Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Эффективность терапии даларгином больных ишемической болезнью сердца при медикаментозном лечении и коронарной ангиопластике

I 1

На правах рукописи

БЫДАНОВА Софья Сергеевна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ ДАЛАРГИНОМ БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОИ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА ПРИ МЕДИКАМЕНТОЗНОМ ЛЕЧЕНИИ И КОРОНАРНОЙ АНГИОПЛАСТИКЕ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ижевск - 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: заслуженный деятель науки

Российской Федерации, доктор медицинских наук, профессор Лещинский Лев Александрович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Зубарев Михаил Анатольевич доктор медицинских наук, профессор Филимонов Михаил Алексеевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Казанский государственный

медицинский университет»

Защита состоится « » июня 2005 г. в--^ часов на заседании диссертационного Совета К 208.029.02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», по адресу: 426034, г. Ижевск, ул. Коммунаров, 281).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «ИГМА Росздрава»

Автореферат разослан мая 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета, кандидат медицинских наук, доцент

Казакова И.А.

¿HS0WO

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Статистические исследования последних лет свидетельствуют о том, что более 50% населения в возрасте от 65 лет страдают сердечно-сосудистыми заболеваниями (Л.А. Бокерия и др., 2002). В России, по данным разных авторов ежегодно ИБС диагностируют у 2,5-5,8 млн. человек, смертность же от ИБС составляет до 30% общей смертности (JI.A. Бокерия, Р.Г. Гудкова, 1999; Т.Б. Дмитриева, 1996). В связи с процессом старения населения в мире эта тенденция будет усиливаться (С.Р. Гиляревский и др., 2003). Таким образом, одним из наиболее актуальных вопросов современной кардиологии является предотвращение острых коронарных катастроф и коронарной смертности, основанное не только на снижении летальности при остром инфаркте миокарда (ОИМ), но и на уменьшении частоты его развития при прогрессирующей стенокардии (ПС).

Нестабильная стенокардия (НС) составляет около 75-80% всех эпизодов острой коронарной недостаточности в широком смысле этого слова. Риск развития ОИМ при нестабильной (в частности, прогрессирующей) стенокардии резко возрастает, даже при адекватной терапии этот риск велик: от 5 до 50% (A.A. Затейщикова и др., 2000). В связи с этим поиск путей снижения частоты развития ОИМ при НС (H.A. Грацианский, 1996,1997) является важнейшей задачей современной кардиологической теории и практики.

Морфологической основой НС (в частности, ПС) является разрыв атеросклеротической бляшки, реже - разрыв эндотелия и тромбоз, возникающие на фоне активации стрессреализующей (СРС) и истощения стресслимитирующей (СЛС) систем (J.M. Mann, М. Davies, 1997; H.A. Грацианский, 2000; Ю.Б. Лишманов, 1997). Концепция СЛС заключается в том, что организм располагает системами опиоидных пептидов (ОП) с цитопротекторными свойствами, мобилизующимися при патологических состояниях и ограничивающими активность стрессорной реакции. В связи с этим, в литературе нашел отражение, в основном в экспериментальных данных (Б.М. Шлозников и др., 1990), вопрос I различных

заболеваниях относительно нового класса биологически активных веществ -ОП, вырабатываемых в некоторых структурах головного мозга, и их синтетических аналогов (синтетического аналога лей-энкефалина - даларгина).

Первоначально дапаргин (Д) начал использоваться в клинике в гастроэнтерологической практике с целью усиления процессов регенерации тканей (О.Б. Ильинский, 1987; В.Ф. Булычев, 2000). Д обладает выраженным противострессорным (Е.Д. Гольдберг, 1988; Ю.Б. Лишманов и др., 2003), антиаритмическим и антиишемическим действием в эксперименте (Y. Lishmanov et al., 2000; С.Д. Михайлова, 1997). В кардиологической практике область применения Д ограничена в основном терапией артериальной гипертензии и ОИМ (А.Н. Кирьянова из нашей клиники, 2003).

Главенствующее место в терапии ИБС до настоящего времени еще занимают консервативные (терапевтические) методы, но в последнее время все большее распространение получают хирургические и эндоваскулярные методы лечения (О.В. Аверков, 2000; H.A. Грацианский, 2002; Е. Braunwald 2002). В настоящее время наиболее часто используемыми при ИБС эндоваскулярными методами лечения являются чрескожная транслюминальная баллонная коронарная ангиопластика (ЧТКА) и стентирование коронарных артерий (И.С. Явелов, 2005). Основным эффектом данной операции является восстановление коронарного кровотока и адекватной оксигенации ишемизированного миокарда, что может вызвать и повреждающий эффект в виде так называемого реперфузионного синдрома (PC). Основным механизмом в развитии PC является процесс активации, как и эффект «вымывания» из очага некроза или очаговой дистрофии субстратов перекисного окисления липидов (ПОЛ), что приводит к повреждению клеток сократительного миокарда, эндотелия коронарных артерий и специфической проводящей системы сердца.

В связи с этим, в частности и для уменьшения риска вышеуказанных осложнений необходимо расширение применения препарата Д при ИБС, в частности такой ее формы как прогрессирующая стенокардия и при проведении ЧТКА и стентирования1. ПргС применении Д в комплексной терапии ПС и при

включении Д в схему подготовки и послеоперационной поддержки больных ИБС при проведении ЧТКА и стентирования коронарных артерий можно ожидать клинический эффект в связи с его противоболевым (собственно опиоидный эффект), кардио- и органопротекторным действием.

Целью исследования явилось обоснование применения дапаргина в комплексной фармакотерапии ПС, а также при проведении ЧТКА и стентирования коронарных артерий.

Задачи исследования

1. Изучение влияния Д на клинические параметры ИБС при ПС и проведении ЧТКА.

2. Изучение влияния Д на уровень тревожности и депрессии у больных при ПС и проведении ЧТКА.

3. Изучение влияния Д на лабораторно-инструментальные параметры у больных при ПС и при проведении ЧТКА.

4. Оценка действия Д на диастолическую и систолическую функцию левого желудочка.

5. Установление профилактического действия Д на формирование осложнений при ПС и проведении ЧТКА, в т. ч. уровня предотвращения ОИМ при ПС.

6. Оценка эффективности включения Д в схему подготовки и послеоперационной поддержки больных ИБС при проведении ЧТКА и стентирования коронарных артерий.

7. Выработка критериев практического применения, установление уровня оптимальных дозировок и структуры курса лечения Д при ПС и проведении ЧТКА.

Научная новизна

Впервые применен даларгин в составе комплексной терапии ПС, а также в схеме предоперационной подготовки и послеоперационной поддержки при проведении ЧТКА и стентирования коронарных артерий с кардиопротективной, антиоксидантной и обезболивающей целью.

Впервые установлено нормализующее действие даларгина на диастолическую и систолическую функцию левого желудочка при ИБС.

Установлено корригирующее действие даларгина на дисперсию интервалов QT и JT при ПС, а также - во время и после проведения ЧТКА.

Впервые изучено антиоксидантное и мембранопротективное действие даларгина при ПС и ЧТКА. Применены метод активированной хемилюминесценции и оригинальная методика оценки стабильности клеточных мембран, предложенная сотрудниками кафедры госпитальной терапии Ижевской государственной медицинской академии JI.A. Лещинским, P.M. Валеевой, A.M. Воронцовым (патент на изобретение RU 2102766, 1998г.; приоритет от 16.06.1995 г.).

