшей травмы существенно не отличались от лейкограммы при классическом течении воспалительного процесса (М.И. Кузин, 1990). Однако обращает на себя внимание более медленная нормализация показателей у посттравматических пациентов.

Наиболее существенные изменения были обнаружены в функции фагоцитов. Хотя реакция фагоцитарной системы была неоднозначной, преобладало угнетение функции фагоцитов. Снижение процента фагоцитирующих клеток (ФП) наблюдали у 50% больных с посттравматическими осложнениями и у 20% пациентов с послеоперационными осложнениями. Повышение этого показателя соответственно отмечали у 35% и 75%. Та же закономерность сохранялась и для индуцированного и в меньшей степени для спонтанного НСТ-теста

(снижение индуцированного НСТ-теста встречалось у 58,8% пациентов с посттравматическими осложнениями и у 30,0% пациентов с послеоперационными осложнениями; повышение этого показателя встречалось соответственно у 32,3% и 55%). Повышение уровня спонтанного НСТ-теста, по которому можно судить о процессе респираторного взрыва, наблюдали в период развития клинических проявлений у 31,3% больных. В последующем у 72,7% из них течение болезни приняло тяжелый, плохо поддающийся лечению, затяжной характер. При этом возрастало и количество фагоцитирующих нейтрофилов (коэффициент корреляции составил 0,79). Обнаружена корреляционная связь средней степени (коэффициент корреляции 0,59) между высоким уровнем спонтанного НСТ-теста и тяжелым течением гнойно-воспалительного процесса.

Исследование системы комплемента показало повышение его активности у большей части больных. Однако высокая активность комплемента является мало информативным показателем для прогнозирования течения заболевания (коэффициент ассоциации высокой активности комплемента с неблагоприятным течением болезни составил -0,01).

Среднее содержание СБ22 лимфоцитов оказалось в пределах значений здоровых лиц в острый период заболевания. Однако изменения содержания В-лимфоцитов у разных больных были разнонаправленными. Относительное число пациентов с повышенным содержанием С022 лимфоцитов больше в группе не травмированных больных (60% против 40% посттравматических пациентов) и, напротив, доля больных с низким уровнем СБ22 лимфоцитов выше в группе пациентов, перенесших травму, и составила 38% против 10% у не травмированных. Лишь к моменту выписки больных число лиц с низким содержанием В-лимфоцитов уменьшилось в обеих группах.

При исследовании концентрации сывороточных иммуноглобулинов наиболее статистически значимые изменения наблюдали в уровне ^ в. Если у больных гнойно-воспалительными хирургическими заболеваниями повышение ^ в отмечалось в остром периоде болезни, то у посттравматических больных с гнойными осложнениями подъем уровня ^ в происходил с запозданием. Среди пациентов, не перенесших травму, повышенный уровень ^ в отмечали у 69% пациентов, начиная с острого периода заболевания вплоть до выписки. У посттравматических пациентов доля высокого уровня в остром периоде составила лишь 33%. В периоде завершения клинических проявлений число больных с повышенным содержанием ^ в составило уже 80%. Средняя же концентрация ^ А и М не выходила за пределы уровня здоровых лиц.

Статистическими расчетами установлена связь между тяжелым течением посттравматических гнойно-воспалительных осложнений и пониженным уровнем в (коэффициент корреляции 0,67).

Таким образом, замедленное формирование гуморального иммунитета является неблагоприятным фактором при развитии гнойно-воспалительных посттравматических осложнений. Основным показателем данного нарушения в иммунограмме является отсутствие в остром периоде заболевания типичного для воспаления повышения уровня ^ в, особенно в сочетании с низким содержанием В-лимфоцитов.

Что касается Т-клеточной системы, то у посттравматических больных развивалось стойкое угнетение этой системы с 1-го дня после травмы (как описано выше), и при развитии гнойных осложнений изменения со стороны Т-лимфоцитов усугублялись: рис. 3.

□ доноры

■ постгравматические осложнения

Рисунок 3. Динамика изменения относительного количества CD3, CD4 и CD8 лимфоцитов у больных в разгаре постгравматических осложнений. По оси абсцисс - доноры и больные с посттравматическими осложнениями; по оси ординат - относительное количество CD3, CD4, CD8 лимфоцитов (%).

Снижение содержания CD4, наряду с нормальным уровнем CD8, привело к достоверному снижению соотношения CD4/CD8 (1,24 + 0,11 против 1,49 + 0,04 у доноров) На стадии завершения клинических проявлений количество CD3 и CD4 пришло в норму, еще более повышаясь к моменту выписки больных. В последний срок наблюдения относительное содержание CD3 и CD4 достоверно не отличалось от нормы, но повышение их от уровня острого периода заболевания было статистически значимым.

Сопоставляя динамику изменения Т-лимфоцитов и их субпопуляций у посттравматических больных и пациентов, не перенесших травму, можно отметить низкий начальный уровень этих показателей и замедление их нарастания в процессе лечения у посттравматических пациентов.

Была установлена корреляционная связь неблагоприятного течения заболевания со сниженным содержанием в крови CD4 лимфоцитов и сниженным соотношением CD4/CD8 в остром периоде заболевания (коэффициент корреляции 0,65 и 0,47 соответственно).

Оценка эффективности применения ксимедона при посттравматических гнойно-воспалительных осложнениях.

Испытание эффективности ксимедона проводили в дизайне двойного слепого рандимизированного плацебо-контролируемого исследования у больных с посттравматическими гнойно-воспалительными осложнениями. Оценка эффективности лечения проводилась по клиническим (субъективные данные, сроки нормализации температуры, сроки заживления раны) и лабораторным (иммунограмма) критериям на сроках 10, 20 и 30 дней от начала терапии.

Субъективно больные отмечали улучшение самочувствия и выраженную положительную динамику гнойно-воспалительного процесса в 86% случаев в первой группе и в 56% случаев во второй группе. 40% больных второй группы не имели положительной динамики и 1 больной (4%) умер. Влияние лечения ксимедоном на субъективное самочувствие больных с посттравматическими гнойно-воспалительными осложнениями показано в таблице 1:

Таблица 1. Влияние лечения ксимедоном на субъективное самочувствие больных с посттравматическими гнойно-воспалительными осложнениями.

Критерий Ксимедон Плацебо

Улучшение самочувствия до выписки 18 14

Нет улучшения до выписки 5 11

Таким образом, относительная польза применения препарата, рассчитываемая как отношение частоты улучшения субъективного самочувствия в опытной группе к соответствующей частоте в контрольной группе, составила 1,91.

Нормализация температуры тела наступила у всех пациентов, получавших ксимедон, на 2-ые - 11-ые сутки от начала лечения. Однако, у 10% пациентов наблюдался рецидив гнойно-воспалительного процесса на сроках 1 месяц и 8 месяцев после окончания курса лечения. У больных второй группы нормализация температуры тела наблюдалась только в 56% случаев и на более отдаленных сроках - от 2 недель до 4 месяцев от начала приема плацебо. У 40% субфебрильная температура сохранялась при выписке.

Влияние применения ксимедона на нормализацию температуры тела показано в таблице 2:

Таблица 2. Влияние применения ксимедона на нормализацию температуры тела у больных с посттравматическими гнойно-воспалительными осложнениями.

Критерий Ксимедон Плацебо

Нормализация температуры до выписки 21 15

Нет нормализации температуры до выписки 2 И

Относительная польза применения ксимедона для ранней нормализации температуры тела составила 3,44. Повышение относительной пользы, демонстрирующее относительное повышение частоты ранней нормализации температуры в группе лечения по сравнению с контрольной группой, составило 2,44. Повышение абсолютной пользы, рассчитываемое как арифметическая разница в частоте ранней нормализации температуры между группами лечения и контроля, равнялось 0,44.

Исследовалась также эффективность применения ксимедона на заживление гнойно-воспалительных ран. Полное заживление раны зафиксировано у 95%

пациентов первой группы на сроках от 1 до 4 недель. И только у 5% пациентов наблюдалось медленное заживление раны. Четырем пациентам этой группы (19%) проводилась аутодермопластика. Полное приживление кожного лоскута произошло у трех больных и 60% приживление - у одного больного. Также 1 пациент из этой группы поступил с газовой гангреной. После 5 оперативных вмешательств, лечения противогангренозной сывороткой, курса гипербарической оксигенации и 30-дневного приема ксимедона отмечалась выраженная положительная динамика с полным заживлением раны через 6 месяцев.

Во второй группе пациентов полное заживление раны зафиксировано у 60% больных на сроках от 2 недель до 4 месяцев. У 36% гноетечение из раны или свища сохранялось вплоть до выписки, т.е. полного заживления раны не происходило. У одного больного наступил летальный исход на 45-ый день госпитализации на фоне приема плацебо.

Влияние применения ксимедона на сроки и полноту заживления гнойной раны представлены в таблице 3:

Таблица 3. Влияние применения ксимедона на сроки и полноту заживления гнойной раны у больных постгравматическими гнойно-воспалительными заболеваниями.

