Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Клинико-инструментально-биохимические критерии диагностики и лечения атипической гиперплазии эндометрия

РГб од

2 о шй 1^7

На правах рукописи

ПОЛЕТОВА Татьяна Николаевна

КЛИНИКО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНО-БИОХИМИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ

ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ АТИПИЧЕСКОЙ ГИПЕРПЛАЗИИ ЭНДОМЕТРИЯ

14.00.01 - акушерство н гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1997

Работа выполнена в Российской медицинской академии последипломного образования МЗМП РФ и научно-исследовательском центре Тверской государственной медицинской академии

Научные руководители: заслуженный деятель натай РФ, доктор медицинских наук, профессор Л.П. Бакулева

действительный член Нью-Йоркской академии наук, доктор медицинских наук, профессор H.H. Слюсарь

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор JI.B. Адамян доктор медицинских нате, профессор О.В. Макаров

Ведущее учреждение: Московский медицинский стоматологический институт им. H.A. Семашко

Защита диссертации состоится "_"_1997 г. в 13.00

часов на заседании Диссертационного Совета К.074.06.01 при Научном Центре акушерства, гинекологии и перинатологин РАМН (117815, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НЦ АГиП РАМН.

Автореферат разослан "_"_ 1997 г.

¡> чепми секретарь Диссертационного Сонета кандидат медицинских паук

Т.А. Наларепко

Н:

Общая характеристика раооты

Актуальность проблемы. Ранняя диагностика п лечение атипической гиперплазии эндометрия (АГЭ) остаются актуальными проблемами современной гинекологии, поскольку частота заболевания постоянно возрастает у женщин в репродуктивном, и особенно в перп- и постменопаузальных периодах [Бохман Я.В., 1989; Gwo L.N., 1993]. Интерес к данной проблеме определяется нередким рециднвнрованнем заболевания после консервативного лечения, а также тем. что АГЭ в 10-30% случаев переходит в рак эндометрия [Zardini R. et а!.. 1987; Ягубов А.С. и.др., 1989; Meisels A. et. al., 1993]. Риск опухолевой трансформации гиперпластических процессов эндометрия значительно возрастает при различных метаболических нарушениях, обусловленных заболеваниями, сопутствующими патологии слизистой матки, [Creasman W.T.; 1985; Patel K.V. et aL, 1990; Gorchev G., 1993]. Несмотря на значительное расширение числа инструментальных методов исследования, точность выявления гиперпластических процессов эндометрия колеблется от 53 до 87% [Демидов В.Н. и др., 1990; Макаров О.В. и др., 1993; Arti М. et al., 1994]. Наиболее достоверным методом диагностики гиперпластических заболеваний эндометрия является гистологическое исследование. Однако расхождения мнений патологоанатомов при оценках АГЭ в одних и тех же микропрепаратах может составить 65-82% [Новиков А.А., 1990; Baak J.P. et al.. 1983; Bullet С. et al., 1988]. В консервативном лечение АГЭ в основном применяются гормональные препараты, что не устраняет всех других патогенетических звеньев заболевания. вследствие чего общепринятая терапия недостаточна эффективна IDeligdiscli L, 1991; Ettinger В. et al., 1994]. Все это требует разработки и внедрения новых методов лече-

ния АГЭ. В последние годы появились работы об использовании низконнтенснвного лазерного излучения и препаратов фосфолшшдов в комплексном лечении некоторых предраковых и онкологических заболевании {Бакулева Л.П.. Слюсарь И.П., 1991-95: Mngralli I., 1989]. Однако отсутствуют работы по использованию низконнтенснвного лазерного излучения и препаратов фосфолипидов в лечении больных с АГЭ. Следует также отметить, что до настоящего времени не разработаны высокоинформативные неинвазивные методы контроля за эффективностью проводимой терапии у больных с АГЭ, что значительно снижает качество лечения.

В последние годы интенсивно изучается роль фосфо--лппидов, фосфоннозптндов и их метаболитов в процессах пролиферации и возможной малнгнпзации клеток [Lips D.L. et al., 1989; Hung W.C. et al., 1993], но нет данных о содержании и взаимосвязи этих соединении в различных биологических объектах у бальных. с АГЭ. Вместе с тем, определение показателей фосфолппидного, фосфопнозитидного обмена при указанном патологическом процессе может привести не только к выяснению некоторых сторон патогенеза АГЭ. но и разработке высокоинформатнвных методов диагностики и контроля за лечением этого заболевания.

Цель исследования.

Повышение эффективности диагностики и лечения больных с АГЭ .путем определения особенностей фосфолппидного и фосфопнозитидного обмена в различных биологических объектах.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинических проявлении АГЭ на современном этапе и определить информативность инструментальных методов в ее диагностики.

2. Определить содержание фосфолшшдов. фосфоино-зитидов п п\ метаболитов и крови и ее компонентах, а также ткани эндометрия.

3. Последовать динамику изменении фосфатндилпно-зитон (Ф11) п клетках крови на различных этапах обследования и лечения больных с АГЭ.

4. Обосновать возможность использования внугрисо-судистого лазерного облучения крови (БЛОК) в сочетании с препаратами фосфолнпидов (липостабнл) в консервативном лечении АГЭ.

5. Выявить критерии эффективности лечения больных с АГЭ на основании данных фосфолипндного обмена.

Научная новизна.

