Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Сравнительная эффективность респираторных фторхинолонов у пациентов с внебольничной Пневмонией

003477612

На правах рукописи

ГАЛЕЕВА Жанна Алексеевна

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ РЕСПИРАТОРНЫХ ФТОРХИНОЛОНОВ У ПАЦИЕНТОВ С ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИЕЙ

14.00.25 — фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 2009

003477612

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении

высшего профессионального образования «Российский государственный

медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению

и социальному развитию».

Научный руководитель:

член-корр. РАМН,

доктор медицинских наук,

профессор Белоусов Юрий Борисович

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук,

профессор Синопальников Александр Игоревич

- доктор медицинских наук,

профессор Духанин Александр Сергеевич

Ведущая организация:

Московский государственный медико-стоматологический Университет

Защита состоится _ 2009 г. в 14-00 часов на заседании

диссертационного совета Д 208.072.01 при Российском Государственном Медицинском Университете по адресу: 117997, Москва, Островитянова ул., дом 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, Москва, Островитянова ул., дом 1.

Автореферат разослан «__»_200 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

П.Х.Джанашия

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Внеболышчпая пневмония (ВП) относится к наиболее частым инфекционным заболеваниям человека. По данным А.Г.Чучалииа распространенность пневмонии в России среди взрослых составляет 5-8 человек на 1000 населения. Летальность при внебольпичной пневмонии в среднем не превышает 1-5%, однако у некоторых категорий больных она может достигать 25%. Для лечения этих инфекций в амбулаторной практике национальными и международными руководствами в качестве стартовой терапии рекомендуются амоксициллии, амоксициллин/клавуланат, перорапьные цефалоспорииы II поколения, макролиды и доксициклин, а у госпитализированных больных - также парентеральные цефалоспорииы II-III поколения.

В последние годы отмечается увеличением устойчивости внебольничных возбудителей респираторных инфекций ко многим антибактериальным препаратам, прежде всего основного возбудителя- Streptococcus pneumoniae - к /J-лактамам и макролидным антибиотикам. В России уровень устойчивости Streptococcus pneumoniae к пенициллину и макролидам пока не высокий (в пределах 10%), по тенденция его нарастания в последние годы отчетливая и в перспективе можно ожидать снижения клинической активности этих антибиотиков. Кроме, того, тревожным фактом является появление устойчивости Streptococcus pneumoniae к цефалоспоринам III поколения, которые ранее считались наиболее надежными средствами лечения тяжелой внебольпичной пневмонии.

В этой связи закономерен поиск новых групп антибактериальных препаратов для лечения внебольничных респираторных инфекций. К таким препаратам, несколько лет назад внедренным в клинику, относятся новые фторхинолоны, которые называются также респираторными - спарфлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин.

В отличие от ранних фторхинолонов (ципрофлоксацина, офлоксацина, ломефлоксацина, пефлоксацина) новые препараты характеризуются более высокой антипневмококковой активностью и минимальным уровнем устойчивости к ним. В

России в 2002-2003 гг. отмечена 100% чувствительность Streptococcus pneumoniae к этим препаратам.

Руководство Американского общества по инфекционным болезням (IDSA) 2000 г. рекомендует новые пероральные фторхинолоны (левофлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин) в качестве препаратов выбора для лечения ВП в амбулаторных условиях у взрослых пациентов, не имеющих тяжелой сопутствующей патологии. В то же время в современных рекомендациях Российских, Европейских и других международных обществ в качестве основных режимов терапии указываются макролиды, доксициклин или ß-лактамы, респираторные фторхинолоны (ФХ) рекомендуются как альтернатива этим препаратам.

За несколько лет применения в медицине эти препараты зарекомендовали себя как высокоэффективные и безопасные средства, как при пероральном, так и при парентеральном применении. В то же время некоторые препараты этого класса были исключены из практики после нескольких лет применения из-за выявления у них серьезных побочных эффектов (темафлоксацин, грепафлоксацин, тровафлоксацин). Таким образом, крайне важно проводить исследования безопасности новых антибиотиков, и после регистрации, в процессе их широкого применения. Кроме того, в современной литературе отсутствуют данные о сравнительной эффективности, безопасности, фармакоэкономической приемлемости терапии ВП респираторными ФХ.

Цслыо настоящего исследования явилась сравнительная оценка клинико-бактериологической эффективности, переносимости и безопасности спарфлоксацина, моксифлоксацина и гатифлоксацина при лечении нетяжелой внебольничной пневмонии, изучение особенностей фармакокинетики и затратной эффективности этих препаратов. Задачи исследования

1. Сравнить клинико-бактериологическую эффективность спарфлоксацина, моксифлоксацина и гатифлоксацина.

2. Оценить безопасность и переносимость спарфлоксацина, моксифлоксацина и гатифлоксацииа.

3. Провести терапевтический лекарственный мониторинг исследуемых препаратов и изучить фармакокинетические предикторы эффективности антибактериальной терапии.

4. Оценить фармакоэкопомическую приемлемость сравниваемых респираторных ФХ

Научно-практическая значимость работы

Впервые проведена оценка сравнительной клинико-бактериологической эффективности, безопасности и переносимости 3-х респираторных ФХ: спарфлоксацина, моксифлоксацина, гатифлоксацииа при лечении ВП.

Данные, полученные в ходе проведения терапевтического лекарственного мониторинга, оценка индивидуальной вариабельности и расчет фармакокинетических параметров впервые позволили сделать заключение о предпочтительности выбора моксифлоксацина в лечении ВП нетяжелого течения. Оценена фармакоэкономическая приемлемость лечения пмевмонии спарфлоксацином, моксифлоксацином, гатифлоксацилом.

Сравнительная клинико-бактериологическая, фармакокинетическая и фармакоэкономическая оценка позволяет проводить рациональный и обоснованный выбор препаратов из группы респираторных ФХ для лечения ВП и оптимизировать использование финансовых ресурсов в реальной клинической практике. Внедрение результатов в практику

Основные положения и результаты работы внедрены в практику лечения больных с ВП легкого и среднетяжелого течения в ГКБ №6 г. Москвы, используются для преподавания студентам, слушателям ФУВа, клиническим ординаторам кафедры клинической фармакологии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава. Положения, выносимые на защиту

1. Моксифлоксацин, гатифлоксацин и спарфлоксацин обладают высокой клинико-бактериологической эффективностью

2. Моксифлоксацин, гатифлоксацин и спарфлоксацин обладают благоприятным профилем безопасности при лечении нетяжелой ВП;

3. Использование пероральных респираторных ФХ при лечении внебольпичной пневмонии фармакоэкономически приемлемо.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ. Конкретное личное участие автора в получении результатов.

Автор лично занимался сбором материала: отбирал больных, производил физикальное обследование, пульсоксиметрию, забор и доставку мокроты для бактериологического исследования, интерпретировал данные общеклииических анализов, ЭКГ, производил оценку эффективности и безопасности терапии, проделав это у 46 больных. Кроме того, автором произведен сбор данных для подсчета стоимости лечения и изучения сравнительной экономической эффективности антибактериальных препаратов. Полученные данные были проанализированы с помощью соответствующих фармакоэкономических методов. Собранные данные внесены в электронную базу данных, включавшую 46 наблюдений, и статистически проанализированы с использованием компьютерных программ по медицинской статистике (БТАИБПСА 6.0).

Апробация работы. Апробация диссертации состоялась на совместной конференции кафедры клинической фармакологии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и сотрудников ГКБ №6 г. Москвы

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 104 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 19 таблицами и 6 рисунками. Библиографический указатель включает 39 отечественных и 89 зарубежных источников.

Материалы н методы исследования Характеристика больных

Основу настоящего исследования составили клинические наблюдения и комплексное клинико-лабораторное, бактериологическое и фармакоэкономическос исследование, проведенное у 46 взрослых пациентов госпитализированных в терапевтическое отделение с нетяжелой ВП. Диагноз пневмонии ставился па основании клинической картины, физикальных данных и подтверждался рентгенологически.

Оценка тяжести ВП проводилась по шкале Fine, при этом в исследование включались больные с результатом менее 90 баллов, что соответствует легкому и среднетяжелому течению заболевания.

Критериями включения являлись:

- пациенты обоего пола в возрасте от 18 и старше, госпитализированных с нетяжелой внебольничной пневмонией (PSSK90 баллов), сопровождавшейся лихорадкой, кашлем, выделением гнойной или слизисто-гпойной мокроты, наличием типичных аускультативных и рентгенологических данных,

- подписанное информированное согласие.

Критериями исключения больных являлись:

- повышенная чувствительность к фторхинолонам,

- наличие в анамнезе эпилепсии или судорожных припадков,

- терапия предположительно эффективным антибиотиком более 24 часов, либо менее 72 часов при клинической неэффективности предшествующей антибактериальной терапии к началу включения в исследование,

- беременность и лактация, а также женщины фертильного возраста, не использующие надежных методов контрацепции,

- декомпенсация сопутствующих хронических заболеваний,

- онкологические, ВИЧ-инфицированные больные, больные с нейтропенией. Методом случайных чисел больные были рандомизированы в три группы лечения (табл. 1)

Таблица 1. Сравнительная клиническая характеристика больных

Характеристика группа группа группа

больных спарфлоксацина моксифлоксацина гатифлоксацина

Кол-во больных 16 15 15

Пол, м/ж 13/3 12/3 11/4

Средний возраст, лет 43,2±9,0 48,2±10,5 52,5±9,9

до 65 лет 14 11 10

старше 65 лет 2 4 5

Пневмония: 16 15 15

двусторонняя 1 1 -

односторонняя 15 13 15

абсцедирующая - 1 -

Сопутствующие

заболевания: 4 6 7

ХНЗЛ 1 - 1

Хр. гепатит - 1 2

ИБС 1 2 2

ГБ 1 1 3

ревмокардит - - 1

О.синусит 1 1 -

О.фарингит - 1 1

О.отит - - 1

Предшествующая 1 1

терапия

Мокрота: слизистая 2 2 6

Сл.-гнойная 13 12 9

гнойная 1 1 -

температура 38,4±0,5 38,4±0,3 38,1±0,2

Лейкоциты 12,1 ±2,7 9,8±1,1 8,8±1

Статистически значимых различий между группами больных не было выявлено.

Группа 1: 16 больным назначался спарфлоксацин (Спарфло, Индия) 400мг в первый день, далее по 200 мг 1 раз в сутки перорально;

Группа 2: 15 больным назначался моксифлоксацин (Авелокс, Германия) 400 мг 1 раз в сутки перорально;

Группа 3: 15 больным назначался гатифлоксацин (Грюненталь, Германия) 400 мг 1 раз в сутки перорально.

Продолжительность антибактериальной терапии исследуемыми препаратами в целом определялась клинической эффективностью: не более 3-5 дней после стойкой нормализации температуры тела. Однако в ряде случаев допускалось увеличение этих сроков, например, у пожилых больных, при сопутствующих заболеваниях, при выявлении внутриклеточных возбудителей. Методы исследования

Дизайн и протокол исследования. Проведенное исследование было проспективным, рандомизированным, сравнительным, открытым, проводилось в параллельных группах больных с ВП нетяжелого течения.

