Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клинико-инструментальная оценка эффективности длительной терапии симвастатином и ее прогностическое значение у больных ишемической болезнью сердца с эпизодами безболевой ишемии миокарда

ФЕДУЛАЕВ ЮРИЙ НИКОЛАЕВИЧ

КЛИНИКО- ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ СИМВАСТАТИНОМ И ЕЕ ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА С ЭПИЗОДАМИ БЕЗБОЛЕВОЙ ИШЕМИИ МИОКАРДА

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва-2009

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский Государственный Медицинский Университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор, Лауреат Государственной премии СССР, Заслуженный врач РФ Корочкин Иван Михайлович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН, заслуженный деятель науки РФ Моисеев Валентин Сергеевич ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»

Доктор медицинских наук, профессор Чукаева Ирина Ивановна ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет»

Доктор медицинских наук, профессор Теблоев Константин Иналович ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический универс итет»

Ведущее учреждение:

Федеральное государственное учреждение Государственный научно-исследовательский центр Профилактической медицины Росмедтехнологий

Защита состоится «16» февраля 2009 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.08 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д, 1.

Автореферат разослан «_30_» декабря 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор А.К. Рылова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность работы

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) в настоящее время в общей структуре заболеваемости и смертности занимает ведущее место (Беленков Ю.Н.,2003). При этом, ряд особенностей, обусловленных трудностью диагностики и дальнейшего наблюдения, неопределенностью лечебной тактики и неблагоприятностью прогноза, некоторых форм ИБС повышают их медицинскую, экономическую, социальную значимость. Безболевая ишемия миокарда (НИМ), в полной мере, относится к таким формам ИБС (Deedwania Р.С.,2001; Cohn Р.,2003). Частота выявления БИМ при различных формах ИБС колеблется в широких пределах и составляет от 15 до 100%, что обусловлено некоторой неструктурированностью понятия «безболевой ишемии миокарда» (Fox K.M., 1999). Так, БИМ, сопровождающие нестабильную стенокардию и ранний период острого инфаркта миокарда, отмечаются у 50-100% пациентов этих категорий и являются дополнительным неблагоприятным прогностическим фактором, повышающим риск внезапной смерти, развития аритмий и застойной сердечной недостаточности, в течение этих острых коронарных состояний (Аронов Д.М.,2003; Ли Е.Д.,2004). Безболевые эпизоды, обусловленные относи тельной коронарной недостаточностью (гипертрофия миокарда при гипертонической болезни, ГКМГ1 и т.д.) выявляются у 15-40% пациентов (Волков В.И.,2002). БИМ в качестве самостоятельных проявлений стабильного течения ИБС отмечаются у 10-88% пациентов и их принято классифицировать на 3 типа (Cohn Р.,1987): 1 тип - пациенты с полностью безболевыми проявлениями ИБС; II тип - безболевые эпизоды ишемии миокарда у пациентов, перенесших ранее инфаркт миокарда; III тип - пациенты с безболевыми эпизодами ишемии миокарда, сочетающихся с приступами стенокардии (Stern S.,1998, Алехин М.Н.,2001; Никитин Ю.П.,2001).

В настоящее время накоплен большой опыт выявления БИМ с помощью высоко информативных электрокардиографических методов (суточное мониторирование ЭКГ, различные ЭКГ-нагрузочные пробы); исследования сократимости миокарда (эхокардиография, радиоизотопная и рентгенокон-трастная вентрикулография); исследования коронарной перфузии (коронаро-ангиография, сцинтиграфия миокарда, нозитронная эмиссионная томшрафия миокарда); исследования метаболизма миокарда (Кондратьев В.В.,1997; Ря-быкина Г.В.,2002; Лопатин Ю.М.,2003; Лупанов В.П.,2004). Однако, в диагностике БИМ остаются две нерешенные серьезные проблемы: первая - не определены критерии первичного отбора пациентов для дальнейшего инст-

рументального подтверждения БИМ (в первую очередь, больных с I типом БИМ - полностью безболевой ишемией миокарда); вторая - высоко чувствительные и специфичные инструментальные диагностические методы ограничены в использовании в силу трудоемкости исследований, высокой цены оборудования и расходных материалов, что в конечном итоге, не позволяет использовать методики в скриннинговом режиме для такой массовой патологии как БИМ.

Временные и спектральные показатели вариабельности сердечного ритма, циркадный индекс, дисперсия интервала QT, поздние потенциалы желудочков, отдельные аспекты локальной сократимости и диастолической функции левого желудочка в отношении прогноза ИБС имеют высокую чувствительность и специфичность, и только в немногочисленных работах эти показатели используются в качестве критериев оценки эффективности лечения (Макаров Л.М..2002; Васильева Ю.В.,2003; Леонова И.А.,2003; Ваевский P.M.,2004; Попов В.В.,2006; Daly С.А.,2006). Только в единичных работах прослежены инструментальные параллели между высокотехнологичными методиками, такими как коронароангиография и методиками, использование которых может быть более широким, в первую очередь, электрокардиографических методик (Лупанов В.П.,2002; Синицыи В.Е.,2004; Обрезан А.Г'.,2006).

Задача устранения эпизодов БИМ путем восстановления баланса между доставкой и потребностью миокарда в кислороде решается методами хирургической (прямой) и медикаментозной реваскуляризации, являющихся способом улучшения качества жизни, профилактики острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда, внезапной смерти. Для медикаментозной ю-рании БИМ используются нитраты, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, дезагреганты (Верткин А.Л.,1995; Габрусенко С.А.,2000; Васляева С.Н.,2004). Большинство исследователей единодушны в том, что суммированные эффекты этих препаратов осуществляются за счет вазодилятирующе-го, отрицательного инотропного и хроиотропного эффектов центральной гемодинамики, в том числе и коронарной, остаются недостаточными для восстановления адекватного коронарного кровотока (Денисюк В.И.,2002; Бу-зиашвили 10.И.,2004; Ланкин В.3.,2004; Crea F.,2006).

Клинический опыт применения статинов для первичной и вторичной профилактики ИБС с оценкой липидных и нелипидных эффектов огромен, однако у больных с БИМ он ограничивается небольшой выборкой пациентов с оценкой, в основном, их гиполипидемических эффектов в течение 3-4 месяцев наблюдения на фоне использования минимальных доз (10-20 мг) симва-

статина (Арутюнов Г.П.,2003; Кухарчук В.В.,2003; Сусеков А.В.,2003; Восап Т.М,2002; Раещетап 0,2004; С>о А.8.,2006).

Таким образом, до настоящего времени критерии отбора пациентов для проведения инструментальных методов исследования на предмет выявления полностью безболевой ишемии миокарда носят эмпирический характер; не определена возможность использования достоверных прогностических показателей в качестве критериев оценки эффективности проводимой терапии; остается не совсем ясной взаимосвязь липидных и нелипидных (включая, противовоспалительные) эффектов различных доз статинов у больных с разными типами БИМ; до конца не определена диагностическая и прогностическая значимость различных инструментальных методов исследования в зависимости от типа БИМ и дозы используемого симвастатина.

Цель исследования

Комплексная клиническая, лабораторная, инструментальная и прогностическая оценка длительной терапии различными дозами симвастатина у больных ишемической болезнью сердца с разными типами БИМ.

Задачи исследования

Для решения поставленной цели нами определены следующие задачи:

1. Определить частоту выявления различных типов БИМ в общей структуре данной нозологической формы.

2. Оценить частоту выявления исходных биохимических признаков гипер-холестеринемии и нормохолестеринемии у пациентов с разными типами БИМ. Оценить взаимосвязь исходных показателей линидного спектра и воспалительных маркеров у пациентов с разными типами БИМ.

3. Определить сроки достижения целевых уровней липидного спектра у пациентов с БИМ и исходной гиперхолестеринемией в зависимости от используемой дозы симвастатина. Определить сроки значимого снижения показателей линидного спектра у пациентов с БИМ и исходной нормохолестери-немией в зависимости от дозы симвастатина.

4. Определить частоту клинических побочных эффектов непереносимости симвастатина, их взаимосвязь с исходными показателями липидного спектра, дозой используемого симвастатина и степенью выраженности биохимических маркеров рабдомиолиза у больных с разными типами БИМ.

5. Оценить выраженность и сроки достижения противовоспалительного эффекта в виде снижения уровня СРП в зависимости от исходных показателей линидного спектра и дозы симвастатина у больных с разными типами БИМ.

6. Определить сроки и степень выраженности эндотелий-зависимой дила-тации сосудов на фоне применения различных доз симвастатина у больных с разными типами БИМ.

7. Оценить степень выраженности, время наступления достоверного антиаритмического эффекта симвастатина в зависимости от типа БИМ и дозы используемого препарата.

8. Определить наиболее информативные качественные и количественные электрокардиографические традиционные критерии преходящей ишемии миокарда на фоне применения различных доз симвастатина у больных с разными типами БИМ, оценить их чувствительность и сроки наступления достоверного эффекта.

9. Оценить исходные качественные и количественные показатели корригированной дисперсии интервала ОТ, исходные временные и спектральные показатели вариабельности сердечного ритма, частоту выявления исходных критериев поздних потенциалов желудочков, а также динамику их степени выраженности и времени наступления достоверного эффекта у пациентов с различными тинами БИМ в зависимости от дозы используемого симвастатина. Определить возможность использования дисперсии корриг ированною интервала ОТ, временных и спектральных, показателей вариабельности сердечного ритма и поздних потенциалов желудочков в качестве критерия эффективности проводимой дозозависимой терапии симвастатином у больных с БИМ.

10. Определить степень исходных нарушений глобальной и сегментарной сократимости миокарда у больных с разными типами БИМ, а также степень выраженности и сроки достоверного изменения этих показателей на фоне использования различных доз симвастатина.

11. Оценить исходные качественно-количественные характеристики диа-столической дисфункции левого желудочка у больных с разными типами БИМ и определить временно-количественные критерии использования различных доз симвастатина.

12. Оценить исходные качественно-количественные характеристики поражения коронарного русла по данным коронароангиографии у больных с разными типами БИМ и определить ангиографическую эффективность дозозависимой терапии симвастатином.

13. Оценить частоту и формы острых сердечно-сосудистых событий у больных с разными типами БИМ в зависимости от дозы используемого симвастатина.

14. Оценить корреляционную взаимосвязь отдельных изучаемых показателей, включая коронароангиографию, и т.о. определить наибольшую диагностическую и прогностическую значимость отдельных инструментальных методов исследования у пациентов со всеми типами БИМ при использовании различных доз симвастатина.

15. Разработать практические рекомендации в виде алгоритма выявления полностью безболевой ишемии миокарда и дальнейшего динамического наблюдения за пациентами с разными типами БИМ.

Научная новизна. Впервые на основе сопоставления качественных, количественных показателей факторов риска ИБС и количественной характеристики поражения коронарного русла предложен способ формирования групп риска для дальнейшего инструментального выявления БИМ («Способ формирования группы риска больных безболевой ишемией миокарда» Изобретение. Патент РФ №2321336.). Предложена и впервые внедрена система телемедицинского (дистанционного) контроля состояния сердечнососудистой системы пациента в удаленных населенных пунктах по результатам суточного мониторирования электрокардиограммы по мобильной связи (почетный знак VIII международного форума «Высокие технологии XXI века» серебряная статуэтка «Святой Георгий»). На основе длительного наблюдения за пациентами с различными типами безболевой ишемии миокарда уточнены некоторые количественные показатели инструментальных методов исследования, ранее не использовавшихся для динамической оценки состояния больных с данной патологией. Проведена оценка исходных значений С-реактивного протеина, определена его взаимосвязь с показателями ли-пидного спектра и дозозависимая противовоспалительная эффективность симвастатина у больных с разными типами БИМ. Осуществлена оценка гипо-лигшдемических эффектов симвастатина в зависимости от исходных показателей липидного спектра крови. Сопоставлены липидные и нелипидные эффекты использования симвастатина у больных с разными типами БИМ. Обоснованы оптимальные дозы симвастатина для длительного его применения. Осуществлен комплексный подход к оценке эффективности терапии различными дозами симвастатина у больных с разными типами БИМ при использовании широкого спектра электрокардиографических, эхокардиографи-ческих и дошшерографических методов исследования с оценкой их разрешающей способности и прогностической ценности. На основании углубленного многофакторного анализа уточнен алгоритм выявления больных с БИМ, определены наиболее информативные методы исследования и методики для

того или иного типа БИМ, позволяющие достоверно оценивать эффективность лечения и прогноз заболевания.

Практическая ценность работы. Предложенные на основании качественных и количественных факторов риска ИБС критерии формирования групп риска для дальнейшего инструментального подтверждения БИМ могуч быть использованы в лечебно-профилактических учреждениях в качестве скриннинговой диспансерной методики по вторичной профилактике ИБС. Предложен алгоритм наиболее информативных инструментальных методов исследования для оценки эффективности терапии симвасгатином в зависимости от его используемой дозы и типа БИМ. Определена взаимосвязь степени выраженности и сроки появления противовоспалительных, липидных и нели-пидных эффектов симвастатина в зависимости от дозы препарата и типу БИМ. Уточнены вероятностные критерии неблагоприятного прогноза течения БИМ, позволяющие на фоне изменения тактики ведения пациента планировать долгосрочную лечебную консервативную и/или xnpypi ическую тактику и уменьшить вероятность развития неблагоприятного исхода.

Положения, выносимые на защиту:

1. Значимое снижение показателей липидного спектра у пациентов с исходной нормохолестеринемией в отличие от достижения целевых уровней липидного спектра у пациентов с исходной гииерхолестериемией требует у большего числа больных увеличения дозы симвастатина и достоверный гипо-липидемический эффект у пациентов с исходной нормохолестеринемией носит более отсроченный характер.

2. У больных с разными типами БИМ качественные критерии С-реактивного протеина выявлены только у пациентов с исходной умеренной гиперхолестеринемией и нормохолестеринемией, а его количественные показатели носят обратно пропорциональный характер по сравнению с уровнем общего холестерина. Противовоспалительные эффекты симвастатина носят достоверный прямой дозозависимый эффект вне зависимости от типа БИМ.

3. Большинство исходных электрокардиографических, эхокардиографиче-ских, допплерографических и коронарографических показателей у больных с ,Ц типом БИМ (ее сочетание с постинфарктным кардиосклерозом) достоверно негативно преобладает над аналогичными показателями больных с I типом (полностью безболевая ишемия миокарда) и Ш типом (сочетание стенокардии и безболевой ишемии миокарда). Существование рубцовой зоны у больных со II типом БИМ снижает разрешающую способность показателей тредмил-теста, поддерживает стойкое нарушение диастолической дисфункции левого

желудочка по рестриктивному типу, нарушение локальной сократимости левого желудочка и наличие поздних потенциалов желудочков.

4. В структуре БИМ И тип является формой, требующей для достижения максимальных нелипидных эффектов максимальных доз симвастатина, выраженность нелипидных эффектов минимальна, сроки появления нелипидных эффектов являются наиболее отсроченными и прогноз является наиболее неблагоприятным.

5. Использование традиционных электрокардиографических методик в пиде качественной и количественной характеристик преходящей ишемии миокарда в сочетание с оценкой корригированного интервала QT, временных и спектральных показателей вариабельности сердечного ритма, поздних потенциалов желудочков повышает информативность методов, возможности в оценке эффективности проводимой терапии и возможности прогнозирования течения БИМ. У пациентов со сниженной разрешающей способностью традиционных электрокардиографических методов в выявлении преходящей ишемии миокарда показатели корригированного интервала QT, вариабельности сердечного ритма и поздних потенциалов желудочков могут стать ведущими в оценке эффективности проводимой терапии.

6. Достоверное уменьшение степени поражения коронарного русла отмечено при контрольном коронарографическом исследование у больных со всеми типами БИМ. только при длительном использовании симвастатина в дозе 60 мг/сутки в относительно равной степени независимо от исходно различного поражения коронарного русла у больных с разными типами БИМ.

Апробация. Материалы и отдельные положения диссертации доложены и обсуждены на: XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004); Московской областной научно-практической конференции «Дистанционная многоуровневая региональная служба функциональной диагностики Московской области: опыт дистанционного приема-передачи ЭКГ, суточного мониторирования ЭКГ и АД. (Москва, 2004); VII российском научного форума «Кардиология 2005»; VIII международном форуме «Высокие технологии XXI века», Москва, 2007; Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2007), а также на совместной научно-практической конференции кафедр факультетской терапии педиатрического факультета, поликлинической терапии московского факультета, г оспитальной •терапии № 1 лечебного факультета, функциональной диагностики факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета, городской клинической больницы №13, городской клиниче-

ской больницы Kai5 им. О.М. Филатова г. Москвы, поликлиники №2 ГУВД по г. Москве.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 39 научных работ, из них: 1 методическое пособие; 1 учебно-методическое пособие; 1 патент РФ на изобретение; 12 работ, опубликованных в журналах, рекомендованных для публикации ВАК РФ.

Внедрение. Результаты исследований внедрены и используются в работе: кардиологических и терапевтических отделений ГКБ №13, ГКБ №15 им. О.М. Филатова г. Москвы, поликлиник и кардиологического отделения МУ «Центральная городская больница г. Реутова» Московской области, медико-санитарной части ФГУП «ЦНИИ «Комета» Российского космического агентства, кафедры факультетской терапии педиатрического факультета и кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета ГО У ВГ10 РГ'МУ.

Структура и объём работы. Диссертация изложена на 350 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, собственных данных, шести клинических примеров, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, который включает в себя 138 отечественных и 258 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 57 таблицами, 11 рисунками.

Материалы н методы исследования

В исследование включены 464 больных ИБС (385 мужчин и 79 женщин; средний возраст 57,9+9,6 лет), находившихся на стационарном и амбулаторном лечение в период с марта 1998 года по декабрь 2007 года. Наличие ИБС подтверждено перенесенным инфарктом миокарда, положительной электрокардиографической нагрузочной пробой, диагностически значимым коронарным атеросклерозом по данным коронароангиографии (КАГ). У всех больных по данным суточного мониторирования электрокардиограммы (СМЭКГ) были выявлены эпизоды безболевой ишемии миокарда (БИМ). Среди обследованных и наблюдаемых были выделены три основные группы больных в зависимости от типа БИМ но P.Cohn: в 1-ю группу были включены 48 больных с полностью безболевыми проявлениями ИБС (I тип БИМ); во 2-ю группу были включены 70 больных с эпизодами БИМ, перенесших ранее инфаркт миокарда (II тип БИМ); 3-ю группу составили 176 больных, у которых типичные приступы стенокардии сочетались с эпизодами БИМ (Ш тип БИМ). Всем 294 пациентам основных групп на фоне базовой терапии бета-адреноблокаторами, дезагрегантами, ингибиторами АПФ проводилась гипо-

липидемическая терапия симвастатином в течение 36 - 40 месяцев. В ходе наблюдения по результатам достижения гиполипидемических эффектов и т.о. определения дозы используемого препарата в 3-х основных группах выделяли подгруппы, учитывающие тип БИМ и дозу используемого симвасгатипа. В три контрольные группы были включены 170 пациентов ИБС с различными тинами БИМ: 4-я группа - 31 больных с полностью безболевыми проявлениями ИБС (1 тип БИМ); 5-я группа - 49 больных с эпизодами БИМ, ранее перенесших инфаркт миокарда (11 тип БИМ); 6-я группа - 90 больных, у которых типичные приступы стенокардии сочетались с эпизодами БИМ (111 тин БИМ). Всем 170 пациентам контрольных групп проводилась базовая терапия бета-адреноблокаторами, дезагрегантами, ингибиторами АПФ.