Впервые проведено изучение особенностей фосфолипндного, фосфоинозптидного обменов в крови и ее компонентах, ткани эндометрия на различных этапах обследования и лечения больных с АГЭ. Показано, что в развитии АГЭ существенную роль играют изменения содержания фосфолшшдов, фосфопнозптпдов, их взаимосвязь с метаболитами, арахидо-новон кислотой (АК), простагландинами (ПГ) и тромбокса-нами (ТХА2). Впервые доказано, что АГЭ сопутствуют количественные изменения нового фосфоинозитида - фосфатидн-линознт-3,4-дифосфата (ФИДФ'), метаболиты которого играют важную роль в передаче сигналов роста и перерождения клеток. В результате комплексного обследования больных с АГЭ получены биохимические параметры содержания фосфо-шюзнтидов в различных биологических объектах, определение которых в комплексе с клшшко-ннструментальнымн методами значительно повышает точность диагностики ц позволяет разрабатывать оптимальную лечебную тактику;. Впервые установлена возможность использования низкоинтенсивного лазерного облучения с препаратами фосфолнпидов в консервативном лечении АГЭ. осуществляемая под контролем показателен фосфолипндного обмена в крови и ее компонентах.

Практическая значимость работы.

Результаты исследовании показателей фосфолнпидно-го. фосфоинозитидного обмена позволили разработать основные критерии петшвазипион биохимической диагностики АГЭ. а также методы коррекции выявленных нарушении метаболизма, фосфолипидов, фосфошюзптидов.

Установлена значимость определения показателен фосфолипидов - фосфатпднлсернна (ФС) н фосфошюзптидов в сочетании с клиническими, инструментальными и гистологическими методами в дифференциальной диагностике АГЭ и рака эндометрия (РЭ). Использование лазерного облучения крови и препаратов фосфолипидов, назначаемых на фоне общепринятой гормональной терапии позволили повысить эффективность лечения больных с АГЭ. Разработаны высокоинформативные биохимические методы контроля за проводимой терапией у больных с АГЭ.

Апробация и реализация работы.

Основные положения диссертации доложены на конференции "Организационно-методические и дифференциально-диагностические вопросы клинической медицины" в г.Тверн (1995), на VII Межреспубликанском научно-техническом семинаре "Применение лазеров в науке и технике" в г.Иркутске (1995), на Всероссийской научно-практической конференции "Пути развития современной гинекологии", г.Москва (1995).

Результаты исследования применяются при комплекс-нон диагностике и лечении больных с АГЭ в клинической больнице им. С.П.Боткина (г.Москва), в Областном онкологическом диспансере и в гинекологическом отделении родильного дома N I (г.Тверь). Материалы работы используются для чтения лекций и проведения практических занятии на кафедре акушерства и гинекологии РМАПО (г.Москва).

Публикации.

По теме диссертации опубликованы 5 работ, внесено 2 рационализаторских предложения.

Объем н структура работы. Диссертация изложена на 142 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материла и методов, изложения результатов собственных исследовании, их обсуждения, выводов, практических рекомендации, списка сокращении.

Работа содержит 31 таблицу. Список литературы включает 93 отечественных и 107 зарубежных источников.

Положения, выносимые на защиту.

1. У больных с АГЭ наблюдается нарушение взаимосвязи фосфолипидов, фосфоинознтндов с их метаболитами в клетках крови и ткани эндометрия.

2. В комплексной диагностике АГЭ целесообразно наряду с клинико-инструментальными методами определять в крови содержания ФИ и ФС.

3. Включение в традиционную гормональную терапию ннзкоинтенспвного лазерного облучения и препаратов, содержащих фосфолнпиды, значительно повышает эффективность лечения АГЭ.

Содержание работы

Материалы и методы исследования. Материалом исследования послужили данные комплексного обследования 50 больных с АГЭ (основная группа), 30 - с РЭ (группа сравнения) и 46 здоровых женщин (контрольная группа). Всем больным проводили комплексное клнннко-инструментально-биохимпческое обследование. Из инструментальных методов использовали ультразвуковое исследование на ультразвуковом аппарате "Д1ока-630 " (Япония) с использованием трансваги-нальпого датчика 5,0 мГц и трансабдомпналыюго 3.5 мГц;

гистероскопию проводили операционным гистероскопом фирмы "Storz" (Германия) и "Olimpus" (Япония). Из биохимических методов обследовании проведены специальные исследования содержания фосфолиппдов. фоефоинознтндов и их метаболитов в крови и ее компонентах, в ткани неизмененного и пшерплазнрованного эндометрия, а также при раке эндометрия по следующей методике :,из венозной крови, стабилизированной 0.22% раствором трилона Б выделяли тромбоциты [Ястребов Г.Н.,1985] : эритроциты, лимфоциты, нейтро-филы, гранулоцнты и макрофаги [Натвпг Дж. Б. и соавт., 1980]. Часть лимфоцитов фракционировали на Т- и В-лнмфоциты [Зарецкая Ю.М.,1983]. Из отмытых клеточных суспензий, плазмы, цельной крови, ткани эндометрия экстрагировали лнпиды и выделение ефннгомнелинов (СФМ), фосфатпдплхолпнов (ФХ), фосфатнднлсеринов (ФС), фос-фатидилэтаноламшюв (ФЭА) и фосфатиднлннозитов- ФИ, фосфатндплинозит-З-фосфатов (ФИФ'), фосфатндплинознт-4-фосфатов (ФИФ), фосфатидилннозит-4,5-дифосфатов (ФИДФ) и ФИДФ' осуществлялось с помощью усовершенствованного метода проточной горизонтальной хроматографии [Слюсарь И.Н.,1991-1993], шшзитол-1,3,4-трнфосфатов ('ИРЗ) и инозитол-1,4,5-трнфосфатов (ИРЗ) - высокоэффективной жидкостной хроматографии [Whitman М. et al., 1988], диацплглнцеролов (ДГ) - тонкослойной хроматографии [Фнндлен Дж.Б. н соавт.,1990], АК - газожндкостнон хроматографии [Богдарпн и соавт., 1982], ИГ групп Е (ИГЕ), F (П1Т2 ) и ТХ (ТХА2) выделяли радиоиммуноло-гнческим методом [Некрасова А.А. и соавт., 1977]. Концентрацию белка определяли биуретовьш способом. Статистическая достоверность различий полученных средних величин определялась по критерию Стыодента [Поляков II.В., Соколова Н. С., 1975].

