Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Оптимизация антибактериальной терапии внебольничной пневмонии у пациентов с сахарным диабетом типа 2

На правах рукописи

005016804

Шмидт Наталья Васильевна

ОПТИМИЗАЦИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 2

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 о [яп

Волгоград-2012

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Научный руководитель: Заслуженный деятель науки РФ,

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Петров Владимир Иванович

Научный консультант: доктор медицинских наук,

профессор кафедры Рогова Наталия Вячеславовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Макляков Юрий Степанович

доктор медицинских наук, профессор

Недогода Сергей Владимирович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Смоленская государственная

медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Защита состоится «_»_2012 г. в_часов на заседании

Диссертационного Совета Д 208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета

Автореферат разослан «_»_2012 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук, профессор

Бабаева А. Р.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Внебольничная пневмония (ВП) относится к числу наиболее распространенных острых инфекционных заболеваний. Заболеваемость ВП в развитых странах колеблется в широком диапазоне, достигая в старших возрастных группах 25 - 44%о (Чучалин А.Г., Синопалышков А.И., Козлов P.C. и соавт., 2010; ERS/ESCMID, 2005; IDSA/ATS, 2007).

Несмотря на значительные достижения в изучении проблемы пневмонии, в последние годы в нашей стране сохраняется тенденция дальнейшего роста заболеваемости ВП, особенно тяжелыми формами этого заболевания (Чучалин А.Г., 2006; Синопальников А.И., Зайцев A.A., 2010). Большую тревогу вызывает сохраняющая высокая смертность при пневмонии, занимающая шестое место среди всех причин смертности и первое место среди инфекционных заболеваний (Синопальников А.И., 2007).

Сопутствующие заболевания увеличивают риск развития пневмонии и приводят к росту летальности (Metlay J.P., Fine M.J., 2003; IDSA/ATS, 2007; Gil D.R., Undurraga P.A., Saldias P.F., et al., 2006). Так, по данным различных эпидемиологических исследований, риск развития ВП на фоне сахарного диабета повышается в 1,32 - 1,46 раза (Muller L.M., Gorter K.J., Hak Е., et al., 2005; Ehrlich S.F., Ouesenberry C.P., Van Den Eeden S.K., et al„ 2009), риск госпитализации по поводу ВП - в 1,26 - 1,75 раза (Benfield Т., Jensen J.S., Nordestgaard B.G., 2007; Kornum J.B., Thomsen R.W., Riis A., et al., 2008). Пневмонии у пациентов с диабетом отличаются тяжелым течением, частым развитием осложнений, склонны к затяжному течению и часто сопровождаются выраженной и длительной декомпенсацией углеводного обмена (Thomsen R.W., Hundborg H.H., Lervang H.H., et al., 2004; Falguera M., Pifarre R., Martin A., et al., 2005; Синопальников А. И., Зайцев A.A., 2009). Показатели летальности при ВП, развившейся на фоне сахарного диабета, высоки и достигают 19 - 27% (Benfield Т., Jensen J.S., Nordestgaard B.G., 2007; Kornum J.B., Thomsen R.W., Riis A., et al., 2008). Широкая распространенность, высокие показатели летальности при ВП у пациентов с диабетом, эпидемические масштабы распространения сахарного диабета типа 2 (СД2) в популяции определяют поиск путей оптимизации лечения пневмонии у данной категории пациентов.

Ведущим критерием качества медицинской помощи пациентам с ВП является своевременно начатая и адекватная антибактериальная терапия, при выборе которой следует опираться на данные о наиболее распространенных возбудителях. Однако в настоящее время нет достаточных данных об особенностях структуры возбудителей ВП у пациентов с СД2 и их чувствительности к антибактериальным препаратам, что может негативно отразиться на выборе адекватного антимикробного средства и, в конечном итоге, на результатах проводимой терапии. Проблема лечения ВП связана с неуклонным ростом резистентности основных возбудителей к традиционно применяемым антибактериальным препаратам, при этом профиль антибиотикорезистентности может иметь выраженные региональные

особенности. В связи с этим представляется важным разработка алгоритма по выбору антибактериальных препаратов при ВП у данной группы пациентов на основании результатов изучения этиологической структуры и локальных данных резистентности возбудителей.

Важное значение для улучшения качества лечения ВП, разработки мероприятий для оптимизации фармакотерапии приобретает также проведение фармакоэпидемиологических исследований, основными задачами которых является оценка применения антимикробных препаратов и их соответствие современным стандартам, выявление наиболее типичных ошибок в тактике лечения (Петров В.И., 2008; Рачина С.А., Козлов С.Н., Андреева И.В., 2007).

Цель исследования

Выработать подходы к оптимизации антибактериальной терапии ВП у пациентов с СД2 на основании изучения структуры возбудителей, их региональных показателей резистентности и данных

фармакоэпидемиологического анализа.

Основные задачи исследования

1. Изучить структуру и объем потребления антибактериальных препаратов при лечении ВП у пациентов с СД2 в лечебных учреждениях г. Волгограда.

2. Изучить тактику антибактериальной терапии ВП у пациентов с СД2 в лечебных учреждениях г. Волгограда и оценить ее соответствие национальным рекомендациям по диагностике, лечению и профилактике ВП.

3. Изучить структуру возбудителей ВП, развившейся на фоне СД2 у госпитализированных пациентов.

4. Определить региональные показатели резистентности выделенных возбудителей пневмонии к антибактериальным препаратам.

5. Разработать алгоритм по рациональному выбору антибактериальных препаратов для эмпирической терапии ВП у пациентов с СД2 на госпитальном этапе с учетом региональных данных по структуре и антибиотикорезистентности возбудителей.

Научная новизна

1. Впервые проведено фармакоэпидемиологическое исследование по изучению антибактериальной терапии ВП у пациентов с СД2 в лечебных учреждениях г. Волгограда и получены региональные данные о структуре и объёмах потребления антибактериальных препаратов, тактике антибактериальной терапии ВП у данной группы пациентов.

2. Впервые изучена структура и региональные показатели резистентности возбудителей ВП у пациентов с СД2, жителей г. Волгограда.

Научно-практическая ценность исследования и внедрение результатов в практику

1. Фармакоэпидемиологический анализ позволил обозначить стереотипы антибактериальной терапии ВП у пациентов с СД2 в лечебных учреждениях г. Волгограда и выявить ее основные ошибки.

2. Определены этиологическая структура ВП, развившейся на фоне СД2, у госпитализированных пациентов и региональные показатели резистентности выделенных возбудителей.

3. Разработан алгоритм по выбору антибактериальных препаратов для лечения ВП на фоне СД2 у госпитализированных пациентов.

Разработанный алгоритм по выбору антибактериальных препаратов используется в работе врачей терапевтов, пульмонологов и клинических фармакологов г. Волгограда.

Результаты работы включены в материалы лекций и практических занятий на кафедре клинической фармакологии и интенсивной терапии с курсами клинической фармакологии ФУВ, клинической аллергологии ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета, используются на семинарских занятиях для практических врачей и курсантов ФУВ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Сложившаяся практика применения антибактериальных препаратов при лечении внебольничной пневмонии у пациентов с СД2 в лечебных учреждениях г. Волгограда не соответствует в полном объеме современным рекомендациям и нуждается в оптимизации.

2. Основными возбудителями внебольничной пневмонии, развившейся на фоне СД2, у госпитализированных пациентов в г. Волгограде являются

pneumoniae (32,9%), S. aureus (16,5%), Н. influenzae (15,2%), К. pneumoniae (13,9%) и М. pneumoniae (12,7%).

3. В схемах эмпирической стартовой терапии нетяжелой ВП, развившейся на фоне СД2, у госпитализированных пациентов в г. Волгограде целесообразно использовать комбинации цефалоспоринов III поколения (цефотаксим, цефтриаксон), амоксициллин/клавуланата, эртапенема с макролидами или респираторные фторхинолоны. В случае тяжелого течения ВП (при отсутствии факторов риска синегнойной инфекции и аспирации) -комбинации цефалоспоринов III поколения (цефотаксим, цефтриаксон), амоксициллин/клавуланата, эртапенема с макролидами или респираторных фторхинолонов с цефалоспоринами III поколения (цефотаксим, цефтриаксон).

Апробация работы

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Результаты исследований доложены на XIII и XIV Международных конгрессах MAKMAX/ESCMID по антимикробной терапии (Москва 2011, 2012 гг.).

