Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клинико-инструментальная оценка влияния даларгина на течение инфаркта миокарда

кубанский государственный медицинским институт имени красное армии

На правах рукописи ГРЕЧКИН Вячеслав Иванович

КЛ И Н И ко-И Н СТРУЛ1Е ШАЛЬНАЯ О ЦЕН КА ВЛИЯНИЯ ДАЛАРГИНА НА ТЕЧЕНИЕ ИНФАРКТА МИОКАРДА

14,00.06 — кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Краснодар — 1991

Работа выполнена в Воронежском государственном медицинском институте им. Н. Н. Бурденко.

Научный руководитель — доктор медицинских наук,

профессор Стушшцкий А. А.,

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Петрова Т. Р.,

член-корреспондент АМН СССР заслуженный деятель науки РСФСР, доктор медицинских наук, профессор Зборовский А. Б.

Ведущее учреждение — Московская медицинская Академия

им. И. М. Сеченова.

Защита"4 состоится « $$ » 199^года

в 10 часов на заседании специализированного совета К.084.06.01 в Кубанском государственном медицинском институте имени Красной Армии (350690, Краснодар, ул. Седина, 4).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке института.

Автореферат разослан « _19-^г.

Ученый секретарь специализированного совета

доктор медицинских наук Ю. Р. Шейх-Заде

ОЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

. Актуальность темы. К настоящем? времони доказана тесная взаимосвязь мевду обширностью очага некроза и тяжестью тэчопия инфаркта миокарда (Ш), частотой возникновения разль-шых ос-ожнений и уровней летальности (Автандилов Г.Г. и соавт., 1977} Чазов Е.И,. 1977; Виноградов A.B. и соавт., 1Р°1; Валенкевич Л.Н., Ле'шсина С.М. ,1290; Norrie R. et al., 1975 и другие), В связи с организацией специализированных палат и отделений и внедрением принципов интенсивного контроля за состоянием больных ИМ достигнуты значитэлыше результата в лечении этого заболевания. Широкое использование в практике моня-тошых систем, новых антиарлтшчесшк средств, злоктрормпульсноЗ терапии позволило снизить больничную летальность с 30-40 до 10-15 % ■ (Чазов Е.И., 1977; Руда М.Я.,.1981: Ступиицкий A.A., 1985; Голиков А.П.; 1991; Cyron с. , 1980 и другие). Изменилась и структура летальности. в связи с уменьшением ряска смерти от фатальных аритмий и возрастанием удельного веса сердечной недостаточности. Поэтому . интенсивно разрабатываются мэгодц лечения больных^ направленные на уменьшение рззшров шпешл п некроза миокарда (Чазов З.И., 1977; Афонская Н.И. и соавт.» 1978. 1981; Гва^а H.A. и соавт., 1979;Ру-да М.Я», 1981; Острогорский D.M. и соавт., 1981; Зборовский А.Б. и соавт.» 1985} Раыазанов Д.М. и соавт., 1990). Несмотря на определенные результаты, полученные при использовании нитратов, блокато-ров бега-адренергических рецепторов седаца, периферических ва?ча-лататоров, тромболитиков, дезагрегантов и антиокепдантов, проблема поиска нових, более э^екготных средств является актуально)»...

В этой связи пеоспекшзннм представляется применение опяовд-них пептидов (ОП) - звкефалинов и эндорфинов и их синтетических. аналогов. Примером удачного пояска стабильного пептида с лаканными свойствами является даларгин - первый в нашей стране синтетический

аналог эндогенных двй-авкефалшя (Титов М.И. и саавт., 1985). В окспаримептавдцх работах показано его гсолоеттвяыгаз воздействие • са тачопле ИМ, Оно объясняется влгсшпем далаигяпп на ряд пототоне-гэтеокяЕ звеньев эаболавашгя. Б развитии Ш, в частности, кэвеотов роль стресса и гиперфункция оикпгтР-адщшотюЯ сцстеет (Руда М,Я,, Заоко Л.П,, IS77;- Назрели I9S8), Кцтехолаетга тоэиадют акта-taigm детжкгевдго ряясязпяя' лрптеоо и ьденялатфтяяеи, Последит сатадалкует сроцооси' сантзза р АТ5 .(йгчюя Л,Т,, 1981; Мавр-'соа 0.3,, 1082). в сроэ очэродь, тзодс? г. царугапяя процессов •едхаболщзьа в тардаошюцэтэх, пзвраздев л и эпзампого я мэмбтш-с'ого авдаратои. Итагри является форудроваюиз pnam яввроза в сво-Д0Ч51О2 шшцэ я нарушение ос фудоцаА в цело»,) .(Моврсон Ф,8,, 1982„ 1934, 1230), Ддоюрген, взаимодействуя по всех уровнях с гипогала-^-гда^заюо-явДпочодакот^й сястсдай, овгюивеег я экепвримелго уо^иоо рлтистсзссорноо дейсгвиэ (Бойцов А,И, п соавт,, 1985; Лиш-W3¡ioB р,Б, йсоавт,, 1985; Афояокая Е,И, и-создт, ,.'1990; Голиков Д.,П, и соавг., 1990; Дворцин Г.Ф., 1990; Шгайлова О,Д. п соавт., I9SI), Оц ^гватаот пзрекисноа окисление лвдпдов и рктадаюсть ада-ндяагцнклвзы, сцигаег уровень цА'ЛФ в клетке, уменьшает pick воз-ржюшия адатдаЙ (Павленко B.C.., 1987), В- эксперименте обнаружено его шражеяиов цятрпротек.тивяре деИсгвле ори Ш, Под влиянием даларгша'снижается а. давность Ш, МВ-К®, ЛЩГ, ЛДГр AoÁT/и АлАТ. Ои огррнадааег ялощодь иокЬоэд, улучшав* низнеспоеобнооть. кардио- . циоцатов шртенфарктаой -зона, ровашеет выживаемость експаримеа-тальнцх кавог'их (Спэвушкад В,Д. и соавт., 1984, 1985; Афонекая H.1U, 1986; Пластов В,J. а соавт,, 1988. 1983а; Meopooji Ф.З.,Г989; Михайлова С ¿Д. и соавт,, 1991),' Показано, что оптимадьннй кардно-, протективный эффект препарата проявляется в дозах 10-16 ыкг/кг и SO^JOO ют/ttr (СлецуЕВШ! В.Д. и соавт., 1384, 1986),

