Автореферат и диссертация по медицине (14.01.22) на тему:Клинико-лабораторная характеристика криоглобулинемического васкулита

005059505

На правах рукописи

ПАЛЫИИНА Светлана Геннадьевна

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КРИОГЛОБУЛИНЕМИЧЕСКОГО ВАСКУЛИТА

14.01.22 - Ревматология

16 МАЙ 2013

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2013

005059505

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт ревматологии» Российской академии медицинских наук

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Баранов Андрей Анатольевич доктор медицинских наук, профессор, проректор по научной работе и заведующий кафедрой поликлинической терапии и клинической лабораторной диагностики с курсом ОВП ИПДО Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Ярославская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации

Клюквина Наталья Геннадьевна доктор медицинских наук, доцент кафедры ревматологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится «28» июня 2013 года в 12 часов на заседании диссертационного совета Д 001.018.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт ревматологии» Российской академии медицинских наук (115522, Москва, Каширское шоссе, 34-а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИР» РАМН (115522, Москва, Каширское шоссе, 34а).

доктор медицинских наук, профессор

Васильев Владимир Иванович

Автореферат разослан

2013 года

Ученый секретарь диссертационного совета, Кандидат медицинских наук

Дыдыкина Ирина Степановна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность исследования

Криоглобулинемический васкулит (КВ) - системный васкулит, обусловленный образованием циркулирующих иммунных комплексов из преци-питирующих при температуре ниже 37°С иммуноглобулинов - криоглобу-линов, клинически проявляется пурпурой, поражением суставов, почек, легких, нервной системы и желудочно-кишечного тракта.

Классические клинические проявления КВ (пурпура, артралгии, слабость), описанные Meitzer М. и соавт. в 1966г., как стало известно при дальнейшем изучении, являются результатом смешанной криоглобулинемии (КГМ). В классификации, предложенной Brauet I.C. и соавт., 1974 г., к смешанной криоглобулинемии были отнесены смешанная моноклональная (II тип) и поликлональная (III тип) криоглобулинемии (СМК и ПК, соответственно). В современной иммунохимической классификации криоглобули-нов выделяют также переходный (от III к II типу) -олигоклональный вариант КГМ. Моноклональная КГМ (I тип) представлена лишь моноклональными иммуноглобулинами (Mlg), встречается только при лимфопролиферативных заболеваниях (ЛПЗ), в основном плазматических дискразиях, и имеет достаточно специфическую клинико-лабораторную картину.

Триада клинических проявлений КВ не является патогномоничной для какого-либо заболевания и наиболее часто выявляется у больных с аутоиммунными заболеваниями, хроническим вирусным гепатитом С, реже ЛПЗ, а также встречается идиопатический (эссенциальный) КВ (ЭКВ).

У пациентов ЭКВ была отмечена достаточно высокая частота поражений печени (Bombardieri S. с соавт., 1979г.). С 90-х годов XX века с началом внедрения методов определения маркёров вирусного гепатита С ВГС), была выявлена высокая частота заболеваемости ВГС у данной группы больных (Ferri С.и соавт., 1991 г.; Dammaco F. с соавт., 1992 г.). В последующих исследованиях частота встречаемости ВГС при КВ стала колебаться в достаточно широких пределах от 40% к 90% (Agnello V. и соавт., 1992 г.; Lunel F. с соавт., 1994 г.; Coli J. и соавт., 1997 г.), в зависимости от того, в стационаре какого профиля проводилась работа, напр., общетерапевтического, ревматологического, гастроэнтерологического или онкогематологического отделения. Следует отметить, что данные о частоте встречаемости ЭКВ в литературе подвержены большим колебаниям, так по данным Lunel F. и соавт., 1994 г., и Ferri С. и соавт., 2004г., число больных с ЭКВ стало составлять не более 5-10% в стационарах гепатологического профиля.

Среди ревматических заболеваний наиболее часто КВ встречается при болезни Шёгрена (БШ), системной красной волчанке (СКВ) и ревматоидном артрите (PA). III тип криоглобулинемии наиболее часто наблюдается при ревматических заболеваниях, тогда как у 40% больных БШ выявляется II тип КГМ (Васильев и соавт., 1990 г.; Tzioufas A.G., 1986 г.). Проводимые в последние годы исследования показали, что mlg в сыворотке и/или обнаружение их легких цепей в моче у больных с КВ при БШ и ВГС присутствуют на ранних стадиях заболеваний, одновременно с поликлональной В-клеточной активацией, т.е. в отсутствии явного злокачественного лимфопролифератив-ного процесса (De Re V. и соавт., 2006г.). С другой стороны, mlg и/или их фрагменты являются маркёрами B-клеточных секретирующих лимфом (Kyle R.A., 1994г.; Tzioufas A.G. и соавт., 1996 г.). Генерализованный КВ и лимфо-мы являются наиболее частой причиной смерти больных БШ, а СМК -наиболее чётким предиктором развития B-клеточных лимфом (Васильев В.И. и соавт., 2007 г.; Логвиненко O.A. и соавт., 2006 г.). Высокий риск развития B-клеточных лимфом также наблюдали у больных с КВ, ассоциированным с ВГС при длительном наблюдении за больными (Fern С. с соавт., 2004 г.). В единичных работах оценивалась значимость моноклональной гаммапатии при КВ, связанном с ВГС или ЭКВ.

Несмотря на более чем 50-летнюю историю изучения «эссенциальной» КГМ, сохраняются противоречивые данные о частоте и характере клинико-лабораторных проявлений КВ, типах КГМ у больных с различными сопутствующими заболеваниями и ЭКВ, отсутствуют общепринятые международные критерии диагностики КВ (последние были предложены Fern С. и соавт. в 2002г., которые обладают наиболее высокой специфичностью в диагностике этого симптомокомплекса при различных заболеваниях), а также нет чёткой характеристики поражения слюнных и слёзных желёз с рамках синдрома Шегрена (СШ) в группе ВГС-ассоциированного КВ, недостаточно подробно освещены вопросы развития ЛПЗ. На основании вышеперечисленных фактов нами были сформулированы цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Представить клинико-лабораторную характеристику криоглобули-немического васкулита.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-лабораторную характеристику криоглобули-немического васкулита (КВ) при наиболее частых заболеваниях и типах криоглобулинемии (КГМ) в ревматологическом стационаре.

2. Определить частоту различных типов КГМ у больных КВ.

3. Оценить частоту развития и типы лимфом при КВ.

4. Охарактеризовать особенности поражений слюнных/слёзных желёз у пациентов КВ, ассоциированным с вирусом гепатита С (ВГС).

5. Определить уровни активирующего фактора В-лимфоцитов (BAFF) при КВ.

