Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Клинические и лабораторно-инструментальные эффекты терапии симвастатином у больных с хронической сердечной недостаточностью

На правах рукописи

Пинчук Татьяна Витальевна

Клинические и лабораторно-инструментальные эффекты терапии симвастатином у больных с хронической сердечной недостаточностью

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

О 4 СЕН 2014

Москва-2014

005552227

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. ГТирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор Федулаев Юрий Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор. Агеев Фаиль Таипович

руководитель научно-диспансерного отдела ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава России

доктор медицинских наук. Кутишенко Наталья Петровна

руководитель лаборатории фармакозпиде.миологических исследований отдела профилактической фармакотерапии ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России

Защита состоится «29» сентября 2014 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.08 на базе ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. ГТирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 117997. г. Москва, ул. Островитянова, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте http://rsnui.ru ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации но адресу: 117997. г. Москва, ул. Островитянова, д. I.

А втореферат разосл ai i «_»_2014 года

Ученый секретарь

Диссертационного совета Д 208.072.08, доктор медицинских наук, профессор

Рылова Анна Константиновна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) представляет собой сложный клинический синдром с многокомпонентным патогенезом, формирующийся в результате повреждения миокарда различной этиологии в результате разнообразных заболеваний сердечно-сосудистой системы, приводящих, как правило, к прогрессирующей систолической и/или диастолической дисфункции ЛЖ и дисбалансу между гемодинампческой потребностью организма и возможностями сердца, к хронической гиперактивации нейрогуморальных систем [Г.П. Арутюнов, 2005; Ю.Н. Беленков, 2006]. ХСН является исходом многих сердечно-сосудистых заболеваний различной этиологии, и в большинстве случаев, приводит к стойкой инвапидизации больных, существенному ограничению их физической и социальной активности и уменьшению продолжительности жизни населения [Ф.Т. Агеев, 2010].

В настоящее время самой частой причиной развития ХСН и основным поводом для госпитализации по поводу ее декомпенсации является диастолическая дисфункция миокарда левого желудочка (ЛЖ) [В.Ю. Мареев,2011]. Согласно эпидемиологическим данным, за последние 20 лет число пациентов с симптомами ХСН, сохраненной сократительной способностью ЛЖ и нарушением его диастолической функции увеличилось с 38% до 54% [W.P. Abhayaratna, Т.Н. Marwick, 2006]. В России, согласно результатам исследования ЭПОХА-О-ХСН, 56,8% больных с симптомной ХСН имеют нормальную сократимость миокарда (фракция выброса ЛЖ > 50%), и число таких пациентов постоянно увеличивается [В.Ю. Мареев, 2006; Н.Т. Ватутин, 2010]. В то же время известно, что прогноз при диастолической ХСН столь же неблагоприятен, как и при систолической недостаточности кровообращения, а частота госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН с сохраненной фракцией выброса (ФВ) ЛЖ даже несколько выше [R.S. Bratia, J.V.Tu, 2006].

Несмотря на значительную распространенность диастолической ХСН, специфических методов ее лечения не существует. Современные рекомендации имеют «симптоматический» характер, то есть предполагается, что эффективная медикаментозная терапия артериальной гипертонии (АГ), сахарного диабета, ишемической болезни сердца (ИБС) может обеспечить предупреждение или регресс симптомов ХСН [О.М. Драпкина, 2011]. Известно, что одним из обязательных компонентов терапии больных с АГ, ИБС, сахарным диабетом являются статины. Статииы могут позитивно влиять на течение сердечной недостаточности не только и не столько за счет липидснижающего действия, но благодаря их известным плейотропным эффектам: противовоспалительному, антифибротическому [О.М., Драпкина, 2013; D.Tousoulis, 2005; C.Antoniades, 2006], антигипертрофичскому [D.Zapolska-Downar, A.Siennicka, 2004], антиоксидантному, вазопротективному [Т. Takayama, A. Wada, 2004; Р. vanderHarst, 2006]. Поскольку большинство этих факторов играет важную роль в патогенезе сердечной недостаточности, можно предполагать, что применение статинов в

дополнение к стандартной терапии ХСН может оказывать позитивное влияние не только на липидный спектр, но и на основные показатели структурно-функционального состояния миокарда у пациентов с сохраненной сократительной способностью ЛЖ.