Включение больных в исследование основывалось на том, что пациенты с полностью безболевыми проявлениями ИБС (1 и 4 группа) выявлялись на основе наличия и высокой степени выраженности факторов риска ИБС с последующим инструментальным подтверждением наличия болезни, при этом, для отбора пациентов для последующих инструментальных исследований выполняли балльную оценку основных модифицируемых факторов риска ИБС в виде уровня ОХ, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ, АД, гликемии, индекса массы тела, физической активности, курения и немодифицируемых факторов риска ИБС в виде отягощенной наследственности, принадлежности к мужскому полу, возраста пациента (см. Приложение 1).

Наличие достоверных клинических и ЭКГ- критериев перенесенного инфаркта и инструментальных критериев БИМ позволило включить пациентов во 2-ю и 5-ю группы больных; наличие типичного етенокардитического синдрома, сопровождающегося по инструментальным данным безболевыми эпизодами, позволило включить больных в 3-ю и 6-ю группы.

Возрастные и половые характеристики пациентов по группам представлены в таблице № 1.

В исследование не включали: пациентов с некоррегируемой артериальной гипертензией; больных с гипертрофией ЛЖ с диастолическим утолщением МЖП и ЗСЛЖ свыше 13 мм.; больных, перенесших инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения менее 3-х месяцев назад; пациентов с нарушениями сердечного ритма и проводимости (мерцательная аритмия, желудочковая экстрасистолия выше 3 градации желудочковых экстрасистол по B.Lown, нарушение AJB-проводимости свыше 1 степени, наличие искусственного водителя ритма); больных с недостаточностью кровообращения 2Б-3 стадии; больных с тромбофлебитом нижних конечностей; боль-

ных с хронической ишемии головного мозга и хронической ишемии нижних конечностей выше 2А стадии (ЕСА, 1992); больных с аневризмой левого желудочка; больных с клинико-лабораторными проявлениями хронической почечной недостаточностью; больных с паренхиматозными заболеваниями печени в активной фазе с увеличением уровня изоферментов аминотрансфераз; пациентов с клиническими проявлениями миопатии и артралгии.

Таблица №1

Характеристика групп больных но возраау и полу______

Возраст/ Кол - во,

(м/ж), %)

48-49 лет

Основные группы

1

группа (п=48)

6

(6/0)

группа (¡1-70)

(4/0)

3

группа (я=176)

4

(4/0)

Контрольные iруп

4

группа (»=31 )

4

5

группа (п'=49)

3

(3/0)

6

группа 01-90J

2

(2/0)

50-54 года

7

(7/0)

7

(7/0)

5

5

(5/0)

3

(2/11

3

(3/0)

55-59 лет

8

(6/2)

10 (8/2)

21 (19/2)

6

(6/0)

8

(7/1)

10

(9/1)

60-64 года

10

(7/3)

21 (16/5)

59 (49/10)

7

(5/2)

16 (14/2)

36 (31./5)

65-68 лет

17 (П/6)

28 (21/7)

87 (71/16)

9

(6/3)

19 (16/3)

39 (31/8)

Муж. Жен.

37

56 14

148 28

26

7

76 14

Данные о наличии сопутствующих заболеваний по группам и их процентное соотношение к количеству больных в группе представлены в таблице №2.

Внутршрупповая структура показателей, являющихся факторами риска ИБС, представлена в таблице №3.

В основных и контрольных группах больных достоверно не различались следующие исходные показатели: средний возраст пациентов, внутри-фупповое соотношение мужчин и женщин, количество больных с факторами риска ИБС и сопутствующими заболеваниями, количество больных с уровнем общего холестерина крови и его фракций выше, равных и ниже целевых значений.

Гиполипидемическую терапию проводили препаратом Симвастатин, дозу которого (20, 40, 60 мг) уточняли через 1, 3 и 6 месяцев от начала терапии симвастатином по результатам достижения целевых уровней ОХ менее 4,5 ммоль/л, ХС ЛПНП менее 2,6 ммоль/л, и возможных побочных эффектов

10

рабдомиолиза, не превышающих 3-х кратного значения от нормальных показателей ACT, AJ1T, МГ и не превышающих 10-ти кратного значения от нормальных показателей КФК у пациентов с исходной гиперлипидемией. В дальнейшем, среди пациентов основных групп с исходными биохимическими проявлениями гиперхолестеринемии после достижения целевых показателей ОХ и его фракций (при отсутствии значимых побочных эффектов) как и среди пациентов основных групп с биохимическими проявлениями нормохоле-стеринемии дозу егатинов удваивали по результатам прямого гиполипидеми-ческого эффекта при очередном исследование, составившего менее 6% от исходного и очередных уровней ОХ и его фракций. При невозможности приема симвастатина в дозах, приводящих к снижению уровня лииидов ниже целевых уровней в течение первых 6-ти месяцев наблюдения, оценивали эффективность фактически принимаемой дозы симвастатина.

Таблица №2

Частота выявляемостн сопутствующей патологии у исследуемых больных

Сопугавующие заболевания Основные группы Koirr рольные группы

1.р. (if48) 2 ip. (п=^70) 3ip. (п=176) 4гр. (15=31) 5гр. (н=49) бгр. (п=90)

I ипертоническая болезнь 32 66,7% 56 80% 129 733% 23 74,2% 35 71,4% 68 75,6%

Сахарный диабет II типа 18 37,5% 25 35,7% 63 35,8% 11 35,5% 16 32,7% 29 322%

Атеросклероз брахио-цефальных aprcpiui 22 45,8% 29 41,4% 41 233% 15 48,4% 18 36,7% 21 34,4%

Перенесенный инфаркт миокарда - 70 100% - - 49 100% -

Перенесенное нарушение мозгового кровообр. 13 27,1% 16 22,9% 14 8,0% 9 29,0% 11 22,4% 17 те

Кроме медикаментозной терапии, согласно Европейским рекомендациям по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний больным рекомендовано: отказ от курения; диета (с содержанием жиров не более 30% общего энергетического состава пищи, насыщенных жиров - не более 30% всех жиров, потребление ХС - менее 300 мг/сутки); адекватная физическая нагрузка (под контролем пульса - не превышающего ЧСС, индуцирующего ишемию миокарда).

Таблица №3

Частота выявляемости факторов риска ИБС

Факторы риска ИБС Основные группы Контрольные группы

1 гр. (п=48) 2гр. (п=70) 3 гр. (п=176) 4гр. (п=31) 5 гр. (п=49) бгр. (и=90)

Курение 16 (33,3%) 26 (37,1%) 68 (38,6%) 10 (32,3%) 17 (34,7%) 32 (35,6%)

Отягощенная наследственность 19 (39,6%) 29 ! 78 (41,4%) ( (44,3%) 13 (41.9%) 21 (42,9%) 37 (41,1%)

ИМТ>29,() кг/м2 11 (22,9%) 19 \ 59 (27,1%) | (33,5%) 7 | 12 (22,6%) | (24,5%) 24 (26,7%)

Уровень ОХ крови >4,5 ммоль/литр 27 (56,3%) 41 96 (58,6%) | (54,5%) 17 (54,8%) 27 (55,1%) 51 (56,7%)

Уровень ХС Л ПН П >2,6 ммоль/литр 31 (64,6%) 49 I 121 (70%) (68,8%) 21 (67,7%,) 31 (63,3%) 62 (68,9%)

Уровень ХСЛПВП <1,2 ммоль/литр 11 (22,9%) 21 (30%) 56 (31,8%) 9 (29,0%) 11 (22,4%) 19 (21,1%)

Уровень ТГ >1,5 ммоль/литр 14 (29,2%) 21 (30%) 51 (29,0%) 8 (25,8%) 13 (26,5%) 23 (25,6%)

Уровень СРП >6 мг/литр 15 (31,2%) 24 (34,2%) 39 (222%) 9 (29,1%) 15 (30,6%) 30 (33,3%)

Предлагаемые ниже методы исследования проводили в сроки, представлены в таблице №4.

Таблица №4

Сроки проведения/ виды исследований Мех. 1 мес. 3 мес. 6 мес. 12 мес. 24 мес. 36 мес.

Биохимический анализ крови + + + + + +

ЭКГ покоя + + + + + +

Тредиилмегрия + - - + - + -г

ЧПЭС -I- - - - - - -

Эхо-ЮП, егресс-ЭхоКГ, допил ер-ЭхоЮГ + - - + + - +

Эндотелмальная функция + - + + + - Ч-

СМЭКГ + - + + + + +

ППЖ + - - + - + +

КАГ + - - - - н

ЭКГ покоя в 12-ти стандартных отведениях проводили всем больным основных и контрольных групп при всех посещениях. Биохимическую оценку уровня ОХ, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ, СРП, ЛДГ, КФК, ЩФ, АЛТ, ACT в плазме крови проводили всем пациентам во все контрольные сроки исследования. Тредмилметрию выполняли на тредмилметрическом комплексе MARQUETTE HELLIGE GmbH (Германия) у 345(74,4%) пациентов по модифицированному протоколу Брюса до появления критериев преходящей ишемии миокарда или критериев прекращения пробы с оценкой следующих показателей: общая продолжительность нагрузки, сек; амплитуда максимального смещения сегмента ST, мВ; время достижения диагностически значимой депрессии сегмента ST, сек; уровень нагрузки, МЕТ; двойное произведение, Ишемический тест чреспищеводной электрической стимуляции сердца (ЧГ1ЭС) проводили у 98(21,1%) пациентов исключительно для подтверждения ИБС при исходном исследовании. Эхокардиографичсские исследования проводили у 412(88,8%) больших с помощью эхокамеры «Aloka-SSD - 650» с оценкой показателей глобальной сократимости ЛЖ: КДРлж(мм), КСРлж(мм), КДОлж(мл), КСОлж(мл), ФВ(%); со стресс-эхокардиографической (поэтапное введение 10-40 мкг/кг/мин добутамипа) качественной, количественной и суммарной оценкой локальной (регионарной) сократимости сердца по 16-ти сегментам (Ketteler Т., 1997). Оценк) диастолической функции ЛЖ проводили допплерографическим методом Applelon С. (1988) с оценкой: максимальной скорости кровотока в фазу быстрого наполнения (пик Е,см/с); максимальной скорости кровотока в систолу предсердия (пик Асм/с); отношения максимальных скоростей раннего и позднего наполнения (E/A); времени изоволюмического расслабления ЛЖ-IVRT, мсек.; времени замедления раннего диастолического наполнения (DT, мс). В зависимости от значений параметров трансмитрального допплеровского потока (ТМДП) в покое все пациенты были классифицированы как имеющие ТМДП: 1) с нарушенной релаксацией или нерестриктивный; 2) рестриктив-ный; 3) исевдонормальный. Оценку эндотелиальной функции проводили всем пациентам методом ультразвукового исследования плечевой артерии с оценкой реактивной гиперемии (эндотелий-зависимой реакции,%) и нитроглицериновой (эндотелий-независимой) реакции,% (Vanhoutle P.M., 1997). Суточное мониторирование элекгоркарднограммы (СМ ЭКГ) осуществляли всем пациентам с помощью трехканального монитора ЭКГ с длительностью регистрации до 48 часов «Кама-М» и оригинальной РС-программы DiaCard II v2.0, а также 2-х канального монитора ЭКГ «Икар ИН-22М» с дис-

гандионным приемом данных по мобильной связи, разработанных ЦНИИ «Комета»; ЗАО «Медиком», Москва; НИИ биологического приборостроения РАН, г. Пущино Московской области. При этом оценивали: количество суправентрикулярных экстрасистол и желудочковых (не выше 3-ей градации по Lown В., Wolf М.); максимальное смещение сегмента ST во время эпизода БИМ (мкВ); минимальное ЧСС, индуцирующее эпизод БИМ (ЧССИБИМ); общую продолжительность эпизодов БИМ (мин./сутки); интегральный показатель площади смещения сегмента ST как произведение общей продолжительности эпизодов БИМ и величины смещения сегмента ST (мин./мкВ.); количество безболевых и болевых эпизодов ишемии миокарда; дисперсию корригированного интервала QT (DQTc),mc.; временные и спектральные показатели вариабельности сердечного ритма (по интегральным показателям суточного массива интервалов RR) с оценкой: стандартного отклонения всех анализируемых RR интервалов, (SDNN),mc.; - стандартное отклонение всех анализируемых № интервалов; корня квадратного суммы разностей последовательных интервалов RR (RMSSD),mc.; процентной представленности эпизодов различия последовательных интервалов RR более чем на 50 мс., (PNN50), %; циркадного индекса (ЦИ); спектральных (частотных) показателей в диапазоне высоких (HF, Гц) и низких (LF, Гц) частот и их соотношения. Всем пациентам проводили качественно-количественный анализ показателей сигнал-усредненной электрокардиографии (СУ-ЭКГ) проводили с использованием трех ортогональных отведений X, Y, Z но методике Simson М. и оценкой: продолжительности фильтрованного комплекса QRS (TotQRSF), мс.; продолжительности низкоамплитудных (менее 40 мкВ) сигналов в конце комплекса QRS (LAS40), мс.; среднеквадратичной амплитуды последних 40 мс. комплекса QRS(RMS), мкВ. Критериями патологических значений считали: TotQRSF>120 мс., LAS40>38 мс., RMS<20mkB. Наличие двух из перечисленных критериев свидетельствовало о наличии поздних потенциалов желудочков (ППЖ). Селективную коронароаигиографшо (КАГ) при исходном обследовании проводили 332 (71,6%) пациентам, повторную КАГ - 148 (31,9%) пациентам на ангиографической установке Bicor Т.О.Р. фирмы "Siemens" по методике М. Jadkins (1967), либо по методике F.Sones (1959г) у больных с диагностически значимым поражением бедренных артерий. Количественную оценку нарушения коронарного кровотока в измененных артериях и коллатералях оценивали в баллах по формуле: = (СНК х СУ) х КПС;

где: - суммарное поражение коронарного русла; СНК - степень нарушения кровотока (отсутствие кровотока - 4 балла; незначительный поток контраста с неполным заполнением днстальных сосудов - 3 балла; медленное дистальное наполнение с полным заполнением днстальных сосудов - 2 балла; хороший аитеградный поток с быстрым смыванием контраста - I балл); СУ - сегментарный уровень пораженной артерии (1 балл - дистальный сегмент артерии; 2 балла - средний сегмент артерии; 3 балла - проксимальный сегмент артерии); КПС- количество пораженных сегментов (Sheehan F.H., Braunwald Е., Canner P., 1987).

Кроме перечисленных инструментальных методик на протяжении всего периода наблюдения оценивали: количество случаев ВС, ОКС, ОИМ, ОНМК.

Внутри основных групп пациентов, в зависимости от дозы принимаемого симвастатина и типа БИМ, проводили сравнительную оценку дозозави-симых эффектов по выше перечисленным методикам и критериям.

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета статистических программ «Биостатистика 4.03». Количественные показатели представлены в виде среднего значения и стандартной ошибки от среднего значения (M±m), а качественные - в виде доли в выборочной совокупности. Статистическую значимость различий между двумя независимыми количественными показателями оценивали, используя Т - критерий Mann - Whitney. Статистическая достоверность считалась доказанной при р<0,05. Коэффициент корреляции (г) с определением направления и силы связи между всеми изучаемыми признаками оценивали по методу квадратов Пирсона.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ • Гиполипидемические эффекты у больных с разными типами БИМ на фоне терапии различными дозами симвастатина с исходной гиперхо-лестеринемией и нормохолестеринемией. Исходное соотношение количества пациентов с биохимическими критериями гинерхолестеринемии и нор-мохолестериемии у больных с различными типами БИМ достоверно не различалось, при этом количество пациентов с гиперхолестерикемией во всех группах несколько преобладало и составило от 54,8 до 67,6%. Признаки нор-мохолестеринемии отмечались у 32,4 - 45,2% пациентов.

На фоне исходной гиперхолестеринемии у больных с I, II, Ш типом БИМ при использовании симвастатина в дозе 20 мг/сутки отмечено достижение целевого уровня ОХ соответственно у 14,8%, 16,7% и 18,5% пациентов; достижение целевого уровня ХС ЛПНП отмечено соответственно у 11,3%,

19,0% и 16,8% пациентов; а ТГ снизились соответственно у 3,7%, 7,1% и 6,7% пациентов. На фоне использования симвастатина в дозе 40 мг/сутки у больных с I, И, Ш типом БИМ целевой уровень ОХ достигнут соответственно у 25,5%, 42,9% и 38,7% пациентов; а целевой уровень ХС ЛПНП достигнут соответственно у 22,2%, 35,7% и 35,3% пациентов; ТГ значимо снизились соответственно у 29,6%, 21,4% и 15,9% пациентов. На фоне использования симвастатина в дозе 60 мг/сутки у больных с 1, II, III типом БИМ достижение целевого уровня ОХ отмечено соответственно у 59,7%, 40,4% и 42,9% пациентов; ХС ЛПНП до целевых значений снизились соответственно у 59,7%, 45,3% и 47,9% пациентов; а ТГ снизились соответственно у 37,0%, 26,2% и 21,0% пациентов. Значимого уменьшения не отмечено по уровню ХС ЛПНП у 7,4%) больных с 1 типом БИМ и по уровню ТГ у 14,8%, 14,3% и 7,6% пациентов соответственно с I, II, Iii типом БИМ. Таким образом, значимою различия между гиполипидемическими эффектами симвастатина в суточной дозе 20 мг у больных с исходной гиперхолестеринемией с разными типами БИМ не отмечено. На фоне использования симвастатина в дозе 40 мг/сутки отмечается несколько большее количество пациентов со II и III типом БИМ (по сравнению с I типом БИМ), у которых достигнуты целевые уровни ли-пидиого спектра, с соответствующим увеличением количества пациентов с I типом БИМ, у которых достигнут значимый гиполипидемический эффект на фоне использования симвастатина в дозе 60 мг/сутки.

На фоне исходной нормохолестеринемии у больных с I, II, III типом БИМ при использовании симвастатина в дозе 20 мг/сутки отмечено значимое снижение уровня ОХ соответственно у 9,5%, 10,7% и 8,8% пациентов, значимое снижение уровня ХС ЛПНП отмечено соответственно у 4,8%, 10,7% и 10,5%) пациентов. На фоне использования симвастатина в дозе 40 мг/сутки у больных с I, И, III типом БИМ значимое снижение ОХ отмечено соответственно у 19,0%, 21,4% и 21,2% пациентов; а значимый уровень снижения ХС ЛПНП отмечен соответственно у 9,5%, 14,3% и 14,0% пациентов. На фоне использования симвастатина в дозе 60 мг/сутки у больных с I, II, III типом БИМ значимое снижение уровня ОХ отмечено соответственно у 42,9%, 55,8%) и 40,2% пациентов; ХС ЛПНП значимо снизились соответственно у 43,5%), 42,9% и 38,6%) пациентов; ТГ снизились соответственно у 38,1%), 39,3% и 33,3%) пациентов. Значимого уменьшения показателей липидного спектра не получено у больных с I, И, III типом БИМ по уровню ОХ соответственно у 23,8%), 25,0% и 22,8% пациентов; по уровню ХС ЛПНП - соответственно у 42,9%, 32,1% и 36,8% пациентов; по уровню ТГ - соответственно у

61,9%, 60,7%) и 66,7% пациентов. Таким образом, использование симваста-тина у больных с исходной нормохолестеринемией в дозе 20 мг/сутки позволило добиться несколько более выраженного гиполипидемического эффекта по уровню ХС ЛПНП у больных со II и III типом БИМ, в отличие от I типа БИМ. Такая же недостоверная тенденция сохранялась и при использовании симвастатина в дозе 40 мг/сутки. На фоне применения симвастатина в дозе 60 мг/сутки значимых различий по количеству пациентов, у которых получен сходный гиполипидемический эффект не отмечено. Количество пациентов во всех исследуемых основных труппах, у которых не было получено значимых гииолипидемических эффектов, достоверно не различалось.