Протокол исследования предусматривал проведение следующих клинических, лабораторных и инструментальных исследований до лечения: сбор анамнеза заболевания и физикалыюе обследование; рутинное лабораторное исследование -клинический и биохимический анализ крови; макро- и микроскопическое исследование мокроты, окрашенной по Граму с последующим посевом и определением чувствительности к исследуемым антибиотикам; серологическое исследование крови; рентгенологическое исследование грудной клетки.

В процессе и по окончании лечения проводилось следующее: ежедневный осмотр больного для контроля за изменением клинического статуса; лабораторные исследования - клинический и биохимический анализ крови; лекарственный мониторинг; рентгенологическое исследование повторялось по окончании терапии; бактериологический анализ мокроты.

Таблица 2. Дизайн исследования

Дни

Исходно 3 7-10 11-13 30

Физикальный осмотр** X X X X

Бактериологический анали:

мокроты X X

Общий анализ крови X X X X*

Общий анализ мочи X X X X*

Биохимический анализ

крови X X X

Серологическое исследоваш

крови X X X

Рентгенография легких X X X*

Определение концентрацш X X X X

препаратов в сыворотке кро!

ЭКГ X X

Телефонный звонок X

X* - при клинически значимых изменениях на предыдущих визитах **- физикальный осмотр и термометрия проводились ежедневно Оценка эффективности и безопасности терапии. Эффективность антибактериальной терапии оценивалась клинически и бактериологически по критериям Европейского руководства по оценке противоинфекционных лекарственных средств. Первоначальная клиническая оценка проводилась на 3-й сутки лечения. Терапию считали эффективной при снижении температуры тела <37,5°С, отсутствии дыхательной недостаточности (ЧДЦ <20 в минуту), отсутствии гнойной мокроты, снижении уровня лейкоцитов в крови <1 Ох 109 /л, нейтрофилов <80%, юных форм <6%. Окончательное суждение о клинической эффективности исследуемых препаратов делали на 7-12 день терапии. При полном исчезновении всех субъективных и объективных клинических признаков заболевания и нормализации рентгенологической картины терапия считалась эффективной. Во всех других случаях терапия расценивалась как неэффективная. Первоначальная оценка бактериологической эффективности так же проводилась на 3-й сутки. К

бактериологической эффективности относили эрадикацию (отсутствие первоначального возбудителя при контрольном посеве мокроты) и предполагаемую эрадикацию (в контрольные сроки мокрота отсутствовала, при этом клинически антибактериальная терапия оценивалась как эффективная). Случаи персистирование и колонизации возбудителя предполагалось расценивать как бактериологическую неэффективность лечения.

В данном исследовании при оценке клинической и бактериологическом эффективности использовался «¡ntention-to-treat analysis», который предполагает, что все случаи выбывания больного из исследования рассматриваются как неэффективность стартового режима (т.е. исследуемого препарата). Этот подход уменьшает вероятность ложноположителыюго результата (т.е. выявления эффекта лечения, когда он на самом деле отсутствует.)

Оценка безопасности терапии проводилась клинически и инструментально-лабораторным методом (гематология, биохимия, ЭКГ).

Микробиологическая диагностика. У 46 пациентов, включенных в исследование, проведено микробиологическое исследование мокроты. Перед культурапьным исследованием проводилась окраска мазка по Граму и его цитологическое изучение для определения "пригодности" мокроты для дальнейшего исследования. Микробиологическая диагностика осуществлялась общепринятыми методами посева с последующей идентификацией выделенных культур. Чувствительность "значимых" возбудителей к антибиотикам определялась диско-диффузионным методом. Для определения МПК исследуемых препаратов применялся метод серийных разведений в бульоне. Интерпретация результатов антибиотикочувствительпости осуществлялась в соответствии с критериями Национального Комитета по клиническим и лабораторным стандартам США (NCCLS). Также всем больным проводилось серологическое исследование на хламидии, микоплазму и легионеллу. Фармакокинстичсское исследование. В данной работе проводилось изучение фармакокинетических параметров спарфлоксацина, моксифлоксацина.

Определение концентрации препаратов в сыворотке крови проводилось с использованием высокоэффективной жидкостной хромотографии по методу А.В.Соколова (2001 г.) с применением хроматографической микроколонки.

Заборы крови проводили из локтевой вены методом венепункции. Оценивали максимальные (на максимуме действия препаратов) и минимальные (в конце периода действия, перед назначением следующей дозы) концентрации исследуемых препаратов. Изучались концентрации при однократном назначении (первый прием препарата) и изменение концентрации при курсовом лечении (на 3-й и 7-10-е сутки). Последний анализ производился через сутки после отмены препарата. Фармакоэкоиомичсский анализ. Для изучения сравнительной экономической эффективности исследуемых антибактериальных препаратов проводился расчет прямых затрат при лечении ВП в стационаре. Закупочная стоимость препаратов определялась по Фармацевтическому бюллетеню, как среднее по не менее чем 3-м прайс-листам фирм-дистрибьютеров. Источником информации о стоимости медицинских услуг являлись тарифы фонда ОМС г. Москвы с учетом поправочного коэффициента - 3, отражающего долю средств ОМС в . общем бюджете здравоохранения [Воробьев П.А., 2008 г.].

В нашем исследовании применялся метод минимизации затрат (cost-minimization analysis), который проводится при отсутствии статистически значимых различий клинико-бактериологической эффективности сравниваемых препаратов. Расчет производился по формуле: CMA=DC1 — DC2, где СМА - показатель разницы затрат, DC— прямые затраты;

Статистическая обработка данных. Для обобщения полученных результатов использовали статистические методы обработки данных для малых выборок.

Определялись величины: М - среднее арифметическое и значение стандартной ошибки ±т. Для оценки статистической достоверности двух средних величин использовался t-критерий Стыодента. Различия средних величин считались достоверными при уровне значимости р<0,05. При статистической обработке результатов исследования по фармакокинетике использовались методы регрессионно-

факторного анализа. Проводился корреляционный анализ: определялся коэффициент корреляции - г и для оценки статистической достоверности использовался t-критерий Стыодепта. При обработке полученных результатов использовалось программное обеспечение по статистическим методам Excel 5.0 для персональных компьютеров, компьютерная программа по медицинской статистике STATISTICA 6.0.

Проведение исследования одобрено решением локального Этического комитета РГМУ от 23 июня 2008 года.

Результаты и обсуждение

Сравнительная клиническая эффективность спарфлокспцппя, моксифлоксацина и гатифлоксацниа при лечении висболышчион пневмонии

Исходная оценка риска неблагоприятного исхода пневмонии с использованием прогностической шкалы PSSI выявила, что большинство включенных пациентов не имели факторов риска или имели невысокий риск неблагоприятного исхода пневмонии. Однако дополнительно учитывались критерии, которые положительно решали вопрос о предпочтительности стационарного лечения ВП: невозможность адекватного ухода и выполнения всех врачебных предписаний в домашних условиях; возраст старше 60 лет; наличие сопутствующих заболеваний; неэффективность стартовой антибактериальной терапии.

Таблица 3. Сравнительная прогностическая рубрифнкация ВП в

исследуемых группах.

Группа Классы риска (количество баллов)

1(0) II (<70) III (71-90) IV (91-130) V(>130)

спарфлоксации 5 (10,87%) 9 (J 9,56%) 2 (4,35%) 0

моксифлоксацин 5(10,87%) 7 (15,22%) 3 (6,52%) 0

гатифлоксации 4 (8,69%) 9 (19,56%) 2 (4,35%) 0

Всего 14 (30,43%) 25 (54,34%) 7(15,22%) 0

Итоговую оценку клинической эффективности и переносимости удалось провести у 45 человек. 1 пациент из группы спарфлоксацина выбыл из исследования досрочно, после приема первой дозы препарата, из-за развившейся тяжелой аллергической

реакции, потребовавшей отмены препарата. Согласно выбранному нами «intention-to-treat analysis» данный случай рассматривался как неэффективность спарфлоксацина.

У 43 пациентов исследуемые препараты были назначены в качестве средств начальной терапии, а 2 пациента получали предшествующую антибактериальную терапию, которая была расценена как неэффективная (гентамицин и ампициллин). Первичная оценка клинической эффективности проводилась на 3-й сутки лечения. У всех пациентов отмечена быстрая положительная динамика основных симптомов заболевания.

Температура тела у всех больных на 3-й сутки снизилась ниже 37,5°С, при этом у большинства больных (33 человека) она нормализовалась. Средняя продолжительность гипертермии составила 3,2±0,4 дня в группах спарфлоксацина и гатифлоксацина и 3,3±0,4 дня в группе моксифлоксацина (р>0,05). Дыхательная недостаточность отсутствовала на 3-й сутки у всех больных, частота дыхательных движений составляла 16-18 в минуту. Одышка купировалась в среднем на 2,4±0,5, 3,4±2,5 и 3,8±2,7 день соответственно для групп спарфлоксацина, моксифлоксацина и гатифлоксацина (р>0,05).

У 36 пациентов исходно определялась слизисто-гнойиая или гнойная мокрота. Уже к 3-му дню во всех группах отсутствовал гнойных характер мокроты, при этом у 7-и больных в группе спарфлоксацина, у 9-и — в группе моксифлоксацина и у 6-и - в группе гатифлоксацина мокрота отсутствовала полностью. Средняя продолжительность выделения мокроты составила 4,9±2,3, 6,7±2,2 и 4,5±1,9 дня соответственно для групп спарфлоксацина, моксифлоксацина и гатифлоксацина (Р>0,05).

Динамика воспалительных изменений в крови была одинакова в сравниваемых группах. Число лейкоцитов нормализовалось к 3-му дню у всех больных, также не определялось клинически значимых отклонений в лейкоцитарной формуле. Динамику СОЭ мы не учитывали, так как этот параметр не является критерием эффективности антибактериальной терапии и может быть повышенным длительное время.

Таким образом, на 3-й сутки у 45 пациентов терапия респираторными ФХ была признана эффективной, в связи с чем продолжена у всех больных. В последующий период проводилась оценка динамики основных клинических симптомов и результатов инструментальных методов исследования.

Таблица 4. Сроки наступления клинического эффекта

показатели группа группа группа Р

спарфлоксацина моксифлоксаци гатифлоксацин

(день) па а

(день) (день)

лихорадка 2,2±0,4 2,3±0,4 2,2±0,4 >0,05

кашель 9,3±1,8 8,0±2,6 8,0±3,0 >0,05

мокрота 4,9±2,3 6,7±2,2 4,5±1,9 >0,05

одышка 2,4±0,5 3,4±2,5 3,8±2,7 >0,05

хрипы 7,6±2,2 5,6±2,7 4,2±2,2 <0,05*

лейкоциты 3 3 3 >0,05

Примечание: здесь и далее «р» - достоверность различий между группами

* между I и II, III группами Как видно из таблицы, сроки наступления клинического эффекта достоверно различались только в отношении исчезновения хрипов, причем не мелкопузырчатых, а сухих. В группе спарфлоксацина исчезновение сухих хрипов отмечалось на 7,6±2,2 день, в группе моксифлоксацина и гатифлоксацина достоверно раньше. Наличие сухих хрипов не является критерием неэффективности терапии, однако это повлияло па длительность лечения в стационаре.