Научная новизна

Определена частота и представлена клинико-лабораторная характеристика КВ у больных с БШ, ВГС, ЭКВ, а также редкими формами КВ, обследованных в ревматологическом стационаре в течение пяти лет. Изучена частота типов КГМ при различных вариантах КВ. Описаны наиболее часто встречающиеся варианты поражений печени, почек, нервной системы и злокачественной лимфопролиферации, развивающихся при различных вариантах КВ. Проведено изучение генотипов вируса у больных с ВГС инфекцией. Оценена частота и характер клинических, функциональных и морфологических признаков, развивающихся в слюнных/слёзных железах при КВ. Показано, что клинико-лабораторные проявления КВ при БШ, ВГС и ЭКВ не имеют существенных различий, за исключением антиядерных Яо/Ьа антител, которые выявляются только при развитии СШ и/или БШ.

Практическая значимость

Исследование уточняет основные клинико-лабораторные проявления КВ и конкретизирует подходы к диагностике поражений слюнных и слезных желез, печени, почек, лёгких и нервной системы при различных заболеваниях. Наличие БШ или СШ у больных КВ с различными заболеваниями является фактором риска развития лимфом.

Своевременное выявление и наблюдение больных КВ с монокло-нальной секрецией будет способствовать ранней диагностике лимфопроли-феративных заболеваний, т.е. лимфом низкой степени злокачественности и малой опухолевой массы, что улучшит прогноз больных с КВ.

Положения, выносимые на защиту

1. В ревматологической практике КВ наиболее часто развивается у больных с БШ, ВГС, идиопатическом варианте болезни и значительно реже выявляется при других аутоиммунных и лимфопролиферативных заболеваниях.

2. Пациентам КВ требуется обязательное проведение иммунохими-ческого исследования белков крови и мочи для определения характера мо-ноклональной секреции, типа криоглобулинемии и исключения злокачественных ЛПЗ. У большинства больных КВ связан со II типом КГМ, треть больных демонстрирует III тип, реже определяется олигоклональный вариант, и крайне редко выявляется I тип КГМ, связанный с развитием злокачественной лимфопролиферации.

3. Клиническая картина КВ со смешанной криоглобулинемией, также как и основные иммунологические параметры (РФ, фракции комплемента и др.) сходны у больных с различными фоновыми заболеваниями. Обнаружение антиядерных Яо/Ьа антител способствует выявлению БШ/СШ у пациентов КВ.

4. Функциональные нарушения слюнных/слёзных желёз, неспецифический сиалоаденит по биопсии малых слюнных желёз (МСЖ) нижней губы встречаются у большинства пациентов ВГС-ассоциированным КВ, однако только у 28% больных диагностируется СШ или сочетание БШ и ВГС при КВ.

5. Лимфомы выявляются в 20% случаев при КВ. Больным КВ с СМК, СШ или БШ со значительным стойким увеличением околоушных, подчелюстных слюнных желез, слезных желез и регионарных лимфоузлов обязательно должна проводиться биопсия с целью исключения злокачественной лимфопролиферации.

6. Большинство больных КВ с ВГС имеют 1Ь генотип вируса, а также низкую вирусную нагрузку и минимально низкую активность гепатита, несмотря на частое обнаружение (у 37% больных) цирроза печени. Отсутствие у пациента КВ повышенных трансаминаз не исключает наличие у него ВГС-инфекции, что требует обязательного исследования на маркеры этого заболевания. Наличие у пациентов с характерной картиной КВ высоких уровней печеночных ферментов, при исключении ВГС, может свидетельствовать об аутоиммунном поражении печени (аутоиммунного гепатита).

Конкретное участие автора в получении научных результатов

Автором был проведен анализ литературных данных, посвященных исследуемой проблеме. В соответствии с целью работы определены задачи и выбраны оптимальные методы для проведения научного исследования. Автор проводил набор пациентов, осуществлял обследование, лечение и динамическое наблюдение в соответствии с планом исследования, создана и заполнена специальная электронная база для ввода данных. Полученные результаты были обобщены, проанализированы и статистически обработаны

автором, на основании чего были сформулированы выводы и практические рекомендации, которые внедрены в клинику ФГБУ «НИИР» РАМН.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практику ФГБУ «НИИР» РАМН, используются при чтении лекций.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации были представлены и докладывались на ХУІІ-ХУІІІ Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2010), на 10 и 11 Международном симпозиуме по синдрому Шёгрена (Брест, Франция 2009, Афины Греция 2011), на ежегодной конференции Американской ревматологической ассоциации (Чикаго 2011) и заседании ревматологической секции Московского терапевтического общества (Москва 2011). Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета ФГБУ «НИИР» РАМН №10 от 29 мая 2012.

Публикации

Результаты научных исследований отражены в 14 печатных работах в отечественных и зарубежных изданиях.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 172 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, глав с результатами собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 28 таблицами, 12 рисунками, 8 клиническими примерами. Библиографический указатель содержит 213 источников, в том числе 26 отечественных и 187 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материал и методы исследования

В исследование включено 65 больных с криоглобулинемическим васку-литом (КВ), первично обратившихся ФГБУ«НИИР» РАМН в период с 2007

по 2011 гг. Все больные имели достоверный диагноз КВ, основанный на наличии стойкой КГМ, пурпуры (при ее отсутствии - гистологически подтвержденный продуктивный/деструктивный васкулит в биоптате кожи) с системными проявлениями согласно предложенным критериям Рет С.и соавт., 2002.

У большинства больных с КВ, включенных в исследование, имелось его сочетание с другими заболеваниями (см. рис. 1).

■ Вирусный гепатит С (п=22)

■ Болезнь Шегрена (п=32)

■ Эссенциальный КВ (п=8) Системная красная волчанка (п=1)

■ Аутоиммунный гепатит (п=1)

■ Множественная миелома (п=1)

Рисунок 1. Структура больных с КВ (п=65).

Среди всех больных, включенных в исследование, преобладали лица женского пола (58 женщин и 7 мужчин), соотношение 8,3:1. Средний возраст больных составил 53,4 года±12,0 лет, размах от 28 до 79 лет. Средний возраст на начало КВ среди больных составил 46 лет ±13,4 года, размах от 12 до 73 лет. Медиана длительности КВ к моменту начала наблюдения составила 5 лет (МКИ (межквартильный интервал) от 3 до 10 лет, размах от 0,75 до 31 года). Распределение типов КГМ представлено в табл. 1.

Таблица 1

Распространенность различных типов криоглобулинемии (п=65)

Тип криоглобулинемии Абсолютные и относительные числа (%)

Моноклональный(1) 1 2%

Смешанный моноклональный (II) 43 65%

Смешанный олигоклональный (Ш-П) 3 5%

Смешанный поликлональный (III) 18 28%

В таблице 2 приведена клинико-лабораторная характеристика КВ.