Критерий Ксимедон Плацебо

Полное заживление раны до выписки 22 15

Нет полного заживления раны до выписки 1 10

Из приведенных результатов видно, что наибольший клинический эффект ксимедон оказывает на процессы репаративной регенерации тканей.

Относительная польза ксимедона на раннее заживление раны составила 6,56. Повышение относительной пользы равнялось 5,56, а повышение абсолютной пользы-0,5.

Что касается лабораторных критериев оценки эффективности применения ксимедона, то 30-дневный курс лечения ксимедоном привел к полному восстановлению лейкограммы, тогда как в плацебо-контрольной группе полного восстановления параметров лейкограммы на 30-ый день не произошло.

Изучение факторов естественного иммунитета у больных посттравматическими гнойно-воспалительными осложнениями, в комплекс лечения которых входил пероральный прием ксимедона, выявило положительную динамику этих факторов в процессе лечения. При 30-дневном курсе лечения ксимедоном фагоцитарное число полностью восстановилось, тогда как у выздоровевших, не принимавших ксимедон, даже к моменту выписки нормализации этого показателя не происходило (5,9 + 1,1 при применении ксимедона и 2,9 + 0,14 при применении плацебо). Киллинговая активность нейтрофилов к концу курса лечения ксимедоном также повышалась и практически соответствовала поглотительной активности (завершенный фагоцитоз) - киллинговая активность до лечения 49,4 + 4,8%, а после 30-дневного лечения - 67,8 + 4,6%. Описанные положительные изменения не были сопряжены с естественным процессом выздоровления или с применением других методов лечения, т.к. в плацебо-контрольной группе снижение фагоцитарного числа, киллинговой активности нейтрофилов и незавершенность фагоцитоза сохранялись и через 30 дней наблюдения. Кроме того, тест фагоцитоза и НСТ-тест четко отражают динамику изменений естественного иммунитета пациентов в процессе лечения, поэтому могут быть рекомендованы как доступные и недорогие лабораторные маркеры мониторинга

эффективности ксимедона у больных с гнойно-воспалительными посттравматическими осложнениями.

Что касается показателей гуморального иммунитета, то лечение ксимедоном не привело к существенным изменениям этих параметров, т.к. они изначально были в пределах нормы.

Применение ксимедона у больных посттравматическими гнойными заболеваниями привело к выраженной стимуляции Т-клеточного иммунного ответа: таблица 4.

Итак, иммунокорригирующий эффект ксимедона выявлялся, как правило, при длительном приеме препарата, не ранее, чем на 20-ый день. Положительная динамика в опытной группе была стойкой, сохраняющейся до выписки больных из стационара. В плацебо-контрольной группе на ранних сроках наблюдения (10-ый день) также отмечалась положительная динамика, которая имела непродолжительный, нестойкий характер и, по-видимому, объяснялась психотерапевтическим эффектом лечения. Уже на следующих сроках наблюдения (20-ый день, 30-ый день) положительные изменения сменялись резким падением показателей.

Неоспоримыми преимуществами ксимедона в комплексном лечении больных посттравматическими гнойно-воспалительными осложнениями являются также: низкая частота побочных (в том числе и аллергических) реакций на препарат; возможность различных форм введения - энтеральная (таблетки по 0,5г), местная (мазь 5% и 10%) и путем электрофореза (5% водный раствор) (регистр лекарственных средств России, 2002), а также невысокая стоимость курса лечения.

Таблица 4.

Изменения параметров Т-клеточного иммунитета в процессе применения ксимедонау больных с посттравматическими гнойно-воспалительными осложнениями.

Параметры Клинически До начала До Ксимедон, Плацебо, Ксимедон, Плацебо, Ксимедон, Плацебо,

здоровые лечения начала 10-ый 10-ый 20-ый 20-ый 30-ый 30-ый

ксимедоном лечения день день день день день день

плацебо лечения лечения лечения лечения лечения лечения

CD3, % 42,0 ± 1,445 41,076 ± 40,793 + 40,5 + 2,7 47,882 + 46,615 + 50,857 + 49,667 + 45,0 +

3,897 2,583 2,002* 2,35 1,847 2,428* 1,47

CD3, 109/л 913,367 + 654,071 + 695,769 859,9 ± 778,562 + 1455,636 1005,0 ± 1149,143 923,0 +

43,055 88,42 + 65,754 117,3 47,834 + J249,416* 141,283 + 213,831* 56,17

CD4, % 28,0 ± 0,994 27,2 + 2,6 27,483 + 27,9 + 2,3 31,611 + 33,273 + 34,286 + 34,5 + 26,0 +

2,171 1,864* 2,86 3,791 2,345* 1,96

CD4, 10% 592,0 + 473,813 + 472,556 593,3 ± 550,571 + 862,308 + 670,0 + 922,3 + 533,0 +

31,113 54,103 + 45,171 80,7 43,843 128,106* 155,222 82,642* 184,7

CD8, % 17,759 + 19,7+1,7 20,172 ± 21,1 + 2,3 22,813 ± 17,6 + 26,0 + 15,6 + 18,0+1,6

0,626 1,688 1,276* 2,265 2,285* 1,054

CD8, 109/л 359,607 + 376,667 ± 322,769 484,4 + 393,933 ± 459,6 + 541,714 + 392,2 + 369,0 +

16,507 36,42 ±33,226 71,4 30,397 67,598 85,33 38,1 20,076

CD4/CD8 1,496 + 1,357 + 1,387 + 1,272 ± 1,379 + 1,555 + 1,34 + 2,096 + 1,44 ±

0,036 0,073 0,058 0,055 0,112* 0,108* 0,14 0,225* 0,03

* - изменение статистически достоверно по сравнению с другой группой наблюдения.

Выводы

1. В раннем посттравматическом периоде развиваются признаки иммунологической недостаточности, которые включают уменьшение количества СОЗ, СС4, СЭ22 лимфоцитов, сывороточных ^ в и ^ М, угнетение поглотительной и киллинговой активности нейтрофильных фагоцитов. Снижение иммунологических параметров прослеживается в течение 12-дневного периода наблюдения.

2. Угнетение иммунологической резистентности и развитие гнойно-воспалительных осложнений сочетается с выраженными изменениями показателей иммунограммы.

3. Наиболее тяжелые посттравматические гнойно-воспалительные осложнения в виде бактериемии и сепсиса имели прямую корреляционную связь:

- со степенью снижения киллинговой активности нейтрофильных фагоцитов в сочетании с повышением активности системы комплемента;

- с уменьшением абсолютного количества СБ4 лимфоцитов и иммунорегуляторного индекса СЭ4/С08;

- с пониженным уровнем сывороточного 1§ в.

4. Ксимедон оказывает иммунокорригирующее влияние у пациентов с посттравматическими гнойно-воспалительными осложнениями, выражающееся нормализацией параметров лейкограммы, повышением активности фагоцитарного звена, увеличением количества СЭЗ, С04 лимфоцитов, возрастанием иммунорегуляторного индекса.

5. Клиническая эффективность применения ксимедона в лечении больных с посттравматическими гнойно-воспалительными осложнениями выражается сокращением сроков нормализации температуры, ускорением

заживления раны и полноценной ликвидацией гнойно-воспалительного процесса

Практические рекомендации

1 Использованные параметры иммунограммы рекомендованы для мониторинга больных в раннем посттравматическом периоде и при развитии посттравматических гнойно-воспалительных осложнений

2 Рекомендуется включить препарат пиримидинового ряда ксимедон в комплекс лечения пациентов с посттравматическими гнойно-воспалительными осложнениями

3 Рекомендуется курсовое применения ксимедона внутрь по 0,5г 3 раза в день в течение 30 дней

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Ягудина Л А Иммуномодуляция как компонент комплексного лечения гнойных посттравматических осложнений /Л А Ягудина /' Новые методы диагностики и лечения - Казань Нижнекамск 1994 - С 167-168

2 Ягудина Л Л Иммунный статус у больных с осложненным и неосложненным течением травмы длинных трубчатых костей /Л А Я1удина// Опыт деятельности диагностических центров материалы VI научно-практ конференции членов диагностической мед ассоциации (21-23 сент 1993, Анапа) - Омск, 1993 -С 20-22

3 Ягудина Л А Ксимедон в иммунной реабилитации больных с гнойными посттравматическими осложнениями / Л А Ягудина, В П Тамакова '/ Тезисы докладов научной конф молодых ученых, посвященной 75-летию ГИДУВ - Казань, 1995 -С 71-73

4 Тамакова В П HLA-система у больных с послеоперационными и посттравматическими гнойно-воспалительными осложнениями / В П Тамакова, JIА Ягудина И Тезисы докладов научно-практ конф молодых ученых - Казань, 1997 -С 69-70

5 Yagudina L A Xyraedon in immunorehabilitation of traumatic patients / Yagudma L.A // Internationals journal of immunorehabilitation abstracts of the I internationals congress on immunorehabilitation - 1994 -N 1 -p 379