Структура н объем диссертации

Материалы диссертации изложены на 133 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, приложений и списка литературы. Список литературы включает 186 источников: 65 отечественных и 121 зарубежных. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 9 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Работа выполнена в клинике кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии с курсами клинической фармакологии ФУВ, клинической аллергологии ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета (ректор и заведующий кафедрой - Заслуженный деятель науки РФ, академик РАМН, д.м.н., профессор В.И. Петров) в соответствии с перспективным планом научно-исследовательских работ.

Проведение данного клинического исследования одобрено Региональным Независимым Этическим Комитетом (Заседание РНЭК от 5 сентября 2009 года, протокол № 101-2009). Поправок к исходному протоколу РНЭК не было.

Работа была выполнена в два этапа. На первом этапе работы проводилось фармакоэпидемиологическое исследование по изучению антибактериальной терапии ВП у пациентов с СД2 в различных лечебных учреждениях г. Волгограда. На втором этапе изучались структура возбудителей ВП у пациентов с СД2 и региональные показатели резистентности выделенных возбудителей к антибактериальным препаратам.

Первый этап работы выполнен в дизайне одномоментного ретроспективного описательного исследования, в котором проводился анализ первичной медицинской документации (истории болезни и листы врачебных назначений) пациентов с ВП, находившихся на лечении в терапевтических и пульмонологических отделениях 4 стационаров г. Волгограда в 2008 - 2010 гг. В исследование включались истории болезни, соответствующие следующим критериям включения:

1. возраст пациентов >18 лет;

2. развитие пневмонии во внебольничных условиях (вне стационара или позднее 4 недель после выписки; из него, вне домов-интернатов, домов престарелых), диагностированного в первые 48 часов от момента госпитализации;

3. сопутствующий диагноз — СД2;

4. назначение в стационаре антибактериальных препаратов по поводу исследуемого эпизода ВП.

В исследование не включались истории болезни пациентов с нозокомиальной пневмонией, развитием пневмонии у пациентов с онкологическими заболеваниями, туберкулезом, ВИЧ-инфекцией, бронхоэктатической болезнью, муковисцидозом или при наличии у пациента

сопутствующего заболевания, требующего проведения системной антибактериальной терапии.

На основании данных первичной медицинской документации заполнялась специально разработанная индивидуальная регистрационная карта (ИРК) пациента. В ИРК вносились паспортные данные, дата поступления и выписки, диагноз (основной, сопутствующий, осложнение основного), информация о проводимой АБТ (препараты, дозы, кратность, длительность терапии, путь введения препаратов) и исходах лечения ВП.

В ходе исследования оценивались структура и объемы потребления антибактериальных препаратов при лечении ВП у пациентов с СД2 и тактика антибактериальной терапии у данной группы пациентов.

Для изучения потребления антибактериальных препаратов в различных лечебных учреждениях была использована методология ATC/DDD. Лекарственные препараты были классифицированы в соответствии с классификационной системой АТС (Anatomical Therapeutic Chemical classification system) с DDD, версия 2011 г. Количество используемых антибактериальных препаратов было переведено из количества грамм в единицы DDD (defined daily dose — установленная суточная доза), согласно данной классификации. С целью оценки объема потребляемых антибактериальных препаратов в лечебных учреждениях г. Волгограда использовался показатель DDDs/100 койко-дней, который рассчитывался как отношение количества установленных суточных доз (DDDs), которое было принято больными в конкретном лечебном учреждении к общему количеству койко-дней и умноженному на 100. Для оценки адекватности применения большого числа антибактериальных препаратов использовался качественный показатель - DU90% (drug utilization 90%), отражающий число препаратов, которые составляют 90% назначений лекарственных средств.

При анализе тактики антибактериальной терапии оценивали: выбор антибактериальных препаратов для стартовой терапии и его соответствие национальным рекомендациям, путь введения препаратов, время с момента госпитализации до введения первой дозы системного антимикробного препарата, использование ступенчатой терапии, длительность антибактериальной терапии.

Второй этап работы был проведен в дизайне проспективного клинико-лабораторного исследования. Обследование пациентов с ВП на фоне СД2 с целью изучения структуры возбудителей и их показателей антибиотикорезистентности было проведено на базе пульмонологического и терапевтических отделений НУЗ ОКБ на ст. Волгоград - 1 ОАО «РЖД», МУЗ КБ №12 с 2009 по 2011 гг.

Критерии включения пациентов в исследование:

1. госпитализированные пациенты обоего пола в возрасте >18 лет;

2. диагноз «внеболышчная пневмония», верифицированный при наличии у больного рентгенологически подтвержденной очаговой инфильтрации легочной ткани и, по крайней мере, двух клинических признаков

из числа следующих: острая лихорадка в начале заболевания (t° > 38,0° С), кашель с мокротой, физикальные признаки (фокус крепитации и/или мелкопузырчатые хрипы, жесткое бронхиальное дыхание, укорочение перкуторного звука), лейкоцитоз > 10х109/л и/или палочкоядерный сдвиг (> 10%);

3. развитие пневмонии во внебольничных условиях (вне стационара или позднее 4 недель после выписки из него, вне домов-интернатов, домов престарелых), диагностированной в первые 48 часов от момента госпитализации;

4. сопутствующий диагноз - СД2, верифицированный на основании диагностических критериев, утвержденных ВОЗ (1999 г.);

5. наличие информированного согласия пациента на участие в исследовании.

Критерии исключения пациентов из исследования:

1. нозокомиальная пневмония;

2. пневмонии у пациентов с муковисцидозом, бронхоэктатической болезнью, пневмотораксом;

3. пневмонии у пациентов с онкологическими заболеваниями, туберкулезом, ВИЧ-инфекцией, инфарктная пневмония;

4. пациенты, получавшие антибактериальную терапию длительностью более 1 суток до включения в исследование.

С целью установления этиологически значимых возбудителей ВП всем пациентам было проведено комплексное микробиологическое и серологическое обследование пациентов. Лабораторные исследования проводились в бактериологической и иммунологической лабораториях НУЗ ОКБ на ст. Волгоград -1 ОАО «РЖД».

Для выявления типичных возбудителей микробиологическому исследованию подвергались кровь и пригодные образцы свободно отделяемой или индуцированной мокроты, полученные до начала антибактериальной терапии. Микробиологическое исследование мокроты проводилось количественным методом, этиологически значимыми считались микроорганизмы, выделенные в титре более 106 КОЕ/мл (колониеобразующих единиц в мл). Идентификацию аэробных и факультативно-анаэробных микроорганизмов проводили стандартными методами.

Определение чувствительности выделенных штаммов микроорганизмов и интерпретация полученных результатов проводили в соответствии с методическими указаниями МУК 4.2.1890-04 и стандартами CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute), 2009 г. Чувствительность выделенных штаммов микроорганизмов к антибактериальным препаратам определяли с помощью диско-диффузионного метода, определение чувствительности S. pneumoniae к /7-лактамным антибиотикам методом определения минимальной подавляющей концентрации (МПК) с использованием Е-тестов. В качестве сред для определения чувствительности энтеробактерий, грамотрицательных неферментирующих бактерий и S. aureus использовали агар Мюллера-Хинтон II (Becton Dickinson, США), для S. pneumoniae - агар Мюллера-Хинтон II с

добавлением крови в концентрации 5%, для Я. influenzae - Haemophilus Test Medium (HTM) (Oxoid, Англия), использовались диски с антибиотиками и Е-тесты (Oxoid, Англия).

Внутренний контроль качества определения чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам и качества используемых реагентов проводили с использованием референтных штаммов: S. pneumoniae АТСС 49619, Я. influenzae АТСС 49247, Я. influenzae ЛТСС 49766, Е. coli АТСС 25922, Е. coli АТСС 35218, S. aureus АТСС 29213, Р. aeruginosa АТСС 27853.

Продукция Я. influenzae /?-лактамаз определялась с помощью теста с нитроцефином (Oxoid, Англия). Выявление продукции ß-лактамаз расширенного спектра у энтеробактерий (БЛРС) проводилось методом двойных дисков. Проводился фенотипический скрининг на выявление продукции приобретенных метало-Р-лактамаз (М/Ш) неферментирующими грамотрицательными бактериями.