Было также установлено благоприятное, в клиническом смысле, действие даларгина на уровень тревожности и депрессии при ПС, и после проведения ЧТКА со стентированием коронарных артерий.

Установлен уровень предупреждения (предотвращения) ОИМ при ПС при включении даларгина в комплекс терапии ПС.

Практическая значимость. В работе установлена эффективность применения даларгина в составе комплексной терапии ПС, а также - в схеме предоперационной подготовки и послеоперационной поддержки при проведении ЧТКА и стентирования коронарных артерий. Предлагаются и обосновываются уровень суточной дозировки даларгина и курсовые схемы терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

Комплексная терапия ПС и схема предоперационной подготовки и послеоперационной поддержки при проведении ЧТКА и стентирования коронарных артерий с включением даларгина способствует более быстрому обратному развитию болевого синдрома, уменьшению потребности в нитратах, повышению толерантности к физическим нагрузкам, уменьшает проявления хронической сердечной недостаточности (ХСН) по классификации NYHA, способствует стабилизации клеточных мембран и снижению уровня ПОЛ,

нормализации дисперсии интервалов ОТ, .1Т и диастолической и систолической функции левого желудочка, уменьшает уровень тревожности и депрессии, а также снижает частоту развития ОИМ у больных ПС.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на международном семинаре «Ангиопластика и стентирование коронарных артерий в лечении ишемической болезни сердца» в 2003 г. Ижевск, на V научной конференции молодых ученых «Аспирантские чтения - 2004», г. Самара и на совместных заседаниях кафедры госпитальной терапии, кафедры внутренних болезней с курсами лучевых методов диагностики, лечения, ВПТ ГОУ ВПО «ИГМА Росздрава» и врачей ГУЗ РКБ№3 в 2005 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ. Поданы заявки на изобретения: «Способ профилактики тромбообразования при проведении коронарной ангиопластики и стентирования» № 2004124988 от 16.08.2004 и «Способ профилактики аритмического синдрома при прогрессирующей стенокардии» № 2004117851 от 10.06.2004, получено положительное решение о выдаче патента от 05.05.2005.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику специализированных отделений ГУЗ РКБ № 3 Удмуртской республики -отделения коррекции неотложных состояний, отделений (№ 1, 2, 3) инфаркта миокарда, отделения ишемической болезни сердца и отделения рентгенохирургии, а также в работу кардиологических отделений МУЗ МСЧ «Ижмаш». Материалы диссертации используются в преподавании курса госпитальной терапии ГОУ ВПО «ИГМА Росздрава»

Объем и структура работы. Диссертация содержит 171 страницу машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственного исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 74 таблицами и 14 рисунками. Библиографический указатель включает 237 источников, из них 81 зарубежный.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Для решения поставленных задач были проведены динамические комплексные исследования у 124 больных ИБС.

Под наблюдением находились только мужчины в возрасте до 75 лет, со стабильной стенокардией напряжения и с прогрессирующей стенокардией напряжения. Работа велась на основе информированного согласия больных в соответствии с международными этическими требованиями ВОЗ (правила GCP- Good Clinikal Practice), предъявляемыми к медицинским исследованиям с участием человека (Женева, 1993). В ходе рандомизации все больные были разделены на следующие группы: группу № 1, состоящую из 64 больных с прогрессирующей стенокардией, 32 из которых вошли в основную подгруппу и 32 в контрольную, и группу № 2, состоящую из 60 больных со стабильной стенокардией напряжения, перенесших операцию ЧТКА и стентирования коронарных артерий (30 пациентов вошли в основную подгруппу и 30 в контрольную). Пациенты подгрупп сравнения получали общепринятую терапию, а в основных подгруппах в схему традиционной терапии был дополнительно включен даларгин в течение 5 дней при ПС и в течение 6 дней при ЧТКА, причем первая инфузия проводилась непосредственно перед операцией. Даларгин применялся способом внутривенного введения в кубитальную вену 1 раз в сутки, раствор готовился ex tempore на 100 мл 0,9% раствора NaCI. Скорость введения препарата составила 10-15 мкг/кг/ч, в день (сутки) вводилось 2 мг, максимальная суточная доза - не превышала 3 мг/сут.

В группе № 1 средний возраст основной подгруппы составил 51,81 ±1,51 года, а в контрольной подгруппе средний возраст составил 51,97±1,49 года. Достоверных различий по возрасту, клинике ПС, наличию артериальной гипертензии и факторам риска в сравниваемых группах не было. В группе № 2 средний возраст основной подгруппы составил 51,93±1,35 года, а в контрольной подгруппе 51,96±1,42 года соответственно. Достоверных различий по возрасту, тяжести клинических проявлений ИБС, наличию артериальной гипертензии и факторам риска в сравниваемых группах не было (табл. 1).

Таблица1

Сравнительная характеристика групп при ПС и ЧТКА_

Показатель ПС ЧТКА

Контрольная группа, п=32 Основная группа, п=32 Р Контрольная группа, п=30 Основная группа, п-30 Р

Возраст, годы 51,81 ±1,50 51,97 ±1,49 >0,05 51,96 ±1,42 51,93 ±1,35 >0,05

Койко-день 21,19 ±1,36 16,31 ±1,23 <0,01 23,73 ±1,27 20,10 ±0,76 <0,05

Ухудшение, дни 5,48 ±0,79 3,69 ±0,83 >0,05 - -

ФК * стенокардии при поступлении - - - 2,60 ±0,09 2,53 ±0,12 >0,05

ФК" стенокардии при выписке 2,74 ±0,11 2,39 ±0,13 <0,05 1,33 ±0,22 0,77 ±0,16 <0,05 <*>

ФК' ХСН (ЫУНА) при поступлении 3,25 ±0,09 3,16 ±0,12 >0,05 2,60 ±0,09 2,47 ±0,12 >0,05

ФК' ХСН (ЫУНА) при выписке 2,52 ±0,15 2,03 ±0,15 <0,05 Н 2,03 ±0,13 1,40 ±0,15 <0,01

* ФК - Функциональный класс

При ЧТКА, в основной подгруппе в среднем во время каждой операции, ангиопластике подверглось 1,4 коронарных артерий, а в контрольной подгруппе 1,5 артерий (различия незначимы).

Оценка клинического статуса больных проводилась на основании балльной системы оценки частоты ангинозных болей, потребности в дополнительных нитратах, степени снижения толерантности к нагрузкам, выраженности одышки и уровня тревоги и депрессии (по госпитальной шкале тревоги и депрессии HADS). Степень хронической сердечной недостаточности оценивалась по классификации NYHA (тест 6-минутной ходьбы). Важным интегральным показателем позволяющим оценить эффективность терапии, являются также такие клинические исходы как развитие ОИМ и смерть.

Лабораторный контроль включал серийное определение показателей лейкоцитоза, СОЭ, уровней ACT, АЛТ, КФК-МВ, фибриногена, ПТИ, АВР.