6 Ахтямов ИФ. Иммунологический статус больного при эндопротезировании / И Ф Ахтямов, Л А Ягудина, М Н Поляк. О В Бордюгина, ИИ Кузьмин // Пособие для врачей - Казань - Изд-во Казанского мед ун-та, 2001 -26с

7 Ягудина Л А Функциональная активность фагоцитов у больных с гнойными посттравматическими осложнениями / Л А Ягудина// Тезисы докладов научно-практ конф молодых ученых КГМА - Казань, 2003 -С 134-135

8 Ягудина Л А HLA-фенотип и характер иммунного ответа у посттравматических больных / Л А Ягудина, В П Тамакова Н Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных материалы XI межрегиональной научно-практической конференции для молодых ученых и соискателей. - Пенза, 2004 - С 247-250

9 Ягудина Л А Критерий оценки эффективности лечения ксимедоном больных с посттравматическими гнойно-воспалительными осложнениями / Л А Ягудина // Тезисы докладов начно-практ конф молодых ученых КГМА. - Казань, 2004 - С 61-62

10 Ягудина Л А Связь параметров иммунограммы с HLA-антигенами у больных с гнойно-воспалительными осложнениями / Л А Ягудина, А П Цибулькин, ВП Тамакова П Тезисы докладов Третьего Российского

Конгресса по патофизиологии с международным участием «Дисрегуляционная патология органов и систем» - Москва 2004 С 117-118

11 Ягудина Л А Ксимедон эффективен в комплексном лечении больных с посттравматическими гнойно-воспалительными осложнениями / Л А Ягудина, Л Е Зшаншина, А П Цибулькин // Клиническая фармакология и терапия -2005, №2 -С 94-96

Лицензия ПД № 7-0157 от 21.05.2001г.

Подписано в печать 04.05.2005. Формат 60x84 1/16. Тираж 100 экз. Бумага офсетная. Объем 1,0 п.л. Заказ № 05/302. Печать ризографическая.

Отпечатано с готового оригинал-макета в ООО "ДИАЛОГ-КОМПЫОТЕРС" Казань, Космонавтов, 41, офис 3. Тел. 95-10-19

р - 8 4 8 О

РНБ Русский фонд

2006-4 6637

Оглавление диссертации Ягудина, Лейла Асхатовна :: 2005 :: Казань

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Характеристика состояния естественного и адаптивного иммунитета при травматической болезни.

1.2. Особенности изменений естественного и адаптивного иммунитета при посттравматических гнойно-воспалительных осложнениях.

1.3. Характеристика фармакологических свойств препарата пиримидинового ряда - ксимедона.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика больных.

2.2. Методы лабораторного исследования.

2.3. Статистический анализ.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Изменения иммунологических показателей в раннем пост травматическом периоде.

3.2. Изменения иммунологических показателей у больных с гнойными посттравматическими осложнениями.

3.3. Оценка эффективности ксимедона при посттравматических гнойно-воспалительных осложнениях. 113 ЗАКЛЮЧЕНИЕ. 144 ВЫВОДЫ 147 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 148 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 149 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 150 ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Ягудина, Лейла Асхатовна, автореферат

Актуальность работы.

Поиск средств и способов лечения травматической болезни является актуальной задачей медицинской науки, решение которой возможно только на основе точных знаний патогенеза данного заболевания. В России механическая травма находится на втором месте среди причин временной нетрудоспособности и смертности, на третьем - первичной инвалидности, на четвертом в структуре зарегистрированной заболеваемости.

Механическая травма и часто следующая за ней хирургическая операция вызывают выраженный в той или иной степени иммунодефицит, который можно отнести к разряду вторичного. Воздействие повреждающего фактора на иммунную систему будет зависеть: а) от силы и продолжительности этого воздействия; б) от общего состояния организма; в) уровня его метаболизма; г) генетического контроля иммунного ответа; д) исходного состояния иммунной системы (93). Поэтому одно и то же повреждение у разных пациентов может оказывать различный по интенсивности неблагоприятный эффект на иммунную систему.

Перспективным подходом к ведению больных с посттравматическими инфекционными осложнениями является включение в комплекс лечебных мероприятий отечественного препарата пиримидинового ряда — ксимедона (1,2 - дигидро - 4, 6 - диметил - N - ф - оксоэтил) - пиримидинон-2), (Государственный Реестр лекарственных средств, № 93/187/7, 2000г.)

Возможность применения ксимедона у больных с посттравматическими гнойно-воспалительными осложнениями основывается на его способности оказывать иммунокорригирующее, мембраностабилизирующее, противовоспалительное, ранозаживляющее воздействие, на его свойствах улучшать микроциркуляцию, нормализовать свертывающую и противосвертывающую системы крови, уменьшать частоту образования келоидных рубцов [103; 23; 40; 57; 95; 117; 46; 84; 85; 86; 87; 88; 89].

Цель работы.

Клинико-лабораторное обоснование целесообразности применения ксимедона у больных с посттравматическими гнойно-воспалительными осложнениями.

Задачи исследования.

1. Оценить состояние иммунологической реактивности у больных в раннем посттравматическом периоде.

3. Изучить влияние ксимедона на состояние иммунологической реактивности у больных с посттравматическими гнойно-воспалительными осложнениями.

Научная новизна.

Впервые, с использованием методов доказательной медицины, прослежена сопряженность изменений иммунологических параметров и исходов посттравматических гнойно-воспалительных осложнений, а также комплексные изменения в иммунограмме, сопряженные с подавлением иммунологической резистентности и последующим тяжелым течением посттравматических гнойно-воспалительных осложнений.

Впервые в клинических рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых испытаниях показана эффективность ксимедона у больных с посттравматическими гнойно-воспалительными осложнениями, разработаны рекомендации для его применения.

Клиническая эффективность ксимедона в виде ускорения полноценной ликвидации гнойно-воспалительного процесса сопряжена с нормализацией параметров лейкограммы, повышением активности фагоцитарного звена, увеличением количества CD3, CD4 лимфоцитов, возрастанием иммунорегуляторного индекса.

Практическая значимость.

Изучение изменения иммунологических параметров, характерных для раннего посттравматического периода и сопряженных с посттравматическими гнойно-воспалительными осложнениями, позволило рекомендовать надежные и недорогие методы лабораторного исследования для: а) прогнозирования как вероятности, так и степени тяжести гнойно-воспалительных осложнений в этих группах больных; б) выделения группы иммунологических показателей, рекомендуемых для оценки степени иммуномодулирующей эффективности ксимедона.

Разработаны оптимальные схемы лечебного применения ксимедона у больных с посттравматическими гонойно-воспалительными осложнениями.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Ранний посттравматический период сопровождается снижением иммунологических параметров пациентов в течение 12-дневного периода наблюдения.

3. Иммунокорригирующее влияние ксимедона у пациентов с посттравматическими гнойно-воспалительными осложнениями проявляется нормализацией параметров лейкограммы, повышением активности фагоцитарного звена, увеличением количества CD3, CD4 лимфоцитов, возрастанием иммунорегуляторного индекса.

Внедрение.

Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностический процесс травматологического отделения РКБ № 1 и отделениях травматологии и гнойной хирургии НИЦТ «ВТО».

Основные положения работы используются при чтении лекций и проведении занятий на кафедрах Клинической лабораторной диагностики и Клинической фармакологии и фармакотерапии Казанской государственной медицинской академии.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-лабораторное обоснование целесообразности применения ксимедона у больных с посттравматическими гнойно-воспалительными осложнениями"

ВЫВОДЫ

1. В раннем посттравматическом периоде развиваются признаки иммунологической недостаточности, которые включают уменьшение количества CD3, CD4, CD22 лимфоцитов, сывороточных Ig G и Ig М, угнетение поглотительной и киллинговой активности нейтрофильных фагоцитов. Снижение иммунологических параметров прослеживается в течение 12-дневного периода наблюдения.

- с уменьшением абсолютного количества CD4 лимфоцитов и иммунорегуляторного индекса CD4/CD8;

- с пониженным уровнем сывороточного Ig G.

4. Ксимедон оказывает иммунокорригирующее влияние у пациентов с посттравматическими гнойно-воспалительными осложнениями, выражающееся нормализацией параметров лейкограммы, повышением активности фагоцитарного звена, увеличением количества CD3, CD4 лимфоцитов, возрастанием иммунорегуляторного индекса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Использованные параметры иммунограммы рекомендованы для мониторинга больных в раннем посттравматическом периоде и при развитии посттравматических гнойно-воспалительных осложнений.

2. Рекомендуется включить препарат пиримидинового ряда — ксимедон в комплекс лечения пациентов с посттравматическими гнойно-воспалительными осложнениями в суточной дозе 1,5 г, курсами от 10 до 30 дней.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Ягудина, Лейла Асхатовна

1. Абдрахманова Р.Ш. Оценка эффективности диуцифона при ревматоидном артрите и системной склеродермии./ Абдрахманова Р.Ш., Билич И.Л.// Тер. архив, 1986. №7.- С. 101-103.