Цель исследования: Оценка клинических особенностей течения, лабораторных, инструментальных и прогностических критериев на фоне шестимесячной терашш симвастатином у больных с диастолической сердечной недостаточностью ишемического генеза.

Задачи исследования:

I.Провести качественную и количественную оценку пшолипидемических и побочных эффектов терашш симвастатином.

2.Оценить динамику показателей глобальной сократимости миокарда левого желудочка и индекса массы миокарда левого желудочка на фоне терашш симвастатином, а также оценить динамику показателей трансмитрального кровотока на фоне шестимесячной терашш симвастатином в зависимости от типа диастолической сердечной недостаточности.

3.Провести динамическую оценку качественных и количественных показателей преходящей ишемии миокарда, проишемического маркера -корригированной дисперсии интервала (ЗТ, а также оценить динамику количества наджелудочковых и желудочковых экстрасистол, проаритмогенных маркеров: турбулентности сердечного ритма и микроальтернации зубца Т на фоне шестимесячной терапии симвастатином в зависимости от типа диастолической сердечной недостаточности.

4.Провести динамическую оценку временных и спектральных показателен сердечного ритма на фоне шестимесячной терашш симвастатином в зависимости от типа диастолической сердечной недостаточности.

5.Оценить динамику провоспалительных маркеров на фоне шестимесячной терашш симвастатином в зависимости от типа диастолической сердечной недостаточности.

б.Провести внутригрупповое корреляционное сопоставление отдельных изучаемых показателей в зависимости от типа диастолической сердечной недостаточности.

Научная новизна исследования. Впервые проведена комплексная динамическая клинико-лабораторная и инструментальная оценка допплеровских показателей трансмитралыюго кровотока, качественных и количественных показателей преходящей ишемии миокарда и проишемических маркеров с использованием 12-каналыюй холтеровской регистрации, аритмического синдрома и проаритмогенных показателей, временных и спектральных показателей вариабельности сердечного ритма, провоспалительных маркеров в зависимости от типа диастолической сердечной недостаточности на фоне шестимесячной терапии

симвастатином у больных ИБС и ГБ с сохраненной фракцией выброса ЛЖ. Проведено корреляционное сопоставление отдельных лабораторных и инструментальных показателей у больных с различными типами диастолической сердечной недостаточности. Показано, что на фоне терапии симвастатином достоверно улучшились амплитудные и временные показатели трансмитрального кровотока, ншемические маркеры, аритмические и проаритмогенные показатели исключительно у пациентов с диастолической дисфункцией ЛЖ в виде нарушенной релаксации. В структуре ншемических показателей максимальной информативностью обладает площадь смещения сегмента оцененная по результатам 12-ти канальной холтеровской регистрации. Достоверная положительная динамика временных показателей вариабельности сердечного ритма (ВСР) на фоне терапии симвастатином отмечена у пациентов с различными типами диастолической дисфункцией левого желудочка в равной степени исключительно за счет парасимпатической составляющей. Достоверные противовоспалительные эффекты симвастатина отмечены у пациентов с различными типами диастолической дисфункции ЛЖ в равной степени с максимальной информативностью лабораторной динамики по показателям С-реактивного белка и интерлейкина - 6.

Практическая значимость работы. Определен перечень лабораторно-инструментальных маркеров, несущих максимальную информацию об эффективности симвастатина у больных ИБС и ГБ с сохраненной фракцией выброса. Так у пациентов с диастолической сердечной недостаточностью в виде нарушенной релаксации, кроме характеристик амплитудного соотношения пиков трансмитрального кровотока, максимальная достоверная положительная динамика отмечена по следующим показателям: суточная продолжительность ишемии миокарда, площадь смещения сегмента 5Т, количество эпизодов ишемии миокарда, количество суправентрикулярных и желудочковых экстрасистол, патологические значения турбулентности сердечного ритма, микроальтернация зубца Т, парасимпатические временные маркеры вариабельности сердечного ритма, С-рсактивный белок, интсрлсйкин-6. А у пациентов с диастолической дисфункцией левого желудочка в виде псевдонормализации трансмитралыюго кровотока наиболее достоверными характеристиками эффективности симвастатина оказались: площадь смещения сегмента БТ, патологические значения турбулентности сердечного ритма и микроальтернации зубца Т, парасимпатические временные маркеры вариабельности сердечного ритма, С-реактивный белок, интерлейкин-6.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Комбинированная терапия с использованием симвастатина у больных с I типом диастолической сердечной недостаточности по большинству изучаемых показателей трансмитрального кровотока была более эффективной в отличие от терапии пациентов со II типом диастолической

сердечной недостаточности и от терапии пациентов, которые статины не получали.