Специальные методы исследования включали определение дисперсии интервалов QT, QTc и JT, JTc, определение интегрального показателя уровня ПОЛ (методом активированной хемилюминесценции) и оригинальную

методику оценки стабильности клеточных мембран к перекисному гемолизу, предложенную сотрудниками кафедры госпитальной терапии Ижевской государственной медицинской академии (патент RU №2102766 Cl, 1998г.).

Исследование показателей кардиогеодинамики, систолической и диастолической функции левого желудочка проводилось эхокардиографически по общепринятой методике на 1, 5 и 15 дни пребывания в стационаре при ПС, а во второй группе накануне проведении ЧТКА, на 5 день после процедуры и перед выпиской на аппарате «Hewlet Packard».

Контроль клинических и лабораторно-инструментапьных данных проводился на 1, 5 и 15 дни пребывания в стационаре при ПС, а во второй группе - накануне проведении ЧТКА, на 5 и 15 дни после процедуры.

Для определения достоверности различий между сравниваемыми параметрами использовался критерий Стьюдента. Статистически достоверной считалась разница между параметрами при значении критерия Стьюдента более 2 (р<0,05). Попарную взаимосвязь между непрерывными и независимыми признаками определяили методом корреляционного анализа. Статистическая обработка производилась с помощью электронных таблиц Excel 2003 на компьютере Celeron 1000. Относительный и непосредственный риск развития неблагоприятных исходов рассчитывался согласно монографии В.В. Двойрина и др. (1985). Работа отредактирована и отпечатана при помощи текстового процессора редактора «Microsoft Word».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

Динамика частоты и выраженности ангинозных болей при ПС и при проведении ЧТКА характеризовалась достоверно более значительным снижением в основных группах на 5 и 15 день (рис. 1 ).

При анализе болевого синдрома при ПС выявлено: на 5 день лечения пациенты со стенокардией, условно рефрактерной к терапии (бальная оценка частоты болей не изменялась по сравнению с первым днем) составляли в основной группе - 3,23%, а в контрольной - 20,7%, больные с выраженным

антиангинальным эффектом (бальная оценка частоты болей уменьшалась по сравнению с первым днем на 2 балла и больше) составили в основной группе 61,29%, а в контрольной - 13,8%. На 15 день, перед выпиской, пациенты со стенокардией, условно рефрактерной к терапии составили в основной группе -4%, а в контрольной - 7,7%, выраженный антиангинальный эффект выявлен в основной группе у 76%, а в контрольной - у 34,6% пациентов.

Рис. 1. Частота и интенсивность ангинозных болей при ПС и ЧТКА

□ Основная группа ЧТКА

В Контрольная группа ЧТКА

И Основная группа ПС

В Контрольная группа ПС

В основных группах на 5 и 15 день отмечалось достоверно более быстрое снижение потребности в дополнительных нитратах (рис. 2).

Толерантность к физическим нагрузкам, согласно бальной системе оценки (наименьшему количеству баллов соответствует наибольшая толерантность) на фоне лечения возрастала достоверно больше в группах, с применением Д на 5 и 15 дни лечения (рис.3).

Включение Д в схему лечения вело к достоверно более выраженному уменьшению одышки при ПС и проведении ЧТКА на 5 и 15 дни лечения (рис.4). При выписке в группе прогрессирующей стенокардии и при проведении ЧТКА на фоне лечения с включением Д отмечался достоверно меньший функциональный класс стенокардии и отмечалось значительное улучшение функционального класса ХСН (табл. 1).

Рис. 2. Динамика количества дополнительно потребляемых нитратов у больных при ПС и ЧТКА.

Дни исследования

15

□ Контрольная группа ПС

Ш Основная группа ПС

И Контрольная группа ЧТКА

0 Основная группа ЧТКА

Рис. 3. Динамика изменения толерантности к физической нагрузке у больных при ПС и ЧТКА.

□ Основная группа ЧТКА ЕЭ Контрольная группа ЧТКА И Основная группа ПС

И Контрольная группа ПС

Баллы

Рис. 4. Динамика одышки у больных при ПС и ЧТКА

□ Контрольная группа ПС

Н Основная группа ПС

И Контрольная группа ЧТКА

0 Основная группа ЧТКА

1

Дни исследования

15

Выявлено, что применение даларгина в комплексной терапии ПС и при выполнении ЧТКА оказывает противотревожное и антидепрессивное действие, что сопровождается достоверно более выраженным уменьшением показателей шкалы НАОБ, снижением выраженности тревожных и депрессивных расстройств.

При прогрессирующей стенокардии наблюдались неблагоприятные клинические исходы: в основной группе зарегистрирован - 1 нефатальный ОИМ, а в контрольной группе, без применения даларгина, - в 5 случаях нефатальный ОИМ и 1 повторный ОИМ, закончившийся смертью, что составляет по обеим группам 3,13% и 18,73% соответственно, различия достоверны (р<0,05).

При прогрессирующей стенокардии уровень ПОЛ при поступлении был значительно повышен (Рис.5.).

На 5 день наблюдалось достоверно более выраженное снижение ПОЛ при применении даларгина: в основной группе на 18%, в контрольной группе на 6% (р<0,05). На 15 день отмечено снижение уровня ПОЛ в основной группе на 22%, в контрольной группе на 7% меньше исходного. При анализе СКМ у пациентов с ПС при поступлении отмечено снижение показателя ниже нормы. В динамике,

на 5 и 15 день наблюдалось достоверно более выраженное повышение показателя при применении дапаргина: на 5 день в основной группе на 27%, в контрольной группе на 3% (р<0,05), на 15 день в основной группе отмечалось повышение на 32%, в контрольной группе на 8% от исходного.

Рис. 5. Динамика ПОЛ и СКМ у больных ПС (объяснения в

тексте)

■ Контрольная группа ПОЛ

• Основная группа ПОЛ

■ Контрольная группа СКМ

■ Основная группа СКМ

1 день

5 день

15 день

После ЧТКА на 1-й день отмечался рост ПОЛ менее выраженный при применении Д: в основной группе рост ПОЛ составил лишь 4%, в контрольной группе 28% (р<0,05) (рис. 6).

На 5 и 15 дни после ЧТКА наблюдалось снижение интенсивности ПОЛ в обеих группах, более значимое в группе даларгина: на 5 день в основной группе показатель вернулся к исходному, а в контрольной группе он на 20% превышал исходный; на 15 день в основной группе уменьшился на 14% от исходного, а в контрольной группе показатель оставался больше исходного на 9% (р<0,05).

После ЧТКА на 1 день наблюдалось снижение СКМ в обеих группах, достоверно менее выраженное при применении Д: в основной группе - на 3% в контрольной группе - на 18% (р<0,05). На 5 и 15 дни после ЧТКА наблюдался рост показателя в обеих группах, более значимый в группе даларгина: на 5 день в основной группе СКМ повысилась на 5%, а в контрольной - была меньше исходного уровня на 11% (р<0,05); на 15-й день в основной группе СКМ повысилась на 20%, а в контрольной оставалась ниже исходного на 4% (р<0,05).