Результаты исследования

Был проведен детальный анализ данных анамнеза, клинического течения заболевания у 50 больных с впервые выявленной АГЭ (основная группа). Больные с АГЭ находи1 лись в позднем репродуктивном - 22 женщины или пернме-попаузальном - 28 женщин в возрасте (средний возраст составил 44,8±0,82 года). Средний возраст больных с РЭ 49,7±0.74 года, ЗЖ - 42,3±0,69 лет. Из анализа клинических проявлении АГЭ было установлено, что у большинства женщин 45 (90,0%) были маточные кровотечения. Причем их отмечали 19 (86%) больных с АГЭ, находившихся в репродуктивном возрасте и значительная часть 26 (93%) - в пернменопаузалыюм. Так, у 63% женщин, находившихся в позднем репродуктивном возрасте, были меноррагин. У 75% женщин, находившихся в перименопауальном возрасте, были менометроррагии. 5 больных с АГЭ не предъявляли никаких жалоб и налнчне гпперпластического процесса было диагностировано при профилактическом ультразвуковом исследовании.

Подробному анализу был подвергнут анамнез больных АГЭ. Установлено, что в анамнезе у 21 (42%) больной имелись указания на наличие у ближайших родственников двух первых поколении опухолевых заболеваний различных локализации. в том числе органов репродуктивной системы практически у 12 (24%) больных. Эти данные подтверждают общепринятое мнение наследованного фактора в генезе различных гнперпластпческих и злокачественных заболеваний эндометрия [Бодяжнна В.И. с соавт., 1990: Бохман Я.В. с соавт,, 1979; Макаров О.В. с соавт., 1993].

Нами была отмечена высокая частота перенесенных экстрагенптальных заболевании в различные возрастные периоды жизни женщин. Среди них преобладали заболевания желудочно-кишечного тракта отмеченные у 68% больных, гипертоническая болезнь - 62%. нарушения жирового обмена -58%, пшемнческая болезнь сердца - 38%, мастопатия -32%.

У каждой 7-ой был сахарный диабет, у каждой 10-ой - заболевания мочевыделптельиой системы, у каждой 8-ой - варикозное расширение вен нижних конечностей. Полученные данные свидетельствуют о высокой частоте экстрогениталь-ных заболеваниях, причем у каждой четвертой больном имело место сочетание нескольких болезней, оказывающих существенное влияние на возникновение метаболических нарушений, играющих важную роль в возникновении и развитии как гиперпластическнх процессов, так и РЭ.

Для большинства больных АГЭ - 92% время появления первой менструации не отличалось от норм, соответствующих климато-географических зон. У каждой 3-й больно]"! менструация с менархе была обильная, а у каждой 10-й -болезненная. Чаще всего менструальный цикл был нормопо-нпрующего типа у 68% больных, значительно реже постпо-нирующего - 18% и антепонирующего - 14%.

Первичным бесплодием страдали 12% женщин, вторичным - 26%. Первая беременность у 64% закончилась родами. Рожала 41 (82%) женщина. Одни роды имели 41,5% женщин, двое - 56% и трое только 2,5%.

Различные осложнения при беременности, родах, послеродовом периоде отмечались у 52% женщин, осложнения после проведения абортов, преимущественно в виде воспалительных процессов в матке и/или ее придатках, отмечены у каждой 3-й больной.

При двуручном влагалищном исследовании не были выявлены какие-либо признаки, характерные для АГЭ. Так у большинства женщин 39 (78%) изучаемой группы с АГЭ матка имела нормальные размеры, а у остальных была увеличена до 7-8 недель беременности, что соответствует результатам других исследователей [Бохман Я.В., 1989; Савельева Г.М. с соавт., 1989].

Изучая клиническую картину 30 больных РЭ, было обнаружено, что ведущим проявлением заболевания, заставившим женщин обратиться к гинекологу, были жалобы иа 8

нарушение менструального цикла в виде ациклических кровяных выделении. Эти -жалобы имели место у 27 (90,0%) женщин. У остальных больных с РЭ было бессимптомное течение заболевания, наличие которого было заподозрено при N'311 и верифицировано при морфологическом исследовании соскоба слизистой матки при раздельном диагностическом выскабливании, выполненного под гистероскопическим контролем.

Следует констатировать, что в анамнезе у 7 (23.3%) больных с РЭ были указания на наличие железистой гиперплазии эндометрия, а у 3 (10,0%) - на АГЭ, по поводу которых больные лечились бессистемно.

Анализируя клиническую симптоматику болезни в изучаемых группах больных, с АГЭ и РЭ. нами не были отмечены специфические симптомы, которые бы позволили проводить дифференциальную диагностику между предраковыми и раковыми заболеваниями эндометрия. Вместе с тем, у больных с РЭ частота и тяжесть нарушений, менструального цикла была отмечена у большого числа больных.