2. Использование симвастатина в дозе 20 мг/сутки в течение 6 месяцев в комплексной терапии диастолической сердечной недостаточности привело к достоверному уменьшению суточной продолжительности ишемии миокарда, площади смещения сегмента БТ, количества эпизодов ишемии миокарда, количества суправентрикулярных и желудочковых экстрасистол, в основном, у больных с I типом диастолической сердечной недостаточности.

3. Включение симвастатина в комплексную терапию диастолической сердечной недостаточности привело к положительному влиянию на проаритмогенные маркеры: турбулентность сердечного ритма и микроальтернация зубца Т, а также на парасимпатическую составляющую вариабельности сердечного ритма у пациентов с I и II типом диастолической сердечной недостаточности.

4. Корригированная дисперсия интервала ОТ оказалась недостаточно информативным маркером эффективности терапии симвастатином у больных с изолированной диастолической сердечной недостаточностью.

5. Повышенный исходный уровень СРБ, ИЛ-6, ФНОа характерен для I и II типа диастолической сердечной недостаточности и достоверно не различается в зависимости от типа диастолической сердечной недостаточности.

6. Включение в комплексную терапию симвастатина в дозе 20 мг/сутки в течение 6 месяцев у больных с I и II типами диастолической сердечной недостаточности привело к достоверному снижению СРБ и ИЛ-6, а также ХС ЛПНП в равной степени вне зависимости от типа диастолической сердечной недостаточности.

Внедрение в практику. Результаты исследований внедрены в клиническую практику терапевтического и кардиологических отделений ГКБ №13 г. Москвы и используются в процессе обучения студентов на кафедре факультетской терапии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.

Апробация работы. Апробация диссертации состоялась 4 сентября 2013 года на совместной конференции сотрудников кафедры факультетской терапии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России и сотрудников городской клинической больницы №13 Департамента здравоохранения г. Москвы (протокол № 2). Отдельные положения диссертационной работы доложены на съезде Российского научного общества терапевтов в 2011 году и Конференции молодых ученых Юго-Восточного административного округа г. Москвы в 2012 году.

Публикации: По теме диссертации опубликованы б научные работы, из них 5 работ - в рецензируемых журналах, рекомендованных к изданию ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 107 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных результатов, их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 2 клиническими примерами, 15 таблицами и 1 рисунками. Список литературы включает в себя 159 источников, из которых 55 отечественных и 104 зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Характеристика групп больных

С 2009 по 2013 год было отобрано 125 больных с ХСН, из них 48 мужчин и 77 женщин, средний возраст составил 63,7±5,8, находящихся на стационарном лечении, а затем под амбулаторным наблюдением в течение б месяцев. Среди обследуемых больных были выделены 2 группы: основная группа, включающая 66 пациентов, и группа контроля, состоящая из 59 пациентов (Таблица 1). В свою очередь в основной группе проводился внутригрупповой анализ в зависимости от типа диастолической сердечной недостаточности (ДСН) - тип с замедленным расслаблением (п=37) и псевдонормализацией (п=29). В основной группе 66 больных с ХСН ишемического генеза с сохраненной фракцией выброса, гипертонической болезнью, гиперхолестеринемией и признаками умеренной гипертрофии левого желудочка по данным ЭхоКГ, которые помимо стандартной терапии ХСН, согласно национальным рекомендациям ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр), получали симвастатин 20 мг в сутки в течение 6 месяцев. В контрольной группе наблюдали 59 пациентов с теми же исходными показателями, которые терапию статинами не получали, в связи со значительным увеличением уровня изоферментов аминотрансфераз.

Таблица 1

Характеристика больных по возраст}- и полу

Группа Основная группа (п=66) Контрольная группа(п=59)

Возраст 63,9 ± 5,9 63,5 ± 5,7

Мужчины 28 (42,4%) 20 (33,9%)

Женщины 38 (57,6%) 39 (66,1%)

Типы ДСН I тип (п=37) II тип (п=29) I тип (п=31) II тип (п=28)

Возраст 60,5 ± 6,8 59,5 ± 6,5 61,4 ±5,7 60,2 ± 5,9

Мужчины 16 (43,2%) 12(41,4%) 11 (35,5%) 9(32,1%)

Женщины 21 (56,8%) 17 (58,6%) 20(64,5%) 19 (67,9%)

Критерии включения в исследование: пациенты с ХСН ишемического генеза с сохраненной фракцией выброса ЛЖ; наличие гипертонической болезни в анамнезе; наличие дислипидемии; наличие эхокардиографических признаков

7

умеренно выраженной гипертрофии ЛЖ; наличие эхокардиодопплерографических признаков патологического трансмитралыюго кровотока в виде нарушения релаксации (I тип) и псевдонормализацни (II тип).

Диагноз сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса определялся в соответствии с Национальными Рекомендациями ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (III пересмотр) прн наличии трех условий: 1) симптомов и признаков СН; 2) нормальной или незначительно нарушенной систолической функцией ЛЖ (ФВ ЛЖ 50 %); 3) выявления нарушения релаксации ЛЖ и / или его растяжимости.

Критерии исключения из исследования: пациенты со сниженной фракцией выброса ЛЖ (<50%); пациенты с рестриктивным типом днастолическон дисфункции ЛЖ; пациенты с некоррегируемой артериальной гипертензией (с повышением артериального систолического давления свыше 220 мм.рт.ст. и повышением диастолнческого артериального давления свыше 110 мм.рт.ст.); пациенты с нарушениями сердечного ритма и проводимости (фибрилляция предсердий, желудочковая экстрасисголия выше 3 градации желудочковых экстрасистол по Лауну, полные блокады ножек пучка Гиса, наличие искусственного водителя ритма); больные, перенесшие Q-образующий инфаркт миокарда; больные, перенесшие нарушение мозгового кровообращения менее 3-х месяцев назад; больные с тромбофлебитом нижних конечностей; пациенты с клиническими проявлениями миопатии и артралгии первичного и вторичного характера.

Условия досрочного исключения пациепта из исследования:

добровольный отказ пациента от дальнейшего участия в исследовании; развитие клинических и биохимических побочных реакций при проведешш терапии симвастатнном.

Всем включенным в исследование пациентам проводился сбор жалоб, тщательный осмотр, включающий пальпацию, перкуссию, аускультацпю. Важным аспектом в формировании групп пациентов было то, что количество пациентов со сходными качественными характеристиками фоновой патологии в основной и контрольной группах было примерно одинаково, в связи с чем особенно тщательно оценивались анамнестические данные (наличие гипертонической болезни, ее длительность, степень и стадия; характеристики нарушений сердечного ритма, особенности проводимой антиаритмической терапии; особенности течения сахарного диабета при его наличии; топические характеристики ранее перенесенного Q-необразующего ИМ и их сопоставление с состоянием локальной сократимости ЛЖ на момент включения в исследование; длительность и выраженность проявлений ХСН, частота госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН в течение последнего года).

Оценка клинической, инструментальной и лабораторной картины состояния пациепта проводилась прн первичной госпитализации в стационар и последующего

клинического, инструментального и лабораторного обследования на фоне 6-ти месячной терапии симвастатином.

Методы исследования

Электрокардиографический контроль с регистрацией 12-ти стандартных отведений проводили с помощью электрокардиографа «Schiller Cardiovit» АТ-5 (Швейцария).

Биохимические показатели сыворотки крови были представлены: общим холестерином (ОХ), ммоль/л; холестерином липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), ммоль/л; холестерином липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), ммоль/л; триглицеридамн (ТГ), ммоль/л; лактатдегидрогеназон (ЛДГ) Ед/л; креатинфосфокиназой (КФК), Ед/л; щелочной фосфатазой (ЩФ), Ед/л; аланинаминотрасферазой (АЛТ), Ед/л; аспарагннаминотрансферазой (ACT), Ед/л.

Провоспалительные маркеры были представлены: С-реактивным белком (СРБ), мг/л; интерлейкином б (ИЛ - 6), пг/мл; фактором некроза опухолей - а (ФНОа), пг/мл.

Эхокардиодоиилерографшо проводили с помощью следующего аппарата «Medison. ЕКО 7» (Корея) с определением: фракции выброса левого желудочка по формуле Симпсона (ФВ ЛЖ), %; толщину задней стенки левого желудочка в диастолу (ТЗС ЛЖ), мм; толщину межжелудочковой перегородки в диастолу (ТМЖП), мм; индекса ММ ЛЖ (ИММ ЛЖ), г/м2, по формуле: ММ ЛЖ/ППТ, где ППТ, м2 - площадь поверхности тела, вычисленная по формуле Костефф: (4Р+7)/Р+90, где Р - масса тела, выраженная в кг; передне-заднего конечного диастолического размера левого предсердия (КДР ЛП), мм; конечного диастолического размера ЛЖ (КДР ЛЖ), мм; конечного систолического размера ЛЖ (КСР ЛЖ), мм; конечного диастолического объема ЛЖ (КДО ЛЖ), мл; конечного систолического объема ЛЖ (КСО ЛЖ), мл.

Допплеровские характеристики трансмитралыюго кровотока оценивали по методике Appleton С. (1988) с определением: максимальной скорости кровотока в фазу быстрого наполнеши (пик Е, см/с); максимальной скорости кровотока в систолу предсердия (пик А см/с); отношения максимальных скоростей раннего и позднего наполнения; времени изоволюмнческого расслабления ЛЖ (IVRT, мс); времени замедления раннего диастолического наполнения (DT, мс).

Суточное мониторирование ЭКГ проводилось с помощью 12-тн канального монитора «Кама» и оргинальной программы «DiaCard» (версия 2.1.12) с продолжительностью непрерывной записи до 72 часов. В течение всего исследования пациенты вели самостоятельно дневник, где фиксировали свои субъективные ощущения, прием лекарственных препаратов, совершаемые действия.

Оценку аритмического синдрома проводили по традиционным критериям единичных, редких и частых суправентрикулярных экстрасистол; оценку желудочковой экстрасистолии проводили по критериям Lovvn В., Wolf M. (1975).

При оценке показателей преходящей ишемии миокарда оценивали: максимальное смещение сегмента ST (мкВ); минимальное ЧСС, индуцирующее ишемию миокарда; общую продолжительность эпизодов ишемии миокарда (мин./сутки); площадь смещения сегмента ST как произведение общей продолжительности эпизодов ишемии миокарда и величины сверхреферентного смещения сегмента ST (мин./мкВ.) по критериям В.А. Алмазова (1989); количество эпизодов ишемии миокарда.

Дисперсию корригированного интервала QT (DQTc) оценивали как разность между максимальным и минимальным значениями интервала QT в 12-ти отведениях с поправкой на обратно пропорциональную зависимость ЧСС и QT (H.Bazett).

Временные и спектральные показатели вариабельности сердечного ритма (ВСР) оценивали по суточному массиву интервалов RR с определением во временном анализе: SDNN (мс) - стандартное отклонение всех анализируемых RR интервалов; RMSSD (мс); корень квадратный суммы разностей последовательных интервалов RR; PNN50 (%) - процентная представленность эпизодов различия последовательных интервалов RR более чем на 50 мс. В спектральных (частотных) показателях ВСР изучали два основных диапазона частот и их соотношение между собой: высокие частоты (волны 0,15-0,40Гц (high fréquence - HF); низкие частоты (волны 0,04-015 Гц), (low fréquence - LF); соотношение низких и высоких частот LF/ HF.

Турбулентность сердечного ритма оценивали по двум показателям: начало турбулентности (Turbulence Onset) и наклон турбулентности (Turbulence Slope). Значения Т0<0% и TS>2,5 мс/RR - нормальные значения, Т0>0% и TS<2,5 мс/RR - патологические.

Микроальтернацию зубца Т (TWA, мкВ) как дисперсию реполяризации желудочков, отражающую ее нестабильность, рассматривали в качестве патологической при значении более 40 мкВ.

Статистическая обработка материала проводилась согласно общепринятой методике при использовании программ STATIATICAv.7.0. Количественные признаки с нормальным распределением представлены как М±а (среднее ± стандартное отклонение). При оценке значимости различий между группами количественных показателей применяли 2 тип критерия Стьюдента для равных дисперсий и 3 тип для двухвыборочного теста с неравными дисперсиями.

При сравнении 2 исследуемых групп применяли однофакторный дисперсионный анализ и, при отвержении нулевой гипотезы, для анализа различий между 2 группами использовали критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони для небольшого числа сравнений (не более 8).

Корреляционных анализ проводили с использованием корреляционного критерия (г) К. Пирсона для количественных величин. При р<0,05 различия считались статистически значимыми.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Использование симвастатина в дозе 20 мг/сутки на протяжении 6 месяцев в комплексной терапии диастолической сердечной недостаточности привело в основной группе к достоверному снижению уровня ОХ на 28,2% (р=0,004), а уровень ХС ЛПНП достоверно снизился на 32,5% (р=0,002), при этом уровни ХС ЛПВП и ТГ достоверно не изменились. В контрольной группе (без использования статинов) отмечалось также достоверное снижение ОХ и ХС ЛПНП соответственно на 4,9% (р=0,04) и 7,4% (р=0,04) (рисунок 1).

Рисунок 1

Динамика показателей липидного спектра у больных основной и контрольной группах

р=0,04 р=0,04

р=0,004

■ ХС ЛПВП. ммоль/л «ТГ. ммоль/л

ХС ЛПНП. ММОЛЬ/Л - ОХ. ммоль/л

Случаев развития клинических побочных эффектов среди 66 пациентов основной группы, ассоциированных с использованием симвастатина, а также превышения биохимического уровня рабдомиолиза свыше допустимого не отмечено.

Показатели глобальной сократимости левого желудочка и ИММлж за весь период наблюдения как в основной, так и контрольной группе достоверно не изменились, за исключением КДР, который в основной группе достоверно увеличился на 4,1% (р=0,03).

На фоне полугодовой терапии симвастатином в основной группе достоверно на 14,1% (р=0,0007) увеличился показатель раннего наполнения ЛЖ и на 18,7% (р=0,001) достоверно увеличилось соотношение обеих фаз заполнения ЛЖ; показатель времени замедления раннего диастолического наполнения достоверно

уменьшился на 7,8% (р=0,01). В контрольной группе в течение 6 месяцев достоверного изменения показателей трансмитального кровотока не произошло (рисунок 2).

Рисунок 2

Динамика показателей трансмитрального кровотока, характеризующих состояние диастолической функции левого желудочка у больных основной и контрольной групп и в зависимости от варианта диастолической сердечной

недостаточности

■ Е/Л ■Л, см/с СЕ, см/с

■ ОТ, мс В|У1П\мс

п=66

Осн группа

Исх 6 мсс

.1=59 Контр группа

Исх 6 мес

п=37 Зам рас-ние

п=29 Псендон-цин

Через б месяцев использования симвастатина при внутригрупповом сопоставлении пациентов основной группы отмечалось достоверное увеличение пика Е на 19,2% (р=0,05 ) и снижение скорости пика А на 17,5% (р=0,02)с соответствующим увеличением соотношения обеих фаз заполнения ЛЖ на 33,0% (р=0,02) у больных с первым типом диастолической дисфункции ЛЖ. У больных с псевдонормализацией трансмитрального кровотока отмечено достоверное снижение только одного показателя - пика Е на 1,5% (р=0,04).

Полученные принципиальные различия по показателям раннего наполнения ЛЖ у пациентов с I и II типом ДСН на фоне использования симвастатина, по нашему мнению, обусловлены возможностью полного ингибирования статинами матричных металлопротеиназ и частично обратимого влияния этого процесса на формирование фиброза миокарда у пациентов с I типом ДСН, в отличие от пациентов с II типом ДСН, у которых фиброз миокарда носит, вероятно, необратимый характер и повлиять на ремоделирование ЛЖ можно только большими дозами и большей продолжительностью терапии статинами (С. Ригтап,2004).

При оценке качественных и количественных показателей преходящей ишемии миокарда в основной группе достоверно уменьшились: продолжительность ишемии миокарда - на 32,7% (р=0,003), площадь смещения БТ - на 35,7% (р=0,00005) и количество эпизодов ишемии миокарда - на 30,3%

(р=0,0005). В контрольной группе ни один из изучаемых показателей достоверно не изменился. При сопоставление динамики показателей преходящей ишемии миокарда в основной группе в зависимости от типа диастолической дисфункции выявлено, что у пациентов с нарушенной релаксацией продолжительность ишемии миокарда достоверно уменьшилась на 44,5% (р=0,006), площадь смещения сегмента 5Т - на 43,9% (р=0,0004), а количество эпизодов ишемии миокарда достоверно уменьшилось на 36,2% (р=0,004). У пациентов с псевдонормализацией трансмитрального потока достоверно снизилась только площадь смещения сегмента 8Т на 11,8% (р=0,04) (рисунок 3).

Многокомпонентный характер формирования интегральных показателей преходящей ишемии миокарда у пациентов с ДСН предполагает влияние статинов на многие механизмы прогрессирования ХСН (морфологические, воспалительные, эндотелиальные), значимость которых, безусловно, увеличивается по мере прогрессирования сердечной недостаточности, в связи с чем динамика площади смещения сегмента 8Т - как самого многофакторного показателя среди ишемических маркеров оказалась самой вариативной при минимальных диастолических изменениях у пациентов с I типом ДСН (В.А. Алмазов, 1999).

Рисунок 3

Динамика суточных показателей преходящей ишемии миокарда в основной и контрольной группах и в зависимости от варианта диастолической сердечной

недостаточности

-- Прод.ИМ.мин/сутки Кол-во эпиз. ИМ Площ.'БТ.мин./мкВ

Площ-ЬТ.мни./мкВ Кол-во »пиз. ИМ Г1 род. И М ,м ин /сутки

При исходной оценке корригированной дисперсии интервала ОТ у всех пациентов этот показатель носил патологический характер с превышением верхнего нормального значения свыше 40 мс. При динамической оценке в основной группе этот показатель снизился на 17,9% (р=0,11), в контрольной - на 13,3% (р=0,62).У пациентов с замедленным расслаблением недостоверное

снижение корригированной дисперсии интервала ОТ составило 19,3% (р=0,34), а у больных с псевдонормализацией - 14,9% (р=0,42). При этом, к концу наблюдения ни в одной из наблюдаемых групп и подгрупп показатель корригированной дисперсии интервала ОТ не достиг непатологических значений (рисунок 4).

При наличии исходных патологических значений корригированной дисперсии интервала ОТ терапия статинами не привела к достоверному улучшению данного показателя, по-видимому, из-за того что наличие этого проишемического маркера у больных с ДСН, в основном, обусловлено преобладанием относительной коронарной недостаточности, в отличие от больных с изолированной ИБС, у которых коронарная недостаточность носит чаще абсолютный характер.

Рисунок 4

Динамика корригированной дисперсии интервала ОТ у пациентов основной и контрольной группы и в зависимости от варианта диастолической сердечной недостаточности

IlLLtxlX

Исх| 6 мес Исх | Ь мое Исх | 6 мес Исх i 6 мес

Исх 6 мес Исх 6 мес Исх 6 мес Исх 6 мес

п=66 п=59 п=37 п=29

Осн группа Контр группа Зам рас-нне Псевдон-ция ^ )ПТ

При динамической оценке количества СВЭ и ЖЭ отмечено достоверное их уменьшение в основной группе соответственно на 24,5% (р=0,008) и 27,9% (р=0,0005) исключительно за счет пациентов с I типом ДСН, в отличие от пациентов контрольной группы и больных с псевдонормализацией основной группы, у которых достоверной динамики количества СВЭ и ЖЭ не отмечено (рисунок 5).

Патологические значения TCP были выявлены у 1/3 пациентов основной и контрольной групп. На фоне терапии симвастатином количество пациентов с патологическими значениями TCP в основной группе уменьшилось с 21 (31,8%) до 13 (19,7%), в контрольной - с 18 (30,5%) до 17 (28,8%). В зависимости от типа

диастолической дисфункции в основной группе при исходном нарушенном расслаблении количество пациентов с патологическими показателями TCP уменьшилось с 6 (16,2%) до 4 (10,8%) (рисунок 6).

Рисунок 5

Динамика количества суправентрикулярной и желудочковой экстрасистолии в основной и контрольной группе и в зависимости от варианта диастолической сердечной недостаточности

Исх 6 мес

п=29 Псевдон-ция

Рисунок 6

Динамика количества пациентов, у которых выявлены патологические значения турбулентности сердечного ритма в основной и контрольной группе и в зависимости от варианта диастолической сердечной недостаточности

Замедленное расслабление п=37 Исходно

Псевдонор- I ЯЙ -j* 6м щи n=29 |

Замедленное расслабление п=37

6 месяцен

Исходные показатели микроальтернации зубца Т (TWA) во всех группах пациентов носили патологический характер и превышали 40 мкВ. На фоне терапии симвастатином в основной группе произошло достоверное снижение