Таблица 2

Клинико-лабораторная характеристика больных КВ (п=65)

Проявление Абсолютная частота Относительная частота(%)

Поражение кожи: • Пурпура 58 89%

• Эритематозные высыпания 9 14%

• Ливедо 4 6%

• Язвенно-некротические изменения 15 23%

• Ишемия 7 11%

Поражение суставов:

• Артриты неэрозивные 20 31%

• Артралгии 34 52%

Синдром Рейно 10 15%

Энантема на слизистых 6 9%

Лихорадка >37,5°С 11 17%

Полисерозиты 9 14%

Лимфаденопатия 16 25%

Поражение легких 14 22%

Поражение нервной системы:

• периферической 30 46%

• центральной 4 6%

Гломерулонефрит 21 32%

Лимфома 14 22%

Анемия <110 г/л 23 35%

Лейкопения (<4,0x10Ч/л) 15 23%

Тромбоцитопения (<100x10У/л) 4 6%

СОЭ > 20 мм/ч 30 46%

Позитивность по РФ 57 88%

Гипокомплементемия 35/55* 64%

СРБ вч>10 мг/л 17/54* 32%

Яо>50 Ед/л 25/56* 45%

Ьа>50 Ед/л 15/56* 27%

АНФ >1/320 52 63%

ДО (К 95-235 МЕ/мл)

• повышенный уровень 10 15%

• пониженный уровень 16 25%

^ (Ы 55-250 МЕ/мл )

• повышенный уровень 15 23%

• пониженный уровень 6 9%

^М (Ы 60-405 МЕ/мл)

• повышенный уровень 27 42%

Общий белок

• Гиперпротеинемия>85 г/л 1 2%

• Гипопротеинемия<65 г/л 27 42%

Гипергаммаглобулинемия (>15,1%) 33 52%

Гипогаммаглобулинемия (<8,5%) 7 11%

* - количество обследованных больных

Для диагностики БШ/СШ по Российским критериям пациентам KB проводились стоматологическое (осмотр стоматолога, сиалометрия, сиалография околоушной железы (ОУСЖ) с Омнипаком, биопсия МСЖ нижней губы) и офтальмологическое обследование (осмотр офтальмолога, проведение теста Ширмера, пробы Норна, окраски роговицы флюоресцеином). При стойком (>3 мес.) увеличении слюнных и/или слезных желез после УЗИ, сцинтигра-фии с галлием 67 (Ga-67) проводилась биопсия органа с целью верификации ЛПЗ.

Поражение периферической нервной системы (ПНС) подтверждалось электронейрографическим (ЭНГ) исследованием (д.м.н. Никитин С.С., ФГБУ НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН), а центральной нервной системы (ЦНС) - мультиспиральной компьютерной томографией (МСКТ) и/или магнитно-резонансной томографией (МРТ) головного мозга.

Клинический анализ крови и мочи, биохимическое исследование крови проводились в лаборатории ФГБУ «НИИР» РАМН (зав. лабораторией - к.б.н. Кашникова Л.Н.). Иммунологическая диагностика проводилась в лаборатории иммунологии и международных связей ФГБУ «НИИР» РАМН (зав. лабораторией - д.м.н. Александрова E.H.). Определение криоглобулинов (КГ) проводилось методом преципитации в капиллярах после инкубации при +4°С в течение 7 дней; антинуклеарного фактора (АНФ) в непрямой реакции им-мунофлюоресценции с использованием в качестве субстрата Нер-2 клеток человека ("ImmcoDiagnostics", США); антител к SS-A/Ro и SS-B/La методом иммуноферментного анализа с помощью коммерческого набора реагентов ("OrgentecDiagnostika", Германия); РФ IgM, СРБ, СЗ и С4 иммунонефеломет-рическим методом на анализаторе BN ProSpec («Siemens», Германия), при этом для определения СРБ использовался высокочувствительный (вч) тест с

латексным усилением (чувствительность 0, 175 мг/л); CD 19+ B-клеток в периферической крови методом проточной цитометрии на анализаторе Cytomics FC 500 («BeckmanCoulter», США). Количественные значения BAFF определяли методом ИФА с применением коммерческого набора реагентов "eBioscience", Австрия.

Иммунохимическое исследование белков сыворотки и мочи (электрофорез белков в геле агарозы с денситометрией электрофореграмм, иммунофик-сацией моноспецифическими антисыворотками к тяжелым и легким цепям) для выявления моноклональных белков сыворотки и мочи, а также определение IgG, IgA, IgM техникой РИД проводилось в лаборатории гуморального иммунитета ФГБУ ГНЦ Минздравсоцразвития РФ (зав. лабораторией - к.м.н. Варламова Е.Ю.).

Исследование на ВГС проводилось в отделе молекулярной диагностики и эпидемиологии ФГУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора (зав. лаб. - проф. Шипу-лин Г.А.) методами ПЦР на РНК HCV с использованием комплекта реагентов «АмплиСенсТ HCV-FL» («ФГУН ЦНИИЭ», Россия), генотипирование с помощью комплекта реагентов «АмплиСенсТ НСУ-Генотип-FRT» («ФГУН ЦНИИЭ», Россия), определение вирусной нагрузки РНК HCV , используя тест-системы «АмплиСенсТНСУ-Монитор-РЬ» («ФГУН ЦНИИЭ», Россия), а также ИФА на антитела к HCV классов IgG и IgM на приборе AbbottAxSYM с помощью комплекта реагентов БЕСТ анти-ВГС («ВЕКТОР-БЕСТ», Россия).

Гистологическое исследование МСЖ, почек, а также в ряде случаев секционного материала осуществлялось в лаборатории патоморфологии ФГБУ НИИР РАМН (рук.лаборатории - проф. Раденска-Лоповок С.Г.). В МСЖ оценивалось количество фокусов лимфоидной инфильтрации в 4 мм2 ткани слюнной железы (1 фокус - 50 лимфоидных клеток).

Оценка морфологических изменений в печени: индекс гистологической активности (ИГА) и стадия фиброза (F), - проводилась по классификации Knodelletal. в ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова (к.м.н. Некрасовой Т.П.).

Для диагностики лимфом проводилось гистологическое исследование биоптатов слюнных/слезных желез, лимфоузлов и селезенки, а также трепа-нобиоптатов костного мозга на базе отдела патологической анатомии опухолей человека РОНЦ РАМН (д.м.н. Пробатова H.A., к.м.н. Павловская A.M.) с последующим иммуногистохимическим исследованием иммунопероксидаз-ным методом на срезах с парафиновых блоков с использованием стандартных антисывороток (д.м.н. Ковригина A.M., к.м.н. Кокосадзе Н.В.). В-клеточная клональность определялась в свежей биопсированной ткани по ре-арранжировке тяжелых цепей Ig в лаборатории молекулярной гематологии ФГБУ ГНЦ Минздрава России (зав. проф. Судариков А.Б.). Клинико-морфологическая/иммуноморфологическая характеристика HXJI устанавли-

валась на основании WHO классификации опухолей гемопоэтической и лим-фоидной ткани (2008 г.).

Методы статистической обработки данных

Анализ данных выполнен с помощью пакета Statistica 8.0, Epilnfo. Отличия признавались статистически значимыми при обычном 2-стороннем уровне значимости (р<0,05).