Для оценки роли внутриклеточных микроорганизмов (М. pneumoniae, С. pneumoniae) в развитии ВП у пациентов с СД2 использовался метод иммуноферментного анализа сыворотки крови. Для определения IgM и IgG к M.pneumoniae использовалась диагностическая тест-система

«Микопневмоскрин» (Ниармедик плюс, Россия). Для определения IgM и IgG к C.pneumoniae использовались диагностические наборы «Chlamydophila pneumoniae-IgM-ИФА-БЕСТ» и «Chlamydophila pneumoniae-IgG-ИФА-БЕСТ» («Вектор-Бест», Россия). Острая микоплазменная или хламидийная инфекция идентифицировались в случаях определения диагностически значимого уровня IgM или при 4-х и более кратном нарастании IgG в парных сыворотках крови, взятых с интервалом в 14 дней (Долгов В.В., Ракова Н.Г., Колупаев В.Е., и соавт., 2007).

Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы Microsoft Excel 7.0. Количественные признаки описывались в виде среднего значения (М), стандартного отклонения (SD), качественные признаки представлялись в виде долей (%) и абсолютных чисел.

Анализ полученных данных по структуре возбудителей и профилю резистентности выделенных возбудителей проводился с помощью программы мониторинга за антибиотикорезистентностью WHONET 5, рекомендованной ВОЗ.

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты фармакоэпидемиологического анализа

антибактериальной терапии ВП у пациентов с СД2 в лечебных учреждениях г. Волгограда.

Всего проанализировано 215 историй болезни пациентов с ВП, с сопутствующим диагнозом СД2, находившихся на стационарном лечении в лечебных учреждениях г. Волгограда. Средний возраст пациентов 67,8± 11,5 лет (от 37 до 89 лет), 56,3% (121/215) пациентов составили женщины, 43,7%

(94/215) - мужчины. Характеристика пациентов по различным лечебным учреждениям представлена в таблице 1.

Таблица 1

Характеристика пациентов с внебольничной пневмонией на фоне

Стационар Общее количество пациентов Возраст (М±80), лет Мужчины Женщины Пациенты с тяжелой ВП

п % п % п %

Стационар №1 21 59,0±12,9 42,9 12 57,1 3 14,3

Стационар №2 84 69,3±9,7 40 47,6_ 44 52,4 7 8,3

Стационар №3 87 69,8±11,4 34 39,1 53 60,9 11 12,6

Стационар №4 23 61,5±9,3 11 47,'¡П 12 5Г.2 5 21.7

Тяжелое течение ВП отмечалось у 12,1% (26/215) госпитализированных пациентов, 60,9% (131/215) пациентов имели среднетяжелое, 4,7% (10/215) легкое течение ВП, в 22,3% (48/215) случаев степень тяжести заболевания не была указана.

Осложненное течение ВП отмечалось у 71,2% (153/215) госпитализированных пациентов, ведущими осложнениями были дыхательная недостаточность (64,7%, 139/215) и экссудативный плеврит (14,9%, 32/215).

В историях болезни в графе исход в 73,5% (158/215) случаев отмечено выздоровление, в 26,0% (56/215) - выписаны с улучшением, в 0,5% (1/215) -выписаны без изменений. Летальных исходов зарегистрировано не было.

Объем потребления антибактериальных препаратов при лечении ВП у пациентов с СД2 в различных лечебных учреждениях варьировал от 108,9 О СЮ/100 койко-дней до 173,3 ВОБ/ЮО койко-дней, составив в среднем - 131,3 Ц)ОБ/100 койко-дней.

Рис.1. Структура потребления антибактериальных препаратов при тяжелой пневмонии.

Пеиициллины 6,6%

Цефалослорины 39,7%

Нитроимидазолы 6,0%

Тетрациклин ы 4,7%

Мэкролиды

Аминогликозиды 14,5%

Фторхинолоны 21,7%

Гликолелтиды 1,5%

Рифамицины 0,6%

По результатам проведенного анализа, наибольший удельный вес в структуре потребления антибактериальных препаратов, как при тяжелой, так и при нетяжелой ВП у пациентов с СД 2 занимают цефалоспорины, 39,7% и

46,6% соответственно (рис. 1,2). В целом, среди препаратов данной группы основная доля приходится на цефалоспорины III поколения, из них больший удельный вес занимают - цефтриаксон (69, Г/о) и цефотаксим (29,2%), редко использовались - цефиксим (0,6%) и цефоперазон/сульбактам (0,4%). Назначений цефалоспоринов I и II поколений зарегистрировано не было, цефалоспорины IV поколения (цефепим) заняли менее 1% общего объема потребления.

Высокий удельный вес в структуре потребления антибактериальных препаратов занимают аминогликозиды и фторхинолоны. Несмотря на то, что аминогликозиды не обладают активностью в отношении S. pneumoniae, плохо проникают в бронхиальный секрет, вызывают потенциально опасные нежелательные реакции, на их долю пришлось 14,5% объема потребления - при тяжелой и 20,2% - при нетяжелой ВП. На долю фторхинолонов при тяжелой ВП пришлось 21,7%, при нетяжелой ВП - 11,7% потребляемых препаратов. В структуре препаратов из группы фторхинолонов лидирующую позицию занимает - ципрофлоксацин (89,8%), который не рекомендован для лечения ВП, вследствие его низкой активности в отношении S. pneumoniae и «атипичных» возбудителей, кроме того, его частое и необоснованное применение приводит к быстрому нарастанию резистентности к фторхинолонам.

В тоже время доля «респираторных» фторхинолонов (левофлоксацин), которые действуют на большинство вероятных возбудителей ВП, включая пенициллинорезистентные пневмококки, /9-лактамазолродуцирующие штаммы Н. influenzae, микоплазмы, хламидии и имеют длительный период полувыведения, что обеспечивает возможность применения однократно в сутки, создают высокие концентрации в бронхиальном секрете и легочной ткани, составила всего 5,5%, а их удельный вес в общей структуре потребления составил менее 1%.

Рис.2. Структура потребления антибактериальных препаратов при нетяжелой пневмонии.

Пенициллины занимают четвертое место в структуре потребления антибактериальных препаратов. На их долю пришлось всего 6,6% объема

Тетрациклину 2,6%

Аминогликозиды 20,2%

Рифамицины 1,3%

Цефалоспорины 46,6%

Макролиды 7,4%

Нигроимидаэолы 2,8%

Пенициллины 7,5%

Фторхинолоны 11,7%

потребления антибактериальных препаратов при тяжелой и 7,5% при нетяжелой ВП. Пенициллины были представлены следующими препаратами -амоксициллин/клавуланат (70,9%), ампициллин (15,5%),

амоксициллин/сульбактам (6,5%), оксациллин (4,1%) и амоксициллин (3,1%).

Учитывая то, что вероятность этиологической роли грамотрицательных микроорганизмов, в том числе обладающих определенными механизмами резистентности, у больных СД2 возрастает, обращает на себя внимание относительно низкий удельный вес ингибиторозащищенных пенициллинов (5,6%) в общей структуре потребления антибактериальных препаратов в лечении ВП у данной группы пациентов.

Макролиды в структуре общего потребления составили 2,7% и 7,4% при тяжелой и нетяжелой ВП. При выборе макролидов, которые в основном использовались в составе комбинированной терапии, предпочтение отдавалось наиболее изученным при ВП препаратам с улучшенными фармакокинетическими свойствами - азитромицину (75,4%) и кларитромицину (13,0%).

Удельный вес нитроимидазолов (метронидазол) при лечении тяжелой пневмонии составил 6%. На долю тетрациклинов, рифамицинов (рифампицин), карбапенемов и гликопептидов пришлось менее 5% объема используемых антибактериальных препаратов.

Анализ по отдельным лечебным учреждениям продемонстрировал значительные различия, как в структуре, так и в объёмах потребления антибактериальных препаратов (рис. 3).

В Цефалоспорины ■ Пенициллины □ Аминогликоэиды □Макролиды

П Фторхинолоны ШЖитроимидазолы

DDIM10Q

160 -

150 -

140 ; --

130 ■

120 ; 110 ■ 100 ■

Стационар Ne1

Стационар №2

i S __ Г I

Стационар N53

Стационар №4

Рис. 3. Объем потребления (сегмент DU90%) различных групп антибактериальных препаратов для лечения внебольничной пневмонии на фоне сахарного диабета типа 2 у госпитализированных пациентов.