Рентгенологическое разрешение пневмонии наблюдалось у всех больных при первом контрольном исследовании. Пневмония купировалась у 42 больных на 7-10 день, у 1 больного из группы спарфлоксацина и у 2 больных из группы гатифлоксацина на 13 день.

На 30 день со всеми пациентами связывались по телефону для выявления отдаленных нежелательных явлений и рецидивов заболевания. По нашим данным рецидивов заболевания и нежелательных явлений зафиксировано не было, пациенты за дополнительной медицинской помощью не обращались.

По клиническим и рентгенологическим данным выздоровление наступило у всех 45 пациентов. Улучшение общего состояния отмечалось уже на 2-3 день терапии. Клиническая эффективность исследуемых препаратов не зависела от возраста и характера сопутствующей патологии пациентов. Результаты исследования показали, что сравниваемые препараты не различались по срокам наступления клинического эффекта.

Таким образом, итоговая клиническая эффективность исследуемых респираторных ФХ оказалась высокой и составила 100% в группах моксифлоксацина и гатифлоксацина и 93,7% в группе спарфлоксацина, с учетом выбывшего больного (р>0,05). Сравнительная бактериологическая эффективность спарфлоксацина, моксифлоксацина и гатифлоксацина при лечении ВП. У всех 46 больных исходно проводилось микробиологическое исследование мокроты и серологические исследования для идентификации атипичных возбудителей. Результаты представлены в табл. 5.

Таблица 5. Микроорганизмы, выявленные у пациентов до начала терапии

микроорганизм Количество штаммов Всего

группа группа группа штаммов

спар мокси гати

Streptococcus spp. 4 4 4 12 (25,5%)

S .pneumoniae 2 4 3 9(19,1%)

H.influenzae 1 2 2 5 (10,6%)

S.aureus 1 2 2 5(10,6%)

Kl. Pneumoniae 1 1 - 2 (4,3%)

Грибы ^.Candida 1 - - 1 (2,1%)

Другие возбудители* 4 1 2 7(14,9%)

Не выявлено 3 1 2 6 (12,8%)

* Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila В нашем исследовании наиболее частыми возбудителями являлись Streptococcus spp. (44,6% случаев), в том числе 19,1% составили S.pneumoniae. У больных с сопутствующими хроническими заболеваниями и в пожилом возрасте выявились H.influenzae - 10,6%, S.aureus -10,6%. У двух больных (4,3%), злоупотребляющих алкоголем, была выявлена Klebsiella pneumoniae. У 1-го больного с сопутствующим

14

хроническим обструктивным бронхитом, получавшем ингаляционные глюкокортикостероиды, были выявлены дрожжевые грибы рода Candida, которые рассматривались нами не как этиологически значимые возбудители, а как случай контаминации мокроты флорой верхних дыхательных путей. При серологическом исследовании у молодых больных в 14,9% случаев обнаружены внутриклеточные возбудители. Практически у всех больных выявлена монокультура и только у 1 больного в группе спарфлоксацниа ассоциация микроорганизмов S.pneumoniae и H.injluenzae. У б-и (12,8%) больных установить возбудитель не удалось (по данным литературы, даже при наличии адекватных проб мокроты не удается выделить возбудитель в 20-45%, случаев). В целом следует отметить, что установленная структура причинно-значимых патогенов соответствует современным общепринятым представлениям об этиологии нетяжелой ВП у госпитализированных пациентов. Нами проведена оценка чувствительности выделенных возбудителей к изучаемым ФХ.

Таблица 6. Активность ФХ (МПК90, мг/л) в отношении выявленных

виеболышчных штаммов респираторных патогенов

Возбудитель группа спарфлоксацина группа моксифлоксацина группа гатифлоксацина

Streptococcus sp. S.pneumoniae Н. influenzae S. aureus Kl. Pneumoniae 0,354±0,05 0,33 ± 0,05 0,025 ± 0,007 0,075 ± 0,03 0,25 0,285 ± 0,35 0,132 ±0,03 0,025 ± 0,008 0,057 ±0,03 0,032 0,21±0,03 0,16 ±0,02 0,018 0,1

Как видно из таблицы б все выявленные возбудители обладали высокой чувствительностью к спарфлоксацину, моксифлоксацину и гатифлоксацину. Резистентности возбудителей к исследуемым препаратам не отмечено.

Анализ бактериологической эффективности удалось провести у 40 больных: у 13 больных в группе спарфлоксацниа, у 14 - в группе моксифлоксацина и у 13 - в группе гатифлоксацина. Согласно выбранному нами «intention-to-treat analysis» случай с выбывшим больным из 1-ой группы рассматривался и как бактериологическая неэффективность спарфлоксацина.

Оценка бактериологической эффективности проводилась на 3-й сутки лечения.

I

Бактериологический Количество штаммов

ответ группа группа группа

спарфлоксацин моксифлоксацин гатифлоксацин

Эрадикация 6 5 7

Предполагаемая

эрадикация 7 9 б

Персистирование - - -

Колонизация - - -

Всего 13 14 13

Бактериологическая 100%* 100% 100%

эффективность, %

Р >0,05

*93,7% - с учетом выбывшего больного

Во всех группах были зафиксированы только случаи эрадикации или предполагаемой эрадикации, случаев персистирования или колонизации возбудителя не отмечено. Таким образом, бактериологическая эффективность спарфлоксацина составила 93,7% (с учетом выбывшего больного) и 100% для моксифлоксацина и гатифлоксацина (р>0,05). Следует отметить, что респираторные ФХ подтвердили свою высокую эффективность и в отношении внутриклеточных возбудителей, на которые не действуют рекомендуемые для стартовой терапии р-лактамные антибиотики.

Безопасность и переносимость. В нашем исследовании только у 1 больного из группы спарфлоксацина выявлена неблагоприятная побочная реакция, описанная выше, которая потребовала отмены препарата и коррекции побочного эффекта. Данному пациенту спарфлоксацин был заменен на внутримышечное введение ампициллина в дозе 4 г/сут., для купирования аллергической реакции внутривенно вводился преднизолон в дозе 90 мг. Других нежелательных явлений не было. В процессе лечения ВП больные не предъявляли новых жалоб, не отмечено случаев обострения сопутствующих заболеваний.

При ежедневном физикапьном осмотре больных клинически значимых отклонений основных показателей гемодинамики не выявлено. Также не было ни одного случая

N

■типически значимых негативных изменений в контрольных общих анализах крови и мочи, биохимических анализах крови.

При анализе ЭКГ не выявлено случаев отрицательной динамики. Учитывая литературные данные, под особым контролем находилась продолжительность интервала QT, в пашем исследовании не зафиксировано ни одного случая его удлинения на фоне лечения изучаемыми респираторными ФХ. Таким образом, переносимость больными моксифлоксацина и гатифлоксацина нами расценивалась как отличная, а спарфлоксацина, с учетом одного случая тяжелой непредсказуемой аллергической побочной реакции, как хорошая. Все три препарата характеризуются высокой степенью безопасности.

Фармякокинстнчсскос исследование. Фармакокииетическое исследование включало изучение концентраций спарфлоксацина и моксифлоксацина в сыворотке крови при однократном и курсовом применении препаратов. Концентрации спарфлоксацина в сыворотке крови через 4 ч. (Ттах) после однократного приема 400 мг препарата внутрь в 1 день составила 2,35±0,79 мкг/мл. Концентрации моксифлоксацина в сыворотке крови через 2 ч. (Ттах) после однократного приема 400 мг препарата внутрь в 1 день составила 4,23±2,02 мкг/мл. При курсовом введении препарата к 3 дню создавались стационарные концентрации 2,31±0,77 и 3,91±2,35 мкг/мл соответственно, которые оставались стабильными до 10 дня лечения. Минимальные концентрации препаратов в сыворотке крови достигали четвертую часть величины максимальных для спарфлоксацина (0,52±0,36 мкг/мл) и половины для моксифлоксацина (2,01±1,56 мкг/мл). Концентрации спарфлоксацина и моксифлоксацина через сутки после отмены препарата сохраняли значимые значения и составляли соответственно 0,17±0,59 и 0,69±0,77 мкг/мл. Средние минимальные и максимальные концентрации препаратов в сыворотке крови превышали значения МПК для основных респираторных патогенов в течение всего курса лечения. Концентрации спарфлоксацина в сыворотке крови через 1 сутки после отмены препарата оставались выше уровня МПК для Staphylococcus aureus MS, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и внутриклеточных возбудителей.

Таблица 8.Концентрации моксифлоксацина и спарфлоксацина в крови

Группа Концентрации, м кг/мл

1-й день 3-й день 7-10-й день Отмена (через 1 сутки)

ДО введения препарата после введения препарата до введения препарата после введения препарата

Моксифлоксацина Средние Ст|и Средние Стт 4,23±2,02 • 2,0Ш,56 3,91±2,35 2,04±1,21 3,67±2,59 0,69±0,77

Диапазон колебаний индивидуальных концентраций 9,74 1,92 5,69 0,21 8,78 1,23 3,22 -0 7,68 0,55 2,81 ~0

Спарфлоксацина Средние Стпх Средние Стт 2,35±0,79 0,52±0,36 2,31±0,77 0,59±0,45 1,97±0,59 0,17±0,59

Диапазон колебаний индивидуальных концентраций 4,41 1,28 1,55 0,12 3,61 1,12 1,73 0,12 3,46 1,43 0,7 0,03

Концентрации моксифлоксацииа в сыворотке крови через 1 сутки после отмены препарата оставались выше уровня МПК для всех основных респираторных возбудителей.Однако известно, что эффективность лечения зависит не от уровня концентрации препарата в крови, а от соотношений АиСо-24/МПКм , Смакс/МПК9о и времени, в течение которого концентрации в крови превышают МПК. В клинической практике оптимальным является определение Сшкс/МПК90 Максимальные сывороточные концентрации ФХ по отношению к МПК (Смакс/МПКсх) >10) строго коррелируют с клиническим эффектом, также при этом предупреждается развитие резистентности микроорганизмов к препаратам. В нашей работе мы определили индивидуальные показатели Сшкс/МПК9о ко всем возбудителям, выявленным в ходе исследования.

Таблица 9. Прсдшсгор клинического эффекта: Смакс/МПК9(,

микроорганизм группа группа

спарфлоксацина моксифлоксацииа

Streptococcus sp. 8,002 21,88

S.pneumoniae 11,24 66,7

Н. influenzae 149,05 147,65

S.aureus 23,15 123,55

Kl. Pneumoniae 4,12 162,8

В нашем исследовании величина С„акс/МПК для моксифлоксацииа во всех случаях превышала минимальные значения, рекомендованные для лечения внеболышчных инфекций нижних дыхательных путей. Так, например для S.pnenmoniae Сшкс/ МПК для моксифлоксацииа составил 66,7, в то время как для спарфлоксацина этот параметр равнялся 11,24. В то же время, для H.infhienzae этот показатель был выше для спарфлоксацина и составил 149,05, а для моксифлоксацииа- 147,65.