Результаты исследования

Характеристика пациентов КВ при ВГС и БШ.

Группа пациентов ВГС-ассоииированным КВ.

В исследование было включено 22 пациента с КВ, ассоциированным с ВГС (19 женщин и 3 мужчин). Средний возраст больных на момент включения в исследование составил 50,4±10,0 года, а средний возраст на начало КВ (с момента появления пурпуры) был 42,8± 11,1 года.Все пациенты имели антитела к ВГС, однако виремия на момент наблюдения выявлялась у 19 больных (86%). Среди больных ВГС превалировал 1Ь генотип (п=16, 84%), значительно реже выявлялись За/ЗЬ (п=2) и 2а генотипы (п=1). При количественной оценке РНК ВГС высокая вирусная нагрузка (>2x106 коп/мл) была обнаружена у 6 (32%) больных из 19 обследованных.

Тяжелый фиброз печени (ИЗ-4) выявлялся у 8 (42%) больных с ВГС из 19 обследованных, 7 из которых (37%) имели цирроз печени (Г4) (см. рис. 2).

□ Слабо выраженный (Р1)

рх а ¥1-2

|/\И% ■ Умеренно выраженный (Р2)

м

// ^^^^ □ Тяжелый фиброз (Р3-Р4)

5о/о —* " И ЦИРРОЗ И)

11%

Рисунок 2. Стадия фиброза (Б) у пациентов КВ с ВГС

По шкале СЫШ-ТигсоПе-Р^Ь компенсированный цирроз печени (А5-6) был диагностирован у 5 больных, субкомпенсированный цирроз (В7-8) - у 2. По данным микроскопического исследования биоптатов печени у 11 пациентов из 14 обследованных (79%) индекс гистологической активности (ИГА) по

Knodell et al. колебался в пределах 4-8 баллов (низкая активность), в остальных случаях (21%) выявлялась умеренная гистологическая активность гепатита. Медиана уровней AJIT и ACT составила 37,9 Ед/л (МКИ24,2-92,7) и 55,4 (МКИ 33,0-101,6) соответственно. Повышение уровня AJIT и/или ACT выше нормальных значений (AJIT>38 Ед/л и ACT >40ЕД/л) отмечено у 14 (64%) больных.

При ВГС-ассоциированном КВ поражение слюнных и слезных желез в рамках БШ/СШ было установлено у 6 (28%) больных: сочетание БШ и ВГС диагностировано в 3 случаях (14%), СШ также у 3 пациентов. СШ при ВГС-ассоциированном КВ был представлен либо поражением глаз (п=2), либо слюнных желез (п=1), в то время как больные с БШ имели как офтальмологические, так и стоматологические проявления БШ. Повышение уровня Ro антител более 2 норм (>50 Ед/мл) выявлялось у половины (3 из 6) больных (2 пациентов с БШ и 1 - с СШ), повышение La>50 Ед/мл не отмечено ни в одном случае, АНФ>1/320 был обнаружен у 5 из 6 пациентов. По биопсии увеличенных ОУЖ, слезной железы и регионарного лимфоузла 2 больным с БШ и СШ были диагностированы MALT-лимфомы слюнных и слезных желез с поражением регионарных лимфоузлов.

При обследовании слюнных желез (сиалометрия, биопсия МСЖ) у оставшихся пациентов, не включая больных с БШ или СШ, в 8 из 12 (67%) случаев выявлялась ксеростомия (снижение стимулированной саливации <2,5 мл/5 мин) при 1-кратном измерении, а в 10 из 10 (100%) случаев - неспецифический сиалоаденит, в 40% наблюдался выраженный сиалоаденит (> 1 фокуса инфильтрации). При офтальмологическом исследовании у 1 (6%) пациента с ВГС-ассоциированным КВ без СШ или БШ диагностирован сухой конъюнктивит.

Лимфомы у больных КВ с ВГС были диагностированы в 3 случаях, при этом только у больных с СМК. Все 3 случая ЛПЗ были представлены Неход-жкинскими лимфомами (НХЛ): у 2 - MALT-лимфомы слюнных и слезных желез с поражением регионарных лимфоузлов, у 1 - лимфома маргинальной зоны селезенки с поражением забрюшинных лимфоузлов. Обе пациентки с MALT -лимфомами слюнных желез имели БШ/СШ.

Пациенты с БШ а КВ.

В исследование включено 32 больных с достоверным диагнозом БШ и КВ, все пациенты были женского пола. Средний возраст больных на момент включения в исследование составил 55,8±13,5 лет, а на начало КВ был 47,1±15,3 лет.

В группе больных БШ превалировала III степень (<0,5мл/5 мин) ксеро-стомии (у 28 больных, 88%), поздняя стадия паренхиматозного паротита по данным сиалографии (у 25, 78%), а также выраженный сиалоаденит (>2 фо-

кусов лимфогистиоцитарной инфильтрации в МСЖ). Поражение глаз у большинства было представлено сухим кератоконъюнктивитом (у 22 больных, 69%), в остальных случаях диагностировался сухой конъюнктивит и блефароконъюнктивит.

Значительное увеличение ОУЖ (II степени) встречалось у 34% больных (n=l 1), причем чаще у пациентов с СМК, при этом у них также чаще диагностировались MALT-лимфомы слюнных желез (в 5 из 7 случаев, р=0,003). В 2 случаях биопсии увеличенных МСЖ иммуноморфологически подтверждалось развитие лимфомы MALT-типа, однако эти больные имели генерализованную MALT-лимфому больших слюнных желез с метастазами в малые слюнные железы.

Лимфомы были диагностированы у 9 больных БШ (28%). Во всех случаях они были Неходжкинскими лимфомами (НХЛ). У 7 пациентов НЛХ были представлены экстранодапьными B-клеточными лимфомами MALT типа слюнных, слезных желез и легких, у части сопровождались поражением регионарных лимфоузлов. По 1 случаю наблюдались изолированная лимфома маргинальной зоны лимфоузлов и B-клеточная крупноклеточная лимфома (В-ККЛ).

Сравнение клинико-лабоуатоуных показателей у больных КВ при ВГС

и БШ

Анализ клинико-лабораторных проявлений КВ у больных БШ и ВГС был проведен у 56 больных. Из 22 больных с ВГС-ассоциированным КВ, описанных выше, мы исключили 6 больных, которые имели БШ и СШ (п=6). Несмотря на то, что пациенты ВГС были несколько моложе больных БШ (47,9±9,3 года и 55,8±13,5 лет, р=0,04), разница в среднем возрасте на начало КВ была статистически недостоверной (40,2±10,4лет и 47,1±15,3 года, р=0,11). В группе больных БШ были только женщины, в группе ВГС - 13 женщин и 3 мужчин.