Тг»вды' образом, ткззу-йдатц азюпврймэнталышг всолодоватф ло-мшо ааяиаяац пвобходяшсгя опрёделоипл сацпокалькосга ппятеггс-■пия дйлаогиаа для лочеиая бьлътгх Ш.

' Члодо кишичаом'Х нзбявдокий г псследоватй п этоЯ областл ос-гаатся аебо. ъщш. С учетом актуальности пооблё!,ш и прттМореттзос-га данных литерагурк ао эгоцу вопросу было продпргшято настоящее ' асолодойЗнйв,

Даль мбота. Опшдзлслео оозкохностей лспользовстпя дояарггеш о Вдьшеиснои лоченка Ш а разработка подходов к тдаиплдуаданому ого . аримоавмаа.Дая дастияеиня о то Л цолл бала поставлена задачи:

I* дз5ь оценку 'дзызиоааям'клинглескоа картшш Ш пет лечении Рваои&дзуаьами <э литературе дозами -даларгкна -15 мкг/аг и ТОО

2. Изучи»,влияние даларгина в указанных дозах па тозыерц очаг? цорзгонкя.

3. Оценить влияние даларгина на сократатзльиую фикцию мяокар-Да и гвмодинаиту.'

4, Исследовать динамку активности К$К,Щ^ЛДГрЛсАТ и АлАТ, швзкисиога окяслзния ллпндав.гемОсгаза под влшшнэн далапгяна. •.

5, С помощь» «атакапиескою моделирования па Э1Г.-1 разработал» краторш1 индивидуальных показаний к пазьачашэ даларгина болаш ЕМ.

Датчнзд новизна. В работе вдзрвыэ . - проведало клиническоо изучешю эффективности далармша пда Ш котодоа двойного плацебо на йротятании 30 дней заболевания;

• - в течений указанного а ре каин изучено влияние даларпша в дозах 15 шг/кг а ЮО маг/кг э оугаи из размера очага по рэяоййяш годами пресардвалыюго картирования й определения активности ряда ферментов - Ш, ДДГ, ДПГр АсАТ в АлАТ;

- кзтодаьа товраполшюй Грудной рзографип и одиоморн а ахо-вчкшогсафей азучзпо вгиякса дзлзегшзэ з яазаэата дозах на пати-

ивтти сократительное функции ыиовддав и гемодинамика;

- проверена сравнительная оцсяга доз р.адазргипа 15 даг/кг и 100 мкг/кг на течение Щ;

- применением дискрпыияантного анализа (ДА) в матеиатическоЯ модели па ЭВМ изучена индяви^альпая чувствительность болнщх к да-ларгину;

- предложен способ определения теда ИЛ по признаке«,!, оттекающим реактивность организма.

В результате проведения: 'исследований впарвие установлено,что:

1) далацгад не ухудшает клиническое течение Ш;

2) внутривенная капельная шфузия дала "стана в дозе 100 мкг/кг ' у части больных приводит к кратковременно^ достоверному снижению отераального.давления (АД), ударного объема (УО) и минутного объе-иа (МО), не влияя на частоту сердечных сокращений (ЧСС) и на изменяя последующего течения заболевания;

3) даларгая в дозах 15 ыкг/кг и 100 ыкг/кг устраняет лицйопо-над>, в в дозе 100 мкг/кг угнетает агрегационную активность .тромбоцитов;

4) дримененае дадаргина в дозах 15 ыкг/кг и 100 ыкг/кг не влияет ва разыерц очага поранения в общей совокупности больных Ш;

5) кардиопротектавное действие далаичша реализуется у чувств витальных к нему больных,соогавлявдих 1/3 от общей совокупности.

Практическая ценность работа; Применение даларгвда в дозах 15 мкг/кг в 100 икг/кг рационально при неослоЕнениом течении ИМ, Установлено, что а общей совокупности больных существуат лица, чувствительные и нечувствителыша к даларгкну. Показана целесообразность назначения далариша больнаи Ш с учетом индивидуальной чувствительности к препарату.

Апробация работы. Матариалы диссертации доложены на 1У Всероссийском съезде кардиологот (Пенза, 1991), на Х1У областной кояфе- •

релции терапевтов (Зогонах, 1991), заседаниях областных научных обшости кардиологсв и терапевт-щ (1991).