Важно отметить, что спарфлоксацин обладает более вариабельной фармакокинетикой. У части больных (7 из 15) соотношение С„акс/МПК90 для S.pnenmoniae, S.aureus, Kl. Pneumoniae не превышало 10, а, следовательно, можно предполагать меньшую клиническую эффективность данного антибиотика в отношении указанных патогенов.

При проведении корреляционного анализа между предиктором эффективности С„акс/ МПК и продолжительностью лечения коэффициент корреляции составил г= -0,256, то есть, чем выше Сыакс/ МПК, тем меньше длительность лечения. Однако при данном объеме выборки этот результат недостоверен (р>0,05).

Фармакоэкономический анализ. Стоимость лечения пациентов с ВП включала затраты на обязательные и дополнительные диагностические процедуры, предусмотренные дизайном исследования, основную антибактериальную терапию, а так же койко-дни (учитывалась различная длительность курса терапии). Симптоматическая терапия не принималась в расчет, так как сроки исчезновения интоксикации, нормализации температуры тела, исчезновения мокроты достоверно не различались. Достоверные различия отмечались в сроках исчезновения хрипов, что повлияло на длительность пребывания в стационаре.

Длительность пребывания больных в стационаре для группы спарфлоксацина составила 160 койко-дней, для группы моксифлоксацина 148 койко-дней и для группы гатифлоксацина 135 койко-дней. Средняя продолжительность пребывания больного в стационаре составила 10, 9,9 и 9 дней соответственно (р>0,05). Следует отметить, что на одного пациента в разных группах приходилось одинаковое количество диагностических процедур.

Таблица 11. Стоимость лечения больных с ВП респираторными ФХ

Основные компоненты стоимости терапии Стоимость, руб.

спар гати мокси

п=16 п=15 п=15

Диагностические мероприятия (анализ крови общий, анализ мочи общий, биохимические показатели крови, ЭКГ, рентгенография легких, бактериологический анализ мокроты, серологическое исследование крови) 54780 49335 50655

Стоимость пребывания в 192000 177600 162000

стационаре (койко-дней)

Лекарственная терапия

Таблетки 400 мг

Стоимость 1 таблетки 35,44 143,27 194,25

Общая стоимость 6237,44 20630,88 26223,75

Лечение нежелательных 4891,92 - -

явлений*

ИТОГО 257909,36 247565,88 238878,75

Всего на 1-го больного 16119,34 16504,39 15925,25

*Включаст стоимость введения парентеральных препаратов (растворы, иглы, шприцы).

Стоимость антибактериальной терапии в трех группах с учетом всех компонентов прямых (медицинских) затрат, включая лечение при клинической неэффективности и развитии нежелательных явлений составила 257909,36, 247565,88 и 23 8878,751 рублей для спарфлоксацина, гатифлоксаципа и моксифлоксацина соответственно (см. таб.11).

Стоимость лечения одного больного в среднем по группам составила для спарфлоксацина 16119,34, гатифлоксаципа 16504,39 и моксифлоксацина 15925,25 рублей.

Учитывая, что в нашем исследовании не было выявлено статистически значимых различий в клинико-бактериологической эффективности трех изученных ФХ, экономический анализ в этих группах был проведен с использованием метода минимизации затрат.

Анализ минимизации затрат выявил незначительное фармакоэкономическое преимущество гатифлоксаципа в сравнении с моксифлоксацином. Стоимость лечения одного больного с нетяжелой ВП моксифлоксацином 400 мг перорапьно меньше на 579,14 рубля, чем лечение того же пациента гатифлоксацином 400 мг перорапьно. Стоимость спарфлоксацином дороже, чем моксифлоксацином на 194,09 рубля и дешевле, чем гатифлоксацином на 385,05 рубля. Однако стоимость одной таблетки спарфлоксацина дешевле моксифлоксацина в 5,5 раз и гатифлоксацина в 4 раза.

Фармакоэкономический анализ выявил преимущество моксифлоксацина в сравнении с спарфлоксацином и гатифлоксацином в лечении нетяжелой ВП, различия не достоверны. Таким образом, учитывая сравнимую клинико-бактериологическую эффективность, хорошую безопасность и переносимость, меньшую вариабельность фармакокинетических параметров и приемлемую затратную эффективность, можно заключить, что препаратом выбора из группы респираторных ФХ для лечения ВП нетяжелого течения является моксифлоксацин.

Выводы

1. Клинико-бактериологическая эффективность респираторных ФХ при лечении ВП высокая и составила для моксифлоксацина 100%, гатифлоксацина 100% и спарфлоксацина 93,75%.

2. Меньшая вариабельность фармакокинетических параметров, высокие значения предиктора эффективности Сшкс/МПК9о позволяют объяснить выявленную тенденцию к сокращению сроков выздоровления при применении моксифлоксацина в терапии ВП нетяжелого течения.

3. Переносимость терапии в группах моксифлоксацина и гатифлоксацина была расценена как отличная, в данных группах нежелательных явлений не было зарегистрировано. Спарфлоксацин обладал удовлетворительной переносимостью.

4. Фармакоэкономический анализ выявил преимущество моксифлоксацина в лечении нетяжелой ВП в сравнении с гатифлоксацином и спарфлоксацином.

Практические рекомендации

1. Препараты из группы респираторных ФХ моксифлоксацип, гатифлоксацин, спарфлоксации являются высокоэффективными и безопасными препаратами и могут использоваться для лечении нетяжелой висболышчной пневмонии. С фармакоэкономичсских позиций доминантной лекарственной технологией является применение моксифлоксацина.

2. Оценка индивидуальной вариабельности фармакокинетики антибактериальных препаратов позволяет прогнозировать их противомикробную эффективность, а также снизить риск развития нежелательных побочных реакций.

3. Комплексные исследования клинической эффективности, безопасности и фармакоэкономической приемлемости антибактериальных препаратов, обладающих сходными показаниями, с учетом данных локальной антибактериальной резистентности на ограниченной популяции больных, могут быть рекомендованы как методическая основа для отбора антибактериальных препаратов в различного рода ограничительные перечни на уровне региона или ЛПУ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Белоусов Ю.Б., Галеева Ж.А., Ефременкова О.В.Роль фторхинолоноп в лечении пневмоний// Антибиотики и химиотерапия,- 2000. - Т.45, № 9. - С.38 -42

2. Белоусов Ю.Б., Галеева Ж.А., Ефременкова О.В. Применение фторхинолонов в лечении внебольничных и внутрибольничных пневмоний //Пульмонология. - 1999.-№2.- С.85-89

3. Мухина М.А., Галеева Ж.А. Принципы антибактериальной терапии внеболышчной пневмонии// Фарматека.- 2006.- №16.- С.45-48

4. Галеева Ж.А., Белоусов Ю.Б., Соколов A.B., Тищенкова И.Ф. Оценка эффективности и безопасности спарфлоксацинау больных с внебольничной пневмонией// IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»/Тезисы докладов,- Москва, 2002,- С.96.

5. Галеева Ж.А., Белоусов Ю.Б., Соколов A.B., Тищенкова И.Ф. Сравнительная эффективность новых фторхинолонов у больных с амбулаторной пневмонией// VI Российская конференция «Современные проблемы антимикробной химиотерапии» 1 Тезисы докладов,- Москва,-2004,- С. 104

6. Зырянов С.К., Борисова Е.О., Галеева Ж.А. под ре. Белоусова Ю.Б. Пульмонология («ТОП-МЕДИЦИНА серия для практических врачей»)// Руководство для практических врачей.-Москва, 2006.- 430 с.

ПМП АХУ ОАО .РЖД» ул. Новая Басманная, д. 6 Тираж 100 экз. 2009 год.

Внебольничная пневмония относится к наиболее частым инфекционным заболеваниям человека. По данным А.Г.Чучалина распространенность пневмонии в России среди взрослых составляет 5-8 человек на 1000 населения. Летальность при внебольничной пневмонии в среднем не превышает 1-5%, однако у некоторых категорий больных она может достигать 25%. Для лечения этих инфекций в амбулаторной практике национальными и международными руководствами, в качестве стартовой терапии, рекомендуются амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, пероральные цефалоспорины II поколения, макролиды и доксициклин, а у госпитализированных больных - также парентенральные цефалоспорины II-III поколения.

Последние годы охарактеризовались увеличением устойчивости внебольничных возбудителей респираторных инфекций ко многим антибактериальным препаратам, прежде всего основного возбудителя-IStreptococcus pneumoniae - к /?-лактамам и макролидным антибиотикам. В России уровень устойчивости Streptococcus pneumoniae к пенициллину и макролидам пока не высокий (в пределах 10%), но тенденция его нарастания в последние годы отчетливая и в перспективе можно ожидать снижения клинической активности этих антибиотиков. Кроме, того, тревожным фактом является появление устойчивости Streptococcus pneumoniae к цефалоспоринам III поколения, которые ранее считались наиболее надежными средствами лечения тяжелой внебольничной пневмонии.

В этой связи закономерен поиск новых групп антибактериальных препаратов.для лечения внебольничных респираторных инфекций. К таким препаратам, несколько лет назад внедренным в клинику, относятся новые фторхинолоны, которые называются также "респираторными" спарфлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин.

В отличие от ранних фторхинолонов (ципрофлоксацина, офлоксацина, ломефлоксацина, пефлоксацина) новые препараты характеризуются более высокой антипневмококковой активностью и минимальным уровнем к ним устойчивости. В России в настоящее время отмечена 100% чувствительность Streptococcus pneumoniae к этим препаратам.

Руководство Американского общества по инфекционным болезням (IDSA) 2000 г. рекомендует новые пероральные фторхинолоны (левофлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин) в качестве препаратов выбора для лечения внебольничной пневмонии в амбулаторных условиях у взрослых пациентов, не имеющих тяжелой сопутствующей патологии. В то же время в современных рекомендациях других европейских и международных обществ в качестве основных режимов терапии указываются макролиды, доксициклин или ß-лактамы, новые фторхинолоны рекомендуются как альтернатива этим препаратам.

За несколько лет применения в медицине эти препараты,зарекомендовали себя как высокоэффективные и безопасные средства, как при пероральном, так и при парентеральном применении. В то же время некоторые препараты этого класса были исключены из практики после нескольких лет применения из-за выявления у них серьезных побочных эффектов (темафлоксацин, грепафлоксацин, тровафлоксацин). Таким образом, крайне важно проводить исследования безопасности новых антибиотиков, и после регистрации, в процессе их широкого применения. В то же время отсутствуют данные о сравнительной эффективности, профиле их безопасности, фармакоэкономической приемлемости терапии внебольничной пневмонии респираторными фторхинолонами.