Наиболее высокое потребление антибактериальных препаратов было отмечено в стационаре №2 - 173,3 DDDs/100 койко-дней, что на 38 - 59% выше, чем в других стационарах. В стационарах №1, №2 и №3 среди всех

антибактериальных препаратов наиболее высоким был уровень потребления цефалоспоринов - 43,3, 80,0 и 60,4 DDDs/100 койко-дней, соответственно, а в стационаре №4 пенициллинов - 44,5 DDDs/100 койко-дней, удельный вес которых в структуре потребления данного лечебного учреждения составил 35,6%. Потребление аминогликозидов и фторхинолоиов было высоко во всех стационарах. При этом максимальный уровень потребления фторхинолоиов, который был выше, чем в других стационарах в 1,3 - 2,8 раза и составивший 35,7 DDDs/100 койко-дней, отмечался в стационаре №4. Наиболее высокий уровень потребления аминогликозидов отмечался в стационаре №2 - 54,5 DDDs/100 койко-дней, что в 3,7 - 8,9 раз выше, чем в других стационарах. На долю макролидов в стационарах №1, №2 и №3 пришлось 10,2%, 2,7% и 9,4% объемов потребления, соответственно, а в стационаре №4 данные препараты при лечении ВП у пациентов с СД 2 не использовались совсем, в том числе у пациентов с тяжелой ВП. На долю нитроимидазолов (метронидазол) в целом по всем стационарам пришлось 3,5% общего объема потребления антибактериальных препаратов, однако в стационаре №4 их удельный вес оказался достаточно высок — 10,5%.

На догоспитальном этапе антибактериальную терапию получали 19,5% пациентов (42/215). По данным проведенного фармакоэпидемиологического исследования ингибиторозащищенные пенициллины

(амоксициллин/клавуланат), которые согласно национальным рекомендациям являются препаратами выбора по лечению ВП у амбулаторных пациентов с сопутствующими заболеваниями, назначались всего 9,5% (4/42) пациентов. Наиболее часто амбулаторно использовались ципрофлоксацин (21,4%), цефтриаксон (19,0%) и амоксициллин (16,6%). На долю препаратов с парентеральным путем введения (цефотаксим и цефтриаксон) в целом пришлось 28,6% назначений, в то время как парентеральные антибиотики при лечении ВП в амбулаторных условиях не имеют доказанных преимуществ перед пероральными.

Рис. 4. Спектр антибактериальных препаратов, используемых на догоспитальном этапе (%, п=42).

При анализе тактики стартовой антибактериальной терапии было выявлено, что у госпитализированных пациентов с нетяжелой ВП в 55,3% (78/141) случаев проводилась монотерапия, в качестве которой чаще всего использовались цефапоспорины III поколения (цефотаксим, цефтриаксон) — 83,3% (65/78). Редко назначались ингибиторозащищенные пенициллины (амоксициллин/клавуланат - 6,4%, 5/78), фторхинолоны (ципрофлоксацин -3,8%, 3/78; левофлоксацин - 1,3%, 1/78) и макролиды (азитромицин - 3,8%, 3/78; кларитромицин - 1,3%, 1/78).

Комбинированная терапия проводилась в 47,5% (67/141) случаев, всего использовались 19 различных комбинаций препаратов. Встречались такие комбинации, как цефалоспорины III поколения (цефотаксим, цефтриаксон) или ингибиторозащищенные пенициллины (амоксициллин/клавуланат,

амоксициллин/сульбактам) с амикацином (25,4%, 17/67), в 16,4% (11/67) случаев использовались комбинации ципрофлоксацина с различными антибиотиками. Приведенные выше комбинации антибактериальных препаратов в большинстве случаев не могут быть рассмотрены как оптимальные с точки зрения спектра возбудителей, доказанной кумулятивной токсичности ряда препаратов (фторхинолоны+аминогликозиды).

При стартовой терапии тяжелой ВП в 29,2% (7/24) случаев была зарегистрирована монотерапия (цефалоспорины III поколения, ципрофлоксацин). Использование данного режима терапии при лечении тяжелой ВП является нецелесообразным, поскольку монотерапия не перекрывает весь спектр потенциальных возбудителей тяжелой пневмонии. Комбинированная стартовая терапия использовалась в 69,2% (18/26) случаев. Достаточно часто в качестве стартовой терапии тяжелой ВП назначались нерациональные по спектру вероятных возбудителей и профилю безопасности комбинации препаратов, в том числе комбинации ципрофлоксацина с метронидазолом (17,6%, 3/17), цефалоспоринов III поколения (цефтриаксон, цефотаксим) с амикацином (23,5%, 4/17) или ципрофлоксацином (17,6%, 3/17), амоксициллин/клавуланата с амикацином (11,7%, 2/17).

Выбор антибактериальных препаратов для лечения нетяжелой ВП соответствовал национальным рекомендациям в 72,3% случаев, а при тяжелой ВП лишь в 16,7% случаев.

Замена препаратов в ходе лечения была зафиксирована практически в половине случаев (43,3%, 93/215). Из них в 24,7% (23/93) случаев в историях болезни причиной замены была указана неэффективность стартовой терапии, одной из вероятных причин которой явился необоснованный выбор препаратов для стартовой терапии (ципрофлоксацин, ципрофлоксацин+метронидазол, цефалоспорины III поколения+амикацин).

В 74,2% (69/93) случаев проводилась замена одного антибактериального препарата на препарат другой группы без указания в истории болезни клинической эффективности и при отсутствии указания иных причин замены антибиотика. Необоснованный выбор антибактериальных препаратов, частая смена препаратов в ходе лечения ВП значительно повышают риск

возникновения нежелательных реакций, способствуют росту резистентности микроорганизмов и неоправданному увеличению затрат на лечение.

У госпитализированных пациентов с нетяжелой ВП 71,2% (146/205) антибактериальных препаратов, используемых для стартовой терапии, вводились внутривенно, 11,2% (23/205) - внутримышечно, 17,6% (36/205) -внутрь. При тяжелой ВП - 88,6% (39/44) препаратов - внутривенно, 11,4% (5/44) - внутрь (табл. 2). При тяжелой пневмонии внутривенное введение препаратов является обязательным, в том числе и препаратов из группы макролидов. По данным нашего исследования, азитромицин при тяжелой пневмонии всегда использовался перорально, несмотря на то, что существуют лекарственные формы для внутривенного введения, как для данного препарата, так и для других препаратов из группы макролидов (эритромицин, кларитромицин, спирамицин).

Таблица 2

Тактика антибактериальной терапии госпитализированных пациентов с

внебольничной пневмонией на фоне сахарного диабета типа 2

Стационар Стартовая терапия нетяжелой ВП Стартовая терапия тяжелой ВП Путь введения Длительность терапии (M±SD), дни Ступенчатая терапия, %

монотерапия, % комбинированная терапия,% 1 монотерапия, % ¡ комбинированная ■терапия, % rt "а £ « внутрь,%

Стационар №1 69,2 30,8 33,3 66,6 69,6 13,0 17,4 12,0 ±7,9 6,2

Стационар №2 53,8 46,2 14,3 85,7 84,3 9,4 6,3 14,7 ±5,2 0

Стационар №3 54,5 45,5 9,1 90,9 64,3 7,6 28,1 13,8 ±6,4 3,4

Стационар №4 46,1 53,9 20,0 80,0 96,6 3,4 0 11,8 ±4,1 55,6

Согласно современным стандартам лечения госпитализированных пациентов с ВП после получения адекватного ответа на парентеральное введение антимикробных препаратов, рекомендован переход на пероральные препараты. Использование ступенчатой терапии позволяет значительно уменьшить расходы на лечение и сократить срок пребывания больного в стационаре при сохранении высокой клинической эффективности (Страчунский Л.С., 2007; Чучалин А.Г., Синопалышков А.И., Козлов P.C., и соавт., 2010; Дворецкий Л.И., 2006). Кроме того, данный подход позволяет снизить риск возникновения нозокомиальной инфекции, в том числе постинъекционных осложнений, а также расходов, связанных с их лечением (Страчунский Л.С., Розенсон О. Л., 1997). В лечебных учреждениях г. Волгограда при лечении ВП у пациентов с СД2 ступенчатая терапия использовалась крайне редко, а в некоторых стационарах данный подход к

терапии не использовался совсем. Так, последовательное использование двух лекарственных форм одного и того же антибиотика проводилось у 6,5% (14/215) пациентов, в 2,3% (5/215) случаев - использовались препараты, близкие по своим антимикробным свойствам и с одинаковым уровнем приобретенной устойчивости (цефотаксим/цефтриаксон

—»амоксициллин/клавуланат, цефотаксим—>цефиксим).