При сопоставлении данных по достижению гииолипидемических эффектов у больных с исходной гиперхолестеринемией и нормохолисте-ринемией как в целом по группам, так и но количеству пациентов, у которых этот эффект был достигнут к определенной контрольной точке исследования обращает на себя внимание то, что более выраженный и более ранний гиполипидемический эффект вне зависимости от используемой дозы симвастатина получен у пациентов с исходной гиперхолестеринемией.

Так при использовании симвастатина в дозе 20 мг/сутки целевой уровень ОХ у больных с исходной гиперхолестеринемией отмечен у 18,5%-пациентов, а у больных с исходной нормохолестеринемией - только у 10,7% наци ентов; по уровню ХС ЛПНП соответственно - у 19,0% и 10,7% пациентов. При использовании симвастатина в дозе 40 мг/сутки по критерию ОХ это соотношение составило 42,9% и 21,4% пациентов; по критерию ХС ЛПНП -35,7% и 14,3%). При использовании симвастатина в дозе 60 мг/сутки по критерию ОХ это соотношение составило 59,7% и 42,9% пациентов; по критерию ХС ЛПНП - 59,7% и 43,5% пациентов. По уровню ТГ у пациентов с исходной гиперхолестеринемией значимое их снижение отмечено у 73,7% больных, в то время как у больных с исходной нормохолестеринемией значимое снижение уровня ТГ получено не более чем у 40% пациентов вне зависимости от используемой дозы симвастатина (рис.1). В целом по группам больных на фоне исходной гиперхолестеринемии высоко достоверное снижение ОХ, ХС ЛПНП (р<0,001) отмечено к 3-му - 6-му месяцам наблюдения, в то время как на фоне исходной нормохолестеринемии достоверное снижение этих показателей отмечено только к 12-му месяцу наблюдения с менее значимым коэффициентом достоверности (р<0,05).

Опыт изучения клинико-лабораторных особенностей течения ИБС последних лет убедительно доказал, что гиперхолестеринемия является важной,

но не обязательной качественно-количественной характеристикой ИБС и в ее структуре пациенты с исходной нормохолестеринемией (без назначения ги-полипидемической диеты и медикаментозной терапии) составляют от 18 до 47% (Сусеков A.B., 2003). У больных с различными типами БИМ гиперхоле-стеринемия отмечается в 56-78% случаев (Deedwania P.C., 2001) и максимальные гиполипидемические эффекты диетотерапии в течение 1-8 месяцев не превышают снижения ОХ более чем на 22,3% от исходного уровня, при этом длительность диеты не носит решающего значения (Волков В.И., 2002; Карпов Ю.А., 2002). Назначение симвастатина а дозе 10 мг/еугки позволяет добиться снижения ОХ и ХС ЛПНЛ у 28-44% пациентов с исходной гипер-холес тсринемией через 1-3 месяца после назначения диеты и статина (Bonelli P.O., 2003; Briel M„ 2006). Добиться целевых значений показателей лштдно-го спекгра за этот период возможно только у 5,5-9,4% пациентов, а количество пациентов со значимым повышением уровня ХС ЛП.ВП не превышает 1%. (Chong Р.Н., 2001; Clark L.T., 2003). Дальнейшее удвоение дозы симвастатина приводит к усилению гшюлипидемнческого эффекта на 4,6-9% от предыдущего уровня, т.о. даже ступенеобразное увеличение дозы принимаемого симвастатина до 80 мг/сугки абсолютно не гарантирует достижения целевых уровней ОХ и ХС ЛПНП и позволяет добиться целевого липидного уровня только у 65-88% пациентов (Faergeman О., 2004; Deedwania Р., 2006; Go A.S., 2006). Еще более сложной проблемой является использование симвастатина у больных с исходно нормальным уровнем липидного спектра. Не смотря на многочисленные работы, свидетельствующие о большой значимости нели-пидных (плейотропных) эффектов статинов, медицинские стереотипы их назначения определяются, по - прежнему, исходной гииерхолестерииемией (McFarline S.I., 2002). Дальнейшее удвоение дозы симвастатина сопряжено с меньшим процентным снижением уровня ОХ и ХС ЛПНП по сравнению с пациентами с исходной гиперлипидемией (Law M.R., 2003). Так первичное назначение симвастатина в дозе 10 мг/сутки у больных ИБС с нормальным уровнем липидного спектра приводит к снижению уровня ОХ и ХС ЛПНП на 0,8-11,9% от исходного уровня, в связи с чем некоторые авторы предлагают уровень снижения ОХ и ХС ЛПНП в 6% у больных с исходной нормохоле-стеринемии после первичного назначения симвастатина считать достаточным и не требующим дальнейшего увеличения дозы препарата (Kureishi Y., 2000, Грацианский H.A., 2002).

Таким образом, для достижения значимых гипопипидемических эффектов у пациентов с исходной нормохолестеринемией у большего ко-

личества больных требуется увеличение дозы симвастатина, эффект препарата является м :нее выраженным и более отстроченным в отличие от пациентов с исходной гиперхолестеринемией.

Рисунок 1

Динамика гиполипидемических эффектов различных доз симвастатина на фоне исходной гиперхолестеринемии и нормохолестсринемии

у больных с разными типами БИМ (% соотношение пациентов в группе с достоверным снижением уровни

ОХ).

,ч 7

гиперхолестеринемия

нормохолестерииемин

•Клинические и биохимические критерии переносимости терапии различивши дозами симвастатина у больных с разными типами БИМ. Из

294 пациентов основных групп побочные клинические эффекты были отмечены у 15 (5,1%) пациентов, при этом у больных с I типом БИМ не отмечено ни одного случая побочных клинических эффектов, у больных со II типом БИМ отмечено 5 (7,1%) случаев, а у больных с III типом БИМ - 10 (5,7%) случаев. Во всех случаях клинические побочные эффекты в виде миалгии, парастезии, гипохромной анемии возникали на фоне увеличения дозы симвастатина до 60 мг/сутки и сопровождались параллельным увеличением биохимических показателей крови (ЛДГ - до 252,5% от исходного уровня, КФК - до 305,8% от исходного уровня, АЛТ - до 254,4% от исходного уровня, ACT -до 241,5% от исходного уровня). По результатам кратковременного отказа от

приема симвастатина, исчезновения клинических проявлений, нормализации клинико-лабораторных и биохимических показателей к очередной контрольной точке наблюдения все больные возобновляли прием симвастатина в дозе меньшей, вызвавшей побочный клинический эффект.

Большой опыт изучения статинов убедительно показал их хорошую переносимость пациентами и невысокий процент отказа от приема препаратов в связи с их плохой переносимостью, которая не превысила 6% (Liao J.К... 2002; McFarline S.I., 2002). Подтверждением безопасности этих препаратов является тот факт, что в 2003 г. FDA США разрешило к применению у детей от 10 лет 3 статинов - лравастатина, симвастатина и аторвастатина, а риск возникновения побочных эффектов и состояний, ассоциированных с применением статинов, не превышает 1,4 - 2,3% (Hansen К.Е., 2005). Повышение печеночных ферментоз в виде повышения уровня ACT, АЛТ выше 3 норм и КФК выше 10 норм (а именно такое повышение считается предельным) наблюдается в 0,5-2% случаев. После отмены или снижения дозы статинов ами-нотрансферазы, как правило, нормализуются. Наиболее ярко демонстрирует возможные появления клинических и биохимических критериев непереносимости препаратов увеличение дозы симвастатина до 40-80-160 мг/сутки, что приводило к увеличению биохимических критериев рабдомиолиза, сверх допустимых максимальных значений, не более чем у 2,1% больных (Бубнова М.Г.,2004).

•Противовоспалительные эффекты на фоне терапии различными дозами симвастатина у больных с разными типами БИМ. Исходные качественные показатели СРП у больных с различными типами БИМ не завися ]' от типа БИМ и были выявлены у 84,8%, 84,9% и 87,8% пациентов соответственно с I, II, 111 типом БИМ с количественным превышением верхнего нормального значения СРП соответственно труппам у 48,7%, 35,6% и 41,8% пациентов. Во всех группах больных в равной степени отсутствие исходных качественных показателей СРП сопряжено с гиперхолесгеринемией (ОХ>6,4 ммоль/л). При оценке уровня СРП в динамике отмечено, что достоверного различия этого показателя у больных с разными типами БИМ при использовании одинаковой дозы симвастатина в сопряженные контрольные точки исследования не получено. Максимальное снижение уровня СРП во всех основных подгруппах отмечено к 6-му месяцу наблюдения с отсутствием значимой динамики показателя к последующим контрольным точкам наблюдения. При этом, на фоне использования симвастатина в дозе 20 мг/сутки у больных с разными типами БИМ отмечена только недостоверная тенденция

к снижению уровня СРП; на фоне использования симвастатина в дозе 40 мг/сутки СРП достоверно уменьшился на 41,4 - 44,1% от исходного уровня (р<0,05); на фоне использования симвастатина в дозе 60 мг/сутки с более высокой степенью достоверности СРП уменьшился на 48,3 - 55,2%) от исходного уровня (р<0,001). Достоверного различия показателя СРП в контрольные сроки исследования у больных контрольных групп с разными типами БИМ не отмечено (рис.2).

Рисунок 2

Динамика показателя С-реактивноп> протеина на фоне использования

различных доз симвастатина у больных с разными типами БИМ (% соотношение пациентов в группе с достоверным изменением уровня

4*' / / / у /

w V V кг ч V Л1 Л' V чэ

/ / / ./ /

.у ^

чч ^

40,01!;, 30,0".'« 20,0'5 10,0% 0,0";, ■10,0".;. -20,0.'-;, ■30,0% ■40,0% ■50,0% ■60,0%

-t-

0,0%

■25,0%

1|

Н-

-40,7»-

0,0% !! 1 0,0% , ........... -зн.5й.................................

33,3% __ 2s,fi;'u

-5,1%

"55,6%

Изучение воспалительного компонента, в частности его важнейшего маркера - СРП, в рамках ИБС подтвердило важность его исходных показателей и его динамики в течение этого заболевания, в связи с чем увеличивается и важность противовоспалительного действия статинов (Albert С.М., 2002, Дзяк Г.В., 2004; Кремнева J1.B., 2004). Большое число эффектов статинов, не связанных со снижением уровня атерогенных липопротеидов, позволяет всерьез обсуждать вопрос о том, что важнее — их действие на синтез холестерина или другие последствия блокады метаболизма мевалоновой кислоты (Case С.С., 2002, Пархоменко А.Н., 2005), а большой опыт сопоставления действия

21

разных режимов приема статинов убедительно доказал большую их эффективность при увеличении дозы препарата, и в меньшей степени - взаимосвязь эффективности и длительности приема статинов (Leung В.Р., 2003; Nissen S.E., 2005; Ridker P.M., 2005). Особенностью, ранее не отмечавшейся в литературе, и выявленной в нашей работе, является обратно пропорциональная зависимость между уровнем показателей липидного спектра и качественно-количественными характеристиками СРП. По - видимому, это обусловлено конкурентной продукцией СРП не только гепатоцитами, но и альвеолярными макрофагами, нервной тканью, почками и собственно в атеросклеротиче-ской бляшке, что позволяет рассматривать СРП не только в качестве маркера воспалительного процесса при атеросклерозе, но и в качестве самостоятельного активного фактора атеротромбоза (Inoue L, 2000: Rothe Н., 2000, Woilz-Schmidt G„ 2001; Голиков А.П., 2003; Kanda H„ 2003; Данкин В.З., 2004; Tsimikas S„ 2005).

«Эидотелиальная функция и различные дозы симвастатина. В нашей работе исходные показатели ЭЗД составляли от 5 до 6%. На фоне приема симвастатина в дозе 20 мг/сутки ни в одной контрольной точке достоверного увеличения ЭЗД не отмечено. У больных с I типом БИМ на фоне терапии симвастатином в дозе 40 мг/сутки наиболее ранний эффект получен к 3-му месяцу наблюдения - ЭЗД увеличилась достоверно на 43,1% (р<0,05), а к 61-му месяцу - увеличилась на 49,0% (р<0,001) от исходного, к 36-му месяцу -на 100,0% (р<0,001). На фоне терапии симвастатином в дозе 60 мг/сутки к 6-му месяцу наблюдения ЭЗД увеличилась на 70,9% (р<0,001), к 12-му месяцу на 100,0% (р<0,001), к 36-му месяцу - на 150,9% (р<0,001). У больных со 11 типом БИМ на фоне терапии симвастатином в дозе 40 мг/сутки показатель ЭЗД увеличился к 6-му месяцу наблюдения на 44,2% (р<0,001) от исходного, к 12-му месяцу - на 69,2% (р<0,001), к 36-му месяцу - на 90,4% (р<0,001). На фоне терапии симвастатином в дозе 60 мг/сутки к 6-му месяцу наблюдения ЭЗД увеличилась на 56,1% (р<0,001), к 12-му месяцу - на 82,5% (р<0,001), к 36-му месяцу - на 112,3% (р<0,001). У больных с III типом БИМ на фоне терапии симвастатином в дозе 40 мг/сутки показатель ЭЗД увеличился к 6-му месяцу наблюдения на 42,6% (р<0,001) от исходного, к 12-му месяцу - на 53,7% (р<0,001), к 36-му месяцу - на 75,9% (р<0,0()1). На фоне терапии симвастатином в дозе 60 мг/сутки к 6-му месяцу наблюдения ЭЗД увеличилась на 62,5% (р<0,001), к 12-му месяцу - на 89,3% (р<0,001), к 36-му месяцу - на 119,6% (р<0,001).

Данные по изучению ЭЗД, которая характеризуется выраженной вазо-дилатацией на фоне приема симвастатина в дозе 10-40 мг/сутки в течение 4-х - 24-х недель показали, что исходные показатели ЭЗД у большинства исследуемых пациентов составляли от 7 до 9,5%. Увеличение показателя ЭЗД составляло от 8 до 44% от исходного уровня, при этом достоверные изменения отмечались уже к 4-ой недели терапии симвастатином с постепенным нарастанием эффективности в зависимости от увеличения дозы и, в меньшей степени, от длительности терапии (Dupuis J., 1999; Kothe Н., 2000; Omi Н., 2003; Wolfrum S., 2003; Himburg H.A., 2004; Whitney E.J., 2005). Таким образом, по сравнению с имеющимися литературными данными но влиянию симвастатина на ЭЗД, в нашей работе доза симвастатина в 20 мг/сутки в отношении ЭЗД оказалась достоверно неэффективной; получен более поздний эндоте-лиальный эффект, особенно у пациентов со II и III типом БИМ; увеличение показателя ЭЗД, в первую очередь, определялось увеличением дозы используемого симвастатина с постоянным увеличением изучаемого показателя до последней контрольной точки исследования. Более выраженное увеличение ЭЗД, по-видимому, обусловлено более низким исходным ее уровнем, в изучаемой нами популяции, и использованием большей максимальной дозы симвастатина.

•Антиишемические, а итиа ритм и чсские эффекты различных доз симвастатина (по данным электрокардиографических, эхокардиографи-ческих, допплерографических показателей). В нашей работе исходные показатели тредмил-теста во всех фугшах достоверно не различались между собой и соответствовали временным, частотным и амплитудным характеристикам СН II-III ФК. Дозозависимая недостоверная тенденция к улучшению большинства изучаемых показателей на фоне использования симвастатина прослеживается во всех основных группах с максимально лучшим их значением только к 36-му месяцу наблюдения. Достоверно изменился только один показатель - общая продолжительность нагрузки у пациентов с I и Ш типом БИМ к последней точке исследования при использовании симвастатина в дозе 60 мг/сутки с увеличением соответственно на 20,6% и 21,4% (р<0,05) от исходного уровня. У больных с II типом БИМ (сочетание БИМ и постинфарктного кардиосклероза) недостоверные максимальные изменения были получены к 24-му месяцу наблюдения с практическим отсутствием дальнейшего изменения показателей и менее выраженными дозозависимыми различиями внутри 2-ой группы.

Ilo количеству суправентрикулярных и желудочковых экстрасистол у больных с разными типапами БИМ достоверного различия их количества в основных и контрольных группах не получено, при этом отмечается недостоверно меньшее число экстрасистол в основной группе у больных со II типом БИМ. На фоне использования симвастатина в дозе 20 мг/сутки количество суправентрикулярных экстрасистол достоверно уменьшилось только у больных с I типом БИМ к последней точке исследования по сравнению с исходным их количеством, однако, без достоверного различия этого показателя к 36-му месяцу лечения между основными подгруппами. Достоверное уменьшение количества желудочковых экстрасистол отмечено к 12-му месяцу наблюдения у больных со И типом БИМ с исчезновением этой достоверности к последующим срокам исследования и к 36-му месяцу наблюдения у больных с I типом БИМ с одинаковой степенью достоверности. У больных с 111 типом БИМ количество желудочковых экстрасистол достоверно не уменьшилось. На фоне использования симвастатина в дозе 40 мг/сутки количество суправентрикулярных экстрасистол достоверно уменьшилось начиная с 12-го месяца наблюдения у больных со II типом БИМ, а у больных с I и III типом БИМ аналогичный эффект был достигнут только к 24-му месяцу наблюдения. По количеству желудочковых экстрасистол максимально ранний эффект был достоверно достигнут у больных со II типом БИМ к 6-му месяцу наблюдения, у больных с I типом БИМ - к 24-му месяцу наблюдения, а у больных с III типом БИМ - только к 36-му месяцу наблюдения в равной степени между группами. На фоне использования симвастатина в дозе 60 мг/сутки во всех основных подгруппах уменьшение количества суправентрикулярных экстрасистол уменьшилось уже к 6-му месяцу наблюдения с одинаковой степенью достоверности, при этом, начиная с 24-го месяцу у больных с I и II типом БИМ степень уменьшения количества суправентрикулярных экстрасистол была большей, чем у больных с III типом БИМ. Количество желудочковых экстрасистол достоверно уменьшилось, начиная с 6-го месяца наблюдения у больных 1-ой и 3-ей трупп, а у больных 2-ой группы достоверное их уменьшение отмечено только к 12-му месяцу наблюдения. При этом, дальнейшее уменьшение их количества отмечается в 1-ой и 2-ой группах с 24-го месяца наблюдения, а у больных 3-ей группы полученный антиаритмический эффект к 6-му месяцу лечения сохранялся практически без изменений до конца периода наблюдения.

При сопоставлении исходных количественных характеристик эпизодов ишемии миокарда у больных с различными типами БИМ обращает на

себя внимание отсутствие достоверного различия уровня максимальной депрессии сегмента ST у пациентов различных групп, при этом абсолютные значения этого показателя у больных с I типом БИМ минимальны -162,2116,8 мкВ, а у больных с III типом БИМ - максимальны - 185,4±20,2 мкВ (р>0,05). Различия по показателю минимального ЧСС, индуцирующего как болевую, так и БИМ, между группами не выявлено. Максимальная продолжительность ишемии миокарда у больных с 111 типом БИМ достоверно большая на 32,7% (58,(>±6,7 мкн./сутки), чем у больных со II типом БИМ (43.71-6,4 мин./сутки) (р<0,()5) и на 79,0% по сравнению с I типом БИМ (32.'li.3,7 мин./'сутки) (р<(),()01). Аналогичное соотношение между различными типам» БИМ прослеживается и по показателю площади смещения сегмен-in ST. гак >пп максимальный показатель у больных с 111 типом БИМ, составивший 9697.61-456,6 мин./мкВ, достоверно больше показателя больных со И типом БИМ на 49.1% (6504.3i492,l мин./мкВ) (р<0,001) и на 88,1% (5154,4.1.389,4) больше, чем у больных с 1 типом БИМ (р<0,001). Соотношение количества эпизодов ишемии миокарда у больных со II типом БИМ былс недостоверно большим на 21,2% (р >0,05) по сравнению с I типом БИМ (6.3 ::(>,5 и 5,2-1-0,7), при этом оба показателя были достоверно меньшими, чем у больных с 111 типом БИМ соответственно на 46,0% (р<0,05) и 76,9% (р- 0,(101) исключительно за счет болевой составляющей. На фоне терапии симнастатнном в дозе 20 мг/сутки у больных с I типом БИМ отмечено достоверное уменьшение только одного показателя - площади смещения сегмента ST к 24-му и 36-му месяцам наблюдения соответственно на 16,7% (р<0,05) и 17.2% (р<0,05) от исходного уровня; у больных со 11 типом БИМ достоверного изменения ни одного показателя не отмечено; у больных с III типом БИМ высоко достоверное уменьшение площади смещения сегмента ST уже к 6-му месяцу наблюдения с последующим нарастающим уменьшением к следующим контрольным точкам исследования соответственно на 14,9% (р<0,05), 17,6% (р<0,05), 27,7% (р<0,0()1) и 30,8% (р<0,001). На фоне терапии симва-статином и дозе 40 мг/сугки из изучаемых показателей достоверно изменились: минимальная ЧСС, индуцирующая ишемию миокарда, которая у больных с 1 типом БИМ увеличилась к 24-му и 36-му месяцам наблюдения соответственно на 1 !,6 (р<0,05) и 14,8% (р<(),05), а у больных с III типом БИМ -только к 36-му месяцу наблюдения на 11,3% (р<0,05). Общая продолжительность ишемии миокарда достоверно уменьшилась у больных с 1 типом БИМ начиная с 6-го месяца наблюдения с уменьшением к 36-му месяцу лечения на 53,9% (р- 0.001) о: исходного уровня, а у больных с 111 типом БИМ, начиная

так же с 6-го месяца наблюдения к последней точке исследования - на 70,9% (р<0,001). Наиболее раннее достоверное уменьшение площади смещения сегмента ST отмечено к 3-му месяцу наблюдения с максимумом снижения к 36-му месяцу лечения на 99,8% (р<0,001) у больных с III типом БИМ, в отличие от пациентов с I типом БИМ у которых достоверное уменьшение изучаемого показателя отмечено только с 12-го месяца лечения с максимумом снижения к последней точке исследования на 92,4% (р<0,001) от исходного уровня. Достоверного уменьшения количества ишемических эпизодов у больных с III типом БИМ удалось добиться к 6-му месяцу наблюдения с максимальным показателем уменьшения к 36-му месяцу лечения на 62,5% (р<0,001), а у больных с I типом БИМ достоверное снижение этого показателя отмечено только к 24-му месяцу наблюдения с максимумом снижения к 36-му месяцу на 41,7%о (р<0,001). Достоверного изменения ни одного из изучаемых показателей больных со II типом БИМ не отмечено. На фоне использования симва-статина в дозе 60 мг/сутки достоверного увеличения минимальной ЧСС, индуцирующей ишемию миокарда, у больных с I типом БИМ удалось добиться к 12-му месяцу наблюдения с максимумом к 36-му месяцу лечения на 16,7% (р<0,05) от исходного уровня, у больных со II типом БИМ - к 24-му месяцу наблюдения с максимумом к 36-му месяцу на 12,1% (р<0,05) от исходного уровня; у больных с III типом БИМ - к 6-му месяцу наблюдения с максимумом к последней точке наблюдения на 13,4%) (р<0,05) от исходного уровня. Общая продолжительность ишемии миокарда у больных с I типом БИМ достоверно уменьшилась к 6-му месяцу лечения с максимумом снижения к последней точке исследования на 73,6% (р<0,001) от исходного уровня, у больных со И типом БИМ - достоверно уменьшилось к 24-му и 36 месяцу наблюдения соответственно 57,6%> (р<0,05) и 72,8%о (р<0,001), у больных с III типом БИМ достоверно уменьшилась к 6-му месяцу лечения с максимумом снижения к последней точке исследования на 94,8% (р<0,001) от исходного уровня. Площадь смещения сегмента ST достоверно у больных с 1 и III типом БИМ уменьшилась начиная с 6-го месяца наблюдения к последующим контрольным точкам исследования соответственно на 51,0%> (р<0,05), 95,2% (р<0,001), 94,5% (р<0,001), 93,9% (р<0,05) и 35,8% (р<0,001), 99,4% (р<0,001), 95,1% (р<0,001), 94,9%) (р<0,001) от исходного уровня; у больных со II типом БИМ достоверное уменьшение площади смещения сегмента ST отмечено только к 24-му и 36-му месяцам наблюдения соответственно на 40,5% (р<0,05) и 55,9%) (р<0,001).

Рисунок 3

Динамика показателя площади смещения сегмента вТ ца фоне использования различных доз симвастатина у больных с разными типами БИМ (% соотношение пациентов в группе с достовепным изменением площади смещения сегмента БТ)

I HIHUIMJUMI

IN ып I.11M I- ,.I • [ 1 ■ '■ ■ ¿и

II um [>ИМ кчнфи'И.

I шм 1.им„п,.1|лла,:-

III Ulli Г,HM fifw.ii

III Hill БИМ40Mi

Количество эпизодов ишемии миокарда у больных с I и III типом БИМ с те же сроки достоверно уменьшилось соответственно на 21,9% (р<0,05), 31,6% (р<0,05), 42,9% (р<0,001), 61,3% (р<0,001) и 39,7% (р<0,001), 57,1% (р<0,001), 79,6% (р<0,001), 95,6% (р<0,001) от исходного уровня; у больных со II типом БИМ количество эпизодов БИМ достоверно уменьшилось только к 24-му и 36-му месяцам наблюдения соответственно на 43,9% (р<0,05) и 55,3% (р<0,001) (рис.3).

Из показателей глобальной сократимости с разными типами БИМ отмечены дозозависимые изменения только объемных показателей ЛЖ и их интегральной составляющей - ФВ. Так на фоне использования симвастатина в дозе 20 мг/сутки у пациентов с 1 и III типом БИМ в равной степени отмечается только недостоверная тенденция к увеличению КДО, уменьшению КСО и увеличению ФВ не более чем на 10,4% (р>0,05) от исходного уровня. У

1U.IV- II |ин ЬИМ «!<1 Mi

I um ПИМЛП Ml

II щи DUM 60 Ml

ЦНИИ ЬИМ JU MI

больных с II типом БИМ ФВ имеет тенденцию к снижению на 3,1% но сравнению с исходными значениями. На фоне использования симвастатина в дозе 40 мг/сутки у больных с I и III типом БИМ КДО, КСО и ФВ достоверно изменяются в равной степени уже к 6-му месяцу лечения с резким уменьшением изменчивости их показателей к последующим точкам исследования. А у бодщых с БИМ II типа на фоне использования симвастатина в дозе 40 мг/сутки достоверно изменятся только КСО и ФВ к 3,6-му месяцу наблюдения. При использовании симвастатина в дозе 60 мг/сутки максимальное улучшение показателей КДО, КСО и ФВ было получено у больных с I типом БИМ к 6-му месяцу лечения с высокой степенью достоверности всех объемных показателей (р<0,001); у больных с III типом БИМ степень улучшения показателей к 6-му месяцу наблюдения была недостоверно более худшей, чем у больных 1-ой группы; а у больных со II типом БИМ к 12-му месяцу наблюдения достоверно изменился только КСО, ФВ достоверно увеличилась только к 36-му месяцу наблюдения.

Исходные данные нарушения локальной сократимости (IIЛС) у больных основных и контрольных групп с разными типами БИМ свидетельствуют о том, что у больных с II типом БИМ (сочетание постинфарктного кардиосклероза и БИМ) максимальное количественное значение HJIC у этой категории пациентов достоверно большее, чем у пациентов с III и I типом БИМ соответственно на 23,4% (р<0,05) и 38,3% (р<0,001). На фоне использования симвастатина в дозе 20 мг/сутки достоверного изменения локальной сократимости миокарда не отмечено ни в одной группе, отмечена только тенденция к уменьшению показателя НЛС который составил от 8,6 до 11,2% (р>0.05). На фоне использования симвастатина в дозе 40 мг/сутки достоверное уменьшение показателя НЛС отмечено только у пациентов 1-ой и 2-ой групп к 12-му и 36-му месяцам наблюдения соответственно на 20,7% (р<0,05) и 22,2% (р<0,05); у пациентов 3-ей группы показатель HJ1C достоверно не изменился. На фоне использования симвастатина в дозе 60 мг/сутки максимальный эффект был получен у пациентов с II типом БИМ к 12-му и 36-му месяцам наблюдения со снижением показателя НЛС на 32,6%) (р<0,001) от исходного уровня, у больных с 1 и III типом БИМ в те же сроки снижение НЛС от исходного уровня составило соответственно 25,9% (р<0,05) и 23,5% (р<0,05).

Максимальное исходное количество пациентов с рестриктивным типом диастолической дисфункции было отмечено у больных со II типом БИМ, соторое превышало 90%; минимальное количество пациентов с рестриктив-

ным типом - у больных с 1 типом БИМ, которое не превышало 36,4% среди ■этой категории пациентов. Количество пациентов с рестриктивным чипом диастолической дисфункции у больных с III типом БИМ не превышало 45,1%. Во всех трех основных группах отмечалась недостоверная дозозави-симая тенденция к уменьшению количества пациентов с признаками рестрикции, с соответствующим увеличением количества пациентов с признаками нарушенной релаксации. Максимальное уменьшение количества пациентов со II типом диастолической дисфункции ЛЖ отмечено у пациентов с I типом БИМ, а минимальное - у пациентов со II типом БИМ.

Электрокардиографические и эхокардиографические эффекты анти-ишемического действия статинов, в основе которых лежат положительное их действие на эндотелий сосудов, на тромбоцитарный компонент и васкуляри-зацию атеросклеротичеекой бляшки, отмечены при использовании минимальных доз симвастатина (10-20 мг/сутки), начиная с 6-8 недели приема препарата (Hernandez Регега О., 1998; Laufs U., 1998; Omi Н„ 2003; Wierzbicki A.S., 2003; Prandoni P., 2003; Ridker P.M., 2005; Nissen S.E., 2006). Однако, рядом авторов высказывается сомнение о достоверности столь быстрого достижения нелигшдных эффектов симвастатина, поскольку увеличение дозы препарата до 40-80 мг/сутки у пациентов с многососудистым коронарным поражением приводило к минимально достоверному уменьшению качественно-количественных характеристик преходящей ишемии миокарда и улучшению показателей глобальной и сегментарной сократимости миокарда только к 6-му месяцу лечения (Аронов Д.М., 2002; Шевченко О.П., 2002; Schmermund А., 2006; Studer М„ 2005; Tsimikas S., 2005; Wierzbicki A.S„ 2003). В нашей работе неко торые минимально достоверные нелипидные эффекты симвастатина в суточной дозе 40-60 мг у большинства пациентов с I и 111 типом БИМ отмечены только к 6-му месяцу лечения. У больных со II типом БИМ, ассоциированным с исходными более негативными качественно-количественными характеристиками преходящей ишемии миокарда, большим снижением показателей глобальной и сегментарной сократимости миокарда, малообратимым рестриктивным типом диастолической дисфункции ЛЖ, более значимым поражением коронарного русла, по большинству изучаемых показателей достоверная эффективность была отмечена не ранее чем через 12 месяцев от начала терапии симвасгатином в дозе 60 мг/сутки.

3-летний опыт оценки антиаритмической эффективности симвастатина в дозе 20-40 мг/сутки в отношении суправентрикулярных нарушений сердечного ритма (включая пароксизмальные) показал достоверное уменьшение

количество экстрасистол на 20-47% и уменьшение количества нароксизмаль-ных нарушений ритма на 17-38% через 3-12 месяцев от начала терапии стати-нами (Farmer J.А., 2000). Эти данные по количественно-временным характеристикам соответствуют нашим результатам при использовании симвастатина в дозе 40 мг/сутки. Более чем 4-х летний опыт изучения желудочковых нарушений сердечного ритма высоких градаций по В. Lown, в том числе у больных с имплантированным кардиовертером по поводу предшествующих ранее эпизодов клинической смерти аритмического генеза, убедительно показал, что соотношение числа случаев внезапной смерти на фоне приема симва-статина в дозе 40-80 мг/сутки по отношению к группе пациентов, его не использовавшего, составило 15%) к 45%, а частота эпизодов фибрилляции желудочков составила соответственно 22% к 57% (р<(),01) (Studer М, 2005).

•Некоторые электрокардиографические критерии (дисперсия корригированного интервала QT, вариабельность сердечного ритма, поздние потенциалы желудочков) и различные дозы симвастатина. При сопоставлении исходных показателей QTdc у больных с различными типами БИМ обращает на себя внимание максимальные ее значения у больных со 11 и III типом БИМ, которые между собой достоверно не различались (р>0,05), а но количественным показателям соответствовали достоверным косвенным критериям преходящей ишемии миокарда (QTdc - 40-60 мсек.) и не носили прогностически неблагоприятного характера. А исходные показатели QTdc у больных с I типом БИМ были достоверно меньшими, чем у больных со II и III типом БИМ соответственно на 33,2% (р<0,05) и 28,0% (р<0,05). На фоне использования симвастатина в дозе 20 мг/сутки достоверное уменьшение продолжительности QTdc отмечено только у больных с III типом БИМ, начиная с 12-го месяца наблюдения, снижение которого к 36-му месяцу лечения составило 61,4% (р<0,001) от исходного уровня. Максимальное достоверное снижение QTdc от исходного уровня на фоне терапии симвастатином в дозе 40 мг/сутки было достигнуто у больных с III типом БИМ, начиная с 6-го месяца наблюдения с максимумом снижения к последней точке исследования на 62,6% (р<0,001) от исходного уровня; у больных с I типом БИМ достоверное снижение QTdc отмечено только к 24-му и 36-му месяцам лечения соответственно на 26,2% (р<0,05) и 37,7% (р<0,05); у больных со II типом БИМ достоверного снижения QTdc не отмечено. На фоне использования симвастатина в дозе 60 мг/сутки наиболее раннее достоверное снижение QTdc получено у больных с I и III типом БИМ (к 6-му месяцу лечения) с максимальным снижением соответственно на 40,6% (р<0,001) и 72,9%> (р<0,001); у больных со II

типом БИМ достоверное снижение QTdc отмечено только к 24-му и 36-му месяцу лечения соответственно на 35,4% (р<0,05) и 38,7% (р<0,05).

Исходные временные и спектральные показатели ВСР у больных с разными типами БИМ между группах достоверно не различались и относились но своим количественным характеристикам к категории умеренно прогностически неблагоприятных. Исходные показатели ЦИ, также не различавшиеся между группами больных с разными типами БИМ, были значительно снижены за счет увеличения симпатического компонента вегетативной нервной системы в ночные часы и умеренного увеличения парасимпатического компонен та в дневное время. Использование симвастатина в су точной дозе 20 и 40 mi у больных с разными типами БИМ позволило добиться в равной степени только недостоверной тенденции к увеличению и временных и спектральных показателей НСР с более выраженной тенденцией (недостоверной') к увеличению их при использовании симвастатина в дозе 40 м J/сутки. Только использование симвастатина н дозе 60 мг/сутки во всех основных подгруппах в равной степени позволило получить достоверное увеличение временных и спектральных показателей ВСР, при этом максимально раннее достоверное увеличение отдельных изучаемых показателей отмечено не ранее 12-го месяца лечения, а показатели ЦИ в равной степени к последним контрольным точкам исследования у большинства больных носили нормальные количественные значения.

У больных с ! типом БИМ признаки ППЖ были выявлены у 36 (45,6%) пациентов, при этом на фоне использования симвастатина в дозе 20, 40 и 60 мг/сутки к окончанию лечения признаков ППЖ у пациентов не выявлено н отличие от 4-ой (контрольной) группы, в которой к 36-му месяцу наблюдения количество пациентов с признаками ППЖ увеличилось с 15 (48,4%) до 19 (61,3%).

У больных со II типом БИМ исходно признаки ППЖ были выявлены у 97 (81,5%) пациентов, при этом на фоне терапии симвастатином в дозе 20 мг/сутки количество больных с признаками ППЖ уменьшилось с 80%> до 60%; на фоне лечения симвастатином в дозе 40 мг/сутки - с 8 1,4% до 72,1%, на фоне лечения симвастатином в дозе 60 мг/сутки - с 82,4% до 64,7%; в 5-ой (контрольной) группе за весь период наблюдения количество пациентов с признаками ППЖ увеличилось с 81,6% до 93,9%. У больных с III типом БИМ признаки ППЖ отмечались у 127 (47,9%) пациентов, при этом на фоне терапии симвастатином и дозе 20 мг/сутки количество больных с признаками ППЖ уменьшилось с 48,1% до 37,0%; на фоне лечения симвастатином в дозе

40 мг/сутки - с 46,6% до 24,1%; на фоне лечения симвастатином в дозе 60 мг/сутки - с 48,9% до 13,3%; в 6-ой (контрольной) группе за весь период наблюдения количество пациентов с признаками ППЖ увеличилось с 47,8% до 67,8%. Таким образом, исходно количество пациентов с признаками ППЖ у больных со II типом БИМ (81,5%) значительно преобладало над количеством пациентов с признаками ППЖ с I (45,6%) и III (47,9%) типом БИМ и тенденция по уменьшению количества пациентов с признаками ППЖ на фоне увеличения дозы симвастатина прослеживалась у больных со всеми типами БИМ с максимальной эффективностью у больных с I типом БИМ и минимальной -у больных со II типом БИМ (рис. 4).

Рисунок 4

Динамика количества пациентов с признаками поздних потенциалов желудочков на фоне использования различных доз симвастатина v больных с разными типами БИМ

1 ып М1М J0r.il

III итЕПМмпщш,

I пч I Г>ИМ 40

И 1.111 Г,ИМ ......... : ■

I 1ип БИМ '.ли[ь:

И! (им 1.ИМ С-0 М|

I | пи [".ИМ 60 ли

46.6Й 37.0

81,4%

уЛ'* II щи ЬИГ.МО'.'.г

III чш БИМ 4 0 м|

82,4%

II тип БИМбО

м исходно и 1к! фоне '|ен

III щи Г,ИМ 20 41

Перечисленные критерии в отношении эффективности различных доз симвастатина у больных с БИМ ранее в изученной литературе не использовались и поэтому являются новыми.

«Коронароангиографические эффекты различных доз симвастатина. В нашей работе выявлено, что минимальное суммарное поражение коронарного русла отмечено у пациентов с БИМ I типа, которое достоверно было

32

ниже, чем у больных со II типом БИМ (р<0,05), которое в свою очередь достоверно ниже, чем у пациентов с III типом БИМ (р<0,001).

Рисунок 5

Динамика коронароангжирафического интегрального показателя суммарного поражении коронарного русла на фоне использования различных доз симвастатина v больных с разными типами БИМ

J.um |ми||. I

,----J

•40,ОИ ' ! !ч I 20,0'!

■iiiii'., iii.ü1, .'(ш\, -nii)',, üu\. nur« .'lim *-p<0,05

У пациен тов со всеми типами БИМ на фоне терапии симвастатином в дозе 20 мг/сутки через 2-3 года после проведения первичной КАГ отмечено в равной степени недостоверное ухудшение коронарного кровотока с увеличением изучаемого интегрального показателя на 4,5% - 6,1% (р>0,05) от исходного уровня. Применение симвастатина в дозе 40 мг/сутки позволило к повторной КАГ недостоверно улучшить количественные показатели нарушения коронарного кровотока в меньшей степени у больных со II типом БИМ (12,7% от исходного значения) и в большей степени - у больных с 111 типом БИМ (-20,0% от исходного уровня). Максимальное достоверное уменьшение степени поражения коронарного кровотока на фоне терапии симвастатином в дозе 60 мг/сутки при проведении повторной КАГ получено у пациентов с I и 111 типом БИМ соответственно на 40,0% (р<0,05) и 39,1% (р<0,05), в отличие от изучаемого показателя у больных со II типом БИМ, который также достоверно уменьшился на 23,7%) (р<0,05) от исходного уровня. В контрольных

группах пациентов со всеми типами БИМ в течение 3-х летнего периода наблюдения отмечалось недостоверное ухудшение коронарного кровотока на 13,5% - 20,0% (р>0,05) (рис.5).

Длительный опыт использования статинов в «формально» гиполипи-демических дозах говорит о некоторой недостоверной тенденции как к увеличению, так и уменьшению степени выраженности коронарного атеросклероза (Арутюнов ГЛ., 2001; Перова Н.В., 2003; Braunwald Е., 2004; Whitney E.J., 2005). Более агрессивная гиполипидемическая терапия с использованием как коронарографии, так и внутрисосудистого ультразвукового исследования свидетельствует о достоверной регрессии атеросклеротической бляшки, при этом ее степень ассоциируется со степенью снижения уровня ОХ и ХС ЛПНП, но в большей степени - с длительностью достоверного гинолиииде-мического эффекта (Corti R., 2005; Schmermund A., 2006). В нашей работе достоверный регресс атеросклеротического поражения коронарного русла отмечен только при использовании симвастатина в дозе 60 мг/сутки.

•Частота острых сердечно-сосудистых событий и различные дозы симвастатина. Оценивая в нашей работе частоту острых сердечнососудистых событий в целом на протяжении всего периода наблюдения у больных с разными типами БИМ на фоне использования различных доз симвастатина, а также в контрольных группах, обращает на себя внимание то, что в контрольных группах у больных с I и III типом БИМ частота острых событий отмечена практически у половины пациентов, в отличие от больных со II типом БИМ, у которых их частота отмечалась более чем у 90% пациентов. При использовании симвастатина в дозе 20 мг/сутки минимальное количество случаев сердечно-сосудистых событий отмечено у больных с I типом БИМ, которое составило 33,3%, у больных с III типом БИМ - 59,3%, а у больных со II типом БИМ - 150% (р>0,05) от числа пациентов в соответствующей подгруппе, На фоне применеиия симвастатина в дозе 40 мг/сутки также минимальное количество случаев острых событий отмечено у больных с I типом БИМ, которое составило 18,2% от числа пациентов в подгруппе, у больных с 1.11 типом БИМ - 32,8%), а у больных со II типом БИМ - 44,2%. При использо-¡ании симвастатина в дозе 60 мг/сутки частота острых сердечно-сосудистых у Зольных с I, III и II типом БИМ от количества пациентов в соответствующей подгруппе составила соответственно 3,2%, 8,8% и 17,6%o (рис.6).

Рисунок 6

Частота осгрых сердечно-сосудистых событий на фоне использования различных доз симвастатина у больных с разными чинами БИМ {% сиотпошснме случаев ОССС к количесгчу пациентов в тоугше)

I I им Г.и rvl ^(П I 411 г. LI Г..1 .in I iliii 1:,ИМ№ I 1Ш1Г.ИМ

Г.Ч Ml KUH I |Xi/l t.

II щи Г.ИМ и i и 11 С.И Г\Л II Itm С.ИМ II Hill ЬИМ >ci rwi 40 Ml GO Ml ком 1 [Sum,

III urn ШМ lllimiDHM III 1 и 11 С>И M III 11111 С.ИМ 20 Ml JO mi ЙОМ1 KOIiipoilb

Рассматривая отдельные составляющие эффективности гииолмпиде-мической терапии, приводящие к уменьшению показателей смертности и других острых коронарных и сосудистых событий (эффективность препарата, его доза, длительность приема), ведущим фактором является длительность приема сгатинов. Так мета-анализ 12-ти рандомизированных клинических исследований использования значительных доз статинов (MIRACL, 2001; LIPS, 2002; FLORIDA, 2002; PACT, 2004; A to Z. 2004; CTT, 2005) более чем

у 13 ООО пациентов с признаками острого коронарного синдрома не показал достоверного различия по показателям общей смертности, инфаркта миокарда, инсульта в течение месяца наблюдения. Достоверная редукция относительного риска была отмечена к 4-му месяцу лечения только по одному показателю - частоте возникновения нестабильной стенокардии (Briel M., 2006).

Только длительный период приема статинов (около 5 лет) достоверно уменьшает частоту острых коронарных событий на 20% при уменьшении уровня ХС ЛПНП не менее, чем на 1,0 ммоль/л. При этом, исходный уровень холесгеринемии самостоятельного значения не имеет (Aronow H.О., 200!; Грацианский H.A., 2002; Schaefer E.J., 2004; Whitney E.J., 2005; Leeper N.J., 2007).

Важным аспектом качественных характеристик острых коронарных и сосудистых событий у больных ИБС, в том числе и у пациентов, ранее перенесших инфаркт миокарда, является наличие или отсутствие приема статпна до наступления этого события. Так манифестация ИБС в виде частоты сердечной смерти у пациентов, ранее принимавших статины и бета-адреноблокаторы отмечается достоверно реже (но сравнению с нефатальным инфарктом миокарда), чем у пациентов, только начавших принимать эти препараты (Sposito A.C., 2002; Pedersen T.R., 2005; Go A.S., 2006). Аналогичная закономерность прослеживается и у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в отношении инсульта, даже при отсутствии критериев исходной гиперхо-лестеринемии, что увеличивает значимость первичной профилактики ИБС в виде приема статинов (Волков В.И., 2002; Colhoun H.M., 2004; Costa J., 2006). Не отмечено достоверного снижения частоты случаев обшей и сердечнососудистой смерти при комбинированном использовании статинов и ш-З-жирных кислот (Studer M., 2005).

Таким образом, по критерию частоты развития острых сердечнососудистых событий наиболее неблагоприятная ситуация отмечена у больных со II типом БИМ (сочетание БИМ и постинфарктного кардиосклероза), при этом на фоне использования симвастатина в дозе 20 мг/сутки по сравнению с контрольной группой получен более негативный результат по этому показателю. Менее негативная ситуация по количеству случаев острых сердечнососудистых событий отмечена у пациентов с III типом БИМ (сочетание БИМ и стенокардии), а минимальное количество случаев острых сердечнососудистых событий отмечено у больных с I типом БИМ (полностью безболевая ишемия миокарда). Значимое уменьшение случаев острых сердечно-

сосудистых событий на фоне увеличения дозы симвастатина отмечено во всех исследуемых группах.

•Корреляционный анализ отдельных лабораторных и инструментальных показателей у больных с различными типами безболевой ишемии миокарда. Данные по силе и направлению корреляционной связи между отдельными биохимическими (липидными) и инструментальными показателями по достижению достоверного их изменения (по сравнению с исходными) в целом среди всех пациентов основных групп (без учета типа БИМ и дозы принимаемого симвастатина) в структуре достоверно изменившихся двух сопоставляемых показателей сила корреляции определялась как слабая и средняя. При этом, максимальная обратная сила корреляции (в пределах средней силы) была отмечена между лшшдиыми показателями в виде Х€ ЛИНП и уровнями ДЦГ, КФК, общей продолжительности нагрузки (при проведении тредмкл-теста), временными показателями вариабельности сердечного ритма (SDNN и PNN50). А максимальная прямая сила корреляции сопряжена между ХС Л1ШП, показателями холтеровского мониторирования ЭКГ (количество иредсердных, желудочковых экстрасистол, QTdc, площадь смещения сегмента ST) и всеми показателями СУ-ЭКГ (TotRSF, LAS40, RMS). По критерию сопоставления уровня ОХ максимальная (в пределах средней) сила корреляция сопряжена с корригированной дисперсией интервала QT и показателями, характеризующими отсутствие или наличие ППЖ.

При сопоставлении уровня ХС ЛШШ и отдельных инструментально-лабораторных показателей в зависимости от исходною уровня липидного спектра и дозы используемого симвастатина обращает на себя внимание меньший уровень корреляционной (прямой и обратной) связи у больных с исходной нормохолестеринемии по сравнению с пациентами с исходной гиперхолестеринемией по всем показателям, достоверно изменившимся в период наблюдения за пациентами (Таб. 5).

Из этих же данных, видно, что максимально выраженные биохимические критерии гииерферментемии, в большей степени, в виде увеличения КФК (с одной стороны как проявление эффективного метаболизма статинов, с другой стороны - как биохимический показатель ограничения дозы симвастатина) сопряжены с увеличением дозы используемого симвастатина (до 60 мг/сутки) и снижением уровня ХС ЛПНП вне зависимости от типа БИМ. Максимальная прямая корреляция (в рамках средней силы корреляции) между противовоспалительными эффектами (снижение уровня СРП) и

снижением уровня ХС ЛПНП отмечена на фоне приема симвастатина в дозе 60 мг/сутки у больных с I типом БИМ.

Таблица 5

Коэффициент корреляции (г) по методу Пирсона ХС ЛПНП и отдельных лабора-торно - инструментальных показателей у всех пациентов основных групп в зависимости от исходного уровня липидного спектра и дозы

Покао»- 11И1И хслпип

20 мг 40 мг 60 мг

гх« нх~ ГХ- НХ~> ГХ» нх~

ДДГ -0,12 -0,09 -0,21 -0,12 -039 -02«

КФК -0,16 -0,12 -0,28 -021 -0^1 -03<1

ллт -0,07 -0,06 -0,12 -0,11 -0,27 -025

АСГ -0,05 -0,03 -0,13 -0,08 -026 -0,19

СРП -ЮД4 +0,09 +032 Ю,12 -НМ4 +0,15

опн -0,12 -0,11 -одо -0,13 -038

кдо -0,19 -0,16 -0,22 -0,19 -037 -033

кот +0,12 +0,11 НО,19 40,17 +031 НО,28

ФВ -0,15 -0,14 -0,28 -0,19 -032 -030

нле н-0,18 40,15 +0,24 +023 +035 +031

ЕУА 40,17 40,14 +03 4025 +031 +030

эзд -0,19 -0,17 -0,26 -025 -034 -032

сэ -Ю,17 40,15 +«33 +031 +<М7 +0,44

5Ю 40,12 40,10 +031 1028 -НМ0

п-1эт +0,26 +0,24 +0/45 ща +0/>1 +0£5

ОТ(!с +0,19 +0,15 +0,27 +022 +037 +031

ЭОШ -0,16 -0,13 -0,27 -0,22 -(М4 -0^2

РШ50 -0,14 -0,11 -025 -023 -037 -033

НР -0,09 -0,07 -021 -0,19 -032 -025

Ц7 -0,11 -0,09 -0,18 -0,15 -1)30 -024

щ -0,08 -0,05 -0,19 -0,17 -032 -022

ТоЖЯР -«>,23 40,20 +0(41 +Д54 -НМ»

+0,19 40,17 40^1 -кмз +Ц77 +0,71

нмз -0,27 -0,22 -039 -037 -0<62 -0£7

ПКР -0,17 +0,11 +0,18

• - в таблице жирным шрифтом вьщепены показатели со средней и сильной корреляционной связью в одной из групп или подгрупп; ••- исходная гиперхолестфинемия; »"-исходная нормохопесгери-немия.

У больных с III типом БИМ корреляция между этими показателями менее выражена (в рамках средней силы корреляции), а по количественным значениям сопоставима с показателями корреляции у пациентов с I типом БИМ на фоне приема симвастатина в дозе 40 мг/сутки.

У больных со II типом БИМ корреляционная связь между изучаемыми показателями рассматривается как слабая. Из показателей тредмил-теста средняя обратная степень корреляции отмечается между общей продолжительностью нагрузки и уровнем ХС ЛПНП отмечена только на фоне приема симвастатина в дозе 60 мг/сутки в большей степени у больных с I типом БИМ, в меньшей - у больных с 111 типом БИМ. У больных со II типом БИМ отмечена слабая обратная корреляция между изучаемыми показателями.

Аналогичные сила корреляции отмечена по эхокардиографическим показателям глобальной сократимости ЛЖ (увеличение КДО и ФВ, уменьшение JCCO) и ХС ЛПНП с преобладанием количественного показателя у больных с 1 типом БИМ на фоне приема симвастатина в дозе 60 мг/сутки, несколько меньшая корреляционная связь (в пределах средней силы корреляции) отмечена у пациентов с III типом БИМ на фоне приема симвастатина в дозе 60 мг/сутки. У больных со II типом БИМ отмечена слабая обратная корреляция между изучаемыми показателями. Средняя сила прямой корреляции отмечена между эхокардиографическим показателем нарушения сегментарной сократимости миокарда, показателем диастолической дисфункции ЛЖ и уровнем ХС ЛПНП только у пациентов с 1 типом БИМ на фоне приема симвастатина в дозе 60 мг/сутки. У больных со II и III типом БИМ сила корреляции определена как слабая. Соотношение допплерографического показателя эндотелий-зависимой дилятации и уровня ХС ЛПНП выявило среднюю силу обратной корреляции у больных со всеми типами БИМ исключительно на фоне приема симвастатина в дозе 60 мг/сутки. При сопоставлении некоторых данных холтеровского мониторирования ЭКГ (суправентрику-лярные и желудочковые экстрасистолы, площадь смещения сегмента ST, дисперсия корригированного интервала QT, временные и спектральные показатели вариабельности сердечного ритма) и уровнем ХС ЛПНП отмечена прямая корреляция средней силы по критериям суправентрикулярной и желудочковой экстрасистолии у больных с I и III типом БИМ на фоне приема симвастатина в дозе 40 и 60 мг/сутки, у больных со II типом БИМ такая сила корреляции отмечена только на фоне приема симвастатина в дозе 60 мг/сутки. Максимальная положительная сила корреляции из всех инструментально-лабораторных показателей отмечена при сравнении ХС ЛПНП

и площади смещения сегмента ST - у всех пациентов на фоне приема сим-вастатина в дозе 40 и 60 мг/сутки сила корреляции определена как средняя, а у больных с III типом БИМ на фоне приема симвастатина в дозе 60 мг/сутки -как сильная. Основные временные показатели ВСР (SDNN и PNN50) и ХС ЛПНП во всех группах пациентов только на фоне приема симвастатина в дозе 60 мг/сутки соотносятся со средней силой обратной корреляции, а спектральные показатели - только у пациентов с I типом БИМ, как и показатели соотношения среднедневной и средненочной ЧСС в виде циркадного индекса. Соотношение ХС ЛПНП и показателей сигнал-усредненной ЭКГ выявило среднюю силу корреляции на фоне приема симвастатина в дозе 60 мг/сутки у больных с Ш типом БИМ, у больных с 1 типом БИМ - на фоне 40 мг/сутки, а показатель LAS40 у больных фоне приема симвастатина в дозе 60 мг/сутки при сопоставлении с ХС ЛИНИ имел сильную степень прямой корреляции. У больных со 1.1 типом БИМ отмечена слабая сила корреляции лишщных показателей и критериев поздних потенциалов желудочков. Соотношение показателя поражения коронарного русла и ХС ЛПНП у пациентов со всеми тинами БИМ было сопряжено со слабой корреляцией. При этом, иа фоне приема симвастатина в дозе 20 мг/сутки во всех основных группах снижение уровня ХС ЛПНП было сопряжено с увеличением степени поражения коронарного русла, в отличие от пациентов, принимающих симвастатин в дозе 40 и 60 мг/сутки, у которых уровень ХС ЛПНП был сопряжен с минимальным уменьшением поражения коронарного русла.

Таким образом, при сопоставлении отдельных лииидных показателей (ХС ЛПНП) и отдельных лабораторно-инструментальных показателей максимальная корреляция отмечена на фоне приема (в основном, со средней силой корреляции) симвастатина в дозе 60 мг/сутки у больных с I типом БИМ. Сильная степень корреляции отмечена только по соотношению липидных показателей и некоторых показателей, характеризующих наличие или отсутствие поздних потенциалов желудочков у больных с 1 типом БИМ и площади смещения сегмента ST у больных с III типом БИМ на фоне приема симвастатина в дозе 60 мг/сутки. Дозозависимые эффекты симвастатина среди пациентов со всеми типами БИМ в отношении степени коронарного атеросклероза отмечали только слабую силу корреляции с уровнем изменений липидного спектра,

ВЫВОДЫ

1. В общей структуре БИМ наиболее часто встречающейся формой является III тип БИМ (сочетание БИМ и стенокардии), которая отмечена у 59,9%

пациентов. Сочетание БИМ и постинфарктного кардиосклероза (II тип БИМ) отмечено у 23,8% пациентов, а полностью безболевая ишемия миокарда (I тип БИМ) отмечена у 16,3% пациентов.

2. Исходные биохимические признаки гиперхолестеринемии отмечены у 59,3% пациентов, признаки нормохолестеринемии - у 40,7% пациентов с различными типами БИМ. Повышенный уровень СРП достоверно чаще отмечался у пациентов с умеренной гиперхолестеринемией и нормохолестеринемией, в отличие от пациентов с высокой гиперхолестеринемией (ОХ>6,4 ммоль/л), у которых выявлены нормальные показатели СРП.

3. У всех пациентов с исходной гиперхолестеринемией достижение целевых значений липидного спектра к 3-му - 6-му месяцам лечения симвастати-ном носит прямой дозозависимый характер. У пациентов с исходной нормохолестеринемией дозозависимый значимый гиполипидемический эффект симвастатина выявлен в 75% случаев к 6-му - 12-му месяцам лечения.

4. Клинические побочные эффекты непереносимости симвастатина не связаны с исходными липидными показателями и отмечены у пациентов при использовании препарата в дозе 60 мг/сутки с параллельным достоверным увеличением биохимических маркеров рабдомиолиза, не превышающим максимально допустимого уровня.

5. Достоверный противовоспалительный эффект в виде снижения уровня СРП отмечен при использовании симвастатина в дозе 40 и 60 мг/сутки. У пациентов с исходной выраженной гиперхолестеринемией достоверное снижение уровня СРП отмечено к 3-му месяцу лечения; у больных с исходной умеренной гиперхолестеринемией и нормохолестеринемией - к 6-му месяцу лечения вне зависимос ти от типа БИМ.

6. Достоверный дозозависимый эффект эндотелий-зависимой дилатации отмечен при использовании симвастатина в дозе 40 и 60 мг/сутки к 6-му и 3-му месяцам лечения соответственно с максимумом эффекта к 36-му месяцу терапии во всех группах.

7. На фоне приема симвастатина в дозе 20 мг/сутки отмечено достоверное уменьшение количества суправентрикулярных экстрасистол только у пациентов с I типом БИМ к 36-му месяцу лечения. На фоне использования симвастатина в дозе 40 мг/сутки наиболее ранний достоверный антиаритмический эффект получен у больных со 11 типом БИМ к 12-му месяцу лечения; на фоне использования симвастатина в дозе 60 мг/сутки в равной степени для всех типов БИМ антиаритмический эффект получен к 6-му месяцу лечения.

8. Из качественно-количественных электрокардиографических показателей преходящей ишемии миокарда наибольшая чувствительность отмечена по критерию суммарной площади смещения сегмента ST, которая составила 84%. У больных с II типом БИМ этот показатель достоверно уменьшился к 24-му месяцу лечения симвастатином в дозе 60 мг/сутки. У больных с Ш типом БИМ отмечен минимальный достоверный дозависимый эффект по этому показателю - к 6-му месяцу лечения; у больных с I типом БИМ минимальный достоверный дозозависимый эффект отмечен к 24-му месяцу лечения симвастатином.

9. Максимальные исходные показатели корригированной дисперсии интервала QT отмечены у пациентов со II и III типом БИМ с достоверным уменьшением этого показателя на фоне лечения симвастатина и дозе 20, 40, 60 мг/сутки соответственно к 12-му, 6-му, 6-му месяцам лечения. Эффективность симвастатина в дозе 40 и 60 мг/сутки в отношении корригированной дисперсии интервала QT достигнута к 6-му месяцу лечения, у больных со II типом БИМ - к 24-му и 36-му месяцу лечения соответственно с меньшей степенью достоверности. Умеренно сниженные исходные временные и спектральные показатели вариабельности сердечного ритма достоверно увеличились только к 12-му месяцу лечения, циркадный индекс - к 36-му месяцу лечения симвастатином в дозе 60 мг/сутки в равной степени у больных с разными типами БИМ. Исходные критерии поздних потенциалов желудочков у больных со II типом БИМ отмечены на 32,1 и 34,4% чаще, чем у пациентов с I и Ш типом БИМ соответственно. Значимое уменьшение количества пациентов с признаками поздних потенциалов желудочков отмечено на фоне лечения симвастатином в дозе 20 и 40 мг/сутки к 36-му месяцу терапии и на фоне лечения симвастатином в дозе 60 мг/сутки к 24-му месяцу терапии только у пациентов со I типом БИМ. Количество пациентов с разными тинами ЬИМ и признаками поздних потенциалов желудочков, не принимавших симвастатина, за период наблюдения увеличилось на 12,3 - 20,0% но сравнению с исходным.

10. Достоверное улучшение показателей глобальной сократимости у больных с I и III типом БИМ отмечено к 6-му месяцу лечения на фоне лечения симвастатином в дозе 40 мг/сутки со значительным улучшением количественных характеристик глобальной сократимости миокарда при увеличении дозы симвастатина до 60 мг/сутки. У больных со II типом БИМ глобальная сократимость миокарда достоверно улучшилась только к 36-му месяцу лечения симвастатином в дозе 40 мг/сутки, и к 12-му месяцу лечения на фоне ис-

пользования симвастатина в дозе 60 мг/сутки с меньшей степенью достоверности по сравнению с больными I и III типом БИМ. Исходное максимальное нарушение сегментарной (локальной) сократимости отмечено у пациентов с II типом БИМ и на фоне использования симвастатина в дозе 40 мг/сутки к 12-му месяцу получен достоверно положительный эффект, степень выраженности которого достоверно увеличилась при использовании симвастатина в дозе 60 мг/сутки к тому же периоду. Менее выраженный достоверный положительный эффект отмечен у больных с I типом БИМ на фоне использования симвастатина в дозе 40 и 60 мг/сутки к 12-му месяцу терапии. Минимальные достоверные показатели улучшения сегментарной сократимости отмечены у больных с 111 типом БИМ к 12-му месяцу лечения при использовании симвастатина т. дозе 60 мг/сутки.

11. Исходно у пациентов со II типом БИМ преобладает рестриктивный тип диастолической дисфункции но сравнению с другими типами БИМ. Достоверного изменения типа диастолической дисфункции на фоне использования различных доз симвастатина у всех пациентов с БИМ.

12. Коронароангиографические признаки максимального исходного поражения коронарного русла отмечены у пациентов с II типом БИМ, минимальные - у пациентов с 1 типом БИМ. На фоне использования симвастатина в дозе 20 и 40 мг/сутки за весь период наблюдения отмечено недостоверное изменение интегрального показателя коронарного кровотока. На фоне применения симвастатина в дозе 60 мг/сутки у больных с I и III типом БИМ интегральный показатель коронарного кровотока достоверно улучшился в большей степени, чем у больных со 11 типом БИМ. У пациентов с БИМ, не принимавших симвастатина, за 3-х летний период наблюдения отмечено недостоверное ухудшение коронарного кровотока.

13. Уменьшение количества случаев острых сердечно-сосудистых событий за весь период наблюдения носит убедительный дозозависимый характер. На фоне приема симвастатина в дозе 20 мг/сутки самым частым проявлением является острый инфаркт миокарда, отмеченный за период наблюдения у 4,8% пациентов; на фоне приема симвастатина в дозе 40 мг/сутки - острый коронарный синдром, отмеченный у 5,4% пациентов; на фоне приема симвастатина в дозе 60 мг/сутки - острый коронарный синдром, отмеченный у 1,4% пациен тов.

14. Наибольшая диагностическая и прогностическая значимость инструментальных методов исследования у пациентов со всеми типами БИМ вне зависимости от дозы используемого симвастатина сопряжена с площадью

смещения сегмента БТ, количеством суправентрикулярных и желудочковых экстрасистол, временными показателями вариабельности сердечного ритма по данным суточного мониторирования ЭКГ, общей продолжительностью нагрузки по данным тредмил-теста и критериями наличия поздних потенциалов желудочков (особенно у больных с I типом БИМ).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Отбор пациентов для дальнейшего инструментального подтверждения БИМ целесообразно проводить на основании суммарной балльной оценки показателей липидного спектра, артериального давления, дисперсии гликемии, индекса массы тела, уровня физической активности, курения, наследственности, половой принадлежности и возраста (см, приложение №1).

2. Учитывая выявленную обратную корреляционную зависимость между уровнем показателей липидного спектра и уровнем СРП целесообразно назначение симвастатина в дозе 40-60 мг/сутки пациентам с БИМ на фоне исходной нормохолестеринемии и повышенным уровнем СРП.

3. У пациентов с БИМ на фоне исходной гиперхолестеринемией в качестве маркеров минимальной эффективной дозы симвастатина целесообразно рассматривать показатели липидного спектра ниже целевых значений и отсутствие клинических и биохимических маркеров непереностимости стати-нов в течение 6 месяцев после начала терапии ими с обязательной клинической оценкой состояния больного и биохимических критериев рабдомиолиза после первичного назначения статинов, а также увеличения дозы используемого препарата. У пациентов с БИМ на фоне исходной нормохолестеринемии в качестве маркера минимальной эффективной дозы, кроме отсутствия клинических и биохимических маркеров непереносимости статинов, целесообразно рассматривать снижение показателей липидного спектра более чем на 6% от исходного уровня с динамической клинико-биохимической оценкой в течение не менее 6 месяцев.

4. У пациентов с I типом БИМ с исходной гиперхолестеринемией в качестве наиболее информативных нелипидных лабораторно-инсгрументалытых критериев эффективности симвастатина в дозе 40 мг/сутки целесообразно рассматривать: исчезновение критериев поздних потенциалов желудочков, уменьшение площади смещения сет-мента БТ, количества суправентрикулярных и желудочковых экстрасистол, снижение уровня СРП; у больных с исходной нормохолестеринемией - те же показатели, за исключением количества желудочковых экстрасистол. На фоне применения симвастатина в дозе 60 мг/сутки и исходной гиперхолестеринемии информативен весь спектр ла-

бораторно-инструментальных показателей: уровень СРП, общая продолжительность нагрузки, глобальная и сегментарная сократимость миокарда, диа-сголическая функция левого желудочка, эндотелий-зависимая дилатация, аритмические и ишемические маркеры, временные и спектральные показатели вариабельности сердечного ритма, маркеры поздних потенциалов желудочков. На фоне исходной нормохолестеринемии - те же критерии, за исключением спектральных показателей вариабельности сердечного ритма.

5. У больных со I! типом БИМ при исходной гиперхолестеринемии анти-ишемическую эффективность симвастатина в дозе 40 мг/сутки, в первую очередь, целесообразно оценивать по площади смещения сегмента ST. Эффективность симвастатина в дозе 60 мг/сутки вне зависимости от исходного ли-пндного спектра целесообразно оценивать по показателям: эндотелий-зависимой дилатации, количества суправентрикулярных и желудочковых экстрасистол, площади смещения сегмента ST, временным показателям вариабельности сердечного ритма.

6. У больных с III типом БИМ на фоне исходной гиперхолестеринемии и. качестве наиболее информативного нелипидного критерия эффективности симвастатина в дозе 20 мг/сутки следует рассматривать площадь смещения сегмента ST. I Ia фоне терапии симвастатином в дозе 40 мг/сутки вне зависимости от исходного липидиого спектра - площадь смещения сегмента ST и дисперсию корригированного интервала QT. А на фоне терапии симвастатином в дозе 60 мг/сутки дополнительную (к выше перечисленным) информативность несут показатели, характеризующие толерантность к физической нагрузке, состояние глобальной сократимости миокарда, эндотелий-зависимой дилатации, временные показатели вариабельности сердечного ритма.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Статьи:

1. Корочкин И.М., Облокулов И.У., Федулаев Ю.Н. Динамика провоешь лительных цитокинов у больных ХСН в зависимости от проводимой терапии/Сердечная недостаточность. 2006 (т.7)№3. Стр.121-123.

2. Федулаев Ю.Н., Корочкин И.М., Федосеева О.С. Корреляция степени поражения коронарного русла, дисперсии интервала QT и продолжительности ишемии миокарда у больных ИБС с эпизодами безболевой ишемии мио-карда//Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006, №6 (5). Стр.396.

3. Федулаев Ю.Н., Лебедева А.Ю., Гордеев И.Г., Клыков Л.Л., Щелкунова И.Г. О взаимосвязи дисперсии интервала QT, продолжительности ишемии миокарда и степени выраженности коронарного атеросклероза у больных ИБС с безболевыми эпизодами ишемии миокарда//Российский кардиологический журнал. 2006 №5, Стр. 29-34.

4. Федулаев Ю.Н., Корочкин И.М., Кочерыги н A.A. Динамическая оценка корригированного интервала QT как критерий эффективности коронароактивной терапии у больных ИБС на фоне нарушений внутрижелудочковой проводимости//Российский кардиологический журнал. 2007, №2. Стр. 25-29.

5. Федулаев Ю.Н., Казанцев А.П., Щелкунова И.Г., Корочкин И.М., Лебедева А.Ю., Юшков Л.Л., Гордеев И.Г., Неведомская Т.В., Грибченко О.Ф. Дистанционная методика оценки результатов суточного мониторирования ЭКГ в выявление преходящей ишемии миокарда. Организационные и прогностические аспекты//Медицииский вестник МВД РФ 2007, №3. Стр. 25-27.

6. Люсов В.А., Волов H.A., Гордеев И.Г., Лебедева А.Ю., Федулаев Ю.Н., Ромашенко О.В. Динамика показателей вариабельности сердечного ритма в клинике острого периода инфаркта миокарда//Российский кардиологический журнал 2007, №3 Стр. 31-35.

7. Корочкин И.М., Федулаев Ю.Н. Клинические и электрокардиографические критерии эффективности триметазида у больных стенокардией напряжения I1-II1 функционального класса//Российский кардиологический журнал 2007, №3 Стр. 56-61.

8. Ромашенко О.В., Лебедева А.Ю., Федулаев Ю.Н., Гордеев И.Г., Клыков Л.Л., Волов H.A. Взаимосвязь прироста дисперсии корригированного интервала QT и количества пораженных коронарных артерий//Российский кардиологический журнал. 2007, № 4 Стр. 25-29.

9. Федулаев Ю.Н., Корочкин И.М. Влияние длительной терапии различными дозами симвастатина на дисперсию корригированного интервала QT у больных с постинфарктным кардиосклерозом и эпизодами безболевой ишемии миокардаУ/Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007, № 6(5) Стр. 321.

10. Федулаев Ю.Н., Корочкин И.М. Динамика показателей ишемии миокарда, вариабельности сердечного ритма и сигнал-усредпенной ЭКГ как критерии эффективности длительной терапии статинами у больных ИБС с эпизодами безболевой ишемии миокарда//Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007, № 6(5) Стр. 321-322.

11. Клыков Л.Л., Федулаев Ю.Н., Лебедева А.Ю., Гордеев И.Г. Динамика интегрального показателя поражения коронарного русла в зависимости от дозы используемого симвастатииа у больных ИБС с эпизодами безболевой ишемии миокарда//Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007, № 6(5) Сгр. 141.

12. Улыбина О.В., Люсов В.А., Волов H.A., Федулаев 10.Н., Федосеева О.С. Особенности временных показателей вариабельности сердечного ритма у больных гипертонической болезнью I - II стадии. Российский кардиологический журнал. 2008, №2 стр. 14-18.

Другие публикации:

1. Л юсов В. А., Волов H.A., Гордеев И.Г., Федулаева А.И., Федулаев Ю.Н. Выявление ишемии миокарда с помощью кардиокомплекса «Икар» (ИН-20, ИН-21). Методические рекомендации. Москва 2000 г. Стр. 1-40.

2. Люсов В.А., Волов H.A., Гордеев И.Г., Лебедева А.Ю., Кубылинская Н.С., Федулаев IO.11., Шайдюк O.IO. Лечение больных ИБС с эпизодами безболевой ишемии миокарда/Млстуальные вопросы клинической медицины. 2001. Стр.191-197.

3. Васляева С.Н., Люсов В.А., Волов H.A., Федулаев Ю.Н., Гордеев И.Г. Сравнительное использование цитопротектора (триметазидина), бета-блокатора (надолола) и нитрата (изосорбида мононитрата) у больных стенокардией напряжения I-III функционального класса с эпизодами безболевой ишемии миокарда//Материалы 4-го Российского научного форума «Традиции Российской кардиологии и новые технологии в кардиологии XXI века». Москва. 2002 г. Стр. 51-52.

4. Федулаев Ю.Н., Люсов В.А., Волов H.A., Гордеев И.Г., Алексеева Н.И., Федулаева А.И., Васляева С.Н., Кубылинская Н.С. Сравнительная эффективность лизиноприла и эналаприла на показатели болевой и безболевой ишемии миокарда у больных стенокардией напряжения 11-Ш функциональных классов/Материалы 4-го Российского научного форума «Традиции Российской кардиологии и новые технологии в кардиологии XXI века». Москва. 2002 г. Стр. 254-255.

5. Васляева С.Н., Люсов В.А., Волов H.A., Гордеев И.Г., Ильенко И.В., Кубылинская Н.С., Власова Н.Ф., Федулаев Ю.Н. Сравнительная оценка эффективности триметазидина и изосорбида мононитрата у больных стабильной стенокардией с эпизодами безболевой ишемии//Тезисы докладов IX Российского национального Конгресса «Человек и лекарство». Москва.2002 г. Стр.79.

6. Кубылинская Н.С., Люсов В.А., Волов H.A., Ильенко И.В., Васляева С.IL, Новосельцева Н.В., Парвизи П.П., Федулаев Ю.Н. Первый опыт применения амиодарона у больных ишемической болезнью сердца с эпизодами безболевой ишемии миокарда/АГезисы докладов IX Российского национального Конгресса «Человек и лекарство». Москва.2002 г. Сгр.238.

7. Трофименко И.Ю., Федулаев Ю.Н., Борисова О.Г., Воронкина М.В , Ильенко И.В., Подгорнова Л.Я., Васляева С.Н., Кубылинская Н.С. Влияние липримара на показатели болевой и безболевой ишемии миокарда у больных с острым коронарным синдромом//Тезисы докладов IX Российского национального Конгресса «Человек и лекарство». Москва.2002 г. Стр.460.

8. Федулаев Ю.Н., Коконина Т.П., Чурилова И.В., Глускер Т.Ю., Таранцов Д.П., Аракелянц A.A. Влияние терапии липримаром на заболеваемость инсультом у больных ишемической болезнью сердца//Тезисы докладов IX Российского национального Конгресса «Человек и лекарство». Стр.472. Москва.2002 г. Стр.472.

9. Люсов В.А., Волов H.A., Федулаев Ю.Н., Гордеев И.Г., Федулаева А.И. Суточное мониторирование электрокардиограммы с помощью кардиоком-плекса «Икар» (ИН-20, ИН-21). Атлас. Учебно-методическое пособие. Издательство «Адама!пъ». Стр. 1-176. Москва.2003 г.

10. Федулаева А.И Федулаев Ю.Н., Люсов В.А., Волов H.A., Гордеев И.Г., Лебедева А.Ю., Ильина Е.Е., Щелкунова И.Г. Влияние длительной гиполипи-демической терапии на показатели дисперсии интервала QT у больных стенокардией напряжения И-Ш функциональных классов//Материалы 6-го Российского научного форума «Ключи к диагностике и лечению заболеваний сердца и сосудов». Москва. 2004 г. Стр. 90-91.

11. Федулаев Ю.Н., Федулаева А.И., Люсов В.А., Волов H.A., Гордеев И.Г. Лебедева А.Ю., Ильина Е.Е. Влияние длительной гиполипидемической терапии на показатели индексов болевой, безболевой ишемии миокарда и уровень эндотелина у больных стенокардией напряжения II-III функциональных классов //М ат ери ал ы 6-го Российского научного форума «Ключи к диагностике и лечению заболеваний сердца и сосудов». Москва. 2004 г. Стр. 93-94.

12. Федулаев Ю.Н., Федулаева А.И., Люсов В.А., Волов H.A., Гордеев И.Г., Лебедева А.Ю. Корреляция между суммарным поражением коронарного русла и индексами болевой и безболевой ишемии миокарда у больных стенокардией напряжения III-IV функциональных классов//Материалы 6-го Российского научного форума «Ключи к диагностике и лечению заболеваний сердца и сосудов». Москва. 2004 г. Стр. 94-95.

13. Цыганкова О.В., Люсов В.А., Волов H.A., Федулаев Ю.Н. Безболевая ишемия миокарда у больных с периферическим атеросклерозом//Материалы 6-го Российского научного форума «Ключи к диагностике и лечению заболеваний сердца и сосудов». Москва. 2004 г. Стр. 101-102.

14. Федулаев Ю.Н., Люсов В .А., Волов H.A., Гордеев И.Г., Лебедева А.Ю., Щелкунова И.Г. Клопидогрель в комплексной терапии больных стенокардией напряжения 11-111 функциональных классов с эпизодами безболевой ишемии миокарда//Материалы 6-го Российского научного форума «Ключи к диагностике и лечению заболеваний сердца и сосудов». Москва. 2004 г. С'гр. 91-92.

15. Федулаев Ю.Н., Федулаева А.И., Люсов В.А., Волов H.A.,, Гордеев И.Г., Лебедева Л.Ю. Индексы болевой и безболевой ишемии миокарда и их взаимосвязь с поражением коронарного русла у больных стенокардией напряжения 111-iV функциональных классов/Я'езисы докладов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. 19-23 апреля 2004 г. Стр.377.

16. Федулаев Ю.Н., Федулаева А.И., Люсов В.А., Волов H.A., Гордеев И.Г., Лебедева А.10., Ильина Е.Е. Динамика показателей индексов болевой и безболевой ишемии миокарда на фоне герагши симвасгатином у больных стенокардией напряжения II-III функциональных классов//Тезисы докладов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. 1923 апреля 2004 г. Стр.377.

17. Цыганкова О.В., Люсов В.А., Волов H.A., Федулаев Ю.Н. Взаимосвязь между продолжительностью безболевой ишемии миокарда, уровнем холестерина в крови и частотой сердечных сокращений, индуцирующей ишемию миокарда/Тезисы докладов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. 19-23 апреля 2004 г. Стр.389.

18. Федулаева А.И., Федулаев Ю.Н., Люсов В.А., Волов H.A., Гордеев И.Г., Лебедева А.Ю., Щелкунова И.Г. Динамика показателей болевой и безболевой ишемии миокарда у больных стенокардией напряжения II-III функциональных классов на фоне терапии антиагрегантами/Яезиеы докладов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. 19-23 апреля 2004 г. Стр.378.

19. Федулаева А.И., Федулаев Ю.Н., Люсов В.А., Волов H.A., Гордеев И.Г., Лебедева А.Ю., Щелкунова И.Г. Динамика дисперсии интервала QT на фоне терапии симвасгатином у больных стенокардией напряжения И-Ш функциональных класеов//Тезисы докладов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. 19-23 апреля 2004 г. Стр.378.

20. Федулаев Ю.Н. Опыт организации дистанционного приема - передачи суточного мониторирования ЭКГ и АД в г. Реутове Московской области/Доклады областной научно-практической конференции «Дистанционная многоуровневая региональная служба функциональной диагностики Московской области: опыт дистанционного приема-передачи ЭКГ, суточног о мониторирования ЭКГ и АД. Москва. 3 ноября 2004 года. Стр.4.

21. Федулаев Ю.Н., Корочкин И.М., Пивоваров 8.Ю., Федулаева А.И., Лебедева А.Ю., Щелкунова И.Г. Динамика показателей дисперсии интервала QT, продолжительности безболевой ишемии миокарда и частота коронарных событий на фоне длительной терапии симвастатином у больных с безболевой ишемией миокарда//Материалы VII Российского научного форума «Кардиология 2005». Москва.25-28 января 2005 г. Стр. 161-162.

22. Федулаев Ю.Н., Корочкин И.М., Пивоваров В.Ю.. Федулаева А.И., Лебедева А.Ю., Щелкунова И.Г. Взаимосвязь между безболевой ишемией миокарда, дисперсией интервала QT и желудочковыми нарушениями рит-ма//Материалы VII Российского научного форума «Кардиология 2005». Москва.25-28 января 2005 г. Стр. 162-163.

23. Федулаев Ю.Н., Корочкин И.М., Федосеева О.С. Динамика дисперсии интервала QT, вариабельности сердечного ритма, циркадного индекса и продолжительности безболевой ишемии миокарда на фоне терапии триметази-дом//Тезисы докладов XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. 5-8 апреля 2006 г, Стр.631.

24. Федулаев Ю.Н., Лебедева А.Ю., Клыков Л.Л., Гордеев И.Г. «Способ формирования группы риска больных безболевой ишемией миокарда» Изобретение. Патент РФ №2321336. Решение о выдаче патента от 20.09.2007 г.

25. Федорова С.И., Булыгин В.П., Шуйский В,И., Гуров А.Н., Круглой Е.Е., Андреева И.Л., Пронина В.П., Федулаев Ю.Н. Организационно-методические аспекты оказания телеметрической функционально-диагностической кардиологической помощи на уровне первичного звена здравоохранения Подмосковья//Материалы VIII Всероссийской научно-практической конференции «Технологии функциональной диагностики в современной клинической практике» Москва 17-18 апреля 2007 года. Стр. IIIS.

26. Корочкин И.М., Федулаев Ю.Н., Лебедева А.Ю., Клыков Л.Л., Гордеев И.Г., Гречко В.В., Щелкунова И.Г., Галачиева С.Х. Организационно-методический опыт формирования групп риска для последующей инструмен-

тальной диагностики безболевой ишемии миокарда//Медицинский вестник МВД. 2008, №1. Стр. 28-33.

27. Федулаев Ю.Н., Корочкин И.М., Щелкунова И.Г., Смирнова М.Ю., Гречко A.B., Шокин В.И., Неведомская Т.В., Казанцев А.П. Организационно-методический опыт применения дистанционной оценки результатов суточного мониторирования ЭКГ. В сборнике статей «Специализированная медицинская помощь» Челябинск, 2008. Стр. 72-75.

Приложение 1

Балльная оценка вероятности наличия безболевой ишемии миокарда Патент РФ на изобретение №2321336 «Способ формирования группы

Показатель Уровень/баллы

ОХ, ммоль/л <4^ 4,5-5,5 5,6-6,9 >7,0

0 1 2 3

ХС ЛГ1НП, ммоль/л 1 <2,6 2,6-3,5 3,643 >4,6

0 1 2 3

ХС ЛПВП, ммоль/л >2,0 1,9-1,4 1,4-1,0 <1,0

0 1 2 3

ТГ, ммоль/л 13-1,9 2,0-2,4 >2,5

0 1 2 з

АД,мм.рт.ст. <14090 140/9060/100 160/100-180/110 >180/110

0 1 2 3

Гликемия, ммоль/н <6,0 6,1-7,9 Выше 8,0 Дисперсия гликемии>5*

0 1 2 3

ИМТ,кг/м2 <25 25-27 27-29 >30

0 1 2 3

Физ. активность, кол шагта/сут. >15000 КХХЮ-15000 6000-9000 <6000

0 1 2 3

Небиюшприягная нашедлвеннсхпь -

0 1 2 3

При куц кжность к мужскому полу - 1-

0 1

Возраст (мужчины), лег <45 45-54 55-64 >65

0 1 2 3

Вонзает (женщины), лет <55 55-62 63-68 >69

0 1 2 3

Курение, коп-во сигарет в супси - <5 6-15 >15

0 1 2 3

Суммарная балльная оценка, ЖВБИМ <12 13-25 26-37

Примечание: * - при 3-х крагаом измерении гликемии в сутки не менее чем через 2 часа после да; ** - признак прослеживается у мужчины по мужской линии или женшины по женской линии; *** - признак просдеживаеют у мужчины по женской линии или женщины по мужской линии; **** - признак прослеживается у обоих родителей. При ЖВБИМ <12 баллов вероятность наличия ЕИМ- низкая; 1фи ЖВБИМ 13-25 баллов вероятность наличия БИМ - умеренная; при ЖВБИМ 26 - 37 баллов вероятность наличия БИМ-вькхжая.

СПИСОК ПРИМЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

Б ММ - безболевая ишемия миокарда ИБС - ишемическая болезнь сердца СН - стенокардия напряжения ОКС острый коронарный синдром ОИМ осгрый инфаркг миокарда ВС - внезапная смерть

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ФК - функциональный класс

ГКМП - гипертрофическая кардиомиопатия

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - элекфокардиофафия

ОХ общий холестерин

ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ХС ЛПВП - холестерин нипопротеидов высокой плотности

ТГ - -фиглицериды

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

КФК - креатинфосфокишва

ЩФ - щелочная фосфотаза

АЛТ - аланинаминофансфераза

АСТ - аспартатаминотрансфераза

СРП - С-реактивный протеин

ЛЖ - левый желудочек

МЖП - межжелудочковая перегородка

КДР - конечный диасшлический размер левого желудочка

КСР - конечный систолический размер левого желудочка

КДО - конечный диастолический объем левого желудочка

КСО - конечный систолический объем левого желудочка

ФВ - фракция выброса левого желудочка

НЛС - нарушение локальной (сегментарной) сократимости

ЭЗР -эвдотелийзависимая релаксация

ЭНР - эидотелийнезависимая (нитроглицериновая) релаксация

СМ ЭКГ - суточное мониторировапие элекгрокардиофаммы

СЭ - суправентрикулярные экстрасистолы

ЖЭ - желудочковые экетрасисгалы

Щ8Т - площадь смещения сегмента БТ

0Тс1с - корригированная дисперсия интервала О Г

ВСР - вариабельность сердечного ритма

80Ш - стандартное отклонение всех анализируемых КК. интервалов:

1114880 - корень квадратный суммы разностей последовательных интервалов КК:

PNN50 - процентное различие интервалов ЛИ более чем на 50 мсек.

НР - высокие частоты спешралыюго анализа

ЬК- низкие частоты спектрального анализа

ГГ'МГ - соотношение низких и высоких частот

ЦИ - циркадиый индекс

СУ-ЭКГ - сигнал-усредненная электрокарднофамма ППЖ - поздние потенциалы желудочков КАГ- коронарси гиотрафия

'»«о

Издательство (Лето-принт», Москва, Сибирский проезд. 2 '8 "Волгоградский проспект", тел.: -7(445)787-66-35. моб.: 7(905)5-етаН: leto-print@mail.ru.

Тираж 100. Заказан 305 от 01.12.2008 г. Ирины о в меча п. 01,2 2008 Отпечатано 15.12.2008 г

ст.м. 4-92-1 5

2008152924

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) в настоящее время в структуре заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых болезней занимает ведущее место (22,51,54,78,103,108). При этом, ряд особенностей, обусловленных трудностью диагностики и дальнейшего наблюдения, неопределенностью лечебной тактики и нсблагоприятностыо прогноза, некоторых форм ИБС повышают их экономическую, социальную и медицинскую значимость. Безболевая ишемия миокарда (БИМ), в полной мере, относится к таким формам ИБС (60,183,204,318). Частота выявления БИМ при различных формах ИБС колеблется в широких пределах и составляет от 15 до 100% (36), что обусловлено некоторой неструктурированностью понятия «безболевой ишемии миокарда». Так, безболсвые эпизоды ишемии миокарда, сопровождающие нестабильную стенокардию и ранний период острого инфаркта миокарда, отмечаются у 50-100% пациентов этой категории и являются дополнительным неблагоприятным прогностическим фактором, повышающим риск внезапной смерти, развития аритмий и застойной сердечной недостаточности, в течение этих острых коронарных состояний (7,67,156,241,311); безболевые эпизоды ишемии миокарда в качестве самостоятельных проявлений стабильного течения ИБС, в том числе с постинфарктным кардиосклерозом, встречаются у 30-50% пациентов (4,44); безболевые же эпизоды, обусловленные относительной коронарной недостаточностью (гипертрофия миокарда при гипертонической болезни, ГКМП и т.д.) выявляются у 15-40% пациентов (38). Кроме того, различные подходы к выбору инструментальной методики, ее разрешающей способности в отношении БИМ влияет на ее выявляемость (4,47). БИМ при стабильном течение ИБС принято классифицировать на 3 типа (Cohn Р., 1987): 1 тип -пациенты с полностью безболевыми проявлениями ИБС; 2 тип - безболевые эпизоды ишемии миокарда у пациентов, перенесших ранее инфаркт миокарда;

3 тип - пациенты с безболевыми эпизодами ишемии миокарда, сочетающихся с приступами стенокардии (185).

Существующие в настоящее время методы выявления БИМ принято делить на 4 категории: электрокардиографические методы (суточное мопиторирование ЭКГ, различные ЭКГ-нагрузочные пробы); исследование сократимости миокарда (эхокардиография, радиоизотопная и рептгеноконтрастная вентрикулография); исследование коронарной перфузии (коронароангиография, сцинтиграфия миокарда, позитронная эмиссионная томография миокарда); исследование метаболизма миокарда (ядерно-магнитный резонанс). Большинство перечисленных методов, имеющих высокую чувствительность и специфичность в выявлении БИМ, ограничены в использовании в силу трудоемкости исследований, высокой цены оборудования и расходных материалов, что в конечном итоге, не позволяет использовать методики в скриппинговом режиме для такой массовой патологии как БИМ (60,68,70,113). При этом, существует ряд методик в рамках электрокардиографических и эхокардиографичсских, чувствительность и специфичность которых достаточно высока, однако используются они, в основном, в качестве прогностических критериев (14,16,66,105,199). В изученной литературе нами найдены немногочисленные работы, в которых временные и спектральные показатели вариабельности сердечного ритма, циркадный индекс, дисперсия интервала QT, поздние потенциалы желудочков, отдельные аспекты локальной сократимости и диастолической функции левого желудочка использовались в качестве критериев оценки эффективности лечения (26,33,43,52,61,72,74,75). Только в единичных работах прослежены инструментальные параллели между высокотехнологичными методиками, такими как коронароангиография и методиками, использование которых может быть широким, в первую очередь, электрокардиографических методик (70,93,118).

Основной задачей в лечение больных ИБС является устранение всех эпизодов как болевой ишемии миокарда (стенокардии) так и БИМ, путем восстановления баланса между доставкой и потребностью миокарда в кислороде, в виде хирургической (прямой) и медикаментозной реваскуляризации, что является средством улучшения качества жизни, профилактики острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда, внезапной смерти.

Для медикаментозной терапии БИМ используются нитраты, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, дезагреганты (34,36,38,40). Большинство исследователей единодушны в том, что антагонисты кальция у больных ИБС с БИМ являются достаточно эффективной группой препаратов за счет получаемого отрицательного инотроппого эффекта, обусловленного релаксацией гладкомышечпой мускулатуры и снижения постнагрузки, в том числе и при ангиграфичсски измененных коронарных артериях, особенно эпикардиальпых (29,196). В азод и датирующий эффект нитратов также приводящий к отрицательному инотроппому действию реализуется через уменьшение объема левого желудочка, артериального давления и, главным образом, через уменьшение преднафузки (34,44,54). Суммированные терапевтические эффекты бета-адреноблокаторов в виде: отрицательного инотропного действия, приводящего к антиишемическому действию; отрицательного хронотропного эффекта, приводящего к снижению возбудимости миокарда и т.о. обуславливающие антиаритмическое действие, уменьшающее кардиотоксическое действие кагехоламинов; опосредованного антиагрегантного и кардипротективного действия, кроме клинико-инструмептального улучшения, позволяют добиться достоверного улучшения прогноза заболевания (55). Однако, появление депрессии, гиперемии лица, тахикардии, брадикардии, головокружения, отечности нижних конечностей при использование антагонистов кальция; развитие толерантности, гипотонии, синкопальных состояний, повышение внутриглазного и внутричерепного давления, недостаточное повышение порога болевой чувствительности, отсутствие положительного прогностического влияния на фоне применения нитратов; широкий спектр побочных эффектов при использование бета-адреноблокаторов, в значительной степени ограничивают использование этих препаратов при БИМ (56). Существующая противоположная точка зрения, свидетельствующая о парадоксальном увеличение частоты БИМ до 20% у больных ИБС на фоне приема нитратов и антагонистов кальция, также ограничивает их применение (70,71). Кроме того, большинство положительных эффектов этих препаратов, даже при их комбинированном использование, осуществляющихся за счет системных изменений гемодинамики, в том числе и коронарной, остается недостаточным (65).

Клинический опыт применения статинов для первичной и вторичной профилактики ИБС с оценкой липидных и нелипидных эффектов огромен, однако у больных с БИМ оп ограничивается небольшой выборкой пациентов с оценкой, в основном, их гиполипидемичеекпх эффектов в течение 3-4 месяцев наблюдения па фоне использования минимальных доз (10-20 мг) симвастатина (10,12,64,122,160,221,237).

Таким образом, до настоящего времени критерии отбора пациентов для проведения инструментальных методов исследования на предмет выявления полностью безболевой ишемии миокарда носят эмпирический характер; не определена возможность использования достоверных прогностических показателей в качестве критериев оценки эффективности проводимой терапии; остается не совсем ясной взаимосвязь липидных и нелипидных эффектов различных доз статипов у больных с разными типами БИМ; до конца не определена диагностическая и прогностическая значимость различных инструментальных методов исследования в зависимости от типа БИМ и дозы используемого статина.

Цель исследования

Комплексная клиническая, лабораторная, инструментальная и прогностическая оценка длительной терапии различными дозами симвастатина у больных ишемической болезнью сердца с разными типами БИМ. Задачи исследования

Для решения поставленной цели нами определены следующие задачи:

1. Определить частоту выявления различных типов БИМ в общей структуре данной нозологической формы.

2. Оценить частоту выявления исходных биохимических признаков гииерхолестеринемии и нормохолестеринемии у пациентов с разными типами БИМ. Оценить взаимосвязь исходных показателей липидного спектра и воспалительных маркеров у пациентов с разными типами БИМ.

3. Определить сроки достижения целевых уровней липидного спектра у пациентов с БИМ и исходной гиперхолестеринемией в зависимости от используемой дозы симвастатина. Определить сроки значимого снижения показателей липидного спектра у пациентов с БИМ и исходной нормохолестеринемией в зависимости от дозы используемого симвастатина.

4. Определить частоту клинических побочных эффектов непереносимости симвастатина, их взаимосвязь с исходными показателями липидного спектра, дозой используемого симвастатина и степенью выраженности биохимических маркеров рабдомиолиза у больных с разными типами БИМ.

5. Оценить выраженность и сроки достижения противовоспалительного эффекта в виде снижения уровня СРП в зависимости от исходных показателей липидного спектра и дозы используемого симвастатина у больных с разными типами БИМ.

6. Определить сроки и степень выраженности эндотелий-зависимой дилатации сосудов на фоне использования различных доз симвастатина у больных с разными типами БИМ.

7. Оценить степень выраженности, время наступления достоверного антиаритмического эффекта симвастатииа в зависимости от типа БИМ и дозы используемого препарата.

8. Определить наиболее информативные качественные и количественные электрокардиографические традиционные критерии преходящей ишемии миокарда па фоне использования различных доз симвастатииа у больных с разными типами БИМ, оценить их чувствительность и сроки наступления достоверного эффекта.

9. Оцепить исходные качественные и количественные показатели корригированной дисперсии интервала QT, исходные временные и спектральные показатели вариабельности сердечного ритма, частоту выявления исходных критериев поздних потенциалов желудочков, а таюке динамику их степени выраженности и времени наступления достоверного эффекта у пациентов с различными типами БИМ в зависимости от дозы используемого симвастатииа. Определить возможность использования дисперсии корригированного интервала QT, временных и спектральных показателей вариабельности сердечного ритма и поздних потенциалов желудочков в качестве критерия эффективности проводимой дозозависимой терапии симвастатипом у больных с БИМ.

10. Определить степень исходных нарушений глобальной и сегментарной (локальной) сократимости миокарда у больных с разными типами БИМ, а также степень выраженности и сроки достоверного изменения этих показателей на фоне использования различных доз симвастатииа.

11. Оценить исходные качественно-количественные характеристики диастолической дисфункции левого желудочка у больных с разными типами БИМ и определить временно-количественные критерии использования различных доз симвастатииа.

12. Оценить исходные качественно-количественные характеристики поражения коронарного русла по данным коронароангиографии у больных с разными типами БИМ и определить апгиографическую эффективность дозозависимой терапии симвастатипом.

13. Оценить частоту и формы острых сердечно-сосудистых событий у больных с разными типами БИМ в зависимости от дозы используемого симвастатина.

14. Оценить корреляционную взаимосвязь отдельных изучаемых показателей, включая коронароангиографию, и т.о. определить наибольшую диагностическую и прогностическую значимость отдельных инструментальных методов исследования у пациентов со всеми типами БИМ при использовании различных доз симвастатина.

15. Разработать алгоритм выявления полностью безболевой ишемии миокарда и дальнейшего динамического наблюдения за пациентами с разными типами БИМ.

Научная новизна

Впервые на основе сопоставления качественных, количественных показателей факторов риска ИБС и количественной характеристики поражения коронарного русла предложен способ формирования групп риска для дальнейшего инструментального выявления БИМ («Способ формирования группы риска больных безболевой ишемией миокарда» Изобретение. Патент РФ №2321336. Решение о выдаче патента от 20.09. 2007 г.). Предложена и впервые внедрена система телсмедицинского (дистанционного) контроля состояния сердечно-сосудистой системы пациента в удаленных населенных пунктах по результатам суточного мониторирования электрокардиограммы по мобильной связи (почетный знак VIII международного форума «Высокие технологии XXI века» серебряная статуэтка «Святой Георгий»). На основе длительного наблюдения за пациентами с различными типами безболевой ишемии миокарда уточнены некоторые количественные показатели иитструментальных методов исследования, ранее не использовавшихся для динамической оценки состояния больных с данной патологией. Проведена оценка исходных значений Среактивного протеина, определена его взаимосвязь с показателями липидного спектра и дозозависимая противовоспалительная эффективность симвастатина у больных с разными типами безболевой ишемии миокарда. Осуществлена оценка гиполипидемических эффектов симвастатина в зависимости от исходных показателей липидного спектра крови. Сопоставлены липидные и нелипидные эффекты использования симвастатина у больных с разными типами БИМ. Обоснованы оптимальные дозы симвастатина для длительного его применения. Осуществлен комплексный подход к оценке эффективности терапии различными дозами симвастатина у больных с разными типами безболевой ишемии миокарда при использовании широкого спектра электрокардиографических, эхокардиографических и допплерографических методов исследования с оценкой их разрешающей способности и прогностической ценности. На основании углубленного многофакторпого анализа уточнен алгоритм выявления больных с БИМ, определены наиболее информативные методы исследования и методики для того или иного типа БИМ, позволяющие достоверно оценивать эффективность лечения и прогноз заболевания.

Практическая ценность работы

Предложенные па основании качественных и количественных фактров риска ИБС критерии формирования групп риска для дальнейшего инструментального подтверждения БИМ могут быть использованы в лечебно-профилактических учреждениях в качестве скриннинговой диспансерной методики по вторичной профилактике ИБС. Предложен алгоритм наиболее информативных инструментальных методов исследования для оценки эффективности терапии статипами в зависимости от их используемой дозы и типа БИМ. Определена взаимосвязь степени выраженности и сроки появления противовоспалительных, липидных и нелипидных эффектов симвастатина в зависимости от дозы препарата и типа БИМ. Уточнены вероятностные критерии неблагоприятного прогноза течения БИМ, позволяющие на фоне изменения тактики ведения пациента планировать долгосрочную лечебную консервативную и/или хирургическую тактику и уменьшить вероятность развития неблагоприятного исхода.

Положения, выносимые на защиту:

1. Значимое снижение показателей липидного спектра у пациентов с исходной нормохолестеринемией в огличне от достижения целевых уровней липидного спектра у пациентов с исходной гиперхолестериемией требует у большего числа больных увеличения дозы симвастатина и достоверный гиполипидемический эффект у пациентов с исходной нормохолестеринемией носит более отсроченный характер.

2. У больных с разными типами БИМ качественные критерии С-реактивного протеина выявлены только у пациентов с исходной умеренной гиперхолестеринемией и нормохолестеринемией, а его количественные показатели носят обратно пропорциональный характер по сравнению с уровнем общего холестерина. Противовоспалительные эффекты симвастатина носят достоверный дозозависимый эффект вне зависимости от типа БИМ.

3. Большинство исходных электрокардиографических, эхокардиографических, допплерографических и коронарографических показателей у больных с II типом БИМ (ее сочетание с постинфарктным кардиосклерозом) достоверно негативно преобладает над аналогичными показателями больных с 1 типом (полностью безболевая ишемия миокарда) и III типом (сочетание стенокардии и безболевой ишемии миокарда). Существование рубцовой зоны у больных со II типом БИМ снижает разрешающую способность показателей тредмил-теста, поддерживает стойкое нарушение диастолической дисфункции левого желудочка по рестриктивному типу, нарушение локальной сократимости левого желудочка и наличие поздних потенциалов желудочков.

4. В структуре БИМ ее II тип является формой, требующей для достижения максимальных нелииидпых эффектов максимальных доз симвастатина, выраженность нелипидных эффектов минимальна, сроки появления нелипидных эффектов являются наиболее отсроченными и прогноз является наиболее неблагоприятным.

5. Использование традиционных электрокардиографических методик в виде качественной и количественной характеристик преходящей ишемии миокарда в сочетание с оценкой корригированного интервала QT, временных и спектральных показателей вариабельности сердечного ритма, поздних потенциалов желудочков повышает информативность методов, возможности в оценке эффективности проводимой терапии и возможности прогнозирования течения БИМ. У пациентов со сниженной разрешающей способностью традиционных электрокардиографических методов в выявлении преходящей ишемии миокарда показатели корригированного интервала QT, вариабельности сердечного ритма и поздних потенциалов желудочков могут стать ведущими в оценке эффективности проводимой терапии.

6. Достоверное уменьшение степени поражения коронарного русла отмечено при контрольном коронарографическом исследование у больных со всеми типами безболевой ишемии миокарда только при длительном использовании симвастатина в дозе 60 мг/суткп в относительно равной степени независимо от исходно различного поражения коронарного русла у больных с разными типами БИМ.

Апробация

Материалы и отдельные положения диссертации доложены и обсуждены на: XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004); Московской областной научно-практической конференции «Дистанционная многоуровневая региональная служба функциональной диагностики Московской области: опыт дистанционного приема-передачи ЭКГ, суточного мониторирования ЭКГ и АД. (Москва, 2004); VII российском научного форума «Кардиология 2005»; VIII международном форуме «Высокие технологии XXI века», Москва, 2007; Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2007), а также на совместной научно-практической конференции кафедр факультетской терапии педиатрического факультета, поликлинической терапии московского факультета, госпитальной терапии №1 лечебного факультета, функциональной диагностики факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета, городской клинической больницы №13, городской клинической больницы №15 им. О.М. Филатова г. Москвы, поликлиники №2 ГУВД по г. Москве.

По теме диссертации опубликовано 39 научных работ, из них: 1 методическое пособие; 1 учебно-методическое пособие; 1 патент РФ на изобретение; 12 работ, опубликованных в журналах, рекомендованных для публикации ВАК РФ.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 350 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, собственных данных, шести клинических примеров, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, который включает в себя 138 отечественных и 258 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 57 таблицами, 11 рисунками.

выводы

1. В общей структуре БИМ наиболее часто встречающейся формой является III тип БИМ (сочетание БИМ и стенокардии), которая отмечена у 59,9% пациентов. Сочетание БИМ и постинфарктного кардиосклероза (II тип БИМ) отмечено у 23,8% пациентов, а полностью безболевая ишемия миокарда (I тип БИМ) отмечена у 16,3% пациентов.

2. Исходные биохимические признаки гиперхолестеринемии отмечены у 59,3% пациентов, признаки нормохолестеринемин - у 40,7% пациентов с различными типами БИМ. Повышенный уровень СРП достоверно чаще отмечался у пациентов с умеренной гиперхолестеринемией и нормохолестеринемией, в отличие от пациентов с высокой гиперхолестеринемией (ОХ>6,4 ммоль/л), у которых выявлены нормальные показатели СРП.

3. У всех пациентов с исходной гиперхолестеринемией достижение целевых значений липидного спектра к 3-му - 6-му месяцам лечения симвастатином носит, прямой дозозависимый характер. У . пациентов с исходной нормохолестеринемией дозозависимый значимый гиполипидемический эффект симвастатина выявлен в 75% случаев к 6-му - 12-му месяцам лечения.

4. Клинические побочные эффекты непереносимости симвастатина не связаны с исходными липидными показателями и отмечены у пациентов при использовании препарата в дозе 60 мг/сутки с параллельным достоверным увеличением биохимических маркеров рабдомиолиза, не превышающим максимально допустимого уровня.

5. Достоверный противовоспалительный эффект в виде снижения уровня СРП .отмечен при использовании симвастатина в дозе 40 и 60 мг/сутки. У пациентов с исходной выраженной гиперхолестеринемией достоверное снижение уровня СРП отмечено к 3-му месяцу лечения; у больных с исходной умеренной гиперхолестеринемией и нормохолестеринемией - к 6-му месяцу лечения вне зависимости от типа БИМ.

6. Достоверный дозозависимый эффект эндотелий-зависимой дилатации отмечен при использовании симвастатина в дозе 40 и 60 мг/сутки к 6-му и 3-му месяцам лечения соответственно с максимумом эффекта к 36-му месяцу терапии во всех группах.

7. На фоне приема симвастатина в дозе 20 мг/сутки отмечено достоверное уменьшение количества суправентрикулярных экстрасистол только у пациентов с I типом БИМ к 36-му месяцу лечения. На фоне использования симвастатина в дозе 40 мг/сутки наиболее ранний достоверный антиаритмический эффект получен у больных со II типом БИМ к 12-му месяцу лечения; на фоне использования симвастатина в дозе 60 мг/сутки в равной степени для всех типов БИМ антиаритмический эффект получен к 6-му месяцу лечения.

8. Из качественно-количественных электрокардиографических показателей преходящей ишемии миокарда наибольшая чувствительность отмечена по критерию суммарной площади смещения сегмента ST, которая составила 84%. У больных с II типом БИМ этот показатель достоверно уменьшился к 24-му месяцу лечения симвастатином в дозе 60 мг/сутки. У больных с III типом БИМ отмечен минимальный достоверный дозависимый эффект по этому показателю —к 6-му месяцу лечения; у больных с I типом БИМ минимальный достоверный дозозависимый эффект отмечен к 24-му месяцу лечения симвастатином.

9. Максимальные исходные показатели корригированной дисперсии интервала QT отмечены у пациентов со II и III типом БИМ с достоверным уменьшением этого показателя на фоне лечения симвастатина в дозе 20, 40, 60 мг/сутки соответственно к 12-му, 6-му, 6-му месяцам лечения. Эффективность симвастатина в дозе 40 и 60 мг/сутки в отношении корригированной дисперсии интервала QT достигнута к 6-му месяцу лечения, у больных со II типом БИМ -к 24-му и 36-му месяцу лечения соответственно с меньшей степенью достоверности. Умеренно сниженные исходные временные и ■ спектральные показатели вариабельности сердечного ритма достоверно увеличились только к 12-му месяцу лечения, циркадный индекс — к 36-му месяцу лечения симвастатином в дозе 60 мг/сутки в равной степени у больных с разными типами БИМ. Исходные критерии поздних потенциалов желудочков у больных со II типом БИМ отмечены на 32,1 и 34,4% чаще, чем у пациентов с I и III типом БИМ соответственно. Значимое уменьшение количества пациентов с признаками поздних потенциалов желудочков отмечено на фоне лечения еимвастатином в дозе 20 и 40 мг/сутки к 36-му месяцу терапии и на фоне лечения еимвастатином в дозе 60 мг/сутки к 24-му месяцу терапии только у пациентов со I типом БИМ. Количество пациентов с разными типами БИМ и признаками поздних потенциалов желудочков, не принимавших симвастатина, за период наблюдения увеличилось на 12,3 - 20,0% по сравнению с исходным.

10. Достоверное улучшение показателей глобальной сократимости у больных с I и III типом БИМ отмечено к 6-му месяцу лечения на фоне лечения еимвастатином в дозе 40 мг/сутки со значительным улучшением количественных характеристик глобальной сократимости миокарда при увеличении дозы симвастатина до 60 мг/сутки. У больных со II типом БИМ глобальная сократимость миокарда достоверно улучшилась только к 36-му месяцу лечения еимвастатином в дозе 40 мг/сутки, и к 12-му месяцу лечения на фоне использования симвастатина в дозе 60 мг/сутки с меньшей степенью достоверности по сравнению с больными I и III типом БИМ.

11. Исходное максимальное нарушение сегментарной (локальной) сократимости отмечено у пациентов с II типом БИМ и на фоне использования симвастатина в дозе 40 мг/сутки к 12-му месяцу получен достоверно положительный эффект, степень выраженности которого достоверно увеличилась при использовании симвастатина в дозе 60 мг/сутки к тому же периоду. Менее выраженный достоверный положительный эффект отмечен у больных с I типом БИМ на фоне использования симвастатина в дозе 40 и 60 мг/сутки к 12-му месяцу терапии. Минимальные достоверные показатели улучшения сегментарной сократимости отмечены у больных с III типом БИМ к 12-му месяцу лечения при использовании симвастатина в дозе 60 мг/сутки.

12. Исходно у пациентов со II типом БИМ преобладает рестриктивный тип диастолической дисфункции по сравнению с другими типами БИМ. Достоверного изменения типа диастолической дисфункции на фоне использования различных доз симвастатина у всех пациентов с БИМ.

13. Коронароангиографические признаки максимального исходного поражения коронарного русла отмечены у пациентов с II типом БИМ, минимальные — у пациентов с I типом БИМ. На фоне использования симвастатина в дозе 20 и 40 мг/сутки за весь период наблюдения отмечено недостоверное изменение интегрального показателя коронарного кровотока. На фоне применения симвастатина в дозе 60 мг/сутки у больных с I и III типом БИМ интегральный показатель коронарного кровотока достоверно улучшился в большей степени, чем у больных со II типом БИМ. У пациентов с БИМ, не принимавших симвастатина, за 3-х летний период наблюдения отмечено недостоверное ухудшение коронарного кровотока.

14. Уменьшение количества случаев острых сердечно-сосудистых событий за ., весь период наблюдения носит убедительный дозозависимый характер. На фоне приема симвастатина в дозе 20 мг/сутки самым частым проявлением является острый инфаркт миокарда, отмеченный за период наблюдения у 4,8% пациентов; на фоне приема симвастатина в дозе 40 мг/сутки - острый коронарный синдром, отмеченный у 5,4% пациентов; на фоне приема симвастатина в дозе 60 мг/сутки — острый коронарный синдром, отмеченный у 1,4% пациентов.

15. Наибольшая диагностическая и прогностическая значимость инструментальных методов исследования у пациентов со всеми типами БИМ вне зависимости от дозы используемого симвастатина сопряжена с площадью смещения сегмента ST, количеством суправентрикулярных и желудочковых экстрасистол, временными показателями вариабельности сердечного ритма по данным суточного мониторирования ЭКГ, общей продолжительностью нагрузки по данным тредмил-теста и критериями наличия поздних желудочков (особенно у больных с I типом БИМ).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Отбор пациентов для дальнейшего инструментального подтверждения БИМ целесообразно проводить на основании суммарной балльной оценки показателей липидного спектра, артериального давления, дисперсии гликемии, индекса массы тела, уровня физической активности, курения, наследственности, половой принадлежности и возраста (см. приложение №1).

2. Учитывая выявленную обратную корреляционную зависимость между уровнем показателей липидного спектра и уровнем СРП целесообразно назначение симвастатина в дозе 40-60 мг/сутки пациентам с БИМ на фоне исходной нормохолестеринемин и повышенным уровнем СРП.

3. У пациентов с БИМ на фоне исходной гиперхолестеринемией в качестве маркеров минимальной эффективной дозы симвастатина целесообразно рассматривать показатели липидного спектра ниже целевых значений и отсутствие клинических и биохимических маркеров непереностимости статинов в течение 6 месяцев после начала терапии ими с обязательной клинической оценкой состояния больного и биохимических критериев рабдомиолиза после первичного назначения статинов, а также увеличения дозы используемого препарата. У пациентов с БИМ на фоне исходной нормохолестеринемин в качестве маркера минимальной эффективной дозы, кроме отсутствия клинических и биохимических маркеров непереносимости статинов, целесообразно рассматривать снижение показателей липидного спектра более чем на 6% от исходного уровня с динамической клинико-биохимической оценкой в течение не менее 6 месяцев.

4. У пациентов с I типом БИМ с исходной гиперхолестеринемией в качестве наиболее информативных нелипидных лабораторно-инструментальных критериев эффективности симвастатина в дозе 40 мг/сутки целесообразно рассматривать: исчезновение критериев поздних потенциалов желудочков, уменьшение площади смещения сегмента ST, количества суправентрикулярных и желудочковых экстрасистол, снижение уровня СРП; у больных с исходной нормохолестеринемией - те же показатели, за исключением количества желудочковых экстрасистол. На фоне применения симвастатина в дозе 60 мг/сутки и исходной гиперхолестеринемии информативен весь спектр лабораторно-инструментальных показателей: уровень СРП, общая продолжительность нагрузки, глобальная и сегментарная сократимость миокарда, диастолическая функция левого желудочка, эндотелий-зависимая дилатация, аритмические и ишемические маркеры, временные и спектральные показатели вариабельности сердечного ритма, маркеры поздних потенциалов желудочков. На фоне исходной нормохолестеринемии - те же критерии, за исключением спектральных показателей вариабельности сердечного ритма.

5. У больных со II типом БИМ при исходной гиперхолестеринемии антиишемическую эффективность симвастатина в дозе 40 мг/сутки, в первую очередь, целесообразно оценивать по площади смещения сегмента ST. Эффективность симвастатина в дозе 60 мг/сутки вне зависимости от исходного липидного спектра целесообразно оценивать по показателям: эндотелий-зависимой дилатации, количества суправентрикулярных и желудочковых экстрасистол, площади смещения сегмента ST, временным показателям вариабельности сердечного ритма.

6. У больных с III типом БИМ на фоне исходной гиперхолестеринемии в качестве наиболее информативного нелипидного критерия эффективности симвастатина в дозе 20 мг/сутки следует рассматривать площадь смещения сегмента ST. На фоне терапии симвастатином в дозе 40 мг/сутки вне зависимости от исходного липидного спектра - площадь смещения сегмента ST и дисперсию корригированного интервала QT. А на фоне терапии симвастатином в дозе 60 мг/сутки дополнительную (к выше перечисленным) информативность несут показатели, характеризующие толерантность к физической нагрузке, состояние глобальной сократимости миокарда, эндотелий-зависимой дилатации, временные показатели вариабельности сердечного ритма.