• Целью настоящего исследования была сравнительная оценка клинико-бактериологической эффективности, переносимости и безопасности спарфлоксацина, моксифлоксацина и гатифлоксацина при лечении внебольничной пневмонии, изучение особенностей фармакокинетики и затратной эффективности этих препаратов. Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Сравнить клинико-бактериологическую эффективность спарфлоксацина, моксифлоксацина и гатифлоксацина.

2. Оценить безопасность и переносимость спарфлоксацина, моксифлоксацина и гатифлоксацина.

3. Провести терапевтический лекарственный мониторинг исследуемых препаратов

4. Оценить фармакоэкономическую приемлемость сравниваемых респираторных фторхинолонов препаратов.

Научная новизна работы:

В представленном исследовании впервые проведена оценка сравнительной клинико-бактериологической эффективности при лечении внебольничной пневмонии 3-х "респираторных" фторхинолонов: спарфлоксацина, моксифлоксацина, гатифлоксацина.

На основании лекарственного мониторинга, ЭКГ, лабораторных исследований впервые проведена сравнительная оценка безопасности и переносимости респираторных фторхинолонов.

Проведен сравнительный фармакоэкономический анализ антибактериальной терапии больных с внебольничной пневмонией при лечении спарфлоксацином, моксифлоксацином, гатифлоксацином.

Практическая значимость работы:

Полученные результаты позволяют обосновать более широкое использование таблетированных антибиотиков из группы новых фторхинолонов при лечении нетяжелой внебольничной пневмонии.

Сравнительная клинико-бактериологическая, фармакокинетическая и экономическая оценка позволяют повысить эффективность и переносимость антибактериальной терапии, приверженность больных лечению и улучшить фармакоэкономические показатели лечения в широкой практике.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Внебольничную пневмонию можно отнести к одной из наиболее распространенных инфекций нижних отделов дыхательных путей, которые встречаются в повседневной практике врачей, и требуют назначения антибактериальной терапии.

В настоящее время инфекционные заболевания нижних отделов дыхательных путей являются не только одной из основных причин заболеваемости, но и смертности: В проспективных исследованиях, проведенных в США и Великобритании, была- отмечена частота возникновения пневмоний 8,6 и 8,8 случаев на 1000 населения в год соответственно, а общая смертность от пневмоний в этих странах составляет 11% [65]. В России ежегодно наблюдается около 1,5 млн. человек с пневмониями. Показатель смертности от пневмоний в России составляет 9,2% [3,31, 33, 70].

Современные представления об этиологии инфекций нижних дыхательных путей

Типичными бактериальными возбудителями внебольничной пневмонии являются:

Streptococcus pneumoniae - грамположительные кокки, самые частые возбудители пневмонии среди всех возрастных групп (30% и более) [16, 31, 70, 88];

Mycoplasma pneumoniae — микроорганизм лишен внешней мембраны, что обусловливает его природную устойчивость к беталактамным антибиотикам, вызывает внебольничную пневмонию в 20-30% случаев у лиц моложе 35 лет, у лиц старших возрастных групп - в 1-9% случаев [16, 31, 70, 88, 99];

Haemophilus influenzae — грамотрицательные палочки, вызывающие пневмонию в 5-18% случаев у взрослых, чаще курильщиков и больных, страдающих хроническим обструктивным бронхитом [16, 31, 70, 88];

Chlamydia pneumoniae — микроорганизм с внутриклеточной локализацией и близкий по строению к грамотрицательным бактериям; вызывает пневмонию нетяжелого течения в 2-8% случаев [16, 31, 69, 70, 88, 120].

Что же касается обнаружения в качестве возбудителя внебольничной пневмонии Staphylococcus aureus (менее 5% случаев), представителей семейства Enterobacteriaceae (чаще всего Escherchia coli, Klebsiella pneumoniae, на долю которых приходится менее 5%),то этот факт, как правило, свидетельствует о наличии таких факторов риска, как преклонный возраст, сопутствующие заболевания (ХОБЛ, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность и др.) [16, 69, 99].

Legionella pneumoniae — грамотрицательные палочки, являющиеся облигатными патогенами. Встречается в 2-10% случаев [16, 31, 69, 70, 88].

Ранее считалось, что можно дифференцировать пневмонию, вызванную пневмококком с пневмонией, вызванной одним из других патогенных микроорганизмов потому, что эти два типа пневмоний имели различную клиническую картину. В настоящее время, многочисленные исследования, проведенные в последнее время в разных странах, свидетельствуют, что между этими пневмониями не существует каких-нибудь существенных клинических, рентгенологических и лабораторных различий [33].

Пневмококковая пневмония - наиболее распространенный вид внебольничной пневмонии. Однако* точно установить частоту заболевания трудно, т.к. во многих странах это заболевание не отражается в официальных отчетах [11, 14, 18, 19, 28, 69, 88].

В США в 1981 году наблюдалось 150-570 тыс. случаев заболевания (Anon, 1981), в 1992 — около 500 тыс. случаев (CDC, 1992), что соответствует более 200 случаям на 100 000 населения. В Великобритании на долю пневмококковой пневмонии приходится 36 % случаев, в.Финляндии - 25,6 %, в Норвегии - 24,7% [1, 32, 33].

В лечении внебольничных инфекций нижних отделов дыхательных путей преимущество имеют те препараты, которые проявляют клиническую и микробиологическую активность в отношении основных возбудителей данных заболеваний. До настоящего времени наиболее популярными стандартами эмпирической терапии нетяжелой внебольничной пневмонии являются аминопенициллины и макролиды, а у больных с сопутствующими заболеваниями и с клинически тяжелыми пневмониями - защищенные пенициллины и цефалоспорины [27, 28, 33, 38, 41, 42, 48, 71, 73]. Однако основной недостаток аминопенициллинов и цефалоспоринов — чувствительность к бета-лактамазам и- довольно быстрое распространение устойчивых к ним штаммов, бактерий [90, 94]. Кроме того, возрастает количество < резистентных штаммов пневмококков к макролидам. Наиболее частой- причиной приобретенной резистентности является широкое применение антибиотиков не только в здравоохранении, но и> в животноводстве, сельскохозяйственном производстве и ветеринарии, а также назначение неадекватных доз лекарств для уничтожения инфекции. Вследствие этого ранее чувствительные штаммы становятся резистентными [61, 75]. Феномен устойчивости - это весьма специфическое явление, поэтому данные по отдельным странам, лечебным учреждениям и даже отделениям одной больницы могут значительно различаться в зависимости от спектра применяемых антибиотиков; присутствия перекрестной резистентности и степени развитости коммуникаций.

Увеличение случаев резистентности микроорганизмов ко многим рутинно используемым антибиотикам приобрело глобальное значение. Особенно в последние 20 лет угрожающе растет резистентность среди микроорганизмов, встречающихся при респираторных инфекциях [25, 33, 43, 45, 55, 57, 59, 60, 64, 72, 79, 80, 82, 86, 93, 97, 100, 102]. В последние годы в России стали проводиться исследования, изучающие структуру резистентности возбудителей внебольничных инфекций дыхательных путей [26, 115].

Streptococcus pneumoniae - Частота устойчивых штаммов к пенициллинам в Венгрии >50%, в Испании 17-50%, во Франции 12-20%, в Великобритании <5%, в Западной Европе <9%. В России 2-6%, с промежуточной чувствительностью - 10-20%. Устойчивость к макролидам в США и Великобритании 5-10% и до 50% в Тайване [43, 45, 55, 57, 59, 60, 64, 72, 79, 80, 82, 86, 93, 97, 100, 102, 104]. В России 6% штаммов резистентны к пенициллинам (в Москве 12%) [8, 26, 115]. Резистентность к тетрациклинам и ко-тримоксазолу в России составляет 27% и 32% соответственно [26, 115]. Резистентность к фторхинолонам в мире составляет 1-6%.

Haemophilus influenzae - До 40% штаммов продуцируют b-лактамазы. В России этот показатель составляет 10%. В России 20% штаммов резистентны к пенициллинам, цефалоспоринам I поколения, тетрациклинам, кларитромицину, ко-тримаксозолу [55, 59, 60, 82, 100, 119].

Staphylococcus aureus - 60-80% штаммов продуцируют Ь-лактамазы. Устойчивость к метициллину у 9,1% штаммов, метициллинрезистентные штаммы устойчивы к большинству антибиотиков. Резистентность к эритромицину у 10% штаммов [55, 59, 60, 82, 100].

Klebsiella pneumoniae - Резистентность к бета-лактамным антибиотикам за счет выработки b-лактамаз расширенного спектра: 99,2% штаммов устойчивы к амоксициллину, 4,2% - к цефтриаксону [55, 59, 60, 82, 100].

Moraxella catarralis -В США 100% штаммов продуцируют Ь-лактамазу. Во всех странах отмечается постоянный рост резистентности к бета-лактамным антибиотикам. Устойчивость к пенициллинам, не связанная« с продукцией b-лактамаз - 8%, к эритромицину - у 5% штаммов [55, 59, 60, 82, 100, 119].

Наиболее распространенным механизмом устойчивости микроорганизмов к b-лактамам является их ферментативная инактивация в результате гидролиза одной из связей b-лактамного кольца ферментами Ь-лактамазами. К настоящему времени описано более 200 ферментов. Ь-лактамазы встречаются у подавляющего большинства- клинически значимых микроорганизмов, важным исключением являются микроорганизмы рода Streptococcus.

Устойчивость пневмококков обусловлена появлением в генах, кодирующих пенициллинсвязывающих белков, чужеродной^ ДНК, происхождение которой связывают с зеленящими стрептококками. При этом перекрестная устойчивость между отдельными b-лактамами неполная. Значительная часть штаммов, устойчивых к пенициллину, сохраняет чувствительность к цефалоспоринам III поколения и карбапенемам. К настоящему времени накоплено значительное количество данных, свидетельствующих о сохранении клинической эффективности Ь-лактамов при инфекциях дыхательных путей, вызываемых штаммами с промежуточным уровнем устойчивости. Микроорганизмы проявляют устойчивость не только к природным и полусинтетическим пенициллинам, но и к ингибиторозащещенным препаратам [26, 45, 55, 591, 82, 93, 97, 100].

Имеется несколько вариантов решения проблемы бета-лактамной резистентности:

1. Синтез ингибиторов бета-лактамаз.

2. Поиск новых бета-лактамных антибиотиков, которые не подвержены гидролизу под действием бета-лактамаз (новые цефалоспорины, монобактамы, тиеномицины).

3. Синтез совершенно новых групп антибиотиков, не подверженных воздействию бета-лактамаз (например, фторхинолоны).

Уровень резистентности пневмококка к макролидам во многих странах превосходит уровень устойчивости к пенициллину [26, 45, 55, 72, 79, 93, 97].

Основной мишенью действия макролидов, является; 5OS субъединица бактериальной рибосомы. Метилирование мишени действия макролидов обусловливает высокий уровень устойчивости к этим антибиотикам (МПК > 32-64 мг/л).