Для уточнения диагноза проводилось обследование больных с помощью инструментальных методов, включающих ультразвуковое сканирование, гистероскопию и гистологическое исследование эндометрия. Эхографическое исследование проводили на первом этапе обследования, как в целях уточнения состояния внутренних половых органов, так и для диагностики состояния эндометрия. Особое внимание было обращено на измерение размеров срединного маточного эха (М-эхо) - отражение от эндометрия и стенок полости матки. Как и большинством других исследователей [Гус А.П., 1991; Демидов В.Н. с соавт., 1990] нами отмечено, что ведущим эхо-графическим признаком, позволявшим диагностировать ги-нерпластпчсскую патологию эндометрия, было возрастание передне-заднего размера М-эха в первые несколько дней после окончания менструации (у женщин репродуктивного возраста), либо при возрастании изучаемого параметра по срав-

нению с нормативными (у женщин перименопаузального возраста). Гиперпластинеские процессы эндометрия визуализировали на сканограммах как различных размеров, диффузное увеличение передне-заднего размера срединной маточной структуры (толщина М-эха колебалась от 10 до 24 мм). В большинстве наблюдений М-эхо имело относительно ровные контуры и было однородной гинерэхогенной структурой. Причем, последняя была значительно более высокая, по сравнению с тканью миометрия. На основании совокупности полученных данных эхографического исследования, гиперпластические процессы эндометрия были диагностированы у 43 (86%) больных с АГЭ. У остальных 7 больных эхографи-ческие параметры, в том числе и М-эхо, соответствовали нормативным. Однако, эти больные имели характерную клиническую симптоматику (нарушение менструального цикла по типу меноррагии или метроррагии), которая и явилась основанием для проведения раздельного диагностического выскабливания иод гистероскопическим контролем,»/усталовившим наличие АГЭ. Нами не были выявлены патогномоничные ультразвуковые критерии для АГЭ. Результаты проведенной нами эхографической диагностики АГЭ согласуются с точкой зрения других исследователей [Стрижаков А.Н. с соавт., 1994], которые полагают, что разрешающая способность даже современных ультразвуковых аппаратов не позволяет достоверно дифференцировать кистозное расширение желез эндометрия от множественных ложных эхо-сигналов. Последнее, с точки зрения вышеприведенных авторов, возможно лишь при гистологическом исследовании соскоба эндометрия, в связи с чем они считают, что установление морфотипа патологических состояний эндометрия (в том числе и АГЭ) с помощью ультразвукового сканирования не имеет клинического значения. Руководствуясь данными положе1шями, у всех больных изучаемой группы с АГЭ (при отклонении от нормативных показателей М-эха) выставлялось предположе-

irae о наличии гиперпластического процесса эндометрия без его детализации.

Для повышения точности диагностики АГЭ всем больным было произведено диагностическое выскабливание эндометрия под контролем гистероскопии. Гистероскопическая картина АГЭ характеризовалась как очаговыми, так и поли-повидными сероватого цвета разрастаниями слизистой оболочки матки, с расширенными железами, имеющими неровные края, с нерезкой визуализацией расширенных сосудов АГЭ была диагностирована на основании гистероскопического исследования у 46 (92%) больных, тогда как у 2 женщин была установлена полиповидная гиперплазия эндометрия, а 2-х с гистероскопически диагностированным РЭ при гистологическом исследовании выявлена АГЭ. Гистероскопия позволила не только судить о распространенности и выраженности патологического процесса, но и визуально оценивать качество раздельного диагностического выскабливания эндометрия являющегося решающим заключительным методом диагностики АГЭ. Информативность гистероскопического исследования составила 92,013,88%.

В связи с тем, что наиболее информативными методами диагностики АГЭ являются инвазивные, была предпринята попытка использовать новые биохимические методы по определению содержания фосфолипидного и фосфоинозгегидного обмена у названных больных. Для этого было проведено комплексное изучение особенностей фосфолипидного и фосфои-нозитидного обмена в крови, ее компонентах, ткани эндометрия у 50 больных АГЭ. Основанием для проведения данной работы явились опубликованные результаты исследований фосфоинозитидного, фосфолипидного обменов в различных биологических объектах у больных с различными доброкачественными и злокачественными заболеваниями. Было показано, что такие фосфоинозитиды как ФИФ', ФИДФ, ФИ могут принимать непосредственное участие в регуляции проли-феративных процессов в организме [Слюсарь H.H., 1992;

Berrdge M.J. et al., 1989; Carter A.N. et al., 1992]. Вместе с тем, образующиеся ири их гидролизе вторичные мессенджеры (ИРЗ и 'ИРЗ) могут принимать непосредственное участие в реализации различных звеньев онкогенеза [Слюсарь Н.Н., 1993; Fukami.K., 1989]. Однако в этих ¡процессах могут уча ствовать и другие фосфолишщы. Это Обусловлено тем, что помимо фосфоинозитидов, они содержат. значительное количество АК, метаболиты которой ПГ и ТХ влияют на систему иммунитета у онкологических больных [Бассалык J1.C. с со-автл 1988]. .Кроме того, получены данные, что процесс трансформации клеток под действием канцерогенов или вирусов сопровождается усилением синтеза ПГ. Одновременно было показано, что в различных опухолях уровень ПГ выше, чем в нормальных тканях [Karmali R.A., 1983]. На основании изучения количества фосфоинозитидов и их метаболитов в различных биологических объектах были раскрыты некоторые стороны патогенеза доброкачественных и злокачественных заболеваний различной локализации [Доманский В.Ю. с соавт., 1990; Матрук Т.А., 1994]. Имеются работы о нарушениях фосфоинозитидного обмена при внутреннем эндомет-риозе матки, железистой и рецидивирующей железистой гиперплазии эндометрия. При этом получена информация о возможности использования показателей фосфоинозитидного обмена в диагностике и контроле за лечением [Дамиров М.М. с соавт., 1993; Субхия О., 1993]. Однако до настоящего времени отсутствуют исследования об особенностях фосфоинозитидного обмена у больных АГЭ и нет данных о содержании различных фосфолипидов, их взаимосвязи с метаболитами в различных биологических объектах при этом заболевании. Кроме того, не проводились исследования по определению содержания фосфолипидов и фосфоинозитидов в динамике лечения больных с АГЭ.