При сравнении клинических проявлений КВ таких, как поражения кожи, легких, периферической нервной системы, почек, суставов и др. у больных ВГС и БШ статистически достоверных различий найдено не было (см. рис.3), хотя при более детальном рассмотрении у больных БШ и КВ несколько чаще диагностировались лимфомы (28% в сравнении с 6% при ВГС, р=0,08), в то время как при ВГС-ассоциированном КВ отмечена тенденция к более высокой частоте артрита (на 22%, р=0,14), гломерулонефрита (56% по отношению к 31% при БШ, р=0,10) и энантемы (19% и 3% соответственно, р=0,06).

Рисунок 3. Клиническая характеристика КВ у больных ВГС, БШ и ЭКВ

СМК встречалась более чем в половине случаев больных КВ с ВГС и БШ (см. рис. 4), реже - ПК и олигоклональный типы КГМ. У пациентов ЭКВ частота СМК и ПК была распределена поровну, возможно, вследствие небольшой выборки больных.

У 96% (44/46) больных КВ с СМК и олигоклональной КГМ встречался т^ класса М, также у них значительно преобладал к-тип легких цепей т1§ (87%, п=40/46). Статистически достоверных различий в группах больных КВ при ВГС или БШ не наблюдалось. Уровень т^ у всех пациентов КВ с СМК был следовым или низким.

Типы криоглобулинемии (п=65)

■ Моноклоналыный (I)

вгс (п=;

■ Смешанная моноклональная КГМ I Смешанная олигоклональная КГМ Смешанная поликлональная КГМ

I Смешанная моноклональная (II) I Смешанная олигоклональная (11-111) Смешанная поликлональная (III)

Рисунок 4. Типы КГМ у больных КВ

I Смешанная моноклональная (II) Смешанная поликлональная (III)

За время исследования летальность в группе ВГС составила 17% (п=3), в группе БШ - 22% (п=7).

РФ у больных КВ с ВГС обнаруживался у 91% обследованных за исключением 2 больных с II типом КГМ, у которых т1§ имели Х-цепи (^вХ и 1§МХ).У пациентов БШ и КВ положительный РФ определялся у 94% больных, кроме 2 больных (с 1§МА. и ПК).

Лабораторные данные больных представлены на рис.5.

U ВГС (п=16) ■ БШ (n=32) и ЭКВ (п=8)

Рисунок 5. Характеристика лабораторных показателей в 3 группах

При сравнительном анализе лабораторных параметров у пациентов КВ с БШ и ВГС было выявлено, что больные БШ статистически достоверно чаще имеют повышенные более чем в 2 раза (>50 ME/мл) Ro (р<0,0001) и La (р=0,002) антитела, высокий титр АНФ (р=0,01), увеличение IgA (р=0,02) и низкий уровень CD 19+ клеток (р=0,008), а также повышенные цифры BAFF (р=0,04), в то время как у пациентов ВГС и КВ чаще отмечались высокие трансаминазы (р=0,0008).

Более чем 2-кратное повышение уровня Ro антител (N 0,0-25,0 Ед/мл) в группе ВГС-ассоциированного КВ выявлялось лишь у больных при наличии CHI или БШ (у 3 из 6 пациентов), в то время как 81% пациентов БШ и КВ имел высокий титр Ro антител. Повышение La антител более 2 норм (норма <25 Ед/мл) отмечено в половине случаев БШ и ни в одном при ВГС. Положительный АНФ (в титре >1/160) наблюдался у 75% ВГС и 84% БШ, однако титр АНФ у большинства больных ВГС был невысокий (<1/320). У больных же КВ с БШ АНФ>1/640 встречался значительно и достоверно чаще (53%, в отличие от 13% при ВГС, р=0,01). Таким образом, высокие значения АНФ, Ro, La антител могут явиться методом для верификации БШ или СШ у больных КВ с ВГС.

Частота серопозитивности по РФ, снижению С4 фракции комплемента, наличию повышенного СРБ (N>10 мг/л) и уровню Ig G, IgM в 2 группах была практически одинаковой (р>0,05).

У пациентов КВ с БШ отмечалось превалирование частоты лейкопении (31 % и 6% при ВГС, р=0,06), как за счет лимфо-, так и нейтропении (р=0,25), в то время как при ВГС чаще наблюдалось снижение тромбоцитов менее 150 тыс/мкл (на 18% в сравнении с БШ, р=0,14), хотя частота истинной тромбо-цитопении (<100тыс/мкл) была при ВГС и БШ одинаковой (по 6%).

Уровень BAFF (N<0,8 нг/мл) у пациентов КВ с БШ (см. рис. 6) был статистически достоверно (р=0,04) выше (медиана 0,66 нг/мл (МКИ 0,14 -0,92), чем у больных ВГС (медиана 2,73 нг/мл (МКИ 0,66 - 3,86)).

Ca teg. Box & Whisker Plot BAFF <0.8 нг/мл Indude condition: v2=2 of v2=1

Categ. Box & Whisker Plot: CD19% (N 6-19%) Include condition: v2=2 or v2=1

ВГС (n*11)

X ■

■ Median

■ 2546-75% X Min-Max

i

■ 2

lb

Рисунок 6. Уровень BAFF и CD 19+ клеток у пациентов КВ в 2 группах

Больные КВ с БШ имели низкие значения CD 19+ клеток (медиана 5,3% (МКИ 2,2 - 13,6)) при норме от 6 до 19% в отличие от больных с ВГС-ассоциированным КВ (медиана 20,5% (МКИ 13,2 - 26,0)). Данные различия были статистически значимы (р=0,008).

Описание пациентов с ЭКВ и редкими заболеваниями

Пациенты ЭКВ.

В эту группу вошли больные с идиопатическим КВ, которым были исключены заболевания, которые могли вызвать развитие КВ, в первую очередь БШ и ВГС. За время исследования было диагностировано 8 случаев ЭКВ (4 женщин и 4 мужчин). Средний возраст на момент исследования составил 55,8±10,0 лет, на начало КВ - 52,5+11,5 лет. Распределение СМК и ПК составило 1:1 (см. рис.4). Все больные с II типом КГМ (п=4) имели т^ класса М: у 3 - ^Мк, у 1 - ^МХ+ВЛ. Уровень ш1§ был низким (у 2 пациентов -

5,5 и 5,4г/л, у 2 - следовой). Пациент с наличием Х-цепей в составе MlgM/.+BJI также, как и описанные ранее больные с БШ и ВГС, не имел РФ класса IgM.

Частота клинических проявлений ЭКВ представлена на рис.3. Самым частым проявлением при ЭКВ была пурпура, по 1 случаю были представлены эритематозными, язвенно-некротическими высыпаниями, а также ливедо-васкулитом. Поражение суставов колебалось от 25 до 50%. Развитие энантемы, синдрома Рейно, лимфом при ЭКВ не наблюдалось. Несколько реже, чем у больных КВ при ВГС или БШ диагностировались гломерулонефрит (25%) и невропатия (38%). Поражение легких, как и у других больных КВ, в виде интерстициального пневмонита было диагностировано у 2 больных, у одного из которых было осложнено присоединением 2-сторонней пневмонии, а затем и ДВС-синдрома, что стало причиной летального исхода.