2. Абдрахманова Р.Ш., Мангушева М.М. Место диуцифона в ревматологии.// Актуальные вопросы внутренних болезней. Казань, 2000. - С.182-185.

3. Абдулхаков Р.А. Влияние ксимедона на некоторые показатели клеточного иммунитета при ожоговой болезни: сборник научных трудов/ ИОФХ им. А.Е. Арбузова КФАН СССР, КГМИ. Казань, 1986. - С.108-110.

4. Аскалонов А.А. Изменение содержания Т- и В-лимфоцитов у больных с переломом./А.А. Аскалонов, С.М. Гордиенок// Ортопедия и травматология, 1990. -№11.-С. 11-13.

5. А.С. 1830695 Цибулькин А.П., Слабнов Ю.Д. и соавт. Вещество, проявляющее иммуностимулирующую активность. — 1992.

6. А.С. 1685454 СССР МКИ А 61 К 31/505. Противоожоговое средство «Ксимедон»/ Заиконникова И.Д., Абдрахманова Н.В. и соавт. (СССР) Открытия. Изобретения. 1991. - №39.

7. Белоцкий С.М. Иммунокоррекция сандоглобулином при травме./ С.М. Белоцкий, В.А. Карлов, Е.В. Гуцу, А.А. Алексеев и др. // Антибиотики и химиопрепараты, 1990. №11, т. 35. - С. 44-47.

8. Ю.Белоцкий С.М. Эффект хирургии на фагоцитарную систему больных./ С.М. Белоцкий // Хирургия, 1985. №2. - С. 92-94.

9. Белоцкий С.М. Роль опсонизации St. aureus в развитии местного воспаления и системного ответа./С.М. Белоцкий, 3. Рубинштейн // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1996. — 122, 9. — С. 298-300.

10. Боброва Н.В. Иммунокорригирующая терапия гнойной инфекции мягких тканей./ Н.В. Боброва, A.M. Земсков, А.Т. Высоцкая // Хирургия, 1991. -№7. С. 28-32.

11. З.Бодрова Р.А. Применение ксимедона при системной склеродермии: автореф. дис. .канд.мед.наук./ Бодрова Р.А.; Рос. гос. мед. ун-т МЗ РФ -Казань, 2002. 14с.

12. Валимухаметова Д. А. Влияние ксимедона на лимфопоэтическую способность и дозревание лимфоцитов в системе «ин витро»./

13. Валимухаметова Д.А., Слабнов Ю.Д., Цибулькин А.П.// Сбор, трудовj

14. ИОФХ им. А.Е. Арбузова КФАН СССР. Казань, 1986. - С. 30-34.

15. Виксман М.Е. Способ оценки функциональной активности нейтрофилов человека по реакции восстановления нитросинего тетразолия. / Виксман М.Е., Маянский А.Н. //Методические рекомендации. Казань, 1979. -21с.

16. Винницкий Л.И., Бунятян К.А., Пинегин Б.В. Вестник Росс. АМН: ежегодник , 1997. Москва. - № 11. - С. 46-48.

17. Власов А.П. Эффект антиоксидантов на эндотоксикоз при экспериментальных перитонитах./ Власов А.П., Тарасова Т.В.// Эксперим. клин, фармакология, 2000. ноябрь-декабрь. - С.22-24.

18. Горбунов С.М. Результаты экспериментальных исследований ксимедона./С.М. Горбунов, С.Г. Измайлов// Сборник научных трудов ИОФХ им. А.Е. Арбузова КФАН СССР, КГМИ. Казань, 1986. - С.26-30.

19. Горбунов С.М. Фармакотоксикологическая характеристика ксимедона и его влияние на заживление термических ожогов кожи.: автореф. дис. . канд.мед.наук./ С.М. Горбунов; Каз. гос. мед. ун-т. Казань, 1979. - 21с.

20. Горбунов С.М. Результаты экспериментальных исследований ксимедона./ С.М. Горбунов, С.Г. Измайлов// Сборник научных трудов ИОФХ им. А.Е. Арбузова КФАН СССР, КГМИ. Казань, 1986. - С.26-30.

21. Горбунов В.И. Иммунологический аспект процессов адаптации и компенсации в остром периоде черепно-мозговой травмы./ В.И. Горбунов // Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко, 1992. №1. - С.27-29.

22. Григорянц JI.A. Иммунокоррекция в комплексном лечении больных с остеомиелитом, развившимся после сочетанных повреждений челюстно-лицевой и черепно-мозговой областей./ J1.A. Григорянц, В.П. Зуев, Б.Р. Рахметов// Стоматология, 1991. №5. - С. 53-54.

23. Гриневич Ю.А. Определение циркулирующих иммунных комплексов методом преципитации с полиэтиленгликолем /Ю.А. Гриневич, А.Н. Алферов // Лабораторное дело, 1961. № 8. - С. 93-95.

24. Гущин И.С. Аллерген-специфическая иммунотерапия./ И.С. Гущин// International Journal of immunorehabilitation, 1997. №7. - С.68-78.

25. Давлетшин. А.Х., Измайлов С.Г. и соавт. Актуальные вопросы диагностики и лечения. Казань. - 1997.

26. Долгушин И.И. Иммунология травмы./ И.И. Долгушин, Л.Я. Эберт, Р.И. Лифшиц Свердловск: Изд. уральского ун-та, 1989. - 188с.

27. Дранник Г.Н. Иммунотропные препараты./ Г.Н. Дранник, Ю.А. Гриневич, Г.М. Дизик Киев: Здоровья, 1994. - 286с.

28. Зб.Зинкевич О. Д. Влияние ксимедона на состояние гуморального иммунитета у больных ангиной./ О.Д. Зинкевич, И.Э. Кравченко // Каз. мед. журнал, 1998. №5. - С.354-358.

29. Зорькина А.В. Эффект ксимедона на адаптацию к длительному иммобилизационному стрессу./ А.В. Зорькина // Эксперим. клин, фармакология, 1997. Январь-февраль. - 60(1). - С.65-67.

30. Зуев В.П. Иммунологические аспекты воспалительных осложнений при сочетанной челюстно-лицевой и черепно-мозговой травме./ В.П. Зуев, Л.Н. Минкин, В.Т. Тимофеев // Стоматология, 1989. №6. - С. 18-20. ^

31. Ибрагимов О.Б. Экспериментальное обоснование применения ксимедона в качестве антисклеротического лекарственного средства.: автореф. дис. . канд.мед.наук/ О.Б. Ибрагимов; Каз. гос. мед. ун-т. — Казань, 1994. — 13с.

32. Измайлов С.Г. Доклиническое исследование ксимедона./ С.Г. Измайлов, С.М. Горбунов // Антибиотики и химиотерапия, 1999. 44. - №8. - С. 1217.

33. Измайлов С.Г. Адаптационно-репозиционные технические средства в сочетании с биоактивным фармакологическим препаратом ксимедон для стимуляции заживления ран./ С.Г. Измайлов, Г.А. Измайлов // Мед. техника, 1999. №2. - С. 16-21.

34. Измайлов С.Г. Влияние ксимедона на заживление линейных ран./ С.Г. Измайлов, О.С. Кочнев // Клиническая хирургия, 1991. №1. - С.10-12.

35. Измайлов Г.А. Использование ксимедона в лечении трофических язв нижних конечностей./ Г.А. Измайлов, Г.Б. Эвранова // Вестник хирургии им. И.И.Грекова, 1993. 151. - №7-12. - С.43-46.

36. Измайлов С.Г. Оптимизация методов и совершенствование технических средств в сочетании с неспецифическим стимулятором репаративной регенерации ксимедон в кожно-пластической хирургии./ С.Г. Измайлов, Г.А. Измайлов// Мед. техника, 2001. №6. - С.3-10.

37. Измайлов С.Г. Применение ксимедона в хирургической практике для повышения неспецифической резистентности организма к инфекции./ С.Г. Измайлов, О.Д. Зинкевич // Каз. мед. журнал, 2000. №1. - С. 10-12.

38. Измайлов С.Г. Профилактика гнойно-воспалительных осложнений послеоперационных ран в абдоминальной хирургии/ С.Г. Измайлов, И.Ф. Шарафисламов //Каз. мед. журнал, 1996. С.53-56.

39. Измайлов С.Г. Ускорение заживления ран под действием нового препарата пиримидинового ряда ксимедона: Обзор./ С.Г. Измайлов, Г.А. Измайлов // Каз. мед. журнал, 2000. №5. - С.422-426.

40. Камбург Р.А. Сравнительная характеристика антиатерогенного эффекта ксимедона и пармидина./ Р.А. Камбург, О.Б. Ибрагимов // Бюллетень экспериментальной биолгии и медицины, 1993. Август. - 116(8). -С.205-208.