Проблема низкой частоты использования ступенчатой терапии при лечении госпитализированных пациентов с ВП характерна для многих регионов России. Так, при ретроспективном анализе первичной медицинской документации 3798 пациентов с ВП, госпитализированных в 29 лечебных учреждений 13 городов России было выявлено, что ступенчатая антибактериальная терапия применялась в среднем всего у 18% пациентов (Рачина СЛ., Козлов P.C., Шаль Е.П. и соавт., 2009).

На прогноз ВП оказывает влияние не только выбор адекватной антибактериальной терапии, но и своевременное ее начало. При этом уровень летальности при данном заболевании напрямую зависит от времени, прошедшего с момента обращения больного за медицинской помощью и до введения первой дозы антибиотика (Meehan Т.Р., Fine M.J., Krumholz Н.М., et al., 1997; Houck P.M., Bratzier D.W., Nsa W. et a!., 2004). Согласно современным рекомендациям по лечению ВП, первое введение антибиотика желательно в первые 4 часа после обращения за медицинской помощью и/или госпитализации (Mandell L.A., Wunderink R.G., Anzueto A., et al., 2007; Lim W.S., Baudouin S.V., George R.C., et al., 2009; Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов P.C., и соавт., 2010). По данным проведенного исследования в 6,0% (13/215) случаев лечения ВП была выявлена задержка начала антибактериальной терапии на 8 часов И более.

В ходе проведенного исследования был выявлен ряд ошибок в выборе режима дозирования некоторых антибактериальных препаратов. В 9,3% случаев встречались ошибки в выборе недостаточной разовой дозы назначенного препарата (ципрофлоксацин, амоксициллин/клавуланат). Недостаточная доза антибиотика не создает в крови и тканях дыхательных путей концентрации, превышающие минимально подавляющие концентрации (МПК) основных возбудителей инфекции, что является условием эрадикации возбудителя, это является не только одной из причин неэффективности терапии, но и создает реальные предпосылки для формирования резистентности микроорганизмов (Дворецкий Л.И., Яковлев C.B., 2001).

Ряд ошибок касался кратности введения препаратов, так цефтриаксон, несмотря на его длительный период полувыведения, что позволяет его вводить однократно, назначался 2-3 раза в сутки. У 6,0% (13/215) пациентов при назначении амикацина предпочтение отдавалось двукратному введению препарата. Современная практика применения аминогликозидов предусматривает введение препарата I раз в сутки, что оправдано как с микробиологической точки зрения (дозозависимый, быстро наступающий бактерицидный эффект, длительный постантибиотический эффект), так и с клинической (меньшая токсичность препаратов при однократном введении при

аналогичной эффективности терапии) (Страчунский JI.C., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н., 2007; Зайцев A.A., Синопальников А.И., 2009).

Средняя продолжительность антибактериальной терапии при ВП по всем лечебным учреждениям составила 13,7±6,1 дней. Наиболее короткие курсы антибактериальной терапии были характерны для стационара №4, самые продолжительные - для стационара №2. В стационаре №2 в ряде случаев проводилась необоснованно длительная антибактериальная терапия, при которой больным при нормализации температуры тела к исчезновении или уменьшении признаков интоксикации, но с сохраняющимися рентгенологическими признаками легочной инфильтрации, продолжалась антибактериальная терапия. Данная ситуация обычно влекла назначение нового антибактериального препарата. Это явилось одной из основных причин наиболее высокого уровня потребления антибиотиков в данном лечебном учреждении, в сравнении с другими стационарами. Данная ошибочная тактика обусловлена, прежде всего, недостаточным пониманием цели самой антибактериальной терапии, которая сводится в первую очередь к эрадикации возбудителя. Собственно воспалительная реакция легочной ткани, которая проявляется различными клинико-рентгенологическими признаками (аускультативная картина, сохраняющаяся рентгенологическая инфильтрация, ускорение СОЭ) регрессирует медленнее и не требует продолжения антибактериальной терапии (Дворецкий Л.И., Яковлев С.В., 2001; Страчунский JI.C., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н., 2007; Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов P.C. и соавт., 2010).

Кроме того, в ходе данного исследования выявлено крайне редкое и несвоевременное использование в клинической практике методов этиологической диагностики возбудителей заболевания. Микробиологические исследования проводились лишь 13,0% (28/215) госпитализированных пациентов. Из 24 пациентов с тяжелой ВП только 1 пациенту (4%) было выполнено бактериологическое исследование крови. В 93% (26/28) случаев забор материала (кровь, мокрота) на бактериологическое исследование осуществлялся после начала антибактериальной терапии, в то время как предшествующая антибактериальная терапия снижает вероятность выделения предполагаемого возбудителя на 20 - 30%, а вероятность выделения требовательных к условиям культивирования бактерий (S. pneumoniae, Н. influenzae) становится практически равной нулю (Bartlett J.G., 2000).

Таким образом, наиболее типичными ошибками антибиотикотерапии внебольничной терапии у пациентов с СД2 в лечебных учреждениях г. Волгограда являются: широкое применение антибактериальных препаратов без учета их активности в отношении наиболее значимых возбудителей ВП (фторхинолоны II поколения и аминогликозиды), применение нерациональных комбинаций антимикробных средств, при тяжелой ВП использование режимов терапии, не охватывающих весь спектр потенциальных патогенов, редкое использование ступенчатой терапии, не оптимальная продолжительность лечения, неадекватность режима дозирования ряда антибиотиков, крайне

редкое и несвоевременное использование методов этиологической диагностики возбудителей с целью подбора этиотропной терапии.

Результаты проспективного клииико-лабораторного исследования по изучению структуры и региональных показателей резистентности возбудителей ВП у пациентов с СД2.

На данном этапе были обследованы 100 госпитализированных пациентов с верифицированным диагнозом ВП, с сопутствующим диагнозом СД2.

Средний возраст пациентов составил - 69,2± 11,3 лет (от 41 до 89). Среди пациентов мужчины составили 45% (45/100), женщипы - 55% (55/100). Тяжелое течение ВП отмечалось у 14% (14/100) пациентов.

Из осложнений ВП - 77% (77/100) пациентов имели дыхательную недостаточность, экссудативный плеврит - 19% (19/100), абсцесс доли легкого -1% (1/100), у 1 (1%) пациента развились реактивный миокардит и полиартрит.

Диагноз пневмонии во всех случаях был подтвержден рентгенологически. Пневмонии односторонней локализации встречались у 82% (82/100) пациентов, из них инфильтративные изменения преимущественно выявлялись в нижних долях легких (долевая инфильтрация - 40% (40/100), сегментарная инфильтрация - 15% (15/100), полисегментарная - 10% (10/100), очаговая инфильтрация - 15%, 15/100), в 2% (2/100) случаев была выявлена верхнедолевая пневмония. У 17% (17/100) пациентов развилась двусторонняя нижнедолевая пневмония, в 1% случаев отмечалось двустороннее субтотальное поражение легких.

Среди обследованных у 15% (15/100) пациентов СД2 был выявлен впервые во время настоящей госпитализации, 32% (32/100) пациентов имели стаж заболевания СД2 менее 5 лет. Длительность заболевания СД2 - 5-10 лет, 11-15 лет, более 15 лет имели 40% (40/100), 8% (8/100) и 5% (5/100) пациентов соответственно.

Легкое течение диабета отмечалось у 8% (8/100) пациентов, среднетяжелое течение - у 78% (78/100), 14% (14/100) пациентов имели тяжелое течение СД2.

Декомпенсация углеводного обмена во время настоящей госпитализации по поводу ВП наблюдалась у 15% (15/100) пациентов, у 71% (71/100) пациентов отмечалась субкомпенсация углеводного обмена, 14% (14/100) пациентов находились в состоянии компенсации.

Среди осложнений диабета у 26% (26/100) пациентов отмечалась диабетическая полинейропатия, 23% (23/100) - диабетическая нефропатия, 17% (17/100) - диабетическая ангиопатия, 4% (4/100) - синдром диабетической стопы.

Большинство пациентов помимо СД2 имели и другую сопутствующую патологию, 76% (76/100) обследованных пациентов страдали ишемической болезнью сердца, 60% (60/100) гипертонической болезнью, 34% (34/100) хронической обструкггивной болезнью легких, 5% (5/100) - бронхиальной астмой.