У ряда микроорганизмов (S.pneumoniae, Mycobacterium spp., Brachyspira hyodysenteriae, Propionibacterium spp., B.pertussis, H.influenzae, H. pylori) известен и другой механизм модификации мишени для макролидов - в результате мутаций в V домене 23 S рРНК снижается сродство к антибиотикам и формируется клинически значимая устойчивость. При этом механизме наблюдают перекрестную резистентность ко всем макролидам. Снижение чувствительности к макролидам штаммов S. pneumoniae, S.pyogenes и S.oralis вызывают также мутации в генах рибосомальных белков L4 и L22 [26, 45, 55, 72, 79, 93, 97].

Активное выведение макролидов осуществляют несколько транспортных систем. Основное клиническое значение имеет система выведения, кодируемая те/^геном, распространенная среди S.pneumoniae, S.pyogenes и многих других грамположительных бактерий. Соответствующий белок-транспортер выводит 14- и 15-членные макролиды и обеспечивает невысокий уровень резистентности (МПК от 1 до 32 мг/л). 16-членые макролиды сохраняют активность.

Роль отдельных механизмов резистентности к макролидам не равноценна, так клиническое значение ферментов, инактивирующих макролидные антибиотики, невелико.

Накапливаются данные о том, что при инфекциях, вызываемых S.pneumoniae и S.pyogenes с устойчивостью, обусловленной активным выведением, некоторые макролиды могут сохранять клиническую эффективность [26, 45, 55, 72, 79, 93, 97].

В России устойчивость к макролидам закономерно распространена среди метициллинорезистентных стафилококков. Среди метициллиночувствительных стафилококков частота устойчивости, как правило, не превышает 10% [8, 26, 115].

В Европе в последние годы наблюдается тенденция к росту устойчивости к макролидам среди S.pyogenes, S.pneumoniae, что связывают со значительным увеличением объема применения современных макролидов (азитромицина, кларитромицина, рокситромицина) в качестве препаратов выбора для лечения инфекций дыхательных путей легкой степени. Целесообразность такого расширения показаний вызывает дискуссии.

Надежных данных о многолетней динамике устойчивости S.pneumoniae и S.pyogenes к макролидам в России нет [8, 9, 26, 115]. В Москве в период с 1998 г. по 2006 г. уровень устойчивости пневмококков к макролидам колеблется в пределах 8-12%, преобладающим механизмом является активное выведение [20, 26, 115]. Фиксируемый в последние годы уровень частоты устойчивости должен вызывать настороженность.

Значение «новых» фторхннолонов в лечении инфекций нижних дыхательных путей

Наиболее существенным и одновременно весьма сложным в проблеме поиска новых антимикробных средств является необходимость в препаратах с новым механизмом антимикробного действия или с принципиально новым уровнем активности, существенно превышающим в инфицированном организме активность известных средств. Очевидно, также, что высокая эффективность в клинике непосредственно связана с оптимальными фармакокинетическими свойствами лекарственного препарата и должна сочетаться с его низкой токсичностью.

Фторхинолоны оказались соединениями в полной мере отвечающими всем требованиям, предъявляемым к новым антимикробным препаратам: высокому уровню антимикробного эффекта, оптимальной фармакокинетике Г и хорошей переносимости при длительном применении. Эти свойства обеспечили высокую эффективность препаратов при .тяжелых формах инфекций различной этиологии и практически1 при любой локализации инфекционного процесса, в том числе респираторной системы.

Фторхинолоны — большая группа антимикробных препаратов из класса хинолонов - ингибиторов ДНК-гиразы и 1У-топоизомеразы. Это высокоактивные синтетические химиотерапевтические средства широкого спектра, с одинаковым механизмом действия. Они обладают преимущественным бактерицидным действием в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий, микобактерий, микоплазм, хламидий, риккетсий, боррелий. Однако, спектр действия этих препаратов различен. Так, ранние фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксоцин, ломефлоксацин) в отличие от новых фторхинолонов (спарфлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин) обладают слабой антипневмококковой активностью. Фторхинолоны имеют выраженный постантибиотический эффект, высокую биодоступность, хорошо проникают в органы, ткани, биологические жидкости и клетки. Эти препараты обладают относительно низкой токсичностью и хорошо переносятся больными.

Многочисленные предрегистрационные, а также постмаркетинговые исследования показали, что новые фторхинолоны являются высокоэффективными лекарственными средствами при лечении внебольничной пневмонии [12, 44, 54, 87, 103, 123]. Клиническая эффективность моксифлоксацина при лечении внебольничной пневмонии составила 92-97%, левофлоксацина - 80—96%, гатифлоксацина - 85-95% [12, 68]. Также было отмечено, что клиническая и бактериологическая эффективность новых фторхинолонов сопоставима с эффективностью других антимикробных препаратов, обычно применяемых для лечения внебольничной пневмонии (амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, кларитромицин, цефуроксим аксетил и др.) или их превосходит [12, 44, 63, 66, 67, 117].

Основным механизмом развития резистентности к фторхинолонам являются хромосомные мутации, которые приводят к изменению ДНК-гиразы и топоизомеразы IV.

Наиболее значимые мутации, приводящие к появлению устойчивых к фторхинолонам штаммов, - мутации в генах gyrA, рагС [20, 84, 89, 107]. Другой механизм развития резистентности - активный выброс препарата из клетки вследствие мутации в гене погА. Высокий уровень резистентности обычно отмечается после 2-3 мутаций [20, 84, 89, 107].

Новые" фторхинолоны обладают выраженным действием на оба фермента. Они гораздо меньше способствуют селекции резистентных штаммов, так как чем больше активность фторхинолона в отношении обоих ферментов, тем ниже уровень резистентности, обусловленной мутацией в генах, кодирующих один фермент [20, 84, 89, 107].

Новые фторхинолоны - препараты с преимущественной высокой активностью в отношении грамположительных аэробных бактерий, микоплазм, микобактерий и анаэробов. Первым препаратом нового поколения фторхинолонов явился спарфлоксацин. К этой группе препаратов также относятся: моксифлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин, клинафлоксацин, ситафлоксацин [47, 85, 91]. Препараты спарфлоксацин и моксифлоксацин были разрешены к клиническому применению в России под торговыми марками «Спарфло» и «Авелокс». Такие препараты как клинафлоксацин, грепафлоксацин и тровафлоксацин более не применяются в связи с отменой их регистрации из-за выявления серьезных нежелательных явлений: гепатотоксичность у тровафлоксацина и фатальные аритмии у грепафлоксацина [17].

Фармакокинетика и фармакодинамика новых фторхинолонов

Спарфлоксацин (С19Н22р2^0з) - дифторированный хинолон [54]. Спарфлоксацин характеризуется широким антибактериальным спектром действия, включающим грамположительные и грамотрицательные аэробные бактерии, спорообразующие и неспорообразующие анаэробы и ряд микроорганизмов с внутриклеточной локализацией в инфицированном организме [54, 78]. Степень активности спарфлоксацина в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных бактерий представлена в таблице 1.

При приеме внутрь, лекарство хорошо абсорбируется с абсолютной биодоступностью 92%. Прием пищи и молока не влияет на абсорбцию препарата. Пик концентрации в плазме при начальной дозе 400 мг достигает через 4 часа (колебания: 3—6 часа). Средняя максимальная концентрация при однократном приеме 400 мг внутрь приблизительно 1.3 мкг/мл. В устойчивом- состоянии режим дозировки 200 мг внутрь каждые 24 часа продуцируют пик и концентрации впадины 1.1 мкг/мл и 0.5 мкг/мл, соответственно. Спарфлоксацин хорошо проникает в жидкости организма и ткани. Концентрации в тканях нижних дыхательных путей и жидкостях превышают соответствующие концентрации плазмы.

Спарфлоксацин также высоко концентрируется в альвеолярных макрофагах, как и в плазме. Связь с белками плазмы - приблизительно 45 %. Спарфлоксацин метаболизируется печенью, прежде всего путем глюкуронизации. Спарфлоксацин экскретируется с калом (50) % и мочой (50) % [4, 54, 78].

Приблизительно 10 % перорально принятой дозы экскретируется с мочой в неизменном виде.Период-полужизни находиться в пределах 16 — 30 часов (средний: 20 часов). Период полураспада продлен у пациентов, с почечной недостаточностью.

Моксифлоксацин (С21Н24рМз04, - монофторхинолон [29,46]. Особенностью строения соединения является наличие группы ОСН3 в положении 8 и (по аналогии с ципрофлоксацином) циклопропильный радикал в положении 1 хинолонового цикла.

Моксифлоксацин обладает широким спектром антимикробной активности, охватывающим • грамположительные, грамотрицательные аэробные бактерии, атипичные микроорганизмы и анаэробы [12, 98, 103, 121].

Моксифлоксацин, в отличие от фторхинолонов предшествующего поколения, обладает высокой активностью в отношении грамположительных микробов. МПК моксифлоксацина для стафилококков, стрептококков (в том числе S.pneumoniae) и энтерококков составляет 0,1-0,25 мг /л. В отношении 27 штаммов S.pneumoniae, устойчивых к пенициллину (МПК пенициллина равна 2 мг/л) моксифлоксацин превосходил по активности (МПК - 0,125 мг/л и ниже) ципрофлоксацин (МПК - 2 мг/л), левофлоксацин (МПК - 0,5 мг/л) и спарфлоксацин (МПК - 0,25 мг/л) [50, 90, 114, 125, 127].

В отношении энтерококков данные по активности моксифлоксацина достаточно разноречивые: приводятся показатели МПК, колеблющиеся от 16 мг/л до 0,5 мг/л. МПК50 и МПК90 препарата в отношении P.aeruginosa составляют 1 и 8 мг/л. В отношении M.hominis и M.pneumoniae моксифлоксацин проявляет высокую активность (МПК9о - 0,06 мг/л).

Моксифлоксацин проявляет высокую активность в отношении Legionella spp [51].

Моксифлоксацин обладает бактерицидным действием и характеризуется длительным постантибиотическим эффектом, который (в зависимости от концентраций препарата и экспозиции) может составлять для грамположительных бактерий - 2,2 - 3,19 часа, для грамотрицательных - 3,1 -3,3 часа [52, 98, 124, 126].

Моксифлоксацин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта после приема внутрь, достигая максимального уровня в крови через 1-4 часа. Прием пищи замедляет всасывание моксифлоксацина, но не влияет на величину всасывания. При повторном применении препарата кумуляции в крови не происходит [112, 113, 126]. Моксифлоксацин хорошо проникает в органы, ткани и клетки. Концентрации препарата в слюне были близки к плазматическим. Концентрация моксифлоксацина в полиморфноядерных лейкоцитах и эпителиальных клетках превышает внеклеточную концентрацию в 9-11 раз [98, 112, 113, 126].

Период полуэлиминации составляет 11-14 часов, что позволяет применять препарат один раз в сутки [46, 113, 114].

20% моксифлоксацина выводится неизмененным с мочой. Экскреция препарата почками осуществляется преимущественно клубочковой фильтрацией и, частично, реабсорбцией в канальцах [46, 113].