41. Камзалакова Н.И. Иммунокоррекция в комплексном лечении гнойной хирургической инфекции: автореф. дис. . канд. мед. наук/ Н.И. Камзалакова; — Красноярск, 1990. 20с.

42. Карандашов В.И., Чиркин В.В. Иммунологическая реактивность у больных с разлитыми флегмонами лица и шеи./ В.И. Карандашов, В.В. Чиркин // Редкол. журн. «Стоматология». М. - 1989. - 14 с.

43. Кожевников B.C. Патогенетическая гетерогенность посттравматических иммунодефицитов.: автореф. дисс. . докт.мед.наук/ B.C. Кожевников; -Новосибирск, 1994.— 58с.

44. Колкер И.И. Фагоцитарная активность лейкоцитов крови и некоторые пути ее стимуляции у ожоговых больных./ И.И. Колкер, В.Г. Победина, Ю.М. Панова// Клиническая медицина, 1978. №5. - С. 94-97.

45. Кочнев О.С. Влияние ксимедона на процессы репаративной регенерации в неотложной абдоминальной хирургии./ О.С. Кочнев, С.Г. Измайлов //Актуальные вопросы неотложной хирургии органов брюшной полости: Сб. науч. р. Харьк. мед. ин-т., 1990. С.71-72.

46. Кочнев О.С. Применение ксимедона для стимуляции заживления и профилактики нагноения операционных ран./ О.С. Кочнев, С.Г. Измайлов // Хирургия, 1991. №5. - С.27-30.

47. Кочнев О.С. Пиримидиновые производные в хирургии: Учеб.-метод, рекомендации. / [О.С. Кочнев, С.Г. Измайлов]. Казань, 1990. - 20с.

48. Кочнев О.С. Влияние ксимедона на заживление послеоперационных ран в клинической практике./ О.С. Кочнев, С.Г. Измайлов // Сборник научных трудов ИОФХ им. А.Е. Арбузова КФАН СССР, КГМИ. Казань, 1986. -С. 105-108.

49. Кочнев О.С. Ксимедон как стимулятор репаративной регенерации в хирургической практике./ О.С. Кочнев, С.Г. Измайлов // Каз. мед. журнал, 1990. Т.71. - №5. - С.373-375.

50. Кочнев О.С. Раны и раневая инфекция: (тезисы)/ О.С. Кочнев, С.Г. Измайлов // Материалы международной конференции. М. - 1993. - С. 101-103.

51. Кравцов В.И. Неспецифическая резистентность, клеточные и гуморальные факторы иммунитета в динамике травматической болезни: автореф. дисс. . докт.мед.наук/ В.И. Кравцов; Алма-Ата, 1993. — 39с.

52. Кравченко И.Э. Клинико-иммунологический статус и его коррекция при ангине: автореф. дисс. . канд.мед.наук/ И.Э. Кравченко; Казань, 1998. -22с.

53. Кудашкин С.С. Влияние димефосфона и ксимедона на некоторые метаболические показатели при длительной гиподинамии: автореф. дис. . канд.мед.наук/ С.С. Кудашкин; Саранск, 1997. - 19с.

54. Кузин М.И. Т- и В-система иммунитета при острой гнойной хирургической инфекции./ М.И. Кузин, С.М. Белоцкий, Б.М. Котюченок / / Клиническая медицина, 1981. №5. - С. 81-85.

55. Кузин М.И. Раны и раневая инфекция./ М.И. Кузин; М. - Медицина, 1990.-570с.

56. Кузьмин И.И. Патогенетические особенности инфекционного процесса в травматологии и ортопедии./ И.И. Кузьмин // Вестник травматологии и ортопедии им. Приорова, 2001. № 1. - С. 67-71.

57. Лебедев К.А. Дискретно-динамический анализ новый подход к оценке иммунного статуса человека./ К.А. Лебедев, И.Д. Понякина // Итоги науки и техники. Иммунология. М.: ВИНИТИ, 1986. - Т. 15. - С.64-96.

58. Лебедев К.А. Иммунограмма в клинической практике./ К.А. Лебедев, И.Д. Понякина //М. Наука, 1990. - 223с.

59. Лесков В.П. Иммунологическое сопровождение хирургических больных./

60. B.П. Лесков, И.И. Затевахин // Рос. мед. журнал, 2001. №4. - С.50-52.

61. Лифшиц Р.И. Клинико-лабораторные исследования эффективности ксимедона в лечении больных с термическими ожогами./ Р.И. Лифшиц,

62. C.А. Клячкин // Сборник научных трудов ИОФХ им. А.Е. Арбузова КФАН СССР, КГМИ. Казань, 1986. - С.46-74.

63. Малышев К.В. Генопротекторные свойства ксимедона в комплексном лечении хронического остеомиелита: автореф. дис. . канд.мед.наук/ К.В. Малышев; Каз. гос. мед. ун-т. Казань, 2000. - 17с.

64. Малышев К.В. Антиоксидантная терапия ксимедоном у больных с хроническим остеомиелитом./ К.В. Малышев // Вестник хирургии и м. И.И. Грекова, 2000. Т. 159. - №4. - С.59-63.

65. Малышев К.В. Экспериментально-клиническое обоснование использования ксимедона в качестве антиоксиданта в комплексном лечении больных хроническим остеомиелитом./ К.В. Малышев // Каз. мед. журнал, 2000. №1. - С. 13-17.

66. Маянский А.Н. Реактивность нейтрофила./ А.Н. Маянский, А.Н. Галиуллина// Казань: Изд-во казн, ун-та, 1984. 160с.

67. Маянский А.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге./ А.Н. Маянский, Д.Н. Маянский // Новосибирск, 1989. Наука. - 387с.

68. Медуницын Н.В. Антиинфекционный иммунитет, вакцинация и антигены гистосовместимости: Обзор./ Н.В. Медуницын // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 1990. № 8. - С. 107-112.

69. Набиуллин P.P. Роль простагландинов в развитии иммунодефицита и регуляции репарации после травмы.: автореф. дисс. . канд.мед.наук/ P.P. Набиуллин; Новосибирск. - 1991. - 25с.

70. Намоконов Е.В. Эффект гипоксии на иммунологические параметры пациентов с хирургической инфекцией./ Е.В. Намоконов, А.А. Герасимов // Клиническая лабораторная диагностика, 2002. №7. - С. 19-20.

71. Немченко Н.С. Постагрессионный обмен веществ при тяжелой механической травме./ Н.С. Немченко, И.А. Ерюхин // Вестник хирургии им. И.И. Грекова, 1991.-№4. -С.53-57.

72. Никитин А. Современные противомикробные препараты и иммунная система.// Врач. 1997. - №4. - С.6-8.

73. Нурмухаметова Э.Б. Клинико-экспериментальное обоснование применения ксимедона при ревматизме.: автореферат дис. .канд.мед.наук/ Э.Б. Нурмухаметова; Каз. гос. мед. ун-т Казань, 1993. -21с.

74. Орлов А.Б. Исследование влияния адаптогена растительного происхождения на некоторые показатели иммунитета при острой травме./ А.Б. Орлов, С.А. Рукавишникова; Изд-во «Медицина», 2000. М. — 7с.

75. Патент 2019176 РФ МКИ А 61 К 31/505. Неспецифический стимулятор репаративных и регенеративных процессов у больных с трофическимиязвами нижних конечностей./ Измайлов Г.А., Измайлов С.Г. // Изобретения, 1994. №17. - С.22.

76. Патент 2073514 РФ МКИ А 61 К 31/71. Способ лечения больных с хроническим остеомиелитом./ Терещенко В.Ю., Габбасов Р.Н.// Изобретения, 1997. №5.

77. Патент 2082402 РФ. Способ стимулирования заживления ран./ Измайлов С.Г.//Изобретения, 1997. №18.

78. Патент 2029563 РФ МКИ А 61 К 15/22. Средство для защиты ран./ Кочнев О.С., Измайлов С.Г. и соавт.// Изобретения, 1995. №6. - С.118.

79. Патент 2063752 РФ МКИ А 61 К 31/505. Средство для лечения старческих, диабетических и лучевых длительно не заживающих ран./ Измайлов Г.А., Измайлов С.Г. // Изобретения, 1996. №20.

80. Патент 2054937 РФ Способ лечения острой пневмонии./ Валимухаметова Д.А., Цибулькин А.П. // Изобретения, 1996. №19.

81. Патюшко М.Ю. Клинико-иммунологическая оценка применения нового иммуномодулятора «полиоксидоний» в комплексной терапии гнойно-септических осложнений у хирургических больных: автореф. дис. . канд. мед. наук/ М.Ю. Патюшко; М, 1996. - 18с.

82. Пашкуров Н.Г. Доклад АН СССР/ Н.Г. Пашкуров, B.C. Резник // 1966. -Т. 171. №4. - С.874-876.

83. Пивоварова Л.П. Нарушения функций иммунной системы при механической шокогенной травме, принципы и методы их коррекции: автореф. дисс. . докт.мед.наук/ Л.П. Пивоварова; С.-Петербург, 1999. -34с.'