Мокрота (свободноотделяемая или индуцированная) была получена у 92% обследованных пациентов. Всем пациентам был проведен забор крови на бактериологическое исследование. У 98% (98/100) пациентов получены парные пробы сыворотки крови для серологического исследования.

При комплексном бактериологическом и серологическом обследовании пациентов этиологический диагноз был установлен в 59% (59/100) случаев. Данный показатель говорит о достаточно высокой диагностической ценности проведенного исследования, поскольку, несмотря на развитие методов лабораторной диагностики, в 30 - 50% случаев этиологический диагноз ВП установить не удается (Зубков М.Н., 2004; Bartlett J.G., et al, 2000). Результативность микробиологических методов исследования отчасти связана с известными трудностями в своевременном получении полноценного материала из очага воспаления, так у 10 - 30% больных, особенно в ранние сроки заболевания отсутствует мокрота.

Всего при исследовании мокроты было выделено 66 штаммов аэробных бактерий, из них S. pneumoniae - 26 штаммов, S. aureus - 13 штаммов, Н. influenzae - 12 штаммов, К, pneumoniae - 11 штаммов, М. catarrhalis - 2 штамма, Е. aerogenes и P. aeruginosa - по 1 штамму.

При бактериологическом исследовании крови у двух пациентов с тяжелой пневмонией был выявлен рост S. pneumoniae. По данным Авдеева С.Н. (2005) среди больных пневмонией с бактериемией, на долю S. pneumoniae приходится до двух третей всех причин заболевания. В то же время, у пациентов с сахарным диабетом при пневмококковых пневмониях риск развития бактериемии повышается (Marrie Т.J., 1992; Koziel Н., Koziel M.J., 1995; Thomsen R.W., Hundborg H.H., Lervang H.H., et al„ 2004).

Маркеры активной инфекции, обусловленной «атипичными» возбудителями (М pneumoniae, С. pneumoniae) были определены у 13% (13/100) обследованных пациентов. У 10 пациентов диагностирована инфекция, вызванная М. pneumoniae, у 3 пациентов - С. pneumoniae.

Ассоциации различных возбудителей были диагностированы в 33,9% (20/59) случаев ВП установленной этиологии, в 66,1% (39/59) случаев диагностирована моноинфекция.

Рис. 5. Структура возбудителей внебольничной пневмонии у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

М catarrhalis

P. aerugifiisa 1.3%

S. pneumoniae 32,9%

В целом, в структуре выделенных возбудителей ВП лидирующую позицию занимает S. pneumoniae (32,9%) (рис. 5). Полученные результаты сходны с литературными данными, согласно которым 5. pneumoniae является наиболее частым (30 - 40%) возбудителем ВП, требующих госпитализации (Lim W.S., Macfarlane J.T., Bosivell Т.С., et al, 2001; Woodhead M., Blasi F., Ewig S., et al., 2005; Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов C.H., 2007; Pietz M.W., Rohde G., Schütte H., et al., 2011). Частыми возбудителями ВП у пациентов с диабетом по данным проведенного исследования были также S. aureus (16,5%), Н. influenzae (15,2%), К. pneumoniae (13,9%) и М. pneumoniae (12,7%). Редко встречались С. pneumoniae (3,8%), М. catarrhalis (2,5%), Е. aerogenes (1,3%) и Р. aeruginosa (1,3%).

По результатам проведенного исследования в 16,9% (10/59) случаев пневмонии установленной этиологии встречались ассоциации различных аэробных бактерий, ассоциации аэробных с «атипичными» микроорганизмами - в 16,9% (10/59) случаев (табл. 3). По данным различных авторов, в зависимости от применяемых методов диагностики смешанная инфекция встречается в 10 - 30% случаев (Lim W.S., Macfarlane J.T., Bosivell Т.С., et al, 2001; Song J.H., Oh W.S., Chunq D.R., et al., 2008; Zaki M.E.S., Goda Т., 2009). Среди микробных ассоциаций наиболее часто встречались ассоциации 5. pneumoniae с различными возбудителями (60%, 12/20).

Таблица 3

Микробные ассоциации, выявленные при внебольничной пневмонии у

пациентов с сахарным диабетом типа 2

Возбудители n %

Streptococcus pneumoniae + Mycoplasma pneumoniae 6 30,0

Streptococcus pneumoniae + Haemophilus influenzae 3 15,0

Klebsiella pneumoniae + Staphylococcus aureus 3 15,0

Streptococcus pneumoniae + Staphylococcus aureus 2 10,0

Haemophilus influenzae + Chlamydophila pneumoniae 2 10,0

Streptococcus pneumoniae + Chlamydophila pneumoniae 1 5,0

Haemophilus influenzae + Mycoplasma pneumoniae 1 5,0

Enterobacter aerogenes + Staphylococcus aureus 1 5,0

Pseudomonas aeruginosa + Staphylococcus aureus 1 5,0

Всего 20 100

Выявлен высокий уровень резистентности S. pneumoniae к пенициллину (26,9%) (6 штаммов с МПК к пенициллину - 0,25 мг/л, один штамм с МПК -0,12 мг/л), азитромицину (38,5%), клиндамицину (19,2%), тетрациклину (50,0%) и ко-тримоксазолу (73,1%) (рис.6). 23,1% выделенных штаммов пневмококка обладали резистентностью к 3 и более классам антимикробных средств.

Выявленные показатели резистентности S. pneumoniae к пенициллину и макролидам значительно превышают общероссийские данные, так по данным, полученным в ходе многоцентрового исследования ПеГАС частота выделения пневмококков, резистентных к пенициллину, в нашей стране пока остается при относительно невысоком и стабильном уровне устойчивости - не более 11%, а доля резистентных штаммов не превышает 8,2% для 14- и 15- членных

макролидов и 6,3% - для ¡6-членных макролидов (Козлов Р.С., Сивая О.В., Кречикова О.И. и соавт., 2010). В тоже время в США, уровень пенициллинорезистентных пневмококков достигает 42,1%, Франции - 32,7% (Darabi A., Hocquet D., Dowzicky M.J., 2010; Kempf М., Baraduc R., Bonnabau H., et al., 2011), резистентность к эритромицину в ряде европейских стран, таких как Италия, Турция, Франция достигает 25%, в США -34% (Critchley I.A., Brown S.D., Traczewski М.М., et al., 2007; Pérez-Trallero E., Martín-Herrero J.E., Mazón A., et al., 2008).

Полученные региональные данные, во-первых, свидетельствуют о высоком риске у пациентов с диабетом развития ВП, вызванных резистентными штаммами S. pneumoniae. Во-вторых, это может свидетельствовать о высоком уровне региональной антибиотикорезистентности пневмококков, что требует проведения дополнительного мониторинга резистентности S. pneumoniae в нашем регионе.

Рис. 6. Резистентность к антибактериальным препаратам выделенных штаммов S. pneumoniae (п=26).

Среди пневмококков, резистентных к азитромицину, 50,0% штаммов были одновременно резистентны к клиндамицину, представителю класса линкозамидов, что свидетельствует о широком распространении в г. Волгограде MLSb-фенотипа резистентности к макролидам, обусловленного модификацией мишени действия.

Высокую активность в отношении pneumoniae проявляли

амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины III поколения (цефотаксим, цефтриаксон), фторхинолоны, ванкомицин и эртапенем.

Среди выделенных штаммов Н. influenzae 16,7% штаммов продуцировали /?-лактамазы, что является основным механизмом резистентности к аминопенициллинам. В сравнении с другими странами, распространенность ß-лактамазопродуцирующих штаммов Н. influenzae в США составляет 27,4%, в европейских странах - от 2 до 22% (Critchley I.A., Brown S.D., Traczewski M.M., et al., 2007; Woodhead M., Blasi F., Ewig S., et al., 2005). В целом по России активность аминопенициллинов в отношении Н. influenzae остается высокой, по

данным исследования ПеГАС-II в 2003-2005 гг. лишь 5,4% штаммов, включенных в исследование оказались устойчивы к данным препаратам (Козлов P.C., Сивая О.В., Шпынев К.В., и соавт., 2006).

штаммов/i influenzae (п=12).

Резистентность к ко-тримоксазолу и тетрациклину составила 25,0% и 16,7%, соответственно (рис. 7). По данным проведенного исследования все протестированные штаммы Н.influenzae были чувствительны к амоксициллин/клавуланату, цефотаксиму, ципрофлоксацину, левофлоксацину, азитромицину, имипенему, эртапенему, рифампицину и хлорамфениколу.