Рис. 6. Динамика ПОЛ и СКМ у больных ЧТКА

5 день

15 день

■ Контрольная группа ПОЛ

■ Основная группа ПОЛ

- Контрольная группа СКМ

- Основная группа СКМ

При прогрессирующей стенокардии при поступлении выявлено повышение дисперсии С>Т (<КЗТ) и дисперсии рТ корригированного (с1С>Тс). На 5-й день лечения наблюдается более значимое снижение сКуг и сК^Тс при применении даларгина: в основной группе 40,5 ± 2,21 мс и 43,68 ±2,34 мс"1, в контрольной 52,62 ± 2,79 мс и 59,93 ± 2,7 4мс ' соответственно (р<0,01). На 15-й день лечения также наблюдается более значимое снижение сК^Т и сК)Тс при применении даларгина (табл. 2).

Таблица 2

Динамика дисперсии интервала (}Т и ОГГс у больных ПС

Группы Дисперсия интервала С*Т (мс) Дисперсия корригированного интервала ОТ (мс'1)

1 день 5 день 15 день 1 день 5 день 15 день

Контрольная 61,81 ±2,91, п=31 52,62 ±2,79, п=29 46,73 ±2,27, п=26 68,39 ±3,08, п=31 59,93 ±2,74, п=29 51,08 ±2,25, п=26

Основная(даларгин) 66,00 ±3,15, п=27 40,50 ±2,21, п=24 36,00 ±1,84, п=20 73,51 ±4,18, п=27 43,68 ±2,34, п=24 38,49 ±2,22, п=20

Достоверность, Р >0,05 <0,01 <0,01 С) >0,05 <0,001 (***) <0,001 (***)

При анализе дисперсии ,1Т (<ит) и дисперсии ГГ корригированного (сМТс) у пациентов с прогрессирующей стенокардией, при поступлении выявлено повышение обоих показателей, с более значимым снижением на 5 и 15 день при применении даларгина (табл. 3).

Особенно интересен анализ динамики дисперсии интервала С?Т во время и после проведения ЧТКА (табл. 4).

Таблица 3

Динамика дисперсии интервала Л" и Лс у больных ПС

Группы Дисперсия интервала 1Т (мс) Дисперсия корригированного интервала .1Т (мс"')

1 день 5 день 15 день 1 день 5 день 15 день

Контрольная 47,94 ±2,43, п=31 36,90 ±1,65, п=29 33,92 ±2,02 п=26 52,84 ±2,72, п=31 43,59 ±2,26, п=29 35,54 ±2,90, п=2б

Основная (дапаргин) 53,70 ±3,25, п=27 31,38 ±1,74, п=24 23,90 ±1,38, п=20 58,13 ±3,71, п=27 32,36 ±1,99, п=24 26,10 ±1,85, п=20

Достоверность, Р >0,05 <0,05 <0,001 >0,05 <0,001 < 0,05 (*)

В группе ЧТКА при поступлении выявлено повышение дисперсии ОТ (сК^Т) и дисперсии ОТ корригированного (сК^Тс). Во время ЧТКА отмечается повышение <К}Т, достоверно больше в контрольной группе (р<0,01). На 5 и 15 день лечения наблюдается выраженное снижение показателя, более значимое при применении даларгина. Динамика с1<ЗТс сопоставима с динамикой <10Т. Во время ЧТКА наблюдается значительный рост (1(2Тс, достоверно менее выраженный при применении даларгина, а после операции на 5-й и 15-й дни лечения отмечается выраженное снижение ёОТс, более значимое в основной группе.

Корреляционный анализ выявил обратную умеренную связь показателей СКМ и ПОЛ при поступлении в группе ПС (г=-0,472, р< 0,05) и в группе ЧТКА (г=-0,524, р<0,05). Выявлена прямая умеренная связь при ПС между ПОЛ и показателями сК)Тс (г=0,522, р<0,05) и <11Тс (г=0,569, р<0,001), а также умеренная обратная связь между СКМ и показателями с)0Тс (г=-0,396, р< 0,05) и сМТс (г=-0,686, р<0,001). На фоне комплексного лечения с включением Д при ПС

на 15 день лечения отмечено значительное ослабление корреляционной зависимости между перечисленными показателями. Иными словами у больных ИБС при поступлении отмечался высокий уровень ПОЛ и низкие показатели СКМ, что тесно коррелировало с повышенными показателями <К}Тс и сиТс. Применение Д в составе комплексной терапии ПС и при ЧТКА привело к значительному ослаблению корреляционной зависимости.

Таблица 4

Динамика дисперсии интервала С)Т и (}Тс у больных с ССН, подвергшихся

операции ЧТКА

Дисперсия интервала ОТ (мс) Дисперсия корригированного интервала (2Т (мс'1)

Группы до ЧТКА 1 день 5 день 15 день до ЧТКА 1 день 5 день 15 день

после ЧТКА после ЧТКА после ЧТКА после ЧТКА после ЧТКА после ЧТКА

54,62 78,57 46,15 42,86 55,96 85,69 47,93 45,64

Контрольная ±3,00, ±4,04, ±2,67, ±2,86, ±2,95, ±4,09, ±2,33, ±3,07,

п=26 п=21 П—13 п=14 п=25 п=16 п=14 п=14

51,08 63,64 36,24 35,79 51,19 68,77 39,27 38,88

Основная ±2,65, ±4,68, ±2,98, ±1,83, ±3,87, ±5,57, ±2,09, ±1,14,

п=24 п=22 п=25 п=19 п=27 п=22 п=22 п=17

Достоверность Р >0,05 <0,05 <0,05 С) <0,05 >0,05 <0,05 <0,05 С) <0,05 С)

При анализе изменений конечной части желудочкового комплекса при прогрессирующей стенокардии выявлено следующее: отрицательный зубец Т отмечался в 21,88% в контрольной и в 37,5% в основной группе, изоэлектричный зубец Т отмечался в 9,38% в контрольной и в 18,75% в основной группе. Положительная динамика зубца Т наблюдалась в основной группе на 3 день в 100 %, а в контрольной группе на 6 день лишь в 90%. Отрицательная динамика зубца Т наблюдалась в контрольной группе в 10% в среднем на 9 день, а в основной группе ни у одного пациента. На фоне лечения отмечалась и отрицательная динамика сегмента ЭТ в контрольной группе в 12,5% с восстановлением в среднем на 4,5 день, а в основной группе в 6,25% с восстановлением в среднем на 2 день.

При анализе протокола ЧТКА зарегистрированы следующие изменения: преходящая депрессия сегмента 8Т и отрицательный зубец Т ишемического характера наблюдались в основной группе у одного пациента (3,33%), в контрольной группе - у двух пациентов (6,67%); частая желудочковая экстрасистолия по типу би- и тригеминии - встречалась в основной группе достоверно реже, у 4 человек (13,3%), а в контрольной - у 13 человек (43,3%). В послеоперационный период ишемические изменения сегмента БТ и зубца Т отмечались у 4 человек (13,3%) с положительной динамикой в среднем на 5,25 день в контрольной группе и у 1 пациента (3,33%) с положительной динамикой через день в основной группе (табл. 5,6).