84. Пинегин Б.В. Современные представления об иммунопрофилактике и иммунотерапии хирургических инфекций./ Б.В. Пинегин, Т.М. Андронова, М.И. Краснова, P.M. Хаитов // Анестезиология и реаниматология, 1999. № 3. - С. 61-67.

85. Погорельцев В.И. Новые методы диагностики и лечения / В.И. Погорельцев, Д.А. Валимухаметова// Материалы научн. конф. Казань, 1994.-С. 57-58.

86. Погорельцев В.И. Клинико-экспериментальное изучение фармакокинетики и фармакодинамики ксимедона.: автореф. дис. . канд.мед.наук/ В.И. Погорельцев М, 1991. - 21с.

87. Погорельцев В.И.Клиническая фармакология иммуномодулирующих лекарственных средств./ В.И. Погорельцев, Д.А. Валимухаметова, М.Ф. Бикмуллин // Учебное пособие для студентов, интернов, ординаторов и аспирантов. Казань, 1998. - 70с.

88. Подушкина И.В. Местное применение ксимедона и фотомагнитотерапии при лечении длительно незаживающих ран и трофических язв в амбулаторной хирургической практике войскового врача.: автореф. дис. . канд.мед.наук/ И.В. Подушкина; Н.Новгород, 2000. - 25с.

89. Поздеев O.K. Коррекция фагоцитарной активности альвеолярных макрофагов ксимедоном при экспериментальной гриппоподобной инфекции./ O.K. Поздеев, М.П. Шулаева // Материалы РНПК «Новые методы диагностики и лечения». — Казань, 1996. 4.2. — С. 63-64.

90. Покровский В.И. Приобретенный иммунитет и инфекционный процесс./ В.И. Покровский, М.М. Авербах, В.И. Литвинов, И.В. Рубцов //М.: Мир. 1989.-279с.

91. Понякина И.Д. Взаимосвязи в иммунной системе./ И.Д. Понякина // Иммунология, 1985. №6. - С. 15-23.

92. Рагинов И.С. Влияние лекарственных препаратов ксимедон и ноотропил на регенерацию периферического нерва./ И.С. Рагинов, А.Ю. Вафин // Рос. морфол. ведомости, 1997. №1. - С.120-126.

93. Рагинов И.С. Морфо-функциональная оценка влияния ксимедона на регенерацию периферического нерва.: автореф. дис. . канд.мед.наук/ И.С. Рагинов; Каз. гос. мед. ун-т Казань, 2000. — 20с.

94. Регистр лекарственных средств России. 2002. - Вып.9. - С.656.

95. Редькин Ю.В. Иммунопатогенез травматической болезни./ Ю.В. Редькин, Т.Ф. Соколова // под общ. редакцией JI.B. Полуэктова. Омск, 1993.-249с.

96. Ромоданов А.П. Черепно-мозговая травмы и иммунологическая реактивность организма/ А.П. Ромоданов, Н.И. Лисяный // Киев, 1991. -Здоровья. 150с.

97. Родюкова Е.Н. Изменения факторов клеточного иммунитета при гнойных осложнениях проникающей черепно-мозговой травмы./ Е.Н. Родюкова, К.И. Харитонова // Вопр. нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко, 1992.-№2-3.-с. 12-15.

98. Розинов В.М. Прогнозирование и профилактика гнойно-септических инфекций при множественных и сочетанных травмах у детей./ В.М. Розинов, Е.Г. Плигина // Российский вестник перинатологии и педиатрии, 1999. № 5, т. 44. - С. 46-50.

99. Сачек М.Г. Иммунологические аспекты хирургической инфекции./ М.Г. Сачек, А.Н. Косинец, Г.П. Адаменко // Витебск, 1994. Здоровья -134с.

100. Силаев М.А. Нарушения иммунного статуса в остром периоде черепно-мозговой травмы возможности их фармакологической коррекции: дис. . канд. мед. наук/ М.А. Силаев Челябинск, 1989. -164с.

101. Симбирцев А.С. Сфера применения рекомбинантного ИЛ-ip при лечении больных с иммунодефицитными состояниями при травме и сепсисе./ А.С. Симбирцев, A.M. Попович // Анестезиология и реаниматология, 1996. №4. - С.76-78.

102. Скороходкина О.В. Иммунологические механизмы терапевтического эффекта ксимедона у больных с атопическими аллергическими заболеваниями./ О.В. Скороходкина, В.Н. Цибулькина, А.П. Цибулькин // Иммунология, 2002. Т.23. - №5. - С.271-274.

103. Слабнов Ю.Д., Визель А.А. и соавт. Применение системного иммуномодулятора ксимедона при деструктивных формах туберкулеза легких.// Проблемы туберкулеза. 2000. - №3. - С.28-32.

104. Слабнов Ю.Д., Фирсов О.В. Применение ксимедона в комплексной терапии распространенных форм туберкулеза легких./ Ю.Д. Слабнов, О.В. Фирсов // Каз. мед. журнал, 1996. №4. - С.259-263.

105. Слабнов Ю.Д. Исследование иммуномодулирующих свойств ксимедона у больных ревматизмом/ Ю.Д. Слабнов, Д.А. Валимухаметова //Каз. мед. журнал, 1993. №3. - С.193-197.

106. Слабнов Ю.Д. Экспериментальное обоснование применения ксимедона как иммуномодулятора.: автореф. дис. . канд.мед.наук/ Ю.Д. Слабнов; Ках. гос. мед. ун-т Казань, 1988. - 22с.

107. Слабнов Ю.Д. Механизмы системного иммуномодулирующего действия ксимедона.: автореф. дис. .докт.мед.наук/ Ю.Д. Слабнов; Каз. гос. мед. ун-т Казань, 1998. - 42с.

108. Слабнов Ю.Д. Влияние производных пиримидина ксимедона и диуцифона - на биоэнергетические процессы митохондрий./ Ю.Д. Слабнов, Д.А. Валимухаметова // Каз. мед. журнал. - T.LXXVII. - №3. -1996. - С.179-181.

109. Слабнов Ю.Д. Профилактическое действие ксимедоновой мази при острых лучевых повреждениях кожи после дистанционной у-терапии у больных злокачественными опухолями головы и шеи./ Ю.Д. Слабнов, А.В. Гилев //Каз. мед. журнал, 1996. №5. - С.182-184.

110. Слабнов Ю.Д. Новые методы диагностики и лечения: материалы начн.-практ. конфер. Казань, 1994. - 117с.

111. Слабнов Ю.Д. Т-лимфоцитарный стимулирующий эффект ксимедона в системе «ин витро»./ Ю.Д. Слабнов // Сбор, научн.удов ИОФХ им. А.Е. Арбузова КФАН СССР, КГМИ. Казань, 1986. - С.38-41.

112. Слабнов Ю.Д. Эффект пиримидиновых производных на регуляцию активного транспорта кальция в иммунокомпетентных клетках./ Ю.Д. Слабнов, Г.В. Черепнев // Эксперим. клин, фармакология, 1997. Ноябрь-декабрь. - 60(6). - С.44-46.

113. Слабнов Ю.Д. Механизмы системного иммуномодулирующего эффекта пиримидиновых производных./ Ю.Д. Слабнов, Г.В. Черепнев // Эксперим. клин, фармакология, 1997. Май-июнь. - 60(3). - С.65-67.

114. Смирнов Г. А. Иммунный статус и контроль эффективности иммунокоррекции при терминальных состояниях с гнойно-септическим компонентом: Дисс. . канд. мед. наук. Владивосток. - 1990. - 300с.

115. Терещенко В.Ю. Современные методы диагностики и лечения/ В.Ю. Терещенко, Г.А. Измайлов // Материалы респ. научно-практ. конф. -Казань, 1996.-216с.

116. Терещенко В.Ю. Новые методы диагностики и лечения/ В.Ю. Терещенко, В.П. Кулаков // Материалы респ. научно-практ. конф. — Казань, 1996.-216с.

117. Терещенко В.Ю. Фармакология и токсикология фосфорорганических и биологически активных веществ/ В.Ю. Терещенко, К.В. Малышев // Сб. научн. трудов. Казань, 1996. - 117с.

118. Терещенко В.Ю. Труды Российского нац. конгресса «Человек и лекарство»/ В.Ю. Терещенко, B.C. Резник // М., 1996. 415с.

119. Терещенко В.Ю. Обоснование и эффективность внутрикостной комбинированной терапии и ксимедона в комплексном лечении хронического остеомиелита.: автореф. дис. .д-ра мед. наук/ В.Ю. Тереэенко; Каз. гос. мед. ун-т Казань, 2000. - 34с.

120. Терещенко В.Ю. Использование ксимедона в хирургической практике.: учебно-методическое пособие для студентов, интернов, хирургов. / [ В.Ю. Терещенко]. Казань. - 1998. - 17с.

121. Турищев С. Особенности коррекции репаративных процессов иммунотропными препаратами./ С. Турищев // Врач, 1997. №4. - С.32-33.