Штаммы S. aureus имели высокую частоту резистентности к пенициллину (84,6%) (рис. 8). Один из выделенных штаммов (7,7%) оказался резистентным к оксациллину (MRSA), кроме того, данный штамм был также устойчив к фторхинолонам, азитромицину, гентамицину и тетрациклину. К макролидам и тетрациклину резистентность составила 15,4%, к фторхинолонам и гентамицину - 7,7%.

штаммов S. aureus (п=13).

Все исследованные штаммы S. aureus сохраняли чувствительность к клиндамицину, рифампицину, ко-тримоксазолу и ванкомицину.

Выделенные штаммы энтеробактерий (К. pneumoniae, Е. aerogenes) в 100% случаев были резистентны к ампициллину (рис. 9). Штамм Е. aerogenes оказался резистентным к амоксициллин/клавуланату, фторхинолонам (цштрофлоксацин, левофлоксацин) и гентамицину. Все штаммы К. pneumoniae были чувствительны к амоксициллин/клавуланату, цефалоспоринам III-IV поколения, фторхинолонам, аминогликозидам и карбапенемам.

Рис. 9. Резистентность к антибактериальным препаратам выделенных штаммов семейства Enterobacteriaceae (п= 12).

Оба выделенных штамма М. catarrhalis продуцировали /9-лактамазы. Штамм P. aeruginosa оказался резистентным к цефоперазону, чувствительным к цефтазидиму, цефепиму, гентамицину, амикацину, ципрофлоксацину, меропенему, имипенему.

Высокий уровень резистентности пневмококков к пенициллину, Н. influenzae и М. catarrhalis к природным пенициллинам и аминопенициллинам, а также высокий уровень резистентности к данным препаратам S. aureus (84,6%) и представителей семейства Enterobacteriaceae (100%), которые по данным нашего исследования занимают высокий удельный вес в структуре возбудителей у данной группы пациентов, ограничивают их использование в качестве эмпирической терапии внебольничной пневмонии у пациентов с СД2 в г. Волгограде.

Учитывая, во-первых, доказанную роль атипичных возбудителей в этиологии внебольничной пневмонии у пациентов с диабетом (у 13% (13/100) обследованных пациентов были определены маркеры активной инфекции, вызванной М. pneumoniae и С. pneumoniae), во-вторых, по данным ряда исследований добавление макролида к Д-лактамным антибиотикам в ранние сроки с момента госпитализации улучшает прогноз, сокращает продолжительность пребывания в стационаре и следовательно затраты на лечение (Stahl J.E., Barza М., DesJaidin J., et al., 1999; Gleason P.P., Meehan T.P., Fine J.M., et al., 1999; Martinez J.A., Horcajada J.P., Almela M„ et al, 2003;

Brown R.B., lannini., Gross P., Kunkel M., 2003), следует считать обоснованным на госпитальном этапе назначение уЗ-лактамных антибиотиков при лечении ВП у пациентов с СД2 в составе комбинированной терапии с макролидами. Объяснения превосходству комбинированной терапии (й-лактам+макролид) над монотерапией /9-лактамами многочисленны и не ограничиваются лишь воздействием макролидов в составе комбинации на «атипичные» возбудители. В качестве возможных механизмов позитивного влияния макролидов рассматриваются и синергизм бактерицидного действия, и модуляция иммунного ответа на пневмококковую инфекцию (за счет уникальных противовоспалительных и иммуномодулируюгцих эффектов макролидов) (Синопальников А.И., 2007). Установлено также, что макролиды препятствуют адгезии бактерий к поверхности клеток макроорганизма, тормозят экспрессию факторов вирулентности некоторых микробов, оказывают положительное влияние на мукоцилиарный клиренс и уменьшают секреции слизи (Козлов С.Н., Рачина С.А., 2003; Гучев И.А., Гришина H.A., 2006)

В тоже время, высокий уровень приобретенной резистентности пневмококков, высокая частота ассоциаций «атипичных» возбудителей с типичными возбудителями респираторных инфекций (S. pneumoniae, Н. influenzae) (76,9%), природная резистентность к макролидам грамотрицательных бактерий не позволяют использовать макролиды в монотерапии ВП у пациентов с диабетом.

В качестве альтернативы комбинированной терапии (Д-лакгам+макролид) у пациентов с СД2 целесообразно использовать респираторные фторхинолоны — левофлоксацин или моксифлоксацин, которые имеют пероральную и парентеральную лекарственную форму, что позволяет использовать их для ступенчатой терапии ВП у госпитализированных пациентов. Во-первых, как по полученным региональным данным, так и по данным многоцентрового мониторинга резистентности пневмококков в России, респираторные фторхинолоны обладают высокой антипневмококковой активностью (Козлов P.C., Сивая О.В., Кречикова О.И. и соавт., 2010). Следует обратить внимание, что по данным нашего исследования левофлоксацин был активен в отношении всех полирезистентных штаммов S. pneumoniae, что позволяет использовать респираторные фторхинолоны при пневмококковых инфекциях, вызванных резистентными штаммами. Во-вторых, активность данных препаратов в отношении микоплазм, хламидий, а также S. aureus существенно выше по сравнению с фторхинолонами II поколения (Страчунский JT.C., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н., 2007). Имеются данные контролируемых клинических исследований о сравнимой со стандартным режимом терапии (комбинация ß-лактам+макролид) эффективности монотерапии респираторными фторхинолонами при тяжелой ВП (Vardakas K.Z., Siempo I.I., Grammatikos А., et al., 2008). Однако подобные исследования немногочисленны, поэтому более надежной является их комбинация с цефалоспоринами III поколения (цефотаксим, цефтриаксон) (Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов P.C. и соавт., 2010).

Из группы карбапенемов перспективным препаратом для лечения ВП является эртапенем. По активности в отношении большинства грамположительных и грамотрицателышх микроорганизмов он сходен с имипенемом и меропенемом, однако не обладает клинически значимой активностью в отношении Р. aeruginosa и Acinetobacter spp.,что является важным преимуществом при ВП (Чучалин А.Г, Синопальников А.И., Козлов P.C. и соавт., 2010). При наличии факторов риска инфицирования Р. aeruginosa (бронхоэктазы, прием системных глюкокортикоидов, терапия антибиотиками широкого спектра действия более 7 дней в течение последнего месяца, истощение) согласно национальным рекомендациям препаратами выбора являются цефтазидим, цефепим, цефоперазон/сульбактам, тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам, карбапенемы (меропенем, имипенем), ципрофлоксацин. Все вышеуказанные препараты можно применять в монотерапии или комбинации с аминогликозидами II-III поколения.

С учетом вышесказанного, целесообразно применение следующего алгоритма по выбору антибактериальных препаратов для эмпирической терапии внебольничной пневмонии на фоне СД2 у госпитализированных пациентов (табл. 4).

Таблица 4

Выбор антибактериальных препаратов для эмпирической терапии внебольничной пневмонии у пациентов с сахарным диабетом типа 2 на госпитальном этапе__

Тяжесть течения ВП Препараты выбора Препараты альтернативы

Пневмония нетяжелого течения Амоксициллин/кяавулапат в/в + макролид внутрь Цефотахсим в/в, в/м + макролид внутрь Цефтриаксон в/в, в/м + макролид внутрь Эртапенем в/в, в/м + макролид внутрь Респираторный фторхинолон (левофлоксацин, моксифлоксацин) в/в

Пневмония тяжелого течения Амоксициллин/клавуланат в/в + макролид в/в Цефотаксим в/в, в/м + макролид в/в Цефтриаксон в/в, в/м + макролид в/в Эртапенем в/в, в/м + макролид в/в Респираторный фторхинолон (левофлоксацин, моксифлоксацин) в/в + цефотаксим/цефтриаксон в/в

Примечание: - при наличии факторов риска Р. аеги£/'ио.$а-инфекции препаратами выбора являются цефтазидим, цефепим, цефоперазон/сульбактам, тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам, карбапенемы (меропенем, имипенем), ципрофлоксацин, как в ионотерапии, так и в комбинации с аминогликозидами.

После получения данных микробиологических исследований выбор препарата зависит от вида микроорганизма и/или от результатов исследования чувствительности к антибиотикам.