Структура работц. Диссертация состой'! из введения, о. лора ли-теготуш, опь^анил материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и списка литература. Работа содеютт 184 страницы, иллюстрирована 27 таблицами. 25 рисунками. Библиографический указатель включает 265 работ, в том числе 99 иностранных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 148 больных (127 «ужчин и 21 кенщияа) в возрасте от 31 до 85 лег с крудноочагоыш, трансцусзльпыч Ш. Средний возраст больных был 57,1±2,6 лет. Сродное время от пачола Ш до начала обследования равнялось Ю,3±1,1 часа. Диагноз заболевания ставился на основании критериев ВОЗ (1976). Локализация Ш в области передней стенки левого желудочка била у 95 больных, задней - у 53. В исследование не включались болыше с кардиогенным шоком, отеком легких, хронической недостаточностью кровообращения, систолическим АД менее 100 мм рт.ст. к моменту исследования» ЧСС при синусовом ритме менее 55 в ыин, синоауракулярной и атриовентрикулярной блокадами, синдромом слабости синусового узла, парокслзмальними желудочковые и наджелудочковими тахикардиями к моменту исследования. . сахарным диабетом, требующим лечения инсулином. У 71 % болышх обследонагае и лечение начато в первые 12 часов заболевания, у 23,6 % - в интервале от 12 до 24 часов, у 5,4 % болышх - от 24 до 30 часов.

В зависимости от дозы, и способа впадения даларгипа все больные были разделены на 3 группы.

I группа - 51 больной, получавший далэпглн внутривенно капель-

ио в дозе 100 ш'.г/кг масса тела I раз в сутки в течение 3 дней.

£ группа - 49 больных, получавших даларгин внутривенно в дозе 15 ыкг/кг масон тела I раз в сутки в течение 5 дней. У 18 из них внутривенное введение дзларгвна проводилось "болюсом".

И группа (контрольная) - 48 болышх, получавших внутривенно капельно изотонический раствор хлорида натрия в том ко объеме (150 ил) и с той ко скоростью (40 капель в минуту), что и у больных I и П груш. Обследование и лечение проводилось не годом двойного плацебо у .50 болышх, в том числе у 25 больных I и 25 больных Ш группы, Раздельно анализировались подгруппы больных, посоупивших в первые 12 часов и в целом за сутки, 8 также подгруппы с включением и исключением умерших.

Зсе больные получали необходимое традиционное лечение, включавшее обезболивающие препараты, нитраты, глюкозо-инсулино-калиеву» смесь, антагонисты кальция. В течение первых 20 "дней исследования исключались блокаторн бета-адренаргических рецепторов, анаболические гормоны, рибоксин. .

Влияние даларгииа на размеры ИМ оценивалось методами прекардн-адьного картирования ао Р.Магосо а Е.вг&игма' г и исследования активности ряда ферментов сыворотка крови - КФК, ДДГ, ДДГр АсАТ, АлАТ. Анализ прекардиального картирования проведен по расширенной • программе с включением исследования + ¿53,- цз ^>,-133+

? « Q/¡í¡ £зтг мат \ Исследование прово7

дилось до начала лечения, через 2 часа, а также во 2-5,11.20,30 дни заболевания.

Активность КФК определялась с пошщыо стандартных наборов фирмы ДАХЖ. до аацала лечения, через 2 часа,во 2-5 дни заболевания. Оп- . ре деление общей ЛДГ производилось с помощью спектрофотометра-26, разделение изоферыентов ДТ - методом дискэлектрофореэа в полкакри-

ламцаиом геле. Исследование проводилось до начал;) лечения, чс^хзэ 2 часа, а также во 2-5 и II дни заболевания. Активность АсАТ и АлАТ опредолялгпь с помощью стандартных наборов фипмы ШО-ЛА-Тсст до начала лечения, во 2. 5 и II дни заболевания.

Параметры гемодинамики оценивались ыетодоы тетраполярной грудной раографии но V.Kubi&k в модификации Ю.Т.Пушкаря (1977) па кардио-даниторе икпедансиоа 1С.Ш-1. Исследование проводилось до начала лечения, на 5, 10, 15. 20, 25 минутах глфузии препарата и в точение 30-35 шшут доело ее окончания, а также я 5, II, 20 и 30 дни заболевания. Сонрагктадькал функция миокарда изучалась методом одномерной охокав-диографии по H.Faigenbaum (1981) на эхокаппиографо ЭГО-01 с определением фракции изгнания и степени укорочения переда, j-заднего раз..,opa левого желудочка. Исследование проводилось до начала лечения, па 5, 10, 20, 30, 40 и 60 минутах наблвдеиня.

Состояние свертывающей системы крови оценивалось с помощью определения протромбинового индекса Квота, активированного частичного тромбопластанового времени а фибриногена. Лгрогациоиная активность тромбоцитов с ристошщипоы. тромбинСм и Ш определялась визуальным методом по А.С.Шитиковой (198'}). Содержание в крови малонового ди-альдегида определялось с помощью спектрофотометра~2б по Р.А.Тимир-булатову и Е.И.Селезневу (1981). Уровень ванилйлминдэльной кислоты в моче оценивался методом электрофореза на бумаге по В.В.Меньшикову и Т.Д.Большаковой (1966).