Цитопений, за исключением анемии (п=4, 50%), не отмечено ни у одного больного. У 1 пациентки с СМК (IgMk) развилась болезнь холодовых ге-магглютининов.

Не имели РФ IgM в сыворотке 2 пациента (с MlgMX и с ПК). Гипоком-плементемия встречалась у половины больных и во всех случаях была обусловлена дефицитом С4 фракции комплемента. АНФ на Нер-2 (>1/320) выявлялся только в 1 случае.

У половины исследуемых выявлялась гипергаммаглобулинемия как за счет повышения IgA(n=2) у больных с ПК, так и IgM (п=3) при СМК. У 1 пациента с активным гломерулонефритом и протеинурией (1,9 г/л) определялся дефицит IgG (60 ME/мл). Уровень BAFF был измерен у 5 больных ЭКВ и не превышал нормальных значений (медиана 0,74 нг/мл (МКИ 0,67-0,78).

За время исследования были выявлены по 1 случаю ассоциации КВ с системной красной волчанкой (СКВ), аутоиммунным гепатитом и множественной миеломой. Клинико-лабораторная характеристика редких форм КВ рассмотрена подробно в главе 3.3 диссертации и отражена в отечественной литературе.

Сравнение пациентов КВ по типам криоглобулинемии

Для сравнения была отобрана выборка из 64 больных, за исключением пациентки с множественной миеломой. Из них 46 больных (72%) имели II тип КГМ (в эту группу были включены 3 пациента с олигоклональной КГМ) и 18 (28%) - III тип. Группы статистически достоверно не отличались ни по среднему возрасту на момент обследования (53,2±11,4 лет при СМК и 54,2±13,9 лет при ПК), ни среднему возрасту на начало КВ (45,6 ±12,6 лет при СМК и 47,5±15,9 лет при ПК), ни по частоте БШ/СШ (р=0,47) и ВГС (р=0,91). Соотношение женщин и мужчин в 2 группах составило 8-8,2:1.

Клиническая характеристика больных КВ в зависимости от типа КГМ приведена на рис.7, на котором видно, что статистически достоверных различий у больных II и III типами КГМ не обнаружено, несмотря на более частую встречаемость при СМК лимфом (р=0,07), энантем (р=0,15), лимфаде-нопатий (р=0,12) и гломерулонефритов (р=0,26).

Рисунок 7. Сравнение клинических проявлений КВ у больных II и III типами

КГМ

Несмотря на практически одинаковую частоту вовлечения периферической нервной системы в 2 группах аксонально-демиелинизирующее поражение периферических нервов встречалось только у больных со II типом КГМ (27%, р=0,11).

ИСМК(п=46) и ПК (п=18)

Рисунок 8. Характеристика лабораторных параметров у больных КВ в зависимости от типа КГМ

Анализ лабораторных показателей представлен на рис.8, из которого видно, что практически все показатели были равно распределены в обеих группах, за исключением уровней IgG, IgA и IgM.

При СМК и ПК уровень IgG (151,3±108,OME/мл и 184,4 ±65,6МЕ/мл, соответственно, р=0,23) и IgA (166,8±107,7МЕ/мл и 226,4±105,7МЕ/мл, соответственно, р=0,05) был нормальным, хотя при СМК дефицит Ig, в особенности IgG (р=0,03), встречался чаще, что связано с большей частотой при II типе КГМ активного гломерулонефрита. Для III типа КГМ была более характерна гипергаммаглобулинемия, обусловленная повышением IgG и IgA (см. рис.8).

Уровень IgM в группах различался (р=0,003): у больных с СМК был повышен (медиана 412 ME/мл (МКИ263,0-852,0)) в отличие от пациентов с ПК (медиана 244 ME/мл (МКИ 165,0-288,0)).

Уровень BAFF при обследовании 29 пациентов в 2 группах (п=24 при СМК и п=5 при ПК) был в пределах нормальных значений и не различался от типов КГМ (медиана 0,67нг/мл (МКИ 0,63-1,02) при СМК и 0,74 нг/мл (МКИ 0,62-0,78) при ПК, р=0,93).

При определении CD 19+ клеток в периферической крови у 27 больных с II типом КГМ и у 7 пациентов с III типом было выявлено снижение их уровня относительно нормальных значений при СМК (медиана 5,3% (МКИ 2,2-16,3)) и повышение их при ПК (медиана 20,0% (5,3-27,1)) (р=0,08), несмотря на то, что частота больных БШ в обеих группах была практически одинаковой (р=0,96).

Летальность была одинаковой в группах с II и III типами КГМ и составила 17%.

Описание больных с криоглобулинемическим гломерулонефритом

Частота криоглобулинемического гломерулонефрита составила 32% (п=21) от всего числа больных КВ. По результатам гистологического исследования (п=17), за исключением 1 случая (мембранозный тип), в остальных выявлялся мембранопролиферативный гломерулонефрит (МПГН), 5 из которых имели диффузный (тотальный) характер.

Криоглобулинемический гломерулонефрит несколько чаще встречался при ВГС (41%), чем при БШ (31%) или ЭКВ (25%), что может быть связано с небольшой выборкой больных, в особенности ЭКВ, а также при II типе КГМ (на 15%, р=0,26). Частота протеинурии (в среднем 95%), нефротического синдрома (19%), эритроцитурии (100%) и снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ - 57%) при разных сопутствующих болезнях и типах КГМ

представлена на рис. 9. Эритроцитурия и протеинурия несколько реже отмечались у больных ПК, что связано с большим числом в этой группе больных с ХПН (р>0,05). Диффузный МПГН не встречался при III типе КГМ (р=0,37).

м Протеинурия (>0Д50г/сут)

■ Эритроцитурия

1 Нефротический синдром

|СКФ<50мл/мин

СМК ПК (п=17) (п=4)

и Протеинурия>0, 150г/сут

НЭритроцитурия

■ Нефротический синдром

иСКФ<50мл/мин

Рисунок 9. Изменения анализов мочи и функции почек у пациентов криогло-булинемическим нефритом в зависимости от разных заболеваний и типов КГМ.

Больные с криоглобулинемическим гломерулонефритом имели более тяжелое течение заболевания, которое проявлялось язвенно-некротическим васкулитом (р=0,01), высокой воспалительной активностью (лихорадкой (р=0,05), повышением острофазовых аі-и а2-фракций глобулинов (р=0,01 и р=0,0005, соответственно)), анемией (р=0,005), гипокомплементемией по СЗ-фракции (р=0,03), а также иммунодефицитом поликлональных (р=0,00001) и ^А (р=0,007) с гипогаммаглобулинемией (р=0,001) вследствие протеинурии.

Поражение нервной системы в рамках КВ

У 30 больных (46%) больных КВ выявлялось поражение периферической нервной системы (38% при ЭКВ, 47% при БШ и 50% при ВГС), значительно реже (п=4, 6%) отмечалось поражение ЦНС в виде энцефаломиелопо-лирадикулоневропатии (по 1 случаю в каждой группе и у 1 пациентки с СКВ).

В 97% случаев поражение периферических нервов имело характер полиневропатии и лишь в 1 случае (3%) мононеврита.ЭНГ-характеристика поражения периферических нервов, а также частота поражения двигательных/чувствительных нервов представлены в табл. 3.

Таблица З

Характеристика невропатий у больных КВ (п=30)

По типу вовлеченных нервных волокон:

Сенсорная • Сенсорно-моторная Моторная

7 (23%) 20 (67%) 3 (10%)

По ЭНГ картине:

• Акеональная

• Акеонально-демиелинизирующая

24 (80%) 6 (20%)

Во всех группах отмечалось сочетанное (сенсорно-моторное) поражение периферических нервов: 56% при ВГС, 72% при БШ, 66% при ЭКВ, реже встречались сенсорная или моторная невропатии (44% и 0% при ВГС; по 14% при БШ; 33% и 0% при ЭКВ).

Аксонально-демиелинизирующий характер невропатии выявлялся лишь у больных с сенсорно-моторной периферической полиневропатией: у 3 (28%) пациентов с ВГС, у 2 (13%) с БШ и у 1 (33%) с ЭКВ и только при наличии II типа КГМ (р=0,11).

ЛПЗ были диагностированы у 14 из 65 (22%) больных КВ. В 12 из 14 (86%) случаев ЛПЗ были представлены лимфомами маргинальной зоны (М2Ь), которые у 9 больных (64%) имели экстранодальное расположение (см. рис.10).

Рисунок 10. Структура лимфопролиферативных заболеваний у больных КВ(п=14).

При анализе всех больных КВ (п=65) было обнаружено, что лимфомы встречались значительно чаще при наличии БШ/СШ (30% против 8% без БШ/СШ, отношение шансов составило 4,93 (95% ДИ 0,89;35,62), р=0,04).ЛПЗ

Лимфопролиферативные заболевания у больных КВ

Множественная миелома; 1

MZL селезенки; 1

MALT слюнных желез; 9

у больных КВ с БШ/СШ (п=12) были представлены в основном МАЬТ-лимфомами слюнных желез (п=9), а также лимфоузлов (п=2) и В-ККЛ (п=1). Без БШ/СШ при КВ по 1 случаю были диагностированы М7Ь селезенки и множественная миелома. МАЬТ-лимфомы слюнных желез у больных КВ диагностировались лишь при наличии БШ/СШ (р=0,01), и эта группа больных достоверно чаще имела значительное увеличение ОУЖ (II степени) (р<0,001), а также ПЧЖ (р=0,005) и слезных желез (р=0,0007).

Из лабораторных показателей у больных ЛПЗ были отмечены: 1) низкий уровень СЕ) 19+ клеток (р=0,11) (медиана 4,7% (МКИ 1,7; 9,7) в отличие от пациентов без ЛПЗ (13,2% (МКИ 2,3; 23,7)), что обусловлено высокой частотой БШ и СШ среди пациентов с ЛПЗ (р=0,04); 2) повышенные значения ^М (медиана 495 МЕ/мл (МКИ 242; 898) и 302 МЕ/мл (МКИ 228; 531) без лимфом, р=0,34).

Таким образом, наличие БШ/СШ, в особенности в сочетании со значительным увеличением ОУЖ, ПЧЖ, слезных желез, регионарных лимфоузлов, при КВ являются факторами риска развития ЛПЗ.

ВЫВОДЫ

1. Криоглобулинемический васкулит (КВ) за пятилетний период исследования (2007-2011 гг.) выявлялся преимущественно у пациентов с аутоиммунными заболеваниями (52%). Из них 48% имели болезнь Шегрена (БШ), по 2% - системную красную волчанку и хронический аутоиммунный гепатит. У 34% пациентов КВ ассоциировался с вирусом гепатита С, в 1 случае (2%) с множественной миеломой и у 12% был идиопатическим (эссенциальным).

2. При КВ преобладал II тип криоглобулинемии (65% случаев), реже выявлялись поликлональный, олигоклональный и моноклональный типы криоглобулинов (28%, 5% и 2%, соответственно) по результатам иммунохи-мического исследования.

3. Основными клиническими проявлениями КВ были пурпура (89%), язвенно-некротические поражения кожи (23%), поражение суставов (55%), лёгких (22%) , почек (34%) и периферической нервной системы (46%) вне зависимости от типа криоглобулинемии (КГМ) и основного заболевания.

4. У 23-46% пациентов КВ выявлялись анемия, лейкопения, повышение СОЭ и СРБ, в 64-88% случаев определялись гипокомплементемия, позитивность по РФ и АНФ. КВ при БШ ассоциировался наличием антиядерных Яо/Ьа антител (р<0,0001/ р=0,002), высоким титром АНФ (р=0,01), по-

вышенным уровнем IgA (р=0,02), а также низкими показателями CD 19+ клеток в периферической крови (р=0,008). Для больных со смешанной монокло-нальной КГМ были характерны высокие уровни IgM (р=0,002).

5. Поражения слюнных и слезных желез при ВГС-ассоциированном КВ были представлены синдромом Шёгрена (СШ) у 14%, еще у 14% больных сочетанием БШ и ВГС, у остальных пациентов в 67% и 100% случаев диагностировались ксеростомия и неспецифический сиалоаденит, соответственно; сухой конъюнктивит встречался только у 6% пациентов.

6. B-клеточные варианты неоплазм диагностированы у 14 (22%) больных с КВ. Превалировали лимфомы маргинальной зоны (86%) с преимущественным экстранодальным поражением слюнных/слёзных желёз у 64% пациентов БШ и КВ. У 36% больных диагностированы другие варианты Неходжкинских лимфом: маргинальной зоны селезенки (п=1), маргинальной зоны лимфоузлов (п=2), множественная миелома (п=1) и B-клеточная крупноклеточная лимфома (п=1). При КВ смешанная моноклональная КГМ, а также БШ или СШ являются факторами риска развития B-клеточных Неходжкинских лимфом, в основном экстранодальных лимфом слюнных желез (р=0,04), особенно при значительном увеличении околоушных (р=0,001), подчелюстных слюнных желез (р=0,005), слезных желез (р=0,0007) и регионарных лимфоузлов (р=0,0008).

7. У больных ВГС-ассоциированным КВ преобладал 1Ь генотип вируса у 16 (84%) с низкой вирусной нагрузкой у 13 (68%). Низкая активность и мягкое течение гепатита по результатам биопсии печени наблюдались у 11 (79%), несмотря на достаточно высокую встречаемость цирроза печени у 7 (37%) больных в нашем исследовании.