122. Федоров Н.А. Фибронектин в крови и функция фагоцитов у пациентов с перитонитом./ Н.А. Федоров, Д.В. Матвеев // Вестник хирургии им. И.И. Грекова, 1995. 154 (1). - С. 12-17.

123. Флетчер Р. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины./ Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер // М. Изд. Медиа Сфера., 1998.-345с

124. Хасанова М.И. Ксимедон при лечении поллиноза.: автореф. дис. . канд.мед.наук/ М.И. Хасанова; Каз. гос. мед. ун-т Казань. - 1999. - 21с.

125. Хитров В.Ю. Актуальные вопросы диагностики и лечения: сб. научных трудов Казань, 1997. - 69 с.

126. Хрупкин В.И. Травматическая болезнь у раненых./ В.И. Хрупкин, Н.С. Немченко // Вестник хирургии, 1992. №4-5-6. - С. 179-184.

127. Цибулькин А.П. Лечение ксимедоном больных поллинозом./ А.П. Цибулькин, М.И. Хасанова // Каз. мед. журнал, 1998. №5. - С.349-353.

128. Цибулькин А.П. Моделирование экспрессии ключевых молекул мембран иммунокомпетентных клеток пиримидиновыми производными: обоснование системности иммуномодулирующего эффекта./ А.П. Цибулькин, Ю.Д. Слабнов // Иммунология, 1998. №4. - С.29-33.

129. Цибулькин А.П. Ведущие формы и механизмы изменения иммунологической реактивности при черепно-мозговых травмах.: Дис. . докт. мед.наук/ А.П. Цибулькин; Каз. гос. мед. ун-т Казань. - 1981. -342 с.

130. Чаленко В.В. Нарушения иммунитета при повреждениях груди и живота./ В.В. Чаленко, А.Н. Медведев // Вестник хирургии им. И.И. Грекова, 1992. № 1-2-3. - С. 184-190.

131. Челышев Ю.А. Лекарственная стимуляция регенерации периферических нервов./ Ю.А. Челышев, Р.Х. Хафизьянова // Эксперим. клин, фармакология, 2000. Июль-август. - 63(4). - С. 17-19.

132. Черепнев Г.В. Ксимедон снижает экспрессию мембранного фосфатидилсерина, индуцирующего проапоптогенный дефицит сывороточных ростовых факторов в Т-клетках./ Г.В. Черепнев, Ф. Керн // Эксперим. клин, фармакология, 2002. Май-июнь. - 65(3). - С.40-43.

133. Черепнев Г.В., Малышев Г.В. и соавт. Потенциальная роль антимутагенного эффекта ксимедона в модификации иммунореактивности./ Г.В. Черепнев, Г.В. Малышев // Эксперим. клин, фармакология, 2000. Ноябрь-декабрь. - 63(6). - С.43-48.

134. Чеснокова И.Г. Изменения в иммунной системе при травматической болезни (клинико-патогенетическое, прогностическое значение и коррекция)./ И.Г. Чеснокова // Иммунология, 1999. № 6. — С. 39-42.

135. Шафиков Р.З. Применение ксимедона в лечении обожженных./ Р.З. Шафиков, Г.А. Измайлов // Хирургия, 1993. №4. - С.62-66.

136. Шилова Н.А. Динамика иммунологических сдвигов при посттравматическом стрессе у больных с закрытой травмой груди: (тезисы)/ Н.А. Шилова // Материалы V Всесоюзного симпозиума «Взаимодействие нервной и иммунной систем», 1990. С. 57-58.

137. Эвранова Г.Б. Ургентная хирургия острых заболеваний органов брюшной полости./ Г.Б. Эвранова, С.М. Горбунов // Научные труды КГМИ, 1978. -Т.54. С.74-76.

138. Ярема В.И. Иммунореабилитация у хирургических больных./ В.И. Ярема, Н.Н. Сильманович // Актуальные проблемы хирургии: Сб. науч. тр. Всерос. науч. конф., посвящ. 130-летию со дня рождения проф. Напалкова Н.И. Ростов/нД, 1998. - С. 265-266.

139. Ярема Н.В. Профилактика гнойных осложнений при плановых оперативных вмешательствах./ Н.В. Ярема, А.Н. Лежнев, М.Г. Лумер //

140. Актуальные вопросы хирургической инфекции: Материал науч.-практ. конф., 19-20 сент./Семипалатинск, 1991.-С. 136-137.

141. Accad Н. New arguments to explain the high infection rate in posttraumatic patients./ Accad H., Sass W.// Zentralbl. Chir., 1997. 122 (10). -P. 909-913.

142. Adam A. Muramylpeptides: immunomodulators, sleep factors and vitamins./ Adam A., Lederer E.A. // Med. Mes. Rev., 1984. 4. - P. 111-152.

143. Alexandrov V.N. Experimental analysis of the main stages of immunogenesis in severe polytrauma./ Alexandrov V.N. // Patol.-Fisiol.-Exp.-Ter., 1991. Jan.-Feb.(l). - P.57-58.

144. Alkharfy K.M. Unintended immunomodulation part I. Effect of common clinical conditions on cytocin biosynthesis./ Alkharfy K.M., Kellum J.A. // Shok., 2000. May 13 (5). - P 333-345.

145. Asko-Seljavaara S. Granulocyte kinetics in burned patients./ Asko-Seljavaara S. // Scand. J. Plast. Reconstr. Surg., 1974. Vol.8, N 3. - P. 185191.

146. Bay-Nielsen M. Risk factors of surgical wound infection./ Bay-Nielsen M.// Ugeskr. Laeger., 1996. Oct. 7 158 (41). - P. 5749-5753.

147. Border I.R. The gut origin septic states in blunt multiple trauma in the ICU./ Border I.R., Hassett L.// Ann. Surg., 1987. Vol. 206. N4. - P. 427-445.

148. Delogu G. Interleukin-10 and apoptotic death of circulating lymphocytes in surgical/ anesthesia trauma./ Delogu G., Famularo G.ll J. Trauma, 2001. -Jul., 51 (1).-P. 92- 97.

149. Delogu G. Neopterin and interleukin-2 soluble receptors as biochemical markers of cellular immune response to surgical trauma./ Delogu G., Reale G. //Ann. Ital. Chir, 1992. -63. P. 359-362.

150. Ertel W. Interleukin-10 atteneted the release of proinflammatory cytokines but depresses splenocytes functions in murine endotoxemia./ Ertel W., Keel M. //Arch Surg, 1996. 131.-p.51-56.

151. Ertel W., Keel M. et al. Ingibition of the defense system stimulating interleukin-12 interferon-y pathway during critical illness.// Blood. — 1997. — 89. P.1612-1620.

152. Ertel W. Kinetics of interleukin-2 and interleukin-6 synthesis following major mechanical trauma./ Ertel W., Faist E. // J.-Surg.-Res., 1990. Jun. 48 (6).-P. 622-628.

153. Ertel W. Immunologic monitoring after severe trauma./ Ertel W., Faist E. // Unfallchirurg., 1993. Apr, 96 (4). - 200-212.

154. Faist E. Alteration of monocyte function following major injury./ Faist E., Mewes A // Arch.-Surg, 1988. Mar. 123 (3). - P. 287-292.

155. Faist E. Update on the mechanism of immunosupression of injury and immunomodulation./ Faist E., Schinkel C.// World J. Surg., 1996. 20. - P. 454-459.

156. Gennari R. Alterations in lymphocyte subsets as prognosticators of posttraumatic infections./ Gennari R., Dominioni L. // Eur. J. Surg., 1995. -Jul., 161 (7)-P. 493-499.

157. Gomula J. Value of chosen immunologic parameters in assessment of surgical trauma extent./ Gomula J., Slotwinski R.// Pol. Mercuriusz Lek. , 2000. Oct. 9 (52). - P. 693-696.

158. Hadden J.W. Immunostimulants./ Hadden J.W.// Immunol, todey, 1993. 14. - P. 275-280.

159. Haitov R.M. Immunotherapy of infectious postoperative complications with glucosaminylmuramyl dipeptide./ Haitov R.M, Pinegin B.V.// Immunotherapy of infectious. Ed. N. Masihi. Marcel Deccer Inc. N.Y. Basel, Hong Kong, 1994. - 6 - P. 47-51.

160. Haupt W. Monocyte function before and after surgical trauma./ Haupt W., Riese J.//Dig Surg, 1998. 15 (2).-P. 102-104.

161. Haupt W. Association between preoperative acute phase response and postoperative complications./ Haupt W, Hohenberger W. // Eur J. Surg, 1997. -Jan. 163 (l).-P. 39-44.

162. Haupt W. Reduced TNF-a and 11-6 production in patients who mount a preoperative acute phase response./ Haupt W, Zirngibl H. // Langenbecks Arch. Surg, 1998. Mar. 383 (1). - P. 71-74

163. Hauser C.J. Production of interleukin-10 in human fracture/ soft-tissue hematomas./ Hauser C.J, Joshi P.// Shok, 1996. 6. - P. 3-6.