Статистическая обработка материала проведена с понопда. электронного вычислительного комплекса 1XI-0I02 с применением стандартного пакета программ СА1Щ. В зависимости от типа распределения использовались критерии Пирсона. Стьщпеята, Вилкоксона.- Достовёцннми считались различия при р<0,05.

С целью уточнения эффективности даларшна у больных Ш биле

построена математическая модель на основании дискримияантного многофазового линейного поаагового анализа на ЭБ'Л типа 133-1035 с арограшшы обеспеченней ЕМСР. Цияск-78 (Лахенбрук, 19751 Болч Б., Х^апь К.Дэ., 1973; Айвазян СЛ. н соавт., 1989). Критерия® отбора больаах для цоделарованпя бцли: локализация Ш в передней стенке. наличие во все сроки наблюдения показателей прекардиалыюго картирования л лабораторная дашшх, харпктеризудашс зону поражения. На Ы1и).ашсь болыто, ушршцэ внезапно в ранние сропя. Использовались данные о 51 больной с крупаоочаговым. трансмуралышм Ш. 15 больных относил 1иъ е I группе, 19 - ко П и 17 - к Ш,

В работа использовался даларгин, изготовленный цз экспериментальном предприятия мэдико-биологичвских препаратов АМН СССР. Для проведения исследований методом двойного плацебо на атом же предприятии препарат был зашифровав, Клиническая апробация даларгпяа проводилась в соответствии с инструкцией фармакологического комитета от 3.12.86 г. и протоколом И 2И-6156-4У3666 от 17.10.88 г. Апробировались дозы даларгии а 100 мкг/кг, рекомендованные в инст-пукции фармакологического комитета, и 15 мкг/кг, дапдиэ в клинике оптимальный терапевтический эффект при язвенной болезни (Смагин В.Г. и соавт., 1986).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИСОЩОВАНЩ И ИХ ОБОТДШИ

Влияние даларгин а на клиническое течение заболевании

Внутривевная капельная инфузия даларгина не вызывала аллерги-; ческах реакций или выраженных побочных явлений, требующих отмены препарата. К началу исследования ангиюзиые боли отмечались у 11,8 $ больних 1 группы, 12,2 % больних П группы и 15,7 % больных Ш группа. Бо 2-5 дна заболевания боли поитощшсь у 19,Б % больных X I1 гуппи. №,4 % больных II группа и 29,3 % больных Ш группы. В бо-

ле'о доздпив огокя забояошгяг (5-20 дтш) приступи яяггудпттх ЯсА отмечались у 15,7 % больше. I груд®, 2в,5 % большие П гпупла V 25 /5 больных Ш группы. Различия мезду группам по этим признакам по ьсо периода ноблгаоикя до <5ют статистически яоссапогянчп. даларгинз на фоне ззгрудишых болей на приводило к их заметному ослаблению. Эти данные согласуются с результатами исследований М.Б.Са-ьйванко, О.А.Кашова (1983) и А.П.Голикова и ооавт. (1990), также но получившие достоверного урэяения приступов зэгрудинных болей у больных ИМ, леченных даларпшом.

Рводшш-улцае течение ИМ имело место у 3,9 % больных I группа» 6,1 % больных П группы и 10,4 % больных Ш группы СР> 0,05) (таблД).

Таблица I

Осложнения у больных Ш в исследуемых грушах

Осложнения . 1 Далатжин_-.Контроль

• I группа ; а группа : 1-Е гтоппа:Ш группа я ■ •, ■% : п I $ ; л : % п. %

1. Рецидивирующее

течение 2 В,9 5 6,1 5 5,0 5 10,4

2. Недостаточность кровообращения П ст.

(ш Т.ШИр ) 18 35.3 10 20,4 29 28,0 21 43,2

3* Формирование аневризмы сердца 4 7>8 4 8,2 8 8,0 7 14.6

4. Мерцательная , • . аритмия 4. 7,8 3 6,1 7 7.0 I 2,1

5. Фибрилляция

желудочков ' I 2,0 I 1,0

6. Летальность I 2,1 I 2,0 2 2,0 6 12,Р

Формирование аневризмы левого желудочка отмечалось у 7,8 %

болышх I группы, 8,2 % больных П группы и 14,6 ^ больных Ш группы (Р>0,05). Преходящая .мерцательная аритмия погистрировалзсь у

7,8 % больных I груши. 6,1 % больных П грущщ к 2,1 % больных Щ

группы. Крупно-волновая фибрилляция желудочков имела место у I больного П группы. Достоверных различий гетда.группар по частоте воз-ншиювег'я различных нарушений ритма и проводимости на подучено, Тз-занпе заболевания осяотагаось развитием недостаточности кровообращения П ст, по кпир т. (1968) у 35,3 % больных Г группы, . 20,4 %■ больных И группы л 43,2 % бо.ташх Ш группы. В' период .госпитализация ' умерли 8 болышх. Летальность сведи рольных, получавших даларгми с той или иной дозо, составила 2 %, в контрольной группе - 12,5 ^»Различие было статистически.достоверным (Р<0,'05). В острый период И укевли 2 больных, получавших далариад( и Г больной контрольной группы, 5 больных контрольной группы уперли в подбетрый период заболевания. Причиной- смооти у 3 болышх явился впеаши разрыв «кокарда с' тампонадой сердца, у 2 больных - нпдрш «аокаэда и кордпоготшй шок, у I больного - омболия левой ветви легочной 'артораи, ез;е у I большого - ото'к легких и у I больного - прогрессирующая недостаточность кровообращения, •