Таблица 5

Динамика показателей ЭКГ во время операции ЧТКА

Группы Ишемические изменения сегмента вТ и Т, п (%±т) Частая желудочковая экстрасистолия, n (%±т)

Контрольная, п=30 2 (6,67±4,6) 13 (43,3±9,0)

Основная (даларгин), п=30 1 (3,33±3.3) 4 (13,3±6,2)

Достоверность, Р >0,05 < 0,05 (*)

Таблица 6

Динамика показателей ЭКГ после операции ЧТКА

Группы Ишемические изменения сегмента вТ и Т, п (%±т) Положительная динамика, дни

Контрольная, п=30 4 (13,3±6,2) 5,25

Основная (даларгин), п=30 1 (3,33±3,3) 1

Достоверность, Р >0,05 -

Анализ данных ЭХО КГ (табл. 7) выявил положительное влияние на диастолическую и систолическую функции ЛЖ и динамику объемов камер сердца. На фоне лечения при ПС на 5 и 15 день в группе дапаргина размеры ЛП и ПП снижались более значимо. Анализ конечного диастолического размера (КДР) и конечного диастолического объема (КДО) показал значимо более низкие показателя в группе даларгина на 15 день: КДО - 130,4 ±5,11 мл и 157,7 ± 10,66 мл в контрольной группе (р<0,05), КДР - 51,64±0,98 мм и 55,71±1,42 мм контрольной группе (р<0,05). При сравнении фракции выброса (ФВ) отмечался

рост показателя в обеих группах, при сравнении между группами изменения незначимы. Отмечается достоверный рост ФВ в группе даларгина при сравнении на 1 и 15 дни: 59,94 ± 1,46 мм и 65,48 ± 1,74 мм (р<0,05).

При анализе VE, VA , VE/VA при ПС и ЧТКА, достоверных отличий в группах не выявлено. Отмечается значительный рост DTE в контрольной группе на 5 день: 184,1 ± 7,28 мс и 156,3 ± 11,1 мс в группе Д (р<0,05). На 5 день также отмечается значимый рост время изоволюмического расслабления IVRT (выходящий за рамки нормальных значений) в контрольной группе: 110 ± 10,4 мс и 78,67 ± 6,32 мс в группе даларгина (р<0,05).

Таблица 7

Эхокардиографические показатели в группах больных ПС и ЧТКА на 15 день

Показат ель Норма Группа ПС Р Группа ЧТКА Р

Контрольная Основная Контрольная Основная

ЛП (мм) до 40 37,89±0,90, п=18 34,58±0,65, п=19 <0,01 34,23±2,25, п=22 35,27±0,57, п=26 >0,05

ПП (мм) до 38 35,83±0,59, п=18 33,15±0,74, п=20 <0,01 35,59±0,56, п=22 34,50±0,35, п=26 >0,05

ПЖ (мм) до 35 33,73±0,61, п=15 34,00±0,43, л—16 >0,05 34,62±0,48, п=24 34,07±0,32, п=28 >0,05

КДР (мм) 35-56 55,71±1,42, п=21 51,64±0,98, п=22 <0,05 Г) 53,96±0,92, п=24 53,96±0,79, п=27 >0,05

КСР (мм) 25-41 36,43±1,80, п=23 32,75±1,01, п=21 >0,05 35,29±0,90, п=24 34,96±1,28, п=28 >0,05

КДО (мл) 110145 157,70± 10,66, 11=21 130,40±5,11 п=23 <0,05 145,60±6,37, п=23 141,70±5,05 п=27 >0,05

КСО (мл) 38-51 61,52±8,30, п=21 47,45±4,48, п=22 >0,05 54,27±3,64, п=22 51,35±4,29, п=26 >0,05

ФВ (%) 57-70 63,26±1,99, п=23 65,48±1,78, п=25 >0,05 62,96±0,93, п=24 67,50±1,40, п=26 <0,05

VE (см/с) 60 59,44±3,09, п=16 58,54±4,86, п=16 >0,05 55,87±2,86, п=15 63,40±3,15, п=20 >0,05

VA (мм/с) 35-70 59,79±4,07, п=16 60,69±3,36, п=16 >0,05 68,27±3,56, п=15 61,81±2,23, 11=21 >0,05

dTE (мс) 150180 160,20±8,61, п=17 154,10±6,36 п=17 >0,05 188,20±11,17, п=16 150,20±6,23 п=24 <0,05

1VRT (мс) 75-80 85,00±7,19, п=10 82,44±4,74, п=9 >0,05 92,07±4,00, п=15 86,88±6,45, п=17 >0,05

В группе ЧТКА анализ показателей ЭХО КГ выявил следующие данные.

Отмечается достоверное снижение КДО в группе даларгина при сравнении на 1 и 15 дни: 160,3 ± 7,4 мл и 141,7 ± 5,05 мл (р<0,05). При сравнении ФВ на 15 день

отмечается достоверный рост ФВ в группе даларгина при сравнении на 15 день: 62,96 ± 0,93 мм и 67,5 ± 1,4 мм (р<0,05). Отмечался значительный рост DTE в контрольной группе на 5 день: 212,1 ± 12,4 мс и 165,9 ± 12,4 мс в группе Д (р<0,05). На 15 день показатель значительно ниже в группе Д: 150,2 ± 6,23 мс и 188,2 ± 11,17 мс в контрольной группе (р<0,01) На 5 день также отмечался значимый рост IVRT (выходящий за рамки нормальных значений) в контрольной группе: 102,7 ± 2,94 мс и 88,07 ± 5,72 мс в группе Д (р<0,05).

Принимая во внимание вышеизложенное, следует отметить, что включение даларгина в комплексную терапию ПС и при проведении ЧТКА со стентированием у пациентов со стабильной стенокардией напряжения является эффективным. При применении Д был достигнут значительный антиангинальный эффект, комплексная терапия с включением Д способствовала улучшению адаптации к физическим нагрузкам, уменьшала выраженность тревожно-депрессивных расстройств и функциональный класс стенокардии и ХСН. Необходимо отметить, что стоимость курсовой дозы препарата была относительно невысокой и составила 100 руб. при ПС и 120 руб. при ЧТКА, а применение Д способствовало сокращению среднего срока стационарного лечения около 5 койко-дней при ПС и 3,6 койко-дня при ЧТКА. В результате, лечение группы ПС с применением Д оказалось дешевле на 35666,66 руб., чем в контроле, а лечение группы пациентов, подвергшихся ЧТКА с применением Д оказалось дешевле на 43346,25 руб., чем в контрольной группе.

Коррекция метаболических расстройств, влечет за собой, достоверно чаще чем в контроле, нормализацию ЭКГ и дисперсий интервалов QT, QTc, JT, JTc, снижает риск возникновения аритмических осложнений во время ЧТКА, нормализует эхокардиографические показатели. Отдельно следует отметить выраженный кардиопротекторный эффект, проявляющийся в улучшении систолической и диастолической функции ЛЖ. Наиболее важным суммарным эффектом применения Д является достоверно более низкий уровень развития неблагоприятных исходов в целом, таких как нефатальный ОИМ и коронарная смерть на фоне повторного ОИМ.

-19-

выводы

1. Применение даларгина в сочетании с традиционной терапией обеспечивает у больных ПС более полное и быстрое, по сравнению с контролем, обратное развитие болевого синдрома, уменьшение потребности в нитратах, повышение толерантности к физическим нагрузкам, уменьшение выраженности тревожно-депрессивных расстройств, уменьшение одышки и функционального класса ХСН.

2. Использование даларгина в сочетании с традиционной терапией способствует у больных ПС достоверному снижению неблагоприятных исходов в целом (развитие нефатального ОИМ и смерть).