Гатифлоксацин (C19H22F N3O4) - монофторхинолон, содержащий 3-метилпиперазиновый остаток в положении 7 хинолонового кольца и метокси-группу в положении 8 [105].

Гатифлоксацин обладает широким спектром антибактериального действия в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов [37, 81,105].

Особенно чувствительными являются Streptococcus pneumoniae, а также метициллин-чувствительные и резистентные Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae и большинство представителей семейства Enterobacteriaceae. Более того, было показано, что гатифлоксацин действует на- Legionella pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae и- Chlamydia. До сих пор не отмечено- перекрестной- резистентности между гатифлоксацином и бета-лактамными антибиотиками либо аминогликозидами. Имеется частичная перекрестная резистентность между гатифлоксацином и другими хинолонами [58, 96,105].

Гатифлоксацин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, прием пищи замедляет всасывание препарата [58, 96,105].

При однократном приеме препарата в дозе 100, 200, 400, 600 мг пик концентрации в плазме крови достигается через 1-2 часа и составляет соответственно 0,87, 1,7, 3,4, 5,4 мкг/мл соответственно. При повторном приеме различных доз препарата кумуляции не наблюдалось [58, 96,105].

Период.полуэлиминации составляет 7-8 часов [58, 96,105].

Препарат хорошо проникает в органы и ткани. В' слюне регистрировалось 80% препарата от уровня в сыворотке крови [58, 96,105].

Гатифлоксацин частично метаболизируется в печени с образованием 4 не активных метаболитов. Метаболиты М1 (глюкуронид) и М4 (Амин) не обнаруживались в моче человека, а метаболиты М2 (аминоэтиламин) и МЗ (аминоизопропиламин) выявлялись в моче человека в очень низкой концентрации, которая в сумме составила 0,05%. Выводится в неизмененном виде с мочой до 82-88% и приблизительно 6% с фекалиями в течение 72 часов [58, 96,105].

Таблица 1.

Активность фторхинолонов in vitro (МПК90, мг/л) в отношении внебольничных штаммов респираторных патогенов [29, 40, 46, 50, 54, 90, 105,110,111]

Микроорганизмы Спарфлоксацин Моксифлоксацин Гатифлоксацин Streptococcus 0,5 0,12-0,25 0,5 pneumoniae

Streptococcus 0,5 0,25 0,5 pyogenes

Staphylococcus 0,01-1 0,06 0,1-0,13 aureus MS

Staphylococcus 0,03-16 4 0,2-16 aureus MR

Haemophilus 0,025 0,06 0,013-0,016

1 influenzae

Moraxella 0,025-0,03 0,03 0,008 catarrhalis

Klebsiella 0,1-0,39 0,13 0,1-0,39 pneumoniae

Mycoplasma 0,01-0,05 0,06-0,12 0,05 pneumoniae

Chlamydophila 0,06-1 0,03-1 0,06-0,125 spneumoniae i Legionella 0,015 0,03-0,125 0,06-0,125 pneumoniae

Таблица 2.

Фармакокинетические параметры спарфлоксацина, моксифлоксацина и гатифлоксацина. [29,37,40,46, 50,54,81,90,105]

Препарат Доза мг Биодоступность % Cjnax (мг/л) Tl/2 ч AUC (мг/л.ч) Объем распределения (мг/кг) Связь с белком % Метаболизм % Экскреция мочой %

Гатифлоксацин 400 NA 3,4 8,4 32,4 2,2 20 <1

Моксифлоксацин 400 86 2,5 13,1 26,9 3,5 30-45 10 20,1

Спарфлоксацин 400 200 60-92 0,6 3,8 16,4 8,3 45 40 50

Для установления связи между концентрациями препарата в крови и других тканях и эффективностью антимикробной терапии при лечении инфекционных заболеваний для различных групп антибактериальных препаратов на основании исследований in vitro и in vivo были установлены предикторы эффективности лечения [19, 20, 52]. Это связано с тем, что в клинической химиотерапии принимают участие три компонента (человек -микроорганизм - лекарство) в отличие от клинической фармакологии, где участвуют только два компонента (человек - лекарство). Если связь между концентрациями антимикробного препарата и выраженностью действия на микроорганизмы in vitro установить достаточно просто, то определить такую зависимость в инфицированном организме намного сложнее, так как в последнем случае другие факторы (состояние защитных сил, • месторасположение инфекции, степень инфицированности ткани и др.) могут оказывать влияние на выраженность антимикробного эффекта.

В ряде исследований было показано, что максимальные сывороточные концентрации некоторых антимикробных препаратов (фторхинолоны, аминогликозиды) по отношению к МПК (Смакс" МПК) строго коррелируют с клиническим эффектом, а в опытах in vitro установлено, что при величине показателя Смакс: МПК, равной 10 и более, предупреждается развитие резистентности микроорганизмов к препаратам. Величина > 10 для фторхинолонов является предиктором эрадикации микробов и предупреждения развития резистентности [20, 33, 39, 106].

Таблица 3.

Связь между фармакокинетическими и фармакодинамическими параметрами у людей, установленные для новых фторхинолонов после приема стандартных доз [33, 29, 40, 46, 50, 54 ] . 1 Фторхинолоны Доза один раз АиСо-24/МПК9о Смакс/МПК9о j i » в сутки (мг) для S.pneumoniae для S.pneumoniae

1 Гатифлоксацин 400 34,4/0,5 = 68,8 4,2/0,5 = 8,4

I- ! Моксифлоксацин 400 48,0/0,25 = 192 4,5/0,25 = 18

Для спарфлоксацина показатель Смакс/МПК9о составил 1,5.

Вторым предиктором эффективности терапии фторхинолонами является отношение площади под фармакокинетической кривой (area under the curve — AUC) к величине МПК. Этот показатель должен быть больше 25 (AUC/МПК), при тяжелых инфекциях это значение должно превышать 125. Третьим предиктором является время удержания терапевтических концентраций более 50% интервала дозирования [33].

Таблица 4.

Фармакокинетика и активность in vitro пероральных фторхинолонов в отношении Streptococcus pneumoniae (предиктор эффекта:

АиС/МПК>25) [95]

Препарат Доза Интервал AUC244 МПК90 AUC/МПК мг) (ч) (мг.ч/л) (мг/л)

Гатифлоксацин 400 24 30 0,5 60

Спарфлоксацин 400 24 42 0,5 84

Моксифлоксацин 400 24 48 0,25 192

Достоверность прогностической значимости предлагаемых параметров подтверждена в многочисленных экспериментах in vivo и при клинических наблюдениях [20,38, 39, 106].

Безопасность терапии новыми фторхинолонами

Новые фторхинолоны обладают хорошей переносимостью, низкой токсичностью. Особенностями новых фторхинолонов являются низкие суточные дозы и оптимальная фармакокинетика, обеспечивающая высокие тканевые и внутриклеточные концентрации. Характер и частота побочных реакций такие же, как при применении других фторхинолонов [17, 21, 34, 36, 77, 87, 92, 108, 109, 123].

В течение двух десятилетий фторхинолоны считались хорошо переносимыми и безопасными средствами. Большинство нежелательных реакций на ФХ слабо или умеренно выражены и, как правило, обратимы. Частота побочных эффектов на ФХ не превышает, а в ряде случаев ниже, чем частота побочных эффектов при применении других групп химиотерапевтических препаратов. Общее число нежелательных реакций на ФХ, по данным различных исследователей, колеблется от 3-10 до 20% и более [17, 21, 34, 36, 77, 92, 108, 109]. Причем наименьший процент реакций относится к ранним ФХ: норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин и левофлоксацин, которые до сих пор являются основными препаратами группы ФХ. Чаще всего побочные реакции проявляются на 710-й дни лечения, хотя нельзя полностью исключить проявления нежелательных реакций впервые дни после назначения препарата [17, 21, 34, 36, 77, 92, 108, 109].

Не всегда длительность терапии приводит к повышению частоты или усилению нежелательных эффектов, как правило, это связано с повышением дозировок препаратов или с индивидуальной непереносимостью ФХ. Существенных различий в частоте побочных реакций в зависимости от возраста (включая больных старше 60-70 лет) или пола не отмечено. Не наблюдали также повышения частоты побочных реакций при применении ФХ по жизненным показаниям у детей различных возрастных групп по сравнению с взрослыми больными [17, 21, 34, 36, 77, 92, 108, 109].

Нежелательные явления могут быть присущи классу лекарств [симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и артропатии] или быть связанными с изменениями структуры отдельных препаратов. Такие нежелательные явления, как кристаллурия, реакции со стороны ЦНС и фототоксичность имеют тесную связь с изменениями химической структуры. Нежелательные явления, вызванные различными фторхинолонами, обычно сопоставимы, хотя для отдельных препаратов частота встречаемости и типы реакций могут различаться [17, 35, 118].

Наиболее часто (3-6% больных) возникают реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, изменения вкуса, диарея, боли в животе и др.). Среди нежелательных эффектов, характерных для всех фторхинолонов, на втором месте после реакций со стороны ЖКТ стоят реакции со стороны центральной нервной системы (1-4% больных) — головная боль, головокружение, раздражительность, нарушение сна, которые возникают, как правило, в 1-й день лечения и исчезают после отмены препарата. Развитие судорог в основном наблюдается у больных, предрасположенных к ним (эпилепсия, гипоксия, черепно-мозговая травма, одновременное назначение с теофиллином), на 3-4-й день лечения и исчезают после отмены препарата [17, 35, 118].

У 0,5-2% принимавших фторхинолоны возникали аллергические реакции вплоть до развития анафилактического шока (при внутривенном введении препаратов). При применении фторхинолонов возможны также такие редкие побочные реакции, как тендиниты и тендовагиниты, связанные с нарушением синтеза пептидогликана в структуре сухожилия (необходима отмена препарата, возможны разрывы сухожилий в основном у лиц пожилого возраста). Чаще всего данное осложнение вызывает пефлоксацин. К редким побочным эффектам необходимо также отнести псевдомембранозный колит, кандидоз, транзиторный интерстициальный нефрит и кристаллурию [17, 35].

Нежелательные явления со стороны печени отмечались у 2—3% больных, получавших фторхинолоны [17, 35]. Как правило, гепатотоксическое действие проявляется повышением уровня сывороточных трансаминаз и щелочной фосфатазы в сыворотке крови, который нормализуется после отмены препаратов. В одной работе проведен анализ осложнений при применении ципрофлоксацина у 80 млн. больных: у 144 пациентов выявили серьезные изменения печеночных ферментов, у небольшого числа пациентов развились гепатит, некроз печени или печеночная недостаточность. В двух с случаях развилась холестатическая желтуха. Гепатотоксичность также была отмечена при применении эноксацина, норфлоксацина и офлоксацина. При изучении левофлоксацина, спарфлоксацина, грепафлоксацина изменения печеночных ферментов отмечались редко, были незначительными и быстро приходили к нормальным значениям после отмены препарата [17, 35].