Уровень летальности при ЕЛ определяется шогиыи факторами.Цер- .' востепенпоо значение имеют размори очага поражения (Автандилов Г,Г./

и соавт,, 1977-, Чазов Е.Л,, 1977; Виноградов А,В. л соавт,, 1981;

■ /

Ногг1а Я. et аХ. , 1975). Но номалрвакшм фактором является в соотношение мегду скоростью некротизоции и активностью рзпаратипшД процессов, определяемых типом рсакт5Шости (Малая Л.Т. и соавт/, 1907), Способность даларгвна ускорять сепаративные Процессы в миокарде доказана в эксперимента (Афонская II.И, и соавт,, 1986; Хлыстов В,В. а .соавт., 1988', Меерсон <5.3, и соавт., 1989), Косвенным признаком ускорения процессов репарации в организма является повышение числа лимфоцитов периферической крови (Лебедев К,А,, Поняки-яа И.Д., 1990). Достоверно большее число лим$оцитов периферической

вровн в 5 и II дни заболевания, выявленное наш у леченних даларгй-1)0м «Зольных, может сложить косвенно доказательством ускоренпя процессов венаранда в миокарде и в какой-то ыеое влиять на сппжеппа ло-талькостя, Снижевчп летальности вероятно. способствовало, установления i наших исследованиях достоверно более, дазкзя агрогацгоняоя

ШСТИСНОСТЬ ТКН'.боЦИОО . Я СЛСДОВЯТОЛЬНО, улуЧКНШЯа микроцптжуллцял

у (Зольней, долучавинх далзргип в дом 100 миг/кг Î15 s2+Тf4 сек тт I грунпо g.9,3±1.2 ср'< в И группе. ? <0,05). Иэ исключено, что дд-лаегш,' ycipaim неадекватное coofaocease tsstgy стрссе-явмптяруягяь ua il стррсс-реаллзукщии1 оаодак<?ми, пренягструвт ослоялекгтоку точе-ûiîkj згСодоваияд, обусдоташбйце^у дотайте уровня лэгш,постп.

В-)?и!тп'.;а .даяапгина, на размори очага порагеушя

О^снг.а вдяявнд дзлздояет m рчвмэрн Î?! осуя«?отчлятает> встодоя каьтисоюи;:^ л iicc.rc^GTîc«:tï пгсггп.пгста {or^nw» сыворотки крови.

jv.-.c лроп.у^по у 05 блгУж* с порста^Й локшшоацхей ИМ, аз икс у 56 больншг I груши. 25 большое П группа à 3-1 ¿ольицх'контрольной П гйугши. 7 25 больных I группы п 25 Йо.тг,--ша Ш грушц сбедидовааха а дшчевго проведено ¡птодоч дсоЯаого плацебо. Раздельно оцонявалдсь .результат;; у больных, посту давших в иоРиио 12 часов от начала оас5алонап:;я, а такяе у т>ссх посту гладях 'в иорзие cyiua. Epi: адалдзо р:судх.татст> ■зиделллгеь ттаг^гтгчта, характеризующие размеры'зопц пеареза (£Q+ SQSjîq^Cqs^) ); kqs ;

£3q+ 2sq3 , зоны цовсождсния est ), 30iiu кизноспособяого

2.Q + £Q3

ююкаию {«a.isn, £r' ),& гакгв показатель q/r=—-¿r----* oîpo-

ваидаЗ oooïhoîaeaaa зоны иекроса л doîhj гцзнсспособпого стокаряя. По результатам прокапдиадыюго картзровандл не выявлено достоверных различий кекду группами дояьяих. долучавилх далапгпи v той v.rsi йпоВ доэе, и.контрольной.

Анализ активности КФК. Щ\ Шр АсАТ я АлАТ тлк«е не выявил достоверного влияния дяларгина в дозах 15 чнг/кг и 100 мкг/кг. па« ра о не да "I/Результат;; вазах иоследот>еввЯ по оценке влияния далар-гшш на размеры Ш согласуются с данными А »И .Голикова и соавт, (1990), ^снользоиаввдк даларгин в дозе 40 от в первые сутки KJ! и не вошедавях при анализе динамики электрофкзиологпческого эквивалента некроза л активности МВ-КЙС положительного воздействия даларгшш «а s'j'ii показатели. Несоответствие результатов клидйческих и акопери-менталышх работ по тюпросу ограничения размеров очага поракепия с докощыо дадарпща. вероятно, объясняется невозможностью создать идентичные условия при их проведении.

Влияние даларгина на ..параметры геьгодииаштп..зд сократительной .(йущщки миокарда

Влияние даларгшш на параметры гемодинамики зависело от дозы препарата и скорости введения. Исследование АД и ЧСС проводилось у всех наблюдавшихся больных, тетраполярная грудная реография проводе-ца у 100 больных, одномерная ахокардиография - у 120 больных.