164. Hauser C.J. The immune microenviropment of human fracture/soft tissue hematomas and its relationship to systemic immunity./ Hauser C.J, Joshi P. // Trauma, 1997. 42. - P. 895- 903.

165. Hauser C.J. Supression of natural killer cells activity in patients with fracture/ soft tissue injury./ Hauser C.J, Joshi P. // Arch. Surg, 1997. Dec. -132(12).-P.1326-1330.

166. Hashimoto M. Clinical study on total intravenous anesthesia. Effects on plasma complements and immunoglobulin concentrations./ Hashimoto M., Araki I.//Masui, 1991.-40.-P. 1838-1842.

167. Heesen M. Increase of interleukin-6 plasma levels after trauma: influence of interleukin-10 and catecholamines./ Heesen M., Deinsberger W.// Acta neurochir. Wien., 1996. 138 - (1). - P. 77-80.

168. Heidecke C.D. Immune paralysis of T-lymphocytes and monocytes in postoperative sepsis. Correlation of immune function with survival./ Heidecke C.D., Weighardt H.// Chirurg., 2000. Feb 71 (2). - P. 159-165.

169. Heidecke C.D. Selective defects of T-lymphocyte function in patients with lethal infections./ Heidecke C.D., Hensler T.// Am. J. Surg., 1999. Oct. 178 (4).-P. 288-292.

170. Hershman M.J. The response of immunoglobulins to infection after thermal and nonthermal injury./ Hershman M.J. Cheadle W.G. // Am.-Surg., 1988. Jul. 54 (7). - P. 408-411.

171. Hisano S. 11-6 and soluble 11-6 receptor levels change differently after surgery both in the blood and in the operative field./ Hisano S., Sacamoto K. / Cytokine, 1997. Jun. 9 (6). - P. 447-452.

172. Hofer H.P. The influence of trauma on changes in neutrophil granulocyte function assessed an analysis of granulocyte migration./ Hofer H.P., Egger G. // Langenbecks Arch. Chir., 1996. 381 (3). - P. 148-154.

173. Horecky J. Vplyv chirurgickej traumy a peroperacnej hemodilucie na fagocytarnu a microbicidnu schopnost polymorfonuclearnyck leucocytov./ Horecky J., Ligova M., Valach A. // Bratisl. Lek. listy, 1984. Vol. 82, N 5. -P. 1301-1309.

174. Jondal M, Holt G., Wigrell H. J. Exp. Med., 1972. Vol. 136, N 2. - P. 207-215.

175. Klava A. Interleukin-10. A role in the development of posttraumatic immunosupression./ Klava A., Windsor A.C.// Arch. Surg., 1997. Apr. 132 (4).-P. 425-429.

176. Kokura S. T-lymphocyte-derived tumor necrosis factor exacerbates anoxia-reoxygenation-induced neutrophil-endothelial cell adhesion./ Kokura S., Wolf R.E.// Circ. res., 2000. Feb. 4; 86 (2). - P. 205-213.

177. Lasarou S.A. The wound is a possible source of posttraumatic immunosupression./ Lasarou S.A., Barbul A.// Arch.-Surg., 1989. Dec. 124 (12).-P. 1429-1431.

178. Levy E.M. Changes in mitogen responsiveness lymphocyte subsets after traumatic injury, relation to development of sepsis./ Levy E.M., Alharbi S.A., Grinlinger G., Black P.H.// Clin immunol. and immunopathol., 1984. V. 32, N 2.-P 224-233.

179. Lundy J. Surgery, trauma and immune suppression evolving the mechanism./ Lundy J., Ford C. // Ann. Surg., 1983. Vol. 197. - №4/ - P. 434438.

180. Manchini G. A single radial diffusion metod for the immunological quantitation of protein./ Manchini G., Vaerman J.P., Carbonera A.O.// Procides of the biological fluids. Ed. N. Peeters. Amsterdam, L., N. Y.: Elsevier., 1964. -P. 370-379.

181. Mastuda T. Cytokine-modulated ingibition of neutrophil apoptosis at local site augments exudative neutrophil functions and reflects inflammatoryresponse after surgery./ Mastuda Т., Saito H.// Surgery, 2001. Jan., 129 (1). -P. 76-85.

182. Medvetskii E.B. Chemiluminescent and morphometric analysis of neutrophilic granulocytes in blood from patient with purulent septic complications./ Medvetskii E.B., Gindich L.A. // Biull.-Eksp.-Biol.-Med., 1994.-Jul. 118 (7).-P. 91-92.

183. Miletic V.D. Activity of murine complement alternative pathway after thermal injury./ Miletic V.D., Lukie G., Radiojicie С.// Period. Biologorum., 1983.-V. 85,N 3. -P 163-164.

184. Norwood S.H. Evaluating sepsis in critically ill patients./ Norwood S.H., Civetta J.M. // Chest, 1987. Vol. 92, N1. - P. 137-144.

185. Nussler A.K. Leucocytes, the Janus cells in inflammatory disease./ Nussler A.K., Wittel U.A. // Langenbecks Arch. Surg., 1999. Apr. 384 (2). -P. 222-232.

186. Peters K.M. Immune reactions in chronic post-traumatic osteomyelitis. Current status determination./ Peters K.M., Koberg K. // Z-Orthop-Ihre-Grenzgeb., 1991. Jul-Aug. 129 (4). -P. 313-318.

187. Peters K.M. Lymphocyte defects in chronic osteomyelitis. A prospective study. / Peters K.M., Klosterhalfen В.// Unfallchirurg, 1993. Jan. 96 (1). - P. 29-33.

188. Petrov R.V. Myelopeptides bone marrow mediators with immunostimulating and endorphinlike activity./ Petrov R.V., Michailova // Scand. J. Immunol., 1986. - 24. - P. 237-243.

189. Prucha M. Secondary posttraumatic immunodeficiency syndrome in patients in the anesthesiology-resuscitation department. Possibilities ofimmunomodulation therapy./ Prucha M., Limberk B.// Cesk-Epidemiol-Microbiol-Immunol., 1992 Sep, 42 (3). P. 116-120.

190. Rokke O. Polymorphonuclear leucocyte activation after trauma: evidence for increased generation of oxygen free radicals in response to in vitro endotoxin stimulation./ Rokke O., Revhaug A.// Acta.-Chir.-Scand., 1989. Apr.-May 155 (4-5). - P. 233-239.

191. Schluter B. Microbial pathogenicity factors and host defense mechanisms parameters of post-traumatic infections./ Schluter В., Koller M. //Immun.-Infect., 1991. - Apr. 19 (2). - P. 50-54.

192. Schluter B. Microbial pathogenicity and host defense mechanisms -crucial parameters of post-traumatic infections./ Schluter В., Konig W. // Thorac.-Cardiovasc.-Surg., 1990. Dec. 38 (6). - P. 339-347.

193. Shin H. Altered monocyte calcium dynamics in sepsis./ Shin H., Charlton R.// J. Trauma, 1997. May 42 (5). - P. 889-894.

194. Sistermann R. A cellular quantitative immune deficiency in chronic posttraumatic osteomyelitis./ Sistermann R., Mollenhoff G.// Unfallchirurg., 1992. May 95 (5). - P. 254-258.

195. Szczeklik A. Immunoglobulin E in acute phase response to surgical stress./ Szczeklik A., Jawien J. // Clin. Exp. Allergy, 1996. Mar. 26 (3). - P. 303-307.

196. Vinelli M. Changes in the cell-mediated immune system in posttraumatic sepsis./ Vinelli M., Ferrari // Minerva-Anestesiol., 1994. Mar. -60(3). - p.87-94.

197. Volozhin A.I. The use of tactivin in the combined treatment and prevention of complications in reconstructive operations on the bones./ Volozhin A.I, Sazhina T.G. // Stomatologiia, 1996. 75(2). - P.46-48.

198. Watson I.P. Cell-mediated immunity in combat veterans with posttraumatic stress disorder./ Watson I.P, Muller H.K.// Med-J-Aust, 1993.- Oct. 18, 159 (8).-P. 513-516.

199. Waydhas C. Inflammatory mediators, infection and multiple organ failure after severe trauma./ Waydhas C, Nast-Kolb D. // Arch.-Surg, 1992. -Apr. 127 (4).-P. 460-467.

200. Weighardt H. Sepsis after major surgery is associated with defects of monocyte cytokine production./ Weighardt H, Heidecke C.D.// Surgery, 2000. -Mar 127 (3).-P. 309-315.

201. Williams M.A. Chemokine regulation of neutrophil function in surgical inflammation./ Williams M.A, Cave C.M. // Arch. Surg, 1999. Dec. 134 (12).-P. 1360-1366.

Оглавление диссертации Ягудина, Лейла Асхатовна :: 2005 :: Казань

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Ягудина, Лейла Асхатовна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Ягудина, Лейла Асхатовна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций