Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Нарушения в системе гемостаза при болезни Кавасаки

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ИРКУТСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ИНСТИТУТ УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ВРАЧЕЙ

На правах рукописи

НИКИТИНА ЕЛЕНА АНАТОЛЬЕВНА НАРУШЕНИЯ В СИСТЕМЕ ГЕМОСТАЗА ПРИ БОЛЕЗНИ КАВАСАКИ

14.00.09. - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

I

Иркутск - 2004

Работа выполнена в Иркутском государственном институте усовершенствования врачей МЗ и СР РФ.

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Брегель Людмила Владимировна Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Соболева Мария Константиновна Кандидат медицинских наук, Соловьев Олег Николаевич

ведущий научный работник ГУ ННИИПК им. E.H. Мешалкина МЗ и СР РФ

Ведущая организация:

Московский Научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии МЗ и СР РФ

Защита состоится -2004 г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д.208.062.04 при Новосибирской государственной медицинской академии по адресу: 630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирской государственной медицинской академии по адресу: 630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52 ^

Автореферат разослан 2004 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета д.м.н., профессор Зубахин A.A.

Mob-к.

11

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Болезнь Кавасаки - системный васкулит, являющийся наиболее частой причиной приобретенных заболеваний сердца у детей (J.C.Burns. l.Nasr, 2001).

Основной причиной смертельных исходов при болезни Кавасаки является развитие инфаркта миокарда вследствие тромбоза или разрыва аневризм коронарных артерий (K.S.Barron, 2002). Смерть чаще наступает на 2-12 неделе от начала заболевания, хотя описываются случаи внезапной сердечной смерти и в отдаленной стадии (A.Gedalia, 2002).

Отечественных публикаций, посвященных нарушениям системы гемостаза при болезни Кавасаки нет. В большинстве зарубежных публикаций описываются изменения отдельных показателей системы свертывания, возникающие в острой стадии заболевания, в основном изменения количества и агрегационной функции тромбоцитов. J.S.Bums (1984) описывает рост активности фактора VIII, удлинение ХИ-а-зависимого фибринолиза, снижение уровня антитромбина III в острой стадии болезни. Описана связь тромбоцитопении и повышенного риска развития инфаркта миокарда (K.Niwa, 1995). Имеются данные о влиянии повышенного уровня тканевого активатора плазминогена на развитие кардиоваскулярных осложнений в острой стадии болезни Кавасаки (M.Sakai, K.Asayama, T.Otabe et al.. 2001).

Сведений о состоянии гемостаза в стадии реконвапесценции и рецидиве болезни Кавасаки нет.

В ранних стадиях болезни Кавасаки применяется патогенетическая терапия, включающая внутривенный иммуноглобулин, аспирин и пентоксифиллин, на фоне которой снижается лихорадка, исчезают острые симптомы заболевания, кардиоваскулярные проявления (миоперикардит, коронарит), а также признаки воспалительной реакции со стороны крови, и возвращаются к норме число и агрегационная функция тромбоцитов

з

(S.Furukawa, 1994; E.Bovill, 1998; J.S.Burns, 1998; K.A,Taubert, 1999; P.A.Brogan, R.V.Willians, 2001)

Принято считать, что для хронической стадии болезни Кавасаки характерно бессимптомное течение или стенокардия; стенозирование коронарных артерий или сохраняющиеся аневризмы; застойная сердечная недостаточность (J.C.Burns, 2000; Y.Nakamura. 2002). В хронической стадии лечение получают только пациенты с сохраняющимися аневризмами коронарных артерий и сформировавшимися стенозами. Применяют длительный прием аспирина 3-5 мг/кг/сутки и, при наличии показаний, терапию сердечной недостаточности (D.R.Fulton, J.W.Newburger, 2000). Сведений о нарушениях системы гемостаза в хронической стадии, а также применении показателей свертывающей системы для контроля терапии мы не встретили.

Мы не встретили в литературе работ, посвященных сравнительному изучению системы гемостаза у пациентов с поражением сердечно-сосудистой системы при болезни Кавасаки и без такового. Нет сведений о динамике показателей свертывающей, противосвертывающей и фибринолитичекой систем при различной тяжести поражения сердца.

Цель исследования:

Определить характер нарушений показателей гемостаза в различных стадиях системного васкулита Кавасаки, значимость их для прогноза кардиоваскулярных осложнений и эффективности их лечения.

Задачи исследования:

1. Выявить основные нарушения гемостаза в ранних стадиях, рецидиве и хронической стадии болезни Кавасаки.

2. Определить соответствие степени нарушений гемостаза наличию диагностических симптомов и стандартных признаков активности болезни Кавасаки в ранних и хронической стадии заболевания.

3. Исследовать нарушения системы гемостаза при ведущих кардиоваскулярных осложнениях болезни Кавасаки (коронарит, инфаркт

миокарда, хроническая застойная сердечная недостаточность), в том числе в соответствие с их тяжестью.

4. Провести комплексную оценку клинических симптомов, показателей стандартных лабораторных тестов и показателей системы гемостаза у детей с кардиоваскулярными осложнениями болезни Кавасаки, и определить тактику рационального лечения в этой стадии заболевания.

Научная новизна:

Установлено, что при болезни Кавасаки в острой стадии развивается активация сосудисто-тромбоцитарного гемостаза с признаками вторичного фибринолиза и активации физиологических антикоагулянтов, которая в стадии реконвалесценции сохраняется, несмотря на уменьшение либо исчезновение симптомов со стороны кожи, слизистых и лимфатических узлов и сопровождается снижением фибринолиза и уровня антитромбина III.

Доказано, что снижение агрегационной способности тромбоцитов при болезни Кавасаки является следствием тромбоцитопатии потребления и не является противопоказанием для проведения стандартной терапии.

Показано соответствие активации сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, тяжести нарушений системы фибринолиза и уровня антитромбина III, роста уровня паракоагуляционных тестов числу классических диагностических симптомов полной формы болезни Кавасаки, наличию кардиоваскулярных симптомов и их тяжести.

Установлено, что в хронической стадии болезни Кавасаки у 20% пациентов с кардиоваскулярными проявлениями (признаки сердечной недостаточности, коронарный васкулит, дилатация левого желудочка) обнаруживаются отдельные симптомы острой стадии (лимфаденопатия, передний увеит, хейлит, шелушение кожи конечностей), а у 40% детей изменения стандартных лабораторных тестов (лейкоцитоз, повышение уровня СОЭ, СРБ), сохраняющиеся на протяжении от 2 месяцев до 1-10 лет.

В хронической стадии болезни Кавасаки у всех детей с кардиоваскулярными осложнениями присутствует активация сосудисто-

тромбоцитарного гемостаза, признаки вторичного фибринолиза, нарушение активности антитромбина III, положительные паракоагуляционные тесты.

При кардиоваскулярных осложнениях болезни Кавасаки нарушения гемостаза наблюдаются в хронической стадии как в отсутствие стандартных клинических и лабораторных признаков активности, так и при них.

Показано, что в хронической стадии БК с признаками кардиальных осложнений (коронарит, дилатация левого желудочка, систолическая дисфункция миокарда) и минимальными длительно сохраняющимися клинико-лабораторными признаками активности, лечение аспирином и пентоксифиллином мало эффективно, а проведение курса ВВИГ в дозе 0,20,4 г/кг/курс приводит к купированию этих симптомов спустя 6 месяцев у большинства больных.

Практическая значимость.

Для диагностики болезни Кавасаки с поражением сердца наряду со стандартными лабораторными тестами необходимо использовать исследование показателей гемостаза.

Снижение агрегационной функции тромбоцитов не является противопоказанием для проведения стандартной терапии болезни Кавасаки.

Показатели гемостаза можно использовать для оценки прогноза развития инфаркта миокарда и тяжести застойной сердечной недостаточности.

Наиболее рациональной терапией хронической стадии болезни Кавасаки с кардиальными осложнениями (коронарит, дилатация левого желудочка, систолическая дисфункция миокарда) и минимальными длительно сохраняющимися клинико-лабораторными признаками активности является проведение курса ВВИГ в дозе 0,2-0,4 г/кг/курс.

В хронической стадии болезни Кавасаки с поражением сердца и наличием клинико-лабораторных признаков активности заболевания

б

показатели гемостаза следует использовать как дополнительный критерий эффективности патогенетической терапии.

Положения, выносимые на защиту.

1. В ранних и хронической стадиях болезни Кавасаки присутствуют нарушения гемостаза, характерные для системного микротромбоваскулита, которые наиболее выражены в стадии реконвалесцении первичного эпизода и в рецидиве.

2. Активация сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, снижение фибринолиза и уровня антитромбина III, повышение паракоагуляционных тестов наиболее выражены у детей с поражением сердца, особенно при серьезных кардиоваскулярных осложнениях, и поэтому являются дополнительным критерием оценки тяжести кардиоваскулярных проявлений и прогноза развития инфаркта миокарда, и хронической застойной сердечной недостаточности.

3. Изменения в системе гемостаза при болезни Кавасаки более выражены при полной форме заболевания в ранних стадиях, а в хронической наблюдаются у всех детей с поражением сердца и являются более чувствительными лабораторными маркерами кардиоваскулярных осложнений, чем стандартные тесты лабораторной активности.

4. В хронической стадии болезни Кавасаки у детей с признаками кардиальных осложнений (коронарит, дилатация левого желудочка, систолическая дисфункция миокарда) и минимальными длительно сохраняющимися клинико-лабораторными признаками активности введение внутривенного иммуноглобулина в дозе 0,2-0,4 г/кг/курс сопровождается купированием этих осложнений у большинства пациентов.

Публикации.

По теме диссертационного исследования опубликовано 6 печатных работ.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на 1 съезде педиатров Иркутской области (г. Иркутск, 2002), на региональной научно-практической конференции молодых ученых Сибири (г. Иркутск, 2003), на областной педиатрической конференции (г. Иркутск, 2003), на IV Российском Конгрессе детских кардиологов (г. Москва, 2004).

Внедрение результатов исследования. Результаты исследований внедрены в работу кардиоревматологических отделений областной и городской детских клинических больниц г. Иркутска, кардиохирургического центра областной клинической больницы г. Иркутска, детских лечебных учреждений г. Ангарска, городской детской больницы г. Усолье-Сибирское, центральной районной больницы г. Шелехова Иркутской области.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы об объеме и методах исследования, 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций, указателя литературы. Текст иллюстрирован 52 таблицами и 32 рисунками, библиография включает 29 отечественных работ и 165 зарубежных.

МАТЕЛИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Под наблюдением находились 128 детей (70 мальчиков, 58 девочек, М:Д 1,22:1) в возрасте от 3 месяцев до 19 лет (средний возраст 8,6 ± 1,2 лет) с кардиальными проявлениями и осложнениями системного васкулита Кавасаки.

Стадии болезни Кавасаки в зависимости от длительности васкулита (С..(.С1шп§, Ь^еш, 1998) представляют собой: острая и подострая стадии (длительность заболевания до 21 дня); стадия реконвалесценции (длительность заболевания от 21 до 60 дней); хроническая стадия длительность заболевания свыше 60 дней); рецидив (возврат острых симптомов через 1 месяц и более).

В зависимости от стадии БК детей распределили на 4 группы: 27 пациентов в острой и подострой стадиях; 28 - в стадии реконвалесценции; 57 - в хронической стадии; 16 — в рецидиве. Клиническая картина полной формы БК наблюдалась у 65 детей из 128 (51%), неполной - у 63 (49%).

Группы сравнения: 1) 15 здоровых детей; 2) 15 детей с ранней стадией геморрагического васкулита; 3) 15 детей с хроническим течением геморрагического васкулита с поражением почек.

В различные стадии БК выявлены поражения внутренних органов в виде кардиоваскулярных проявлений в острой и подострой стадиях у 63% (17 из 27), в стадии реконвалесценции - у 86% (24 из 28), в отдаленной стадии -у 95% (54 из 57), в рецидиве - у 75% (12 из 16); сочетания кардиоваскулярных проявлений и интерстициального нефрита в острой, подострой стадиях, стадии реконвалесценции и рецидиве - по 3 ребенка в каждой группе, а в хронической стадии у - 2; сочетания поражения ССС, печени и интерстициального нефрита по 1 пациенту в каждой группе. У 22% (6 из 27) детей в острой и подострой стадиях выявлялись классические симптомы БК без поражения внутренних органов.

Детям основной и контрольных групп было проведено стандартное лабораторно-инструментальное обследование сердечно-сосудистой системы, по показаниям мочевыделительной, центральной нервной системы, органов желудочно-кишечного тракта, легких и др. Для установления диагноза БК был проведен анализ анамнеза, клинического осмотра, результатов лабораторных и инструментальный исследований. Всем пациентам было проведено допплер-эхокардиографическое исследование с визуализацией коронарных артерий на аппарате НШ - 5000 (А'ГЬ) с частотой 1 раз в 6 месяцев, по показаниям чаще.

Все пациенты в ранних и отдаленной стадиях БК находились на диспансерном учете в областной консультативной поликлинике, где в амбулаторных условиях проходили обследование и после верификации

диагноза получали лечение. Длительность наблюдения составила от 2 месяцев до 3 лет

Пациентам основной и контрольных групп были проведены лабораторные тесты, отражающие показатели системы гемостаза: методы оценки сосудисто-тромбоцитарного гемостаза (подсчет количества тромбоцитов, определение агрегационной функции тромбоцитов с АДФ, адреналином, ристомицином, коллагеном); тесты, отражающие активность вторичного гемостаза (активированное время рекальцификации плазмы, активированное парциальное тромбопластиновое время, определение протромбинового комплекса, определение количества фибриногена); тесты, отражающие состояние посткоагуляционной фазы (исследование спонтанного фибринолиза за 3 часа, определение уровня плазминогена, определение растворимых фибрин-мономерных комплексов, определение продуктов деградыции фибрина/фибриногена); исследование физиологических антикоагулянтов (определение уровня антитробмина III). Оценка лабораторных показателей осуществлялась в соответствии с рекомендуемыми нормами (Кузьмина JI.A., 1999; Назаренко Г.И., КишкунА.А., 2002).

Статистическая обработка материала. Статистическая обработка результатов проводилась с использованием программы «MS Exel», «Biostat». Нормальность распределения оценивалась по критериям Колмогорова -Смирнова, Lilifors. Для сравнения количественных признаков в двух группах с нормальным распределением применялся непарный критерий Стьюдента. Различия считались достоверными при значении рЗ),05. В случае распределения отличного от нормального использовались непараметрические методы сравнения с поправкой Манна - Уитни. Для анализа качественных признаков использовался непараметрический метод сравнения двух выборок - таблица сопряженности -¿. Для сравнения попарно связанных выборок применялся Т-критерий Уилкоксона. При определении степени выраженности связи между вариационными рядами проводился

ю

корреляционный анализ. С целью выявления группы факторов действительно влияющих на исследуемый признак использовался метод однофакторного дисперсионного анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Изменения в системе гемостаза в зависимости от клинико-лабораторных проявлений болезни Кавасаки

В стадии реконвалесценции БК, значительно уменьшилась частота клинических симптомов поражения кожи, слизистых и лимфатических узлов (рис.1).

Р < 0,03 для всех сравнений

изменения ладоней/стоп экзантема конъюнктивит изменения ротоглотки ] лимфаденит лихорад ка

Г , ** * /V /

а. /А

V' Ъ.,'Л

L L , \

1-Ч-i-1

0%

20%

40%

60%

80%

100% 120% пациенты (%)

■ острая и п/остадю* П реконвалесценции

Рисунок I Частота клинических симптомов в ранних стадиях болезни Кавасаки

Изменения стандартных лабораторных тестов, у этих детей, встречались с частотой, не различавшейся с острой и подострой стадиями (рис.2).

Р > ОД для всех сравнений

увеличение СРВ ускорение СОЭ лейкоцитоз

- ж** b

i

60%

80% 100% пациенты {%) □ оеконоалесиениия

0% 20% 40%

■ острая и подостпая стадии

Рисунок 2 Частота изменений стандартных лабораторных тестов в ранних стадиях болезни Кавасаки

Проявления васкулита внутренних органов: комплексное поражение сердечно-сосудистой системы (коронарит, миокардит, эндокардит, перикардит), почек, печени сохранялись у всех 28 детей в стадии реконвалесценции БК. При этом в ранних стадиях заболевания выявлена активация сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, умеренная активация

коагуляционного гемостаза, признаки вторичного фибринолиза, нарушение физиологических антикоагулянтов, увеличение паракоагуляционных тестов. В стадии реконвалесценции активация сосудисто-тромбоцитарного гемостаза более выражена и сопровождается снижением показателей фибринолитической системы и физиологических антикоагулянтов (рис.3).

Р < 0,05 для всех сравнен»«

уменышние АТ Ш [ увелженив АТ Ш уменьшение плаэтиогеиа

гтоагрегация Тр гиперагрегация Тр троибоцигоз

0% 10%) 20% 30% 40% S04/« 60% 70% 80%

пациенты (%)

■ острая и под острая стад»« □ реконвалесценция

Рисунок 3 Частота изменений показателей гемостаза в ранних стадиях болезни Кавасаки

В ранних стадиях БК при полной форме чаще активировался сосудисто-тромбоцитарный гемостаз (РФ,009), снижался фибринолиз и активность плазминогена (РФ,05), нарушался уровень антитромбина III (РФ,008) и увеличивались паракоагуляционные тесты (РФ,04). При этом, при полной форме чаще выявлено увеличение скорости оседания эритроцитов (Р=0,01) и С-реактивного белка (Р=0,04).

В хронической стадии БК все 57 детей имели комплексное поражение сердечно-сосудистой системы. У части пациентов обнаружены симптомы, характерные для острой стадии заболевания: немотивированный субфебрилитет длительностью от 2-х месяцев до 3-х лет у 23% (13 из 57); хейлит - у 7% (4 из 57); 2-х-сторонний катаральный конъюнктивит и передний увеит - у 12% (7 из 57); лимфаденопатия - у 42% (24 из 57). У 40% (23 из 57) больных обнаружены изменения стандартных лабораторных тестов (лейкоцитоз 9,6 ± 0,2 х 109/ л, увеличение скорости оседания эритроцитов 22,0 ± 2,1 мм/ч, С-реактивного белка 18,0±1,5 ME/мл), при этом частота клинических симптомов со стороны кожи, слизистых, лимфатических узлов у

детей с признаками лабораторной активности и без них, встречались с одинаковой частотой (Р2),6). У части пациентов с признаками лабораторной активности (43-87%) и без таковых (44-85%), отмечаются нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, фибринолитической системы, уровня физиологических антикоагулянтов и показателей паракоагуляционных тестов (таб.1).

Таблица 1

Показатели гемостаза прииаличии и отсутствии признаков лабораторной активности в хронической стадии болезни Кавасаки

Р > 0,2 для всех сравнений

Показатель Дети с лабораторной активностью М±ш Дети с отсутствием лабораторнойактивности М± m

количество Тр (n х 10у/л) 358 ±32,6 317± 19,3

агрегация Тр с коллагеном (%) 83 ±68 76 ±5,7

агрегация Тр с ристомицином (%) 86 ±5,5 81 ±5,0

антитромбин Ш (%) 117 ±7,4 136±10,1

ПДФ (мкг/мл) 11 ±5,7 10± 5,0

РФМК (п х 1 (Гт/л) 10 ±2,3 9 ±1,5

В рецидиве тромбоцитоз и гиперагрегация тромбоцитов выявлены чаще, чем в острую и подострую стадии - у всех 16 пациентов (Р=0,03 и Р=0,01 соответственно). Нарушение спонтанного фибринолиза за 3 часа в рецидиве и ранних стадиях обнаружено с одинаковой частотой (Р=0,4), а снижение уровня плазминогена чаще - у 69% (Р=0,05). В отличие от острой и подострой стадий БК, при которых уровень антитромбина III чаще повышался, в рецидиве у 81% детей активность этого физиологического антикоагулянта снижалась (Р<0,0001) при продолжающейся гиперкоагуляции, что усиливает тромбогенный сдвиг. При этом изменения стандартных лабораторных тестов в ранних стадиях и рецидиве были одинаковы (Р2),1).

2. Изменения различных звеньев системы гемостаза в ранних, хронической стадиях и рецидиве болезни Кавасаки

2.1. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз

2.1.1. Особенности нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза в

различные стадии болезни Кавасаки

В ранних стадиях тромбоцитоз наиболее выражен с 14 по 21 день заболевания и встречается у 92% больных. У 50% детей в острой стадии и у 15% в подострой стадии выявлена гипоагрегация тромбоцитов, которая обусловлена тромбоцитопатией потребления и не является противопоказанием для стандартной патогенетической терапии болезни Кавасаки. В хронической стадии у 73% детей обнаружена гиперагрегация тромбоцитов с коллагеном (80,2±2,8, Р<0,0001), а у 83% - гиперагрегация с ристомицином (85,3±2,9, Р=0,003), следовательно эти показатели могут использоваться как маркеры активности воспалительного процесса при болезни Кавасаки.

2.1.2. Общая характеристика сосудисто-тромбоцитарного гемостаза при

болезни Кавасаки

В ранних стадиях болезни Кавасаки тромбоцитоз более выражен, чем при геморрагическом васкулите (Р<0,02), а гиперагрегация тромбоцитов сильнее выражена в стадии реконвалесценции и рецидиве болезни Кавасаки (Р<0,008). Это связано с тем, что в патогенезе болезни Кавасаки, кроме роли иммунных комплексов, с участием антител, важную роль играет гиперсекреция провоспалительных цитокинов, которые способствуют преимущественной активации сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза и снижению фибринолиза.

В хронической стадии БК у пациентов с изменением стандартных лабораторных тестов и без них, сосудисто-тромбоцитарный гемостаз активируется с одинаковой интенсивностью (Р>0,4).

2.1.3. Нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза при болезни Кавасаки с поражением сердца

В острой и подострой стадиях тромбоцитоз и нарушение агрегации тромбоцитов наблюдался чаще при поражении сердечно-сосудистой системы, чем без кардиоваскулярных проявлений (Р<0,05).

При нарастании тяжести кардиоваскулярных проявлений увеличивается тромбоцитоз и гиперагрегация тромбоцитов (Р<0,01), и были наиболее выражены в рецидиве (60,2±60,4 х 109/л и 6,8±0,6 сек, соответственно).

2.2. Коагуляционный гемостаз 2.2.1. Общая характеристика коагуляционного гемостаза при болезни

Кавасаки

В общей группе пациентов с БК отмечается умеренная активация коагуляционного гемостаза, которая характеризуется снижением активированного времени рекальцификации плазмы во всех стадиях заболевания и повышением уровня фибриногена в ранних стадиях и рецидиве. Нарушения коагуляционного гемостаза в ранних стадиях болезни Кавасаки были менее выражены, чем при геморрагическом васкулите.

В хронической стадии болезни Каваски нарушения коагуляционного гемостаза встречаются как у детей со стандартными признаками лабораторной активности, так и без них (Р>0,4).

2.2.2. Нарушения коагуляционного гемостаза при болезни Кавасаки с поражением сердца

У детей с поражением сердца и без него коагуляционный гемостаз нарушался одинаково часто (Р>0,1).

В ранних стадиях и рецидиве при нарастании тяжести НК уровень фибриногена увеличивается и был максимальным в рецидиве (7,2±1,3, Р=0,03). В хронической стадии БК при нарастании тяжести НК происходит снижение уровня фибриногена до 1,8±0,1 (Р=0,02).

2.3. Система фибринолиза 2.3.1. Общая характеристика фибринолитической системы при болезни

Кавасаки

В ранних стадиях болезни Кавасаки обнаруживается снижение фибринолиза: в острой и подострой стадиях за счет повышения ингибиторной активности фибринолитической системы, так как активность плазминогена сохраняется, а в стадии реконвалесценции и рецидиве наряду со снижением фибринолитической системы, происходит понижение активности плазминогена.

В хронической стадии болезни Кавасаки изменения фибринолитической системы характеризуются снижением фибринолиза с сохранением активности плазминогена, но независимо от при наличия или отсутствия стандартных признаков лабораторной активности происходит уменьшение фибринолиза (Р>0,2). Уровень плазминогена чаще повышалась, что свидетельствует о сохранении активности плазминогена у части детей в этой стадии и более благоприятном прогнозе сохранения функций фибринолитической системы. 2.3.2. Нарушения фибринолиза при болезни Кавасаки с поражением

сердца

При кардиоваскулярных проявлениях заболевания система фибринолиза нарушается сильнее, чем вне поражения сердца (Р£0,03).

Во все стадии спонтанный фибринолиз за 3 часа и активность плазминогена снижались параллельно нарастанию сердечной недостаточности и были минимальными в стадии реконвалесценции (3,0±0,4% и 39,4±11,4% соответственно, Р<0,04).

При нарастании коронарной недостаточности и развитии кардиальных осложнений и, особенно, при инфаркте миокарда, показатели фибринолитической системы понижались во всех стадиях болезни Кавасаки (Р<0,05).

2.4. Физиологические антикоагулянты 2.4.1. Общая характеристика физиологических антикоагулянтов при

болезни Кавасаки

В острой, подострой и хронической стадиях активность антитромбина Ш повышается до 135,5±9,0%, а в стадии реконвалесценции и рецидиве происходит понижение его уровня до 68,5±4,0%. Снижение уровня антитромбина III до 50-80% является фактором тромбогенного риска (Назаренко Г.И., Кишкун A.A., 2002).

В хронической стадии сохраняется повышенная активность антитромбина III, как у детей без стандартных лабораторных признаков, так и на их фоне (Р=0,2).

2.4.2. Нарушения физиологических антикоагулянтов при болезни Кавасаки с поражением сердца

В острой и подострой стадиях заболевания у детей с поражением сердца и без него повышается уровень антитромбина III (Р>0,2).

При нарастании тяжести кардиоваскулярных проявлений во всех стадиях болезни Кавасаки, усиливается тромбогенный сдвиг за счет снижения активности AT III, наиболее выраженный при тяжелой сердечной недостаточности в стадии реконвалесценции (Р=0,002).

2.5. Паракоагуляционные тесты 2.5.1. Общая характеристика паракоагуляционных тестов при болезни

Кавасаки

Во всех стадиях заболевания выявлено повышение паракоагуляционных тестов. Увеличение паракоагуляционных тестов при болезни Кавасаки является еще одним подтверждением развития тромбинемии при этом васкулите.

В хронической стадии заболевания показатели паракоагуляционных тестов как у детей с признаками лабораторной активности, так и без них, были увеличены (Р>0,7).

2.5.2. Нарушения паракоагуляционных тестов при болезни Кавасаки с

поражением сердца

В острой и подострой стадиях с поражением сердца и без повышался уровень паракоагуляционных тестов (Р>0,2).