В результате проведенного нами исследования у 50 больных АГЭ было установлено, что количество ФИ, ФИФ' в эритроцитах и их мембранах у больных с АГЭ значительно 12

ниже'их значений у ЗЖ. Вместе с тем, количество полифос-фоинозитидов - ФИДФ и ФИДФ' в эритроцитах у больных с АГЭ в среднем в 1,62 раза ниже по сравнению с их значениями у ЗЖ: Сходные нарушения фосфоинозитидного обмена в эритроцитах больных с АГЭ обнаружены и в тромбоцитах. Так, в тромбоцитах ; количество ФИ и их фосфоршшрован-нЬгх форм у больных с АГЭ достоверно отличалось от их значений у ЗЖ. Изменения метаболизма фосфоинозитидов сопровождалось существенными нарушениями количества метаболитов этих фосфолипидов в тромбоцитах у больных с АГЭ. Одновременно отмечено, что количество метаболитов АК -ПГ и ТХА2 в тромбоцитах у больных с АГЭ достоверно отличалось' от их значений у ЗЖ. Следовательно нарушения обмена фосфоинозитидов в эритроцитах и мембранах тромбоцитов приводит к интегральной перестройке всех сигнальных механизмов регуляции пролиферативных процессов в организме больных с АГЭ. Причем, эти нарушения более значительны у больных с АГЭ по сравнению с железистой гиперплазией эндометрия, полипах эндометрия и внутреннем эндо-метриозе матки. Исследования показателей фосфоинозитидного обмена в ■ иммунокомпетентных клетках дало возможность установить, что количество ФИ, одного из важнейших активаторов этих клеток, у больных с АГЭ в среднем было в 1.5 раза ниже их уровня у ЗЖ. Нарушения обмена ФИ в иммунокомпетентных клетках сопровождалось изменениями содержания фосфорилированных форм этого фосфоинозитида у больных с АГЭ. Так, соотношение ФИФ к ФИФ' в лимфоцитах, Т-и В-лимфоцитах, гранулоцитах, макрофагах у ббль-ных с АГЭ составило в среднем 1,7 : 1,0, тогда как у ЗЖ -1,1 :1,9. Одновременно обнаружено, что соотношение ноли-фосфоинозитидов (ФИДФ: ФИДФ') в этих клетках было 0,68:1,62, тогда как у ЗЖ 0,58 : 0,93. Полученные данные свидетельствуют о различной направленности процессов фос-форилнрования ФИ у больных АГЭ: и у ЗЖ. Смещение процесса фосфорилирования ФИ, приводит к образованию вто-

ричных мессенджеров, усиливающих сигналы роста клеток, т.е. прогрессированию пролиферативных процессов в организме, что согласуется с результатами других исследователей [Benito М. et al., 1993]. Обращает на себя внимание тот' факт, что и другие фосфолипщщые фракции (СФМ, ФХ, ФС и ФЭА) в лимфоцитах и макрофагах у больных с АГЭ в количественном отношении отличаются от их содержания у ЗЖ. Следовательно, нами обнаружены значительные изменения не только фосфопнозитидного, но и всего фосфолипидно-го обмена у больных с АГЭ. Это в свою очередь привдит к изменению метаболизма фосфолипидов в клетках крови у больных с АГЭ. Так, содержание в иммунокомпетентных клетках у больных с АГЭ вторичного мессенджера - ДГ, метаболита фосфолипидов, фосфоинозитидов - АК значительно выше их уровня у ЗЖ. Кроме того, метаболиты АК - ПГ и ТХ, имеющие непосредственное отношение не только к иммунной реакции этих клеток, но и к возможным изменениям пролиферативного. профиля в организме' достоверно отличаются от их уровня у ЗЖ. В подтверждение данных о том, что изменения содержания ФИ в клетках крови больных с АГЭ приводит к нарушениям всего метаболизма фосфоинозитидов, был исследован феномен быстрых изменений ФИ в тромбоцитах, эритроцитах, лимфоцитах и макрофагах при их инкубации с кальцием. Были обнаружены различия параметров быстрых изменений ФИ в этих клетках у больных с АГЭ и у ЗЖ. Причем, амплитуда колебаний ФИ в исследуемых клетках крови у больных с АГЭ значительно отличалось от ее значений у ЗЖ. Изменение амплитуды колебаний ФИ у больных с АГЭ свидетельствует о снижении способности ферментативных систем крови поддерживать гомеостаз этих соединений, что вероятно, и обуславливает дальнейшее нарушение метаболизма фосфоинозитидов. Это подтверждают данные исследования фосфолипидного, фосфопнозитидного обмена в ткани гиперплазированного эндометрия у больных с АГЭ. Причем, изменения фосфопнозитидного обмена в ткани 14