3. У больных ПС в исходном состоянии, а при проведении ЧТКА после операции определялся высокий уровень перекисного окисления липидов (ПОЛ) и снижение стабильности клеточных мембран (СКМ). В дальнейшем (без лечения даларгином), до 15 дня контроля в стационаре имеется лишь недостоверная тенденция к нормализации ПОЛ и СКМ. Выявлены самостоятельные антиоксидантные и мембранопротекгорные свойства даларгина у больных ИБС.

4. Даларгин, согласно полученным данным, обладает антиишемическим действием, а также способствует нормализации систолической и диастолической функции ЛЖ при ИБС.

5. При включении даларгина в комплекс медикаментозной подготовки больных к ЧТКА отмечается более быстрая нормализация контролируемых клинических параметров и лабораторных показателей, уменьшается выраженность тревожно-депрессивных расстройств.

6. Проведение ЧТКА сопровождается достоверной активацией процессов ПОЛ, дестабилизацией мембран, увеличением дисперсии и корригированной дисперсии интервалов ОТ и .1Т. Применение даларгина в комплексе медикаментозной подготовки больных к ЧТКА и после операции предотвращает индуцированное процедурой усиление ПОЛ, снижение СКМ и рост с1<ЗТ, сКуГс, а также достоверно снижает риск возникновения такого нарушения ритма, как частая желудочковая экстрасистолия во время ЧТКА.

-20-

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных прогрессирующей стенокардией (ПС) может быть рекомендовано включение даларгина в комплексную терапию с целью достижения клинического (прежде всего - антиангинального) эффекта, а также коррекции выраженных метаболических нарушений и цитомембранопротекции.

2. У больных ПС, рефрактерной к лечению, с высоким риском осложнений (при увеличении сК^Т, сК^Тс, сОТ, сУТс) рекомендовано включение даларгина в комплексную терапию для достижения антиангинального эффекта, а также с целью профилактики жизнеопасных нарушений ритма (нормализующее действие на <1(}Т, с1<ЗТс, &1Т, ШТс, антиадренергическое действие), особенно при наличии противопоказаний к /?-адреноблокаторам и другим антиаритмическим средствам. Оптимальной схемой терапии является применение даларгина внутривенно 1 раз в сутки, на 100 мл 0,9% раствора ЫаС1, в средней дозе 2 мг, со скоростью 10-15 мкг/кг/ч, в течение 5-6 дней.

3. В качестве средства, обладающего антиоксидантными и мембрано-протекторными свойствами, антиаритмическим и антиадренергическим действием для профилактики реперфузионного синдрома при проведении ЧТКА рекомендуется применение даларгина внутривенно 1 раз в сутки, на 100 мл 0,9% раствора МаС!, в средней дозе 2 мг, со скоростью 10-15 мкг/кг/ч, непосредственно перед операцией и в течение 5 дней после нее ежедневно.

4. Для определения показаний к назначению Д при ПС и проведении ЧТКА а также оценки эффективности лечения может быть рекомендована система наблюдения за интенсивностью процессов ПОЛ, состоянием стабильности клеточных мембран (СКМ) по оригинальной методике оценки СКМ, разработанной в нашей клинике Л. А.Лещинским, Р. М. Валеевой, А. М. Воронцовым (патент ГШ №2102766 С1, 1998г.), а также контроль сК^Т, сК)Тс, ШТ, ШТс..

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Быданова, С. С. Клинико-лабораторные аспекты лечения нестабильной стенокардии на стационарном этапе [Текст] / С. С. Быданова // Актуальные проблемы кардиологии на рубеже веков: материалы науч.-практ. конференции, посвященной 75-летию Заслуженного деятеля науки РФ и УР, Заслуженного врача РФ, профессора Л.А. Лещинского - Ижевск, 2000. - С. 88-90.

2. Быданова, С. С. Терапевтическая эффективность синтетического аналога лей- энкефалина даларгина у больных с острым инфарктом миокарда без О и нестабильной стенокардией напряжения [Текст] / С. С. Быданова, А. Н. Кирьянова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2003. - № 2(3). - С. 59.

3. Быданова, С. С. Профилактика основных осложнений острого коронарного синдрома с помощью синтетического аналога лей-энкефалина даларгина на госпитальном этапе / С. С. Быданова, А. Н. Кирьянова // Кардиоцентру 25 лет. 10 лет большой кардиохирургии в Удмуртской республике. - Ижевск, 2003. - С. 188-189.

4. Кирьянова, А. Н. К вопросу об антиоксидантной эффективности даларгина при нестабильной стенокардии и остром инфаркте миокарда без 0 [Текст] / А. Н. Кирьянова, С. С. Быданова // Фундаментальные

<• исследования и прогресс в кардиологии: сб. тезисов Конгресса

ассоциации кардиологов стран СНГ. - Санкт-Петербург, 2003. - С. 125.

I. 5. Помосов, Н. А. Применение триметазидина, даларгина и а-токоферола с целью антиоксидантной защиты у больных ИБС, перенесших чрезкожную транслюминапьную баллонную коронарную ангиопластику и стентирование коронарных артерий [Текст] / Н. А. Помосов, С. С. Быданова // Кардиоцентру 25 лет. 10 лет большой кардиохирургии в Удмуртской республике. - Ижевск, 2003. - С. 109-110.

6. Антиаритмическая эффективность синтетического аналога лей-энкефалина даларгина при нестабильной стенокардии [Текст] / С. С.

Быданова, С. А. Быданов, Л. А. Лещинский, А. Н. Кирьянова // Вопросы сердечно-сосудистой патологии : материалы первой заочной электронной межвузовской научной конференции, посвященной 70-летию КГМУ-Курск, 2004.-С. 16.

7. Антиоксидантная эффективность дапаргина при медикаментозном и эндоваскулярном лечении ИБС [Текст] / С. С. Быданова, А. Н. Кирьянова, Л. А. Лещинский, С. А. Быданов, И. Р. Гайсин // Клинические исследования лекарственных средств. Четвертая международная конференция - Москва, 2004. - С. 38-39.

8. Быданова, С. С. Клиническая эффективность применения аналога эндогенных нейропептидов даларгина в комплексной терапии острого коронарного синдрома [Текст] / С. С, Быданова // Региональная медицинская наука: тенденции и перспективы развития. Аспирантские чтения - 2004: сборник материалов докладов V научной конференции молодых ученых - Самара, 2004. - С. 123-124.

9. Быданова, С. С. Сравнительная эффективность различных терапевтических схем подготовки больных ИБС при проведении чрезкожной транслюминальной баллонной коронарной ангиопластики и стентировании коронарных артерий [Текст] / С. С. Быданова, Н. А. Помосов // Ангиопластика и стентирование коронарных артерий в лечении ишемической болезни сердца: тезисы семинара. - Россия; Венгрия, 2004. - С. 15-16.

10. Быданова, С. С. Терапия острого коронарного синдрома с помощью синтетического аналога эндогенных нейропептидов даларгина на госпитальном этапе [Текст] / С. С. Быданова, А. Н. Кирьянова // Ангиопластика и стентирование коронарных артерий в лечении ишемической болезни сердца : тезисы семинара. - Россия; Венгрия, 2004. -С. 17-21.