При нарастании тяжести кардиоваскулярных проявлений показатели паракоагуляционных тестов увеличивлись и максимально повышались при тяжелой сердечной недостаточности: растворимые фибрин-мономерные комплексы в хронической стадии до 36,0±23,7 (Р=0,03), продукты деградации фибрина/фибриногена в острой и подострой стадиях до 21,5±3,8 (Р=0,002), свидетельствуя о повышении интенсивности тромбогенного сдвига.

3. Рациональная терапия в хронической стадии болезни Кавасаки

20 детям в хронической стадии проведена комплексная оценка клинических симптомов, показателей стандартных лабораторных тестов и показателей системы гемостаза у детей с кардиоваскулярными осложнениями болезни Кавасаки, и определение тактики рационального лечения в этой стадии заболевания.. В группу вошли 11 мальчиков и 9 девочек (М:Д = 1,2:1) в возрасте от 3 до 12 лет (7,3 ± 0,7) с длительностью заболевания от 6 месяцев до 5 лет. Масса тела больных составляла от 15 до 31 кг (21,5 ± 1,0). В качестве группы контроля обследованы 15 соматически здоровых детей, 8 мальчиков и 7 девочек (М:Д = 1,1:1, Р=0,8) в возрасте с 3 до 13 лет (7,4 ± 0,9, Р=0,9).

Пациенты получали антибиотики, нестероидные противовоспалительные препараты, ноотропы, вазодилататоры, витамины, метаболическую терапию. Наблюдение и лечение у специалистов по месту жительства составило от 6 месяцев до 5 лет. Однако эффекта от указанного лечения не было.

У всех детей имелось поражение сердечно-сосудистой системы, у 30% симптомы, характерные для ранних стадий БК (длительный субфебрилитет, 2-х сторонний конъюнктивит и передний увеит, хейлит), у 50% - изменения стандартных лабораторных тестов (лейкоцитоз, увеличение СОЭ, С-реактивного белка), а при исследовании гемостаза у всех - лабораторные признаки ДВС-синдрома. Длительность заболевания была свыше 2 месяцев, поэтому первоначально состояние детей было расценено нами не как ранняя стадия БК, а как рецидив хронической стадии. Пациентам назначено лечение: аспирин 30-50 мг/кг/сутки в течение 2-х месяцев, затем 10 мг/кг/сутки на 6 месяцев и пентоксифиллин 10-15 мг/кг/сутки внутрь в течение 8 недель. Через 6 месяцев обратная динамика субъективных и объективных симптомов, данных лабораторного и дополнительного обследования была незначительной (Р>0,1). Частота выявления изменений на рентгенограммах грудной клетки и при проведении 2-х-мерной эхокардиографии не изменилась. Средние значения показателей стандартных лабораторных тестов и гемостаза через 6 месяцев после лечения аспирином и пентоксифиллином почти не изменились (Р>0,1).

В связи с недостаточной эффективностью лечения, всем 20 детям проведен курс внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ). Длительность курса составила 5-7 дней, доза иммуноглобулина в пересчете на сухое вещество -0,2-0,4 г/кг/курс. В течение 6 месяцев жалобы на субфебрилитет и ангинозные боли исчезли у всех пациентов, на интолерантность к нагрузке и одышку уменьшились, конъюнктивит и передний увеит претерпели обратное развитие у всех детей, частота одышки и тахикардии снизилась (Р<0,05).Через 6 месяцев после курса внутривенного иммуноглобулина на электрокардиограмме частота выявления неспецифических БТ-Т-изменений и эхо-признаков коронарита снизилась, у всех 5 пациентов со снижением фракции выброса, она возросла на 30-40% (Р<0,05) (рис.4).

Р=0Д)1

Рисунок 4 Динаютка выброса левого желудочка на фоне веления иммуноглобулина

Через 1 месяц после введения иммуноглобулина оставалось умеренное повышение уровня С-реактивного белка, а через 3 и 6 месяцев все показатели стандартных лабораторных тестов были в норме (Р<0,02). Через 1 месяц после проведения курса иммуноглобулина сохранялось умеренное снижение фибринолиза и повышение антитромбина III, через 6 месяцев все показатели гемостаза нормализовались (табл.2).

Таблица2

Динамика показателей гемостаза на фоне лечения

Показатель До леченая М±и Аспирин+пентоксифнллин М± m Р>0,4 Иммуноглобулин М ± m Р < 0,02

количество Тр (п х 109/л) 326,4 ± 10,5 322,3 ± 18,8 265,5 ± 7,4

фибриноген (г/л) 3,6 ±0,5 3,5 ±0,2 2,8 ± 0,2

спонтанный фибринолиз за 3 таса (%) 7,3 ±0,9 8,5 ± 0,9 11,2 ±0,6

антитромбин III (%) 135,4± 14,2 124,2± 13,9 91,9± 7,1

РФМК (п х Ю'г/л) 6,4 ±1.8 5,3 ± 1,7 1,7 ±0,4

выводы

1. В ранних и хронической стадиях болезни Кавасаки выявляются признаки системного микротромбоваскулита: активация сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, умеренная активация коагуляционного гемостаза; признаки вторичного фибринолиза; нарушения уровня антитромбина III; повышение паракоагуляционных тестов; наиболее выражены нарушения гемостаза в стадии реконвалесценции и в рецидиве (с понижением показателей фибринолитической системы и активности антитромбина III).

2. В ранних стадиях БК при полной форме признаки активации сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, нарушения показателей фибринолиза и уровня антитромбина III, увеличение показателей паракоагуляционных тестов обнаруживается у всех детей при полной форме, и у 1/3 при неполной, а при поражении сердца - у 60% пациентов.

3. В ранних и хронической стадиях болезни Кавасаки признаки гиперкоагуляции соответствуют тяжести кардиоваскулярных проявлений, и при развитии осложнений сопровождаются снижением показателей фибринолитической системы и антитромбина III антикоагулянтов, что повышает тромбогенный риск у этих пациентов.

4. В хронической стадии болезни Кавасаки с поражением сердца нарушение гемостаза присутствуют у большинства детей, как с изменениями стандартных лабораторных тестов (СОЭ, СРБ, количество лейкоцитов), так и без них.

5. В хронической стадии БК с признаками кардиальных осложнений (коронарит, дилатация левого желудочка, систолическая дисфункция миокарда) и минимальными длительно сохраняющимися клинико-лабораторными признаками активности, лечение аспирином и пентоксифиллином мало эффективно, а проведение курса ВВИГ в дозе 0,2-

0,4 г/кг/курс приводит к купированию этих симптомов у большинства больных через 6 месяцев.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Е.А.Никитина, Л.В.Брегель. Нарушения в системе гемостаза при системном васкулите Кавасаки (анализ 27 случаев) // Актуальные проблемы клинической медицины: Матер. III региональной науч.-практ. конф. молодых ученых. - Иркутск, 2001. - С. 173-175.

2. Е.А.Никитина, Л.В.Брегель. Нарушения в системе гемостаза в отдаленной стадии болезни Кавасаки // Актуальные вопросы педиатрии: Тезисы 1 съезда детских врачей Иркутской области. - Иркутск, 2002. - С. 5051.

3. Е.А.Никитина, Л.В.Брегель, В.М.Субботин. Изменения в системе гемостаза при болезни Кавасаки // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины- Матер, межрегиональной науч -практ. конф. молодых ученых Сибири. - Иркутск, 2003. - С.153-155.

4. Е.А.Никитина, Л.В.Брегель, В.М.Субботин. Особенности нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза в различные стадии болезни Кавсаки // Здоровье детей Сибири. - 2003. - № 1. - С. 38-42.

5. Е.А.Никитина, Л.В.Брегель, В.М.Субботин, Е.И.Нешина. Нарушения в системе гемостаза в ранних и хронической стадиях болезни Кавасаки // Здоровье детей Сибири. - Иркутск, 2003. - № 2.- С. 42-48.

6. Е.А.Никитина, Л.В.Брегель, В.М.Субботин. Нарушения в системе гемостаза на ранней стадии системного васкулита Кавасаки // Современные технологии в педиатрии и хирургии детского возраста: Сб-к науч. ст. / Под ред. д.м.н. Стальмаховича В.Н. - Иркутск: Изд-во «Оттиск», 2003. - Вып.2. -С. 166-171.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

AT III - антитромбин 1П

БК - болезнь Кавасаки

ВВИГ - внутривенный иммуноглобулин

НК - недостаточность кровообращения

ПДФ - продукты деградации фибрина/фибриногена

РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

Тр - тромбоциты

Бумага офсетная. Печать RISO

Заказ №427 Тираж 100

Цена договорная Отпечатано с готового оригинал-макета в ООО Оперативная типография "На Чехова " г Иркутск, ул Чехова, 10, тел (3952) 209-355,209-056 Лицензия ПД №13-0035 E-mail, infb@pnntirk.ru

РНБ Русский фонд

2006-4 11791

Ч мОЯ 2004