гинерплазированного эндометрия имеют противоположный характер их изменений в клетках крови. Так, содержание ФИ, ФИФ' в ткани пшерплазированного эндометрия соответственно в 1.67 и 1.47 раза выше по сравнению с; их уровнем в неизмененной слизистой матки. Вместе с тем, уровни ФИДФ, ФИДФ', ДГ, АК в ткани гиперплазированного эндометрия также достоверно отличались от их значений в неизмененной ткани эндометрия, Кроме того, показатели ФС, ФХ, ФЭА И СФМ в гиперплазированной ткани эндометрия имели достоверное отличие от их содержания й неизмененной слизистой оболочке матки. Сходные различия получены и при исследовании метаболитов АК - ПГ и ТХ в гиперплазированной и неизмененной ткани эндометрия. Одновременно отмечено, что все исследованные показатели фосфолипидного, фосфоинозитидного обмена у больных РЭ достоверно отличались от их значений в гиперплазированной ткани эндометрия атипического характера, имея одинаковую направленность изменения фосфолипвдов, фосфоинозитидов и их метаболитов.

Таким образом отмечается определенная зависимость развития АГЭ от уровня фосфоинозитидов, фосфолипидов и их метаболитов в клетках крови и ткани эндометрия. Все исследуемые фосфоинозйтиды, фосфолипиды и их метаболиты в клетках крови у больных АГЭ достоверно отличались от их значений у больных РЭ. Причем соотношение ИРЗ и ИРЗ' в макрофагах больных с АГЭ составило - 0,9:1,3, тогда как у больных РЭ - 1,4:2,7.

Полученные данные могут свидетельствовать о смещении процесса фосфорилирования ФИ в сторону образования ФИФ' и ФИДФ' причем при гидролизе последних образуются вторичные мессендежеры - ИРЗ', способные изменить активацию макрофагов как у больных с АГЭ, так и РЭ. Вместе с тем, результаты исследования свидетельствуют о том, что сходные нарушения показателей обмена фосфолипидов, фосфоинозитидов с клетками крови проявляются как в цельной

крови, так и в плазме. Обращает на себя внимание тот факт, что показатели фосфолипидного, фосфоипознтндного обмела в цельной крови у больших АГЭ, имея ту.же направленность их изменении, что и при РЭ, существенно отличались исследуемыми биохимическими показателями. Принимая по внимание, что содержание фосфоппознтндов, фосфолнпидов в цельной крови у больных с АГЭ достоверно отличалось от результатов у ЗЖ и больных РЭ,, возникает возможность использовать эти показатели не только для диагностики АГЭ. но и проведению дифференциальной диагностики между АГЭ и РЭ. Из этих показателен предпочтение в диагностике АГЭ должно быть отдано исследованию в цельной крови количества ФИ, соединении, принимающих непосредственное участие в реализации, различных звеньев онкогенеза, а также ФС - минорного компонента мембран клеток крови, регулирующего коммуникативные связи клеток крови с различными тканями. Исследования этих соединении в цельной крови позволит охарактеризовать некоторые ртороны метаболизма фосфоинозптпдов и"фосфол1ш'пдов в^органнзме больных с АГЭ. Нами было установлено, что снижение содержания ФП в цельной крови до 4,6±0,22 нмоль фосфора ФИ на 1 мг белка и увеличение содержания ФС до 2,9±0,25 нмоль фосфора ФС на 1 мг белка в 95.5% случаев свидетельствует о наличии АГЭ, что подтверждается клинико-инструмен-тальньш и гистологическим исследованиями. Также в качестве диагностического; теста можно использовать значения амплитуды колебаний ФИ в макрофагах, которые в 95.2% случаев свидетельствует о предраковом состоянии эндометрия (АГЭ). Кроме того, изменение амплитуды колебаний ФП в макрофагах может свидетельствовать о состоянии иммунной системы организма у больных АГЭ. Учитывая тот факт, что содержание ФП в цельной крови у больных АГЭ значительно ниже их значении у больных с;ЖГЭ, имеется возможность использования их показателен в дифференциальной диагностике между этими заболеваниями.

Таким образом, появление АГЭ сопровождается значительными изменениями не только фосфоинозптндного, но и фосфолннидного обменов в крови и ее компонентах, ткани эндометрия. Причем, метаболическая взанмосвязанность этих изменении клеток крови с тканью гиперилаяиронаниого эндометрия диктует разработку методов лечения выявленных нарушении. Вместе с тем. существующие до настоящего времени консервативные методы лечения, направленные на устранение факторов, вызывающих усиленную пролиферацию эндометрия у больных с АГЭ, не всегда приводят к удовлетворительному результату [Лашсек М.Р. е1 а1., 1994]. Это может быть связано с тем, что применение гормонотерапии в лечении больных с АГЭ направлено на устранение лишь одного из патогенетических звеньев развития этого заболевания. Учитывая полученные данные, следует отметить, что в консервативном лечении больных с АГЭ необходимо использовать различные средства для восстановления нарушенного фосфолн-пидного, фосфопнозктндного обмена.