8. Уровень BAFF у пациентов КВ не зависел от типа криоглобули-немии, но был повышен при БШ (р=0,04).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В ревматологической практике КВ чаще встречается в виде эс-сенциальной формы, при БШ, ВГС и реже наблюдается при других ревматических, аутоиммунных заболеваниях печени и лимфомах.

2. При наличии криоглобулинемического васкулита требуется обязательное проведение иммунохимического исследования белков сыворотки крови и мочи для определения типа криоглобулинемии.

3. Клиническая картина КВ со смешанной криоглобулинемией, также как и основные иммунологические параметры (РФ, комплемент) сходны у больных с различными фоновыми заболеваниями.

4. У больных КВ со смешанной моноклональной криоглобулинеми-ей, значительным увеличением околоушных, подчелюстных слюнных желез, слезных желез и регионарных лимфоузлов необходимо проведение биопсии пораженных тканей с регулярным контролем иммунохимического анализа крови и мочи с целью своевременной диагностики В-клеточных НХЛ.

5. Выявлению БШ/СШ у пациентов КВ способствует полное стоматологическое и офтальмологическое обследование с обязательным определением антиядерных Ко/Ьа антител.

6. Отсутствие у пациентов с КВ функциональных нарушений печени не исключает присутствие НСУ-инфекции. Наличие у пациентов КВ высоких уровней печеночных ферментов при исключении вирусного происхождения гепатита предполагает возможность развития аутоиммунного поражения печени.

7. При СМК, связанной с наличием моноклональных ^С, ^А, ^М X в сыворотке, ^М РФ может не определяться.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Primary and secondary Sjogren's syndrome in patients with chronic hepatobiliary diseases / S.G. Palshina, V.I. Vasilyev// 10th International symposium on Sjogren's syndrome: Final program and abstract book, -Brest, France, October 1-3, 2009.-p.120.

2. Клинические проявления васкулита в дебюте множественной миеломы / В.И. Васильев, В.Р. Городецкий, С.Х. Седышев, Н.А. Пробатова, А.И.Павловская, М.Ю.Варламова, С.Г. Палышша, A.JI. Логунов, О.А.Логвиненко, Е.В. Сокол, Е.Л. Насонов//Научно-практическая ревматология. - 20Ю.-№1. - С.81-88.

3. Криоглобулинемический васкулит / С.Г. Палышша, В.И. Васильев // Научно-практическая ревматология. - 2010. -№4. - С. 59-66

4. Дифференциальная диагностика плазматических дискразий в ревматологической практике / В.И. Васильев, В.Р. Городецкий, О.А. Логви-ненко, Н.А. Пробатова, Е.Ю. Варламова, А.И. Павловская, М.А. Френкель, С.Х. Седышев, С.Г. Палышша, Е.Л. Насонов // Современная ревматология. -2010. -№4.-С. 16-24.

5. Первый опыт использования ритуксимаба в терапии болезни Ми-кулича / В.И. Васильев, С.Г. Ладынина, М.В. Симонова, О.А. Логвиненко, С.Х. Седышев, Б.В. Митриков, Н.А. Пробатова, Н.В. Кокосадзе, Т.Н. Сафонова, Е.Н. Александрова // Научно-практическая ревматология. - 2010. -№4 (приложение 1). - С.95-100.

6. Ревматические заболевания при HCV-инфекции / С.Г. Ладынина, В.И. Васильев, Т.Н. Сафонова, М.В. Симонова, Е.Б. Родионова, В.Р. Городецкий, Е.Ю. Варламова // Материалы ежегодной научно-практической конференции «Системные ревматические болезни и спондилиты». -М., 2010. -С. 41.

7. Оценка клинического и иммунохимического характера криогло-булинемического васкулита при хроническом вирусном гепатите С / С.Г. Пальшина, В.И. Васильев, В.Р. Городецкий, Е.Б. Родионова, Т.Н. Сафонова, Е.Ю. Варламова, Т.П. Некрасова, Н.В. Кокосадзе // Сборник материалов II конгресса ревматологов России. - Ярославль, 2011. - С. 58.

8. Иммуноморфологическая характеристика лимфом при аутоиммунных заболеваниях / В.И. Васильев, В.Р. Городецкий, О.А. Логвиненко, С.Х. Седышев, С.Г. Пальшина, Е.Б. Родионова, Е.Л. Насонов, Н.А. Проба-това, Н.В. Кокосадзе, А.И. Павловская, A.M. Ковригина, Е.Ю. Варламова // Сборник материалов II конгресса ревматологов России. - Ярославль, 2011. -С. 12.

9. Comparison of clinical and laboratory characteristics of cryoglobu-linemic vasculitis associated with primary Sjogren's Syndrome and Hepatitis С Virus Infection / S.G. Palshina, V.I. Vasiljev //Artr.Rheum. - 2011. № 63,10 (supplement), -p. 1530.

10. Characterization of NHL in rheumatic disease / V.I. Vasilyev, V.R. Gorodetskiy, O.A. Logvinenko, S.H. Sedyshev, S.G. Palshina, E.B. Rodionova, E.L. Nasonov, N.A. Probatova, N.V. Kokosadze, A.M. Kovrigina, A.I. Pav-lovsraya, E.U. Varlamova, T.N. Safonova //Book Abstract 11th International Symposium on Sjogren's Syndrome. - 2011.- p.73.

11. Clinical and laboratory characteristic of cryoglobulinemic vasculitis in patients with primary Sjogren's syndrome / S.G. Palshina, V.I. Vasiljev, O.A. Logvinenko, T.N. Safonova, E.B. Rodionova, E.U. Varlamova, S.G. Radenska-Lopovok // Book Abstract 11th International Symposium on Sjogren's Syndrome. -2011.-p.85.

12. Cryoglobulinemic vasculitis and associated disease in rheumatological practice / S.G. Palshina, V.I. Vasiljev, O.A. Logvinenko,V.R. Gorodetskiy // Book Abstract 11th International Symposium on Sjogren's Syndrome. - 2011. -p.86.

13. Криоглобулинемический васкулит, ассоциированный с вирусом гепатита С / В.И. Васильев, С.Г. Пальшина, О.А. Логвиненко, Т.Н. Сафонова, Е.Б. Родионова, Е.Ю. Варламова, Т.П. Некрасова, С.Г. Раденска-Лоповок, Н.А. Пробатова, Е.Л. Насонов // Тер. архив. - 2012. - № 5. - С. 35-42.

14. Опыт применения ритуксимаба в лечении полимиозита с ан-тисинтетазным синдромом / С.Г. Пальшина, С.С. Никитин, В.И. Васильев // Нервно-мышечные болезни. - 2012. № 3. -С.43-52.

ЛАДЫНИНА Светлана Геннадьевна

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КРИОГЛОБУЛИНЕМИЧЕСКОГО ВАСКУЛИТА

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 04.05.2013г. Формат А5. Бумага оффсетная. Печать цифровая. Тираж 80 экземпляров. Заказ№ 1957 Типография ООО «Ай-клуб» (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-т, д.28 Тел. 8(495)782-88-39