Однако при применении фторхинолонов могут встречаться случаи более тяжелого поражения печени и желчевыводящих путей, такие как гепатит, некроз печени, печеночная недостаточность, холестатическая желтуха. Гепатотоксическое действие чаще всего возникает при применении новых фторхинолонов. Наибольшим гепатотоксическим эффектом обладает тровафлоксацин (9% больных) [17, 35]. Под действием препарата уровень трансаминаз в крови может повышаться в 3 и более раз выше нормы [17, 35]. Кроме того, в процессе уже широкого применения тровафлоксацина у 140 взрослых больных с тяжелыми формами инфекций были зарегистрированы гепатиты различной степени тяжести, некоторые даже со смертельным исходом.

При действии на сердечнососудистую систему необходимо отметить способность фторхинолонов удлинять интервал (-)Т на ЭКГ. Изменение интервала С)Т регистрируется в эксперименте у всех фторхинолонов и является дозозависимым. Однако у ранних фторхинолонов этот эффект возникает при действии очень высоких доз, тогда как новые фторхинолоны могут его проявлять в низких дозах [17, 56, 76, 83]. Возникновение пароксизмальных желудочковых тахиаритмий и других тяжелых желудочковых аритмий характерно для спарфлоксацина, грепафлоксацина, гатифлоксацина и в меньшей степени моксифлоксацина и левофлоксацина [17, 56, 76, 83]. Так, например, в процессе широкого клинического применения грепафлоксацина наблюдалось 7 случаев неожиданных летальных исходов,, сопровождавшихся нарушением сердечного ритма, В' связи, с чем в 1999 году препарат был отозван с фармацевтического рынка фирмой-разработчиком [17]. В. клинической практике удлинение интервала1

С>Т при терапии фторхинолонами является редким явлением и составляет всего 0,01-0,001% случаев [17]. Несмотря на это фторхинолоны следует назначать с осторожностью пациентам, страдающим тяжелой сердечнососудистой патологией, а также при комбинации этих средств с препаратами, которые могут вызвать, удлинение интервала (^Т: антиаритмиками (хинидин, соталол, амиодарон), антигистаминными (терфенадин, астемизол), психотропными (флуоксетин), макролидами, ко-тримоксазолом, имидазолами и сходными с хинолонами противомалярийными препаратами [17, 56].

Фторхинолоны обладают фототоксичностыо. В наименьшей ■ степени, фототоксичность характерна1 для новых ФХ - левофлоксацина, моксифлоксацина и тровафлоксацина (< 0,01 - < 1%), затем для норфлоксацина, пефлоксацина, ципрофлоксацина и офлоксацина (0,04-2%). В наибольшей степени это действие выражено у трифторхинолона флероксацина, дифторхинолонов спарфлоксацина и ломефлоксацина (от 2 до 10%), а также у монофторированного препарата клинафлоксацина. Развитие фотоэффекта связывается с возможной деструкцией молекулы фторхинолона под влиянием УФ-облучения, индукцией свободных радикалов и, как следствие, повреждением кожи. Необходимо отметить, что клинафлоксацин, обладающий наибольшей фототоксичностью - до 14% (очевидно в связи с наличием хлора в положении 8 хинолонового цикла), в настоящее время не рекомендуется к применению. [17, 116, 122].

Влияние фторхинолонов на систему крови было обнаружено при применении трифторхинолона темафлоксацина уже после разрешения широкого применения препарата. Синдромокомплекс, вызываемый темафлоксацином, впоследствии названный «синдромом темафлоксацина», регистрировался только при применении этого препарата и заключался в развитии тяжелых реакций, связанных с нарушением свертываемости крови в сочетании с почечной недостаточностью и последующим развитием летального исхода. Это предопределило судьбу препарата, который был исключен из номенклатуры лекарственных средств в 1993 году.

Фторхинолоны могут влиять на систему цитохром Р-450 и метаболизм метилксантинов (теофиллина, кофеина). Наиболее выраженное действие оказывают эноксацин, угнетающий клиренс теофиллина на 45-75%, менее выраженное — ципрофлоксацин и пефлоксацин (18-32% и 18-31% соответственно) [17]. Офлоксацин, ломефлоксацин, флероксацин, спарфлоксацин, руфлоксацин, темафлоксацин, тровафлоксацин, моксифлоксацин не влияют на метаболизм теофиллина. Нефротоксичность и тендиниты случаются редко [17, 125]. По данным клинических испытаний фторхинолонов, у детей и подростков артропатии были отмечены лишь у 1,31,5% пациентов, страдающих муковисцидозом, и не были выявлены у остальных. Но в связи с возможным воздействием на суставной хрящ они в I настоящее время не рекомендуются для применения у детей, беременных и кормящих женщин.

При выборе антибактериального препарата первой и второй линии в лечении инфекции нижних отделов дыхательных путей следует учитывать несколько ключевых факторов: спектр активности против большинства микроорганизмов, фармакокинетические показатели в крови и в тканях, безопасный уровень, режим дозирования, возможность орального приема или перорального введения [6, 27, 38].

Новые" фторхинолоны появились в клинической практике в 90-х годах прошлого столетия и характеризуются< высоким уровнем антимикробной активности, медленным развитием устойчивости к ним * микроорганизмов, оптимальной фармакокинетикой и хорошей переносимостью при длительном применении и в ряде национальных ; рекомендаций стали рассматриваться как приемлемая альтернатива пенициллинам и макролидам при лечении внебольничной пневмонии [20, 25, 38, 106].

Существующие литературные данные не в полной мере отражают место новых фторхинолонов в лечении внебольничной пневмонии и основаны на сравнительных исследованиях новых фторхинолонов с аминопенициллинами, новыми макролидами или ранними фторхинолонами. Информация о сравнительной эффективности новых фторхинолонов у больных с внебольничной пневмонией отсутствует.

Фармакоэкономика внебольничной пневмонии

Рациональное и адекватное использование лекарственных препаратов является важнейшей задачей. Антибактериальная химиотерапии составляет основу эффективного лечения внебольничной пневмонии. [2, 15]Так, ежегодные затраты на диагностику и лечение внебольничной пневмонии в США составляют 5 млрд. $. Стоимость лечения одного эпизода внебольничной пневмонии в США у стационарных больных составляет 7500 $, а прямые и непрямые затраты, связанные с внебольничной пневмонией, составляют около 10 млрд. в год. Стоимость одного дня пребывания в стационаре больных с внебольничной пневмонией составляет 752 $, а в Великобритании — 350 фунтов. [53] Антибактериальные препараты составляют до 25% всех потребляемых лекарственных средств. Расходы стационаров на лекарственные препараты в среднем составляют 15-40% от их бюджета, а на долю антимикробных препаратов приходится 40-60%. [27, 49]

Самым сложным вопросом клинической практики является проблема рациональной и экономически эффективной терапии. Реальная стоимость антибактериальной терапии, проводимой в условиях стационара, включает:

- закупочную стоимость антибактериального препарата;

- стоимость его распределения и введения - система и сложившаяся практика выписывания препарата, стоимость вспомогательного оборудования и материалов, используемых при его назначении, а также стоимость затраченного времени медицинского персонала на проведение данного назначения;

- лабораторный контроль для снижения риска развития побочных эффектов и предупреждения потенциальной токсичности препарата. [2, 7, 15; 27]

Учитывая то, что расходы на антибактериальные препараты значительные все больше внимания уделяют изучению эффективных схем лечения, отличающихся экономической рентабельностью. Наиболее часто с целью снижения затрат используют:

- таблетированные антибиотики (по возможности)

- генерики

- ступенчатое назначение антибактериальных препаратов

- дорогие оригинальные, но более эффективные препараты

- административно-организационные подходы (применение скрининговых шкал, введение и усовершенствование формулярного списка-антибиотиков, повышение квалификации врачей).

Предполагаемое преимущество генериков и таблетированных антибиотиков в связи с их меньшей стоимостью очевидно. Но с точки зрения клинико-бактериологической эффективности и фармакокинетической биоэквивалентности требует уточнения и мониторинга. Условиями для эффективного использования пероральных препаратов являются их соответствие этиологическому спектру внебольничной пневмонии, наличие оптимальных химиофармацевтических свойств, хорошей биодоступности и-низкого уровня резистентности основных возбудителей внебольничной пневмонии [2, 7, 15, 27].

Фармакоэкономическое преимущество оригинальных (дорогих) препаратов, являющееся предметом многочисленных фармакоэкономических исследований, связывают с превосходящей препараты других групп эффективностью. Хорошей переносимостью, короткими курсами терапии и отсутствием затрат на дополнительное лечение и обследование в связи с клинической неэффективностью [2, 7, 15, 27, 53].

ГЛАВА 2

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Новые фторхинолоны имеют основное значение при лечении инфекции нижних дыхательных путей, вызванных, в первую очередь, грамположительной и грамотрицательной флорой, а также внутриклеточными микроорганизмами.

Данное исследование по' изучению эффективности и безопасности, новых фторхинолонов спарфлоксацина, гатифлоксацина и моксифлоксацина у больных и с инфекцией нижних дыхательных путей проведено по методологии проспективных, открытых, сравнительных клинических исследований.

Данная работа выполнена на кафедре клинической фармакологии Российского государственного медицинского университета в условиях клинической базы ГКБ №6 г. Москвы. Проведение исследования одобрено решением локального Этического комитета РГМУ от 23 июня 2008 года.

ВЫВОДЫ

1. Клинико-бактериологическая эффективность респираторных ФХ при лечении ВП высокая и составила для моксифлоксацина 100%, гатифлоксацина 100% и спарфлоксацина 93,75%.

2. Меньшая вариабельность фармакокинетических параметров, высокие значения предиктора эффективности Смакс/МГЖ9о позволяют объяснить выявленную тенденцию к сокращению сроков выздоровления при применении моксифлоксацина в терапии ВП нетяжелого течения.

3. Переносимость терапии в группах моксифлоксацина и гатифлоксацина была расценена как отличная, в данных группах нежелательных явлений не было зарегистрировано. Спарфлоксацин обладал удовлетворительной переносимостью.

4. Фармакоэкономический анализ выявил преимущество моксифлоксацина в лечении нетяжелой ВП в сравнении с гатифлоксацином и спарфлоксацином.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Препараты из группы респираторных ФХ моксифлоксацин, гатифлоксацин, спарфлоксацин являются высокоэффективными и безопасными препаратами и могут использоваться для лечении нетяжелой внебольничной пневмонии. С фармакоэкономических позиций доминантной лекарственной технологией является применение моксифлоксацина.

2. Оценка индивидуальной вариабельности фармакокинетики антибактериальных препаратов позволяет прогнозировать их противомикробную эффективность, а также снизить риск развития нежелательных побочных реакций.

3. Комплексные исследования клинической эффективности, безопасности и фармакоэкономической приемлемости антибактериальных препаратов, обладающих сходными показаниями, с учетом данных локальной антибактериальной резистентности на ограниченной популяции больных, могут быть рекомендованы как методическая основа для отбора антибактериальных препаратов в различного рода ограничительные перечни на уровне региона или ЛПУ.