выводы

1. Структура потребления антибактериальных препаратов при фармакотерапии нетяжелой ВП у пациентов с СД2 в лечебных учреждениях г. Волгограда представлена цефалоспоринами (46,6%), аминогликозидами (20,2%), фторхинолонами (11,7%), пенициллинами (7,5%), макролидами (7,4%), нитроимидазолами (2,8%), тетрациклинами (2,6%), рифамицинами (1,3%). При тяжелой ВП - цефалоспоринами (39,7%), фторхинолонами (21,7%), аминогликозидами (14,5%), пенициллинами (6,6%), нитроимидазолами (6,0%), тетрациклинами (4,7%), макролидами (2,7%), карбапенемами (1,9%), гликопептидами (1,5%) и рифамицинами (0,6%). Отмечается необоснованно широкое назначение фторхинолонов II поколения и аминогликозидов, как при тяжелой, так и при нетяжелой ВП у данной группы пациентов.

2. Выбор антибактериальных препаратов для стартовой терапии нетяжелой ВП у пациентов с СД2 в лечебных учреждениях г. Волгограда соответствует национальным рекомендациям в 72,3% случаев, а при тяжелой ВП - в 19,2% случаев. Отмечено редкое использование ступенчатой терапии (6,5%), неадекватный режим дозирования (14,4%) ряда антибиотиков (ципрофлоксацин, цефтриаксон, амикацин).

3. Микробиологические методы исследования с целью выбора этиотропной терапии у данной группы пациентов в лечебных учреждениях г. Волгограда проводятся редко (13,0%). В 92,9% случаев забор материала на исследование проводится после начала антибактериальной терапии.

4. В лечебных учреждениях г. Волгограда при лечении ВП у пациентов с СД2 90% объема потребления антибактериальных препаратов (сегмент DU90%) приходится на цефалоспорины (61,2 DDD/100 койко-дней), аминогликозиды (22,9 DDD/100 койко-дней), фторхинолоны (19,2 DDD/100 койко-дней), пеницшшины (9,6 DDD/100 койко-дней) и макролиды (8,1 DDD/100 койко-дней).

5. Согласно результатам проведенного проспективного исследования основными возбудителями ВП, развившейся на фоне СД2, у госпитализированных пациентов в г. Волгограде являются S. pneumoniae (32,9%), S. aureus (16,5%), Н. influenzae (15,2%), К. pneumoniae (13,9%) и М. pneumoniae (12,7%).

6. Выявлен высокий уровень резистентности S. pneumoniae к пенициллину (26,9%), макролидам (38,5%), клиндамицину (19,2%), тетрациклину (50,0%) и ко-тримоксазолу (73,1%). 23,1% выделенных штаммов пневмококка обладали резистентностью к 3 и более классам антимикробных средств. Высокой активностью (100%) в отношении выделенных штаммов S. pneumoniae обладают амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, цефотаксим, цефтриаксон, офлоксацин, левофлоксацин, хлорамфеникол, эртапенем и ванкомицин.

7. Среди выделенных штаммов Н. influenzae резистентность к ампициллину составила - 16,7%, к ко-тримоксазолу и тетрациклину - 25,0% и 16,7%, соответственно. Высокой фармакодинамической активностью (100%) в

отношении Н. influenzae обладают амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины III поколения, фторхинолоны, макролиды, карбапенемы, рифампицин и хлорамфеникол.

8. Штаммы S. aureus имели высокую частоту резистентности к пенициллину (84,6%), один из выделенных штаммов (7,7%) был резистентным к оксациллину (MRSA). К макролидам и тетрациклину резистентность составила 15,4%, к фторхинолонам и гентамицину - 7,7%. Все исследованные штаммы S. aureus сохраняли чувствительность к клиндамицину, рифампицину, ко-тримоксазолу и ванкомицину.

9. Выделенные штаммы К. pneumoniae в 100% случаев резистентны к ампициллину. Высокую активность в их отношении проявляли ингибиторозащшценные пенициллины, цефалоспорины III-IV поколения, фторхинолоны, аминогликозиды и карбапенемы.

10. В схемах эмпирической стартовой терапии нетяжелой ВП, развившейся на фоне СД2, у госпитализированных пациентов в г. Волгограде целесообразно использовать комбинации цефалоспоринов III поколения (цефотаксим, цефтриаксон), амоксициллин/клавуланата, эртапенема с макролидами или респираторные фторхинолоны. В случае тяжелого течения ВП (при отсутствии факторов риска синегнойной инфекции и аспирации) -комбинации цефалоспоринов III поколения (цефотаксим, цефтриаксон), амоксициллин/клавуланата, эртапенема с макролидами или респираторных фторхинолонов с цефалоспоринами III поколения (цефотаксим, цефтриаксон).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Внедрить в клиническую практику образовательные программы для врачей, направленные на оптимизацию антибактериальной терапии ВП у пациентов с СД2.

2. Рекомендовать использовать в схемах эмпирической стартовой терапии нетяжелой ВП, развившейся на фоне СД2, у госпитализированных пациентов в г. Волгограде комбинации цефалоспоринов III поколения (цефотаксим, цефтриаксон), амоксициллин/клавуланата, эртапенема с макролидами или респираторные фторхинолоны. В случае тяжелого течения ВП (при отсутствии факторов риска синегнойной инфекции и аспирации) -комбинации цефалоспоринов III поколения (цефотаксим, цефтриаксон), амоксициллин/клавуланата, эртапенема с макролидами или респираторных фторхинолонов с цефалоспоринами III поколения (цефотаксим, цефтриаксон).

3. В связи с высоким уровнем резистентности основных возбудителей ВП у пациентов с СД2 ограничить использование природных пенициллинов, полусинтетических аминопенициллинов, тетрациклинов, ко-тримоксазола и монотерапии макролидами.

4. Необходимо проводить регулярный мониторинг фармакодинамической активности антибактериальных препаратов в отношении основных возбудителей ВП на локальном и региональном уровне.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Шмидт Н.В. Фармакоэпидемиологические аспекты антибактериальной терапии внебольничных пневмоний в г. Волгограде // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. — 2011. - № 1 (37). - С. 56-58.

2. Рогова Н.В., Шмидт Н.В., Куликова И.В., Островская В.О., Стаценко В.И. Изучение назначений антибактериальных препаратов при фармакотерапии внебольничной пневмонии у пациентов с сахарным диабетом типа 2 // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2011. - № 3 (39). - С.33-35.

3. Рогова Н.В., Шмидт Н.В., Стаценко В.И., Сердюкова Д.М., Геворкян М.В. Особенности алгоритма выбора антибактериальной терапии внебольничной пневмонии у больных с сахарным диабетом типа 2 // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. — 2011. -№ 4 (40). - С. 109-114.

4. Шмидт Н.В. Фармакоэпидемиологичеекий анализ потребления антимикробных препаратов при лечении внебольничных пневмоний у пациентов с сахарным диабетом типа 2 И Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, тезисы XIII Международного конгресса МАКМАХЛЕБСМГО по антимикробной терапии. - 2011. - Том 13, №2 (приложение 1). - С. 39.

5. Шмидт Н.В. Структура и антибиотикорезистентносгь возбудителей внебольничных пневмоний у пациентов с сахарным диабетом типа 2 // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, тезисы XIV Международного конгресса МАКМАХ/ЕвСМГО по антимикробной терапии. - 2012.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВП внебольничная пневмония

ИРК индивидуальная регистрационная карта

ВОЗ Всемирная Организация Здравоохранения

мпк минимальная подавляющая концентрация

СД2 сахарный диабет типа 2

DDD Defined Daily Doses (установленная суточная доза)

С. pneumoniae Chlamydophila pneumoniae

Е. aerogenes Enterobacter aerogenes

Н. influenzae Haemophilus influenzae

К. pneumoniae Klebsiella pneumoniae

М. catarrhalis Moraxella catarrhalis

М. pneumoniae Mycoplasma pneumoniae

Р. aeruginosa Pseudomonas aeruginosa

S. aureus Staphylococcus aureus

S. pneumoniae Streptococcus pneumoniae

MRSA метициллинорезистентный aureus

Шмидт Наталья Васильевна

Оптимизация антибактериальной терапии

внеболышчной пневмонии у пациентов с сахарным диабетом типа 2

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано к печати 17.04.2012г. Формат 60x84/16. Буи офс. Усл.-печ. л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ 211. Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии издательства «Перемена», 400131, г.Волгоград, np.JIeiiuiia,27