-23-

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ - аланиновая аминотрансфераза ACT - аспарагиновая аминотрансфераза Д - даларгин

ИБС - ишемическая болезнь сердца

КДО - конечно-диастолический объем

КДР - конечно-диастолический размер

КСО - конечно-систолический объем ЛЖ

КСР - конечно-систолический размер ЛЖ

КФК-МВ - креатинфосфокиназа

ЛЖ - левый желудочек

ЛП - левое предсердие

НС - нестабильная стенокардия

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОП - опиоидные пептиды

ПЖ - правый желудочек

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПП - правое предсердие

ПС - прогрессирующая стенокардия

ПТИ - протромбиновый индекс

PC - реперфузионный синдром

СКМ - стабильность клеточных мембран

СЛС - стресслимитирующая система

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СРС - стрессреализующая система

ФВ - фракция выброса ЛЖ

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧТКА - чрескожная транслюминальная

коронарная ангиопластика

ЭХО КГ - эхокардиография

dJT - дисперсия интервала JT

dJTc - дисперсия корригированного

интервала JT

dQT - дисперсия интервала QT

dQTc - дисперсия корригированного

интервала QT

DTE - время замедления раннего

диасголического наполнения

IVRT - время изоволюмического

расслабления

VA - максимальная скорость позднего диасголического наполнения VE - максимальная скорость раннего диастолического наполнения

Подписано в печать 27.05.05. Усл. печ. л. 1,4 Тираж 100 экз. Заказ № 189 Отпечатано в типографии Издательства ИжГТУ

РЫБ Русский фонд

2006-4 7481

I

I.

\

Актуальность и обоснование выбора темы. Статистические исследования последних лет свидетельствуют о том, что более 50% населения в возрасте от 65 лет страдают сердечно-сосудистыми заболеваниями. Только в США ежегодно у 5-6 млн. человек диагностируют ИБС, при этом ежегодно почти 1,5 млн. американцев переносят острый инфаркт миокарда (ОИМ), а около 500 тыс. из них умирают [14]. В России, по данным разных авторов, ежегодно ИБС диагностируют у 2,5-5,8 млн. человек, смертность же от ИБС составляет до 30% общей смертности [13, 48]. В связи с процессом старения населения в мире эта тенденция будет усиливаться [60]. Актуальным при этом стает экономический аспект проблемы, в частности затраты на лечение ИБС.

Таким образом, одним из наиболее актуальных вопросов современной кардиологии является предотвращение острых коронарных катастроф и коронарной смертности, основанное не только на снижении летальности при ОИМ, но и на уменьшении частоты его развития при прогрессирующей стенокардии (ПС) и на предупреждении обострений ИБС.

Нестабильная стенокардия (НС) составляет около 75-80% всех эпизодов острой коронарной недостаточности в широком смысле этого слова и является периодом течения ИБС, когда своевременное терапевтическое вмешательство может предотвратить развитие ОИМ и смерти. Риск развития ОИМ при нестабильной (в частности прогрессирующей) стенокардии резко возрастает, даже при адекватной терапии этот риск велик: от 5 до 50% [141]. В связи с этим поиск путей снижения частоты развития ОИМ при нестабильной стенокардии [40, 41] является важнейшей задачей современной кардиологической теории и практики.

Морфологической основой НС (в частности ПС) является разрыв атеросклеротической бляшки, реже - разрыв эндотелия и тромбоз, возникающие на фоне активации стрессреализующей системы (СРС) и истощения стресслимитирующей (CJ1C) системы [41, 42, 169, 210]. Концепция

CJTC заключается в том, что организм располагает регуляторно-модуляторными системами опиоидных пептидов (ОП) с цитопротекторными свойствами, мобилизующимися при патологических состояниях и ограничивающими активность стрессорной реакции. В связи с этим в литературе нашел отражение, в основном в экспериментальных данных [114], вопрос о применении при различных заболеваниях относительно нового класса биологически активных веществ - опиоидных пептидов, вырабатываемых в некоторых структурах головного мозга, и их синтетических аналогов (синтетического аналога лей-энкефалина - даларгина). Первоначально даларгин начал использоваться в гастроэнтерологической практике с целью усиления процессов регенерации тканей [18, 92]. Даларгин обладает выраженным противострессорным [37, 80], противошоковым [53, 68], антиаритмическим и антиишемическим действием в эксперименте [106, 158, 206]. Эти свойства препарата позволяют применять его в кардиологии при ОИМ с выраженным кардиопротекторным эффектом (А. Н. Кирьянова, наша клиника 2003).

Противошоковая, антиноцицептивная, органопротекторная и антистрессорная активность препарата позволяет использовать его в хирургии в составе комплексной анестезии, в реанимации, для оказания экстренной медицинской помощи [32, 97, 140].

Главенствующее место в терапии ИБС занимают консервативные (терапевтические) методы, но в последнее время все большее распространение получают хирургические и эндоваскулярные методы лечения [1, 43, 164]. В настоящее время в клинической практике наиболее часто используемыми при ИБС эндоваскулярными методами лечения являются чрескожная транслюминальная баллонная коронарная ангиопластика (ЧТКА) и стентирование коронарных артерий, позволяющие предотвратить возникновение острого коронарного синдрома (ОКС) при стабильной ИБС, развитие ОИМ при НС и развитие жизнеопасных осложнений при ОИМ [155]. Основным эффектом данной операции является восстановление коронарного кровотока и адекватной оксигенации ишемизированного миокарда, что может вызвать и повреждающий эффект в виде так называемого реперфузионного синдрома [232]. Основным механизмом в развитии этого синдрома является процесс активации перекисного окисления липидов (ПОЛ), а также эффект «вымывания» из очага некроза или очаговой дистрофии субстратов ПОЛ, что приводит к повреждению клеток сократительного миокарда, эндотелия коронарных артерий и специфической проводящей системы сердца.

Итак, при применении даларгина в комплексной терапии ПС и при включении в схему подготовки и послеоперационной поддержки больных ИБС при проведении ЧТКА и стентирования коронарных артерий можно ожидать клинического эффекта в связи с его противоболевым (собственно опиоидным эффектом), кардиопротективным и противошоковым действием. Таким образом, включение синтетического аналога лей-энкефалина — даларгина в комплексную терапию при ПС и при проведении ЧТКА является патогенетически обоснованным.

Целью исследования явилось обоснование применения даларгина в комплексной терапии ПС и при проведении ЧТКА и стентирования коронарных артерий.

Задачи исследования

1. Изучение влияния даларгина на клинические параметры ИБС при ПС и проведении ЧТКА.

2. Изучение влияния даларгина на уровень тревожности и депрессии у больных при ПС и проведении ЧТКА.

3. Изучение влияния даларгина на клинико-лабораторные параметры у больных при ПС и при проведении ЧТКА.

4. Оценка действия даларгина на диастолическую функцию левого желудочка.

5. Установление профилактического действия даларгина на формирование осложнений при ПС и проведении ЧТКА, в т. ч. уровня предотвращения ОИМ при ПС.

6. Оценка эффективности включения даларгина в схему подготовки и послеоперационной поддержки больных ИБС при проведении ЧТКА и стентирования коронарных артерий.

7. Выработка критериев практического применения, установление уровня оптимальных дозировок и структуры курса даларгина при ПС и проведении ЧТКА.

Научная новизна

Впервые применен даларгин в составе комплексной терапии ПС, а также в схеме предоперационной подготовки и послеоперационной поддержки при проведении ЧТКА и стентирования коронарных артерий с кардиопротективной, стресслимитирующей, антиоксидантной и обезболивающей целью.

Впервые установлено нормализующее действие даларгина на диастолическую и систолическую функцию левого желудочка при ИБС.

Установлено и изучено корригирующее действие даларгина на дисперсию интервалов QT и JT при ПС, во время и после проведения ЧТКА.

Впервые изучено антиоксидантное и мембранопротективное действие даларгина при ПС и ЧТКА. Применены метод активированной хемилюминесценции и оригинальная методика оценки стабильности клеточных мембран, предложенная сотрудниками кафедры госпитальной терапии Ижевской государственной медицинской академии JI. А.Лещинским, Р. М. Валеевой, А. М. Воронцовым (патент на изобретение RU 2102766, 1998г.; приоритет от 16.06.1995г.).

Было также установлено благоприятное в клиническом смысле действие даларгина на уровень тревожности и депрессии при ПС и после проведения ЧТКА и стентирования коронарных артерий.

Установлен уровень предотвращения ОИМ при ПС при включении даларгина в комплекс терапии ПС.

Практическая значимость диссертации

В работе обосновывается эффективность применения даларгина в составе комплексной терапии ПС, а также в схеме предоперационной подготовки и послеоперационной поддержки при проведении ЧТКА и стентирования коронарных артерий. Предлагаются и обосновываются уровень дозировки даларгина и курсовые схемы терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

Комплексная терапия ПС и схема предоперационной подготовки и послеоперационной поддержки при проведении ЧТКА и стентирования коронарных артерий с включением даларгина способствует более быстрому обратному развитию болевого синдрома, уменьшению потребности в нитратах, повышению толерантности к физическим нагрузкам, снижению уровня ПОЛ и стабилизации клеточных мембран, нормализации дисперсии интервалов QT, JT и диастолической функции левого желудочка, уменьшает уровень тревожности и депрессии, а также снижает частоту развития ОИМ при ПС.

Апробация полученных результатов

Материалы диссертации доложены на международном семинаре «Ангиопластика и стентирование коронарных артерий в лечении ишемической болезни сердца» в 2003, на V научной конференции молодых ученых «Аспирантские чтения-2004» и на совместных заседаниях кафедры госпитальной терапии, кафедры внутренних болезней с курсами лучевых методов диагностики, лечения и ВПТ Ижевской государственной медицинской академии и врачей ГУЗ РКБ №3 в 2005 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ в центральной и местной печати. Поданы заявки на изобретения: «Способ профилактики тромбообразования при проведении коронарной ангиопластики и стентирования» № 2004124988 от 16.08.2004 и «Способ профилактики аритмического синдрома при прогрессирующей стенокардии» № 2004117851 от 10.06.2004, получено положительное решение о выдаче патента от 05.05.2005.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику специализированных отделений ГУЗ РКБ №3 Удмуртской республики - отделения коррекции неотложных состояний, отделений (№ 1, 2, 3) инфаркта миокарда, отделений ишемической болезни сердца и рентгенохирургии, а также в работу кардиологических отделений МУЗ МСЧ «Ижмаш». Материалы диссертации используются в преподавании курса госпитальной терапии ГОУ ВПО «ИГМА Росздрава».

Объем и структура работы

Диссертация содержит 171 страницу машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 74 таблицами и 14 рисунками. Библиографический указатель включает 237 источников, из них 81 - зарубежный.

142 ВЫВОДЫ

1. Применение даларгина в сочетании с традиционной терапией обеспечивает у больных ПС более полное и быстрое, по сравнению с контролем, обратное развитие болевого синдрома, уменьшение потребности в нитратах, повышение толерантности к физическим нагрузкам, уменьшение выраженности тревожно-депрессивных расстройств, уменьшение одышки и функционального класса ХСН.

2. Использование даларгина в сочетании с традиционной терапией способствует у больных ПС достоверному снижению неблагоприятных исходов в целом (развитие нефаталыюго ОИМ и смерть).

3. У больных ПС в исходном состоянии, а при проведении ЧТКА после операции определялся высокий уровень перекисного окисления липидов (ПОЛ) и снижение стабильности клеточных мембран (СКМ). В дальнейшем (без лечения даларгином), до 15 дня контроля в стационаре имеется лишь недостоверная тенденция к нормализации ПОЛ и СКМ. Выявлены самостоятельные антиоксидантные и мембранопротекторные свойства даларгина у больных ИБС.

4. Даларгин, согласно полученным данным, обладает антиишемическим действием, а также способствует нормализации систолической и диастолической функции ЛЖ при ИБС.

5. При включении даларгина в комплекс медикаментозной подготовки больных к ЧТКА отмечается более быстрая нормализация контролируемых клинических параметров и лабораторных показателей, уменьшается выраженность тревожно-депрессивных расстройств.

6. Проведение ЧТКА сопровождается достоверной активацией процессов ПОЛ, дестабилизацией мембран, увеличением дисперсии и корригированной дисперсии интервала QT. Применение даларгина в комплексе медикаментозной подготовки больных к ЧТКА и после операции предотвращает индуцированное процедурой усиление ПОЛ, снижение СКМ и рост dQT, dQTc, а также достоверно снижает риск возникновения такого нарушения ритма, как частая желудочковая экстрасистолия во время ЧТКА.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных прогрессирующей стенокардией может быть рекомендовано включение даларгина в комплексную терапию с целью достижения клинического (прежде всего - антиангинального) эффекта, а также коррекции выраженных метаболических нарушений и цитомембранопротекции.

2. У больных прогрессирующей стенокардией, рефрактерной к лечению, с высоким риском осложнений (при увеличении dQT, dQTc, dJT, dJTc) рекомендовано включение даларгина в комплексную терапию для достижения антиангинального эффекта, а также с целью профилактики жизнеопасных нарушений ритма (нормализующее действие на dQT, dQTc, dJT, dJTc, антиадренергическое действие), особенно при наличии противопоказаний к (3-адреноблокаторам и другим антиаритмическим средствам. Оптимальной схемой терапии является применение даларгина внутривенно 1 раз в сутки, на 100 мл 0,9% раствора NaCl, в средней дозе 2 мг, со скоростью 10-15 мкг/кг/ч, в течение 5-6 дней.

3. В качестве средства, обладающего антиоксидантными и мембрано-протекторными свойствами, антиаритмическим и антиадренергическим действием для профилактики реперфузионного синдрома при проведении ЧТКА рекомендуется применение даларгина внутривенно 1 раз в сутки, на 100 мл 0,9% раствора NaCl, в средней дозе 2 мг, со скоростью 10-15 мкг/кг/ч, непосредственно перед операцией и в течение 5 дней после нее ежедневно.

4. Для определения показаний к назначению даларгина при прогрессирующей стенокардии и проведении ЧТКА, а также оценки эффективности лечения может быть рекомендована система наблюдения за интенсивностью процессов ПОЛ, состоянием стабильности клеточных мембран (СКМ) по оригинальной методике оценки СКМ, разработанной в нашей клинике Л.А.Лещинским, P.M. Валеевой, A.M. Воронцовым (патент RU№2102766 С1, 1998г.), а также контроль dQT, dQTc, dJT, dJTc.