Было проведено изучение результатов лечения у 50 больных АГЭ, которое осуществляли под контролем фосфон-иозптидного и фосфолнппдного обмена. Больные были разделены на две группы по 25 человек в каждой. Первой группе больных проводили общепринятую терапию 17-ОПК в течение 6 месяцев, после чего в течение 0 месяцев назначали норколут с 5 по 25 день менструального цикла по 5 мг 1 раз в день. Второй группе больных наряду с гормональным лечением по тон же схеме дополнительно через каждые 3 месяца в течение 1 года проводили импульсное внутривенное лазерное облучение крови гелий-неоновым лазером (ЛГ-75) 10 сеансов по 30 мин. на сеанс с одновременным внутривенным введением 20.0 мл липостабила. При изучении результатов проведенной терапии через 3 месяца от начала лечения у подавляющего числа больных из первой группы (24 чел.) и у всех больных из второй группы содержание фосфоииозитндов в различных биологических объектах отличалось от их значе-

ния до лечения. Причем наблюдалось значительное возрастание содержания в крови ФИ, ФИФ', ФС. При параллельном клнннко-ипструмеиталыюм и морфологическом обследовании у них не было диагностировано АГЭ. В отличие от этого у одном больной пз первой группы, исследуемые биохимические показатели в крови не отличались от их значения до лечения. Одновременно, при клиническом обследовании был диагностирован рецидив АГЭ, что было подтверждено гистологическим исследованием соскоба эндометрия. В связи с чем больная была прооперирована. Через 6 месяцев при изучении биохимических показателей фосфоннознтпвного обмена у 3 больных из I группы было установлено, что их содержание в крови незначительно отличалось от показателей до лечения, занимая промежуточное положение между значениями до лечения и через 3 месяца после лечения. Среди показателей фосфоинознтндного обмена наиболее значительные изменения наблюдались при сравнении количественного содержания ФИ, ФИФ'' и ФС. При клшшко-ннструментальном• обследовании у этих больных был диагностирован рецидив АГЭ, что было подтверждено гистологическим исследованием соскоба эндометрия. В связи с чем этим трем больным было произведено хирургическое удаление матки. У остальных больных I группы и всех больных II группы содержание исследуемых фосфоинозитидов незначительно отличалось от их показателей у здоровых женщин. При клннико-пнетрументальном морфологическом исследовании у них не было диагностировано рецидива заболевания. Через 9, 12 месяцев после проведенной терапии у 4 больных из I группы и через 9, 12 и 15 месяцев у 3 больных из И группы исследуемые биохимические показатели в изучаемых объектах стали занимать промежуточное положение между значениями у нелеченных больных с АГЭ и РЭ. что соответствовало клпппко морфологическим данным. Эти больные были также прооперированы.'-Следует отметить, что у больных с частично стабн лнзироваиными биохимическими показателями рецидива А Г.': 18

с было обнаружено. Таким образом неэффективной терапия ыла у 8(32%) больных из перлон группы и только у 3 12%) больных - из второй группы. Обращает на себя внп-тнпе тот факт, что такие представители обмена фосфолппп-ог» и ф'осфоинознтндов как ФС. Ф11 и ФИФ', в лимфоцитах [[)н вознпкноиеппи рецидива заболевания имели четкую теи-енцию к снижению их количества, или соответствовали их паченпям до лечения. Причем, во всех случаях рецндпЬа за-юлеванпя пли при отсутствии эффекта от проводимого лече-1ня имело место снижение значений указанных липпдов, что ¡ыло подтверждено клинико-инструментально гпстологиче-:кнмн исследованиями. Это позволяет использовать динамику удержания ФС, ФП и ФИФ' крови в качестве объективного контроля эффективности проводимой терапии, наряду с пс-юльзуемымн неннвазпвнымн инструментальными методами.

Таким образом, результаты проведенных нами исследовании позволили установить, что наряду с гормональными юрушениямп в патогенезе развития АГЭ значительную роль [грают нарушения обмена липпдов. Причем эти нарушения )бнаружены как в крови и ее компонентах, так и в ткани гн-лерплазпрованного эндометрия. Особенностью этих наруше-ли1 являлись как изменения количественного содержания 1)осфолнпндов, фосфоинознтидов и особенно их фосфорилн-юванных форм, так и их взаимосвязь с метаболитами. Полученные данные свидетельствуют о нарушении всего метаболизма липпдов у этих больных. Вместе с тем, определение содержания ФП и ФС в цельной крови, лимфоцитах и макрофагах позволяет значительно улучшить не только диагностику АГЭ, но п проводить высокопнформативный контроль при лечении этого заболевания. Клинически эффективным в консервативном лечении АГЭ явилось использование ВЛОК и лииостабила, вследствие того, что основное действие лппоста-бнла было направлено на стабилизацию мембран клеток и восстановление фосфолипидиого обмена, а действие ВЛОК -на интегральную перестройку метаболизма липпдов в нмму-

некомпетентных и других клетках крови. Полученные данные показывают, что комплексное применение гормонотерапии, БЛОК и липостабнла приводило к снижению пролифера-тпвнон активности организма, что проявлялось восстановлением количества липндов и их метаболитов до нормальных значении. Нормализация лнпидного обмена в сочетании со стабилизацией клеточных мембран способствовала более стойкому терапевтическому эффекту, чем при традиционном лечении.

выводы

1. Основными клиническими проявлениями АГЭ являются нарушения менструального цикла (меноррагни или метроррагни), которые имели место у 90% больных.

2. Информативность эхографического исследования в диагностике гпперпластнческпх процессов эндометрия составляют 86,0±4.96%, однако метод не позволяет достоверно верифицировать АГЭ. Гистероскопическая диагностика АГЭ составила 92,0±3,88%.