Гшеркинетаческвй тип гемодаяамики выявлен у 62,5 % больных, / эукинетический - у 34,1 %, гипокинетический - у'3,4 % больных. У / ■. больных Ш (контрольной ) группы внутривенное капельное «ведение изотонического раствора хлорида натрия практически либо не илияло на показатели гемодинамики и сократительной ©нкции миокарда, либо1' у части больных вызывало небольшое (Р>0,05) повышение АД, УО yt.MO к-40-60 шшутам наблюдения, возможно, за 'счаг нагрузки объедай.

Внутривенная инфузпя даларгина в доза 15 мет/кг больным П груд-пи на 5 минуте наблюдения приводила к снижению как А^аог , так и Л^диаст.' более выраженному при введении препарат^ "болюсом". Так, Лесист, снизилось со 134,5^3.59 до I2B.7_t2.75 мм рт.ст, (па 4,3

Р >0,05), а АД,,,..,,.,, , соответственно, с 93,25^3.35 мм dt.ст. до 90,26^,4 им вт,ст. (да 3,2 Р>0»05). Сниженио АД било ирзтковрз-кзапим (в точение 5-10 игиуу) с возврезток н исходным цифрам к 15-20 минуте наблюдения (рис.1).

Виутривешюз напольное введение дала таща в доза 100 мкг/иг (рис.1) больны и. I груши уя:е ¡п. 5 минуте наблюдения приводило к достоверному снижению АДСИ0Т< со 12?,5^3Д7 ми ст.ст. до II5,76i.3,4G ми рт.ст. (па 9.2 %, Р<0,05). а и 15 кану та до 106,75^2,76 ( па 16,3 %, Р<0,01), АДдйаст достоверно снижалось' в этой группе па 0,7 % (Р<0,05) к 20 минуте. Возврат АД к исходному уровню начинался сразу по окончании днфузви препарата (примерно на 25 минуте) и продолжался в течение 25-30 минут. Из 35 больних I группы, которым проводилось исследование АД на фоне ияфузии даларгина, сипяение его у 4 больных было значительным (на 40-50 мм рт.ст.), у II - менее выраженным (на 15-30 мм рт.ст.), у 17 - слабо оыраконным (на 5-Ю • мм рт.ст.)> Степень снижения АД не зависала от сроков заболевания И типа гемодинамики, по отмечалась прямая зависимость от дозы препарата. Не исключено, что различная реакция АД на инфузию даларгина была обусловлена исходным соотнопением между отрасс-лимитирующей и стресс-реализущей системами организма. Менее высаженное действие, а также его отсутствие у части 'болышх при повторных инфузяях, ве- ' ролтно, связано с пасицениам оплатных рецепторов, их своеобразной "блокадой" (Гуцол A.A., Кондратьев Б.Ю., 1985). Мы не обнаружили щ-дулируюцего влияния даларгина на АД, отмечаемого некоторыми исследователями (Гуцол A.A.. Кондратьев Б.Ю., IS86; Михайлова С.Д. и соавт., 1991). Анализ динамики АД на протяжении 30 дней наблюдения выявил достоверное снижение ого со 2 дня по отношению к исходному в контрольной группе и выраженную тенденцию к достоверному снижению по сравнению с исходным АД в группах с введением даларгина. Мы не по-

33 н

X s

<r>

<JÛ

о

со

о ru

m

CD

ю

I«

—I-1-1-1-1-Г

2 ° 2 Q о

S 00 40

/'load ww/tfy

и

W

о

К

fes

ы

r-t

g

8

t>>

ц & о

8 й

о

w о Ü

к W '

H ^

щ s

о о

Vf V

Рч fit

1 » t

r< si

•.о

M

I

о tí m

В Й

I I

Ш □

й

■ Ь и

со Р

Я ш « g

s ~ tó fl> г п ё g

в «

И о

s i g В

I S

ТО (О

Р-5 'И

Т)

W

s ^

ы \á я _

Я О

äs

g (h

лучили достоверного .влияя!«! разных доз даларгина на ЧСС, отмоченного некоторыми ирс.ладопатвлямн (Свморан ко М.Б., Карпов Ю.А., 1933).

' Длинна даларгина па показатели 70. Л!, МО, СИ зависело от доги препарата. Ипфузйя даларгина в дозе Й мкг/кг существенно но влияла па показатели гемодинамики, Капельное 'введение даларгина в доза 100 мкг/кг инзпроло достоверное снижение ТО и МО к 15-20 минутам наблюдения. Возврат к иоуод!шм показателям начинался по окончании иифу-зии препарата п продолжался в течение 30-40 минут. Снижение СИ на фоне 'аналогов эакейалииор некоторыми авторами расценивается как цротек-тшпюа дейатваа последних ц критический период острого нарушения корена г ного кровотока (Таланкина И.Е., РогацкмП Г.Г., Рябишщ В.А., Пакелно Б.Я., 1386). .

Ми по обнаружили зависимости измепопий 70 и ПО на фойе введения даларгина от типа-гомодипашки. Но сиявлена определенная взаимосвязь

динамикой о тих показателей а динамикой АД. 7 большой части больных сниуоиие АД сопроеовдолось и сшшциои 70 ц МО. Лииь а одииачшис наблюдениях эта взаимосвязь нарушалась:, снижение 70 не сопутствовало . с'пииони» АД,

' Таким образом, депрессия АД, 70, Ш под влиянием даяэрпша носила крзтковрзмзкгнгЛ характер. Необходимости в медикаментозной коррекции, как правило, йо возникало. Повторные инфузии далариша вызывали у большой части больных менее выраженное снижение АД, 70 и МО, что объясняется'дефицитом эндогенншс ошсефалинов' в первые часы и сутки от начала заболевания И насыщением специфических оплатннх рецепторов в последувдом (Слэпушиаа В.Д, и соавт., 1985; ЕаГроь А,Я., Ганелина И.Е., 1983; Гуцол А ,АМ Кондратьев БД),, 1980).

В наших исследованиях не обнарушю. достоверного влияния даларгина' на 7НС, фракцию изгнания и степень укорочения передне-заднего размера левого желудочка, В то же время, по данным А.П.Голикова и

соатзт., 1330, у больных II! при лечении даларгиюы происходило опционно сокрзтитолыюЯ функции шюканва в .трэтнЗ леиь заболеиаиая.

Исследование антистрессорной активности даларгина и

тзллянид его на li'poucuou цорокисы>го окислчипл лкпидрр

Несмотря на то. что стресс-лимитнругацая активность даларгина и других энкс(]алинов подтверждена в экспериментальных- Цлекминская Л.Л., Кондратьев Б.Ю., Следушкяв В.Д«, 1986; Дворцм; Г.Ф., 1990; Klee W. et al. . 1976; Sharma S. et al. , 1977; -Madden 3. et al. , 1977; Amir s. et al- IS80) и клинических (Голлкои A.П. и соавт.', 1990) исследованиях, мы не обнаружили достоверного влияния.препарата на уровень ваналилшшдзльной кислоты мочи (12,53^1,64 мкмоль/сут в I группе, 14,20±1.29 (¿кмоль/сут - во Б и II,24^0,92 мкмоль/сут в Ш группе, Р>0,05).

Однако нами установлено, что число лимфоцитов в 5 и II дни наблюдения у больных ИМ. получавших даларгия в дозах 15 мкг/кг я 100 мкг/кг. достоверно выше аналогичного показателя в контрольной группе.-Так, уровень лимфоцитов, в процентах в пятый день заболевания составил в I груше 24,45±1,44, ро П - 22,06*1,37, в Ш . -19,54±1,02 (Р<0,05). Известно, что стрессорная реакция сопророа-дается лим$опенивй (Селье Г., I960). Последняя связайа с миграцией. лиыфоидных клеток из периферической крови в костлий мозг, лимфатические узлы и ткани (Горизонтов П.Д. и соавг., 1980). Таким обра-, зом, факт достоверно большего, чем в контроле, числа лии|>оцитоб у больных 'ИМ, леченных далапгином. может косвенно отражать антистрес-сорную направленность препарата.

Исследование содержания малонового диальдегдда в крови не выявило достовешых различий по данному показателю среди больных анализируемых групп (3,43^0,66 ыккатэл/л в I группе и 3,77±0,41 мккатал/я в контрольной группе, в третий день заболевания,Р> 0,05).

Опенка и)шитщдуальной чувствительности болышх к ДМ;1Ж1ШУ- АО_.Ж3УЛь-'га-Та-М математического , моделирования

В поисках отпета нп вопрос о возможных механизмах протомив • ного действия дпларгина при Ш бал применен метод математического ноделнровшгая па ЭВМ с использованием дисттимтняитного апплнзя (ДА). - '

Для ДА били вздги 25 количественных и качоствошшх покпзпте-лей. характоризук;их каждого больного при поступлении. При их подбора предпочитались те» которые отрасли состояние зоны попажэиия миокарда или могли влиять на н-е. Но I этапе ДА в зависимости от тачания Ш, состояние при выгшеке 51 больной был разделен нами па 3 класса тяжести: класс А - легкое течение, класс В - средней тя-яэсти, класс С - тяжелое точеппо. Дшныа о болышх рассматривались как точки в многомерном пространство, координатами которого являлась сами вводимые показатели. В результате процедуры ДА било получено решающее правило, позволявшее ЭВМ разделить гиперплоскостями классы тяжести А, В, С мэ:кду собой (рис.2). Совпадение класса тяжести, определенного нами и ЭВМ, произошло в 88 % случаев. Совпадение по "скользящему экзамену" - вычислительному эксперименту по сопоставлению заключений эксперта ц ЭВГ.1 по оценке тяяасти кавдого больного - наблюдалось в 76 %. Получении в цифры свидетельствовали о достаточно высокой надежности модели.

Традиционный статистический анализ показал, что наиболее значимые различия маяду классами тяжести А, В, С получены при сравнении их по показателям прекардиального картирования (дз^

иэт ; 135 + 2303 ), уровню лимфоцитов и ферментов крови,характеризующим течение некротических и репаративных процессов в миокарда. Следовательно, переход больных из класса с более тяжелим течением Ш в класс с более легким течением под влиянием далнпгина

си

с*: 4,5 -

а X 3.6 -

л:

а> 5: 2.7 -

о 1.8 -

о.

а>

с: 0,9 -

о:

с5 0,0 -

ьс

о си -0.9-

т

■в: X -1.8 -

0 1 -2.7 -

а

V: -3.6 -

с с

з с

г 94Л

1 л

—I I '"I—I—I—!—?—:—:—;—г-—I—I—!—I—г~1—т—;—г—;—

-7,8 -6.6 -5.4 -4.2 -3.0 -1.8 -0.6 0.6 1.8 3.0 4.2 5.4 -7.2 -6.0 -4.8 -3.6 -2.4 -1.2 0.0 1.2 2.4 3.6 4.8

• Каноническая переменная 1

1 - класс тяжести А'

2 - класс тяжести 3 * |

3 - класс тяжести С

Рис.2.РАЗДЕЛЕНИЕ БОЛЬНЫХ ЛНЗАРКТОЯ-МИОКАРДА НА КЛАССЫ ТйКЕСГХ А. 3,

Д/ЕШМЛНАНТНОГО АНАЛЛЗА

ПО РЕЗУЛЬТАТАМ

>

з

по ueiaanaawg правилу в математической модели на ЭВМ означал изменение в течении этих процессов, т.о. реализацию карднопгатективиых свойств препарата.

На П этапе ДА на основании репагацего правила били выделены 2 подгруппы больных - чувствительных и нечувствительных к даларсину и определена чувствительность к невд у 150 гипотетических больных. Критерием чувствительности к даларгину была его способность изменять класс тякести Ш при назначении или отмена препарата у конкретного больного. По результатам ДА 37,5 % больных оказались чувствительными к дозе даларгина 100 мкг/кг. 22,9 % были чувствительны одновременно и к дозе 15 миг/кг, а 14,6 % - только к дозе 100 мкг/кг. Наличие исходной чувствительности к даларгину обусловлено, вероятно, исходным соотношением стросс-лнмитирующих и стресс-реализукцих систем организма (Ыеерсон $.3., 1985).

Таким образом, использование катематической модели на ЭВМ позволяет проводить лечение даларгинои больных Ш с учетом индивидуальной чувствительности к препарату.

ВЫВОДЫ

1. Применение далапгина в дозах 15 мкг/кг и 100 мкг/кг у больных инфарктом миокарда не оказывает отрицательного влияния на течение заболевания, что обусловливает возможность его включения в комплексное лечение.

2. Даларгин в дозе 15 мкг/кг не изменяет параметры сократительной функции миокарда ц гемодинамики, только в дозе 100 мкг/кг

.. у части больных ведет к кратковременному снижению артериального давления, ударного и минутного объемов.

3. Выявлено положительное действие даларгина, выражавдееоя

в угнетении способности тромбоцитов к агрегации и устранении лмн

фопвнии.

4. Даларгш в дозах 15 мед/кг и 100 мкг/кг но влияет на. •размета очаго поражения.

5. Даларгин не изменяет активность КФК. ДЦГ, ДЦГр АсАТ, на влияет на процессы перекиспого окисления липвдов, уровень вонилил-ишидальной кислота мочи.

6. Предложен способ определения типа инфаркта миокарда в перине сутки заболевания по признакам, отражающим реактивность организма.

7. Разработки и:етод гшявлоппя индивидуальной -чувствительности больных г. даларгииу с погдаьа математического моделирования на ЭВМ: чардиощ-отективное дойствво препарата в дозе 100 миг/кг реализует-

у 37,5 а в дозе 15 миг/кг - у 22,9 % болышх.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКСШШДЦШ

Применение даларгина в остром периоде неослояшенного Ш о целью реализации его кардиопротективнкх свойств целесообразно проводить с учетом индивидуальной чувствительности больных к препарату, которая может быть определена в математической модели на ЭВМ с использованием дисктишшантного анализа.

ПУБЛИКАЦИИ

1. Клинико-шютрументальная оценка влияния даларпша на течение инфаркта миокарда / в соавт. с Грековой Т.Н. и Стушшцким А.А., Воронеж, мед. ин-т. - Воронеж, 1991.- Деп. в ВНИШИ 5.08.1991,

Л П 21650.

2. Влияние даларпша на гемодинамику при инфаркте миокггрда// Диагностика, леченио. диспансеризация, реабилитация при терапевтических плболовашшх. Новое в диагностике и лечении: Тез. докл.

14 обл. кои£). терапевтов, 29-30 мая 1991 г. - Воронеж, 1991.'

3. Хоррокцпя дзларгявоы дефицита стросс-лиьитарувдшг пептидов дрл арптипесЕоа схшдрсиа ) в соавт. с ГроксвоЗ Т.П.. Стушшц-кни Д.А., Винокуровой О.В.. Тйратиповой Т.Н. П Актуальные вопросы диагностика а деления нарушений рлтиа п проподашости сердца. Подо-" статочнссть ЯЕЭЕСсЗсзщаппя:- Тез. докл. <1 ВсарсссаЯсаого съезда адр-диологов 25-27 сентября 1991 г. - Пензе, IS9I.

d. Способ определения иддииддуальпоз чувствительности к Дялао-гипу при инфаркте миокарда/ в соавт. с Грековой Т.И.. Раскиным В.Г.. ГаскияоЗ Е.В., Еарватспко ПЛ.,' Стуоппцкиц Л.А. - Воронеж, мед. иптТ. - Вороная, 1991. - Деп. в ШИШ. Д Я ]LjLOjL@

00x84/16 объем 1 п. п. тираж 100 заказ 25874»

Типография * Транспорт* Управления печати и массовой » информации Воронежского облисполкома