3. У больных с АГЭ нарушены не только количествен ные изменения содержания фосфолнпидов, фосфоннозитидов но и их взаимосвязь с метаболитами в крови и ее компонен тах по сравнению с их показателями у здоровых женщин.

4. Содержание ФС в цельной крови у больных с АН достоверно ниже, в среднем в 1,6 раза по сравнению с боль нымн РЭ. Использование данного показателя в комплексе инструментальными методами повышает точность днагностл ки АГЭ.

5. Комплексное применение традиционной гормонал! ной терапии в сочетании с БЛОК и лппостабилом способств\ ет нормализации содержания фосфоннозитидов. тем самы улучшая результаты лечения.

6. Показатели содержания фосфоннозитидов и ФС крови, оцененные в процессе лечения больных с АГЭ, мог

пужить критериями его эффективности, а также ранней дп-гностикп рецидива заболевания.

практические рекомендации, ;

1. Для более точной диагностики АГЭ у женщин, на-:одящн.\ся в позднем репродуктивном или перименопаузаль-юм возрасте, имеющих жалобы на нарушение менструально-о цикла (меиоррагия или метроррагия) целесообразно комплексно применять инструментальные методы (ультратуковое сканирование, раздельное диагностическое выскаб-шванне под гистероскопическим контролем) в сочетании с >пределеннем в крови содержания фосфоинозитидов.

2. Рекомендуется определять содержание фосфоинози-гндов в крови и ткани эндометрия у больных с АГЭ для улучшения диагностики этого заболевания.

3. Для повышения эффективности леченая АГЭ целесообразно традиционную гормональную терапию применять в комплексе с ннзконнтенснвным лазерным излучением и препаратами, содержащими фосфолипиды (лнпостабил).

4. Для выяснения эффективности проведенного лечения больных с АГЭ целесообразно в динамике определять в крови содержание ФИ и ФС.

список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Магнито-ннфракрасно-лазерная терапия в лечении гиперпластнческнх заболевании эндометрия у женщин репродуктивного периода// Радиотехнические тетради (спец. выпуск, Медицинская электроника) - 1995. - N9. - С.50-51 (соавт. Дамиров М.М.. Слюсарь H.H.).

2. Особенности фосфоинознтндного обмена у больных с птеринастпческимп заболеваниями эндометрия/Тез. докладов пленума Межведомственного научного Совета и Всерос-

21

списком научно-практической конференции "Пути развития современной гинекологии". - Москва, 1995. - С.125 (соавт. Дамиров М.М., Бакулева J1.П., Слюсарь H.H.. Впскашш С.Х.).

3. Использование сочетанпого лечения патологии матки/Тез. докладов конференции "Организационно-методические и дифференциально-диагностические вопросы клинической медицины". - Тверь, 1995.- С.175-176 (Дамиров М.М., Слюсарь H.H., Брянцева В.М., Васканян С.Х.).

4. К вопросу о влиянии нпзконнтенсивного лазерного излучения на ФИ - кнназную активность клеток крови и ткани при лечении фоновых, предраковых опухолевых заболевании матки/ Мат. VII Межреспубликанского научно-технического семинара "Применение лазеров в науке и технике". - Иркутск, 1995. - С.43-44 (Слюсарь H.H., Дамиров М.М., Васканян С.Х.).

5. Использование лазерного излучения в комплексном лечении атиппческойл'илерплазии эндометрия/ Мат.VII Межреспубликанского научно-технического семинара "Применение лазеров в науке и технике"..- Иркутск, 1995.- С.45-4С (Слюсарь H.H., Дамиров М.М., Васканян С.Х., Дебенскш' В.В.).

рационализаторские предложения по теме диссертации

1. Способ диагностики атипической гиперплазии эндо метрня//Рац. предложение N 1832 от 30.10.96 г.

2. Способ контроля за лечением атипической гппер плазии эндометрия// Рац. предложение N 1833 от 30.10.90г.

список сокращений

!

АТИПИЧЕСКАЯ ГИПЕРПЛАЗИЯ ЭНДОМЕТРИЯ - АГЭ ЗДОРОВЫЕ ЖЕНЩИНЫ - ЗЖ 22

»АК ЭНДОМЕТРИЯ - РЭ

иосфолнпиды - ФЛ

ГЮСФАТИДПЛИНОЗПТЫ - ФИ

ГЮСФАТ11Д11Л.ИН0311Т-3-ФОСФАТЫ - ФИФ"

1Ю(:ФАТПД11ЛПП03ПТ-4-Ф0СФАТЫ - ФИФ

1ЮСФАТИДИЛИНОЗИТ-4.5-ДИФОСФАТЫ - ФИДФ

РОСФАТНД11ЛИНОЗИТ-3,4-Д11ФОСФАТЫ - ФИДФ1

жшгомиелины - сфм

РОСФАТИДИЛХОЛИНЫ - ФХ РОСФАТИДИЛСЕРИНЫ - ФС Р О СФ АТИДИ Л ЭТАН О ЛАМ IIН Ы - ФЭА ЩАЦИЛГЛИЦЕРОЛЫ - ДГ ^РАХИДОНОВАЯ КИСЛОТА - АК 1РОСТАГЛАНДИИЫ ГРУПП - Е (ИГЕ), Р (ШТ2а) ГРОМБОКСАНЫ - ТХА2 ШОЗИТОЛ-1,4,5-ТРИФОСФАТЫ - ИРЗ Ш03ИТ0Л-1,3,4-ТРИФ0СФАТЫ - 'ИРЗ РОСФАТИДИЛИНОЗИТКННАЗА - ФИ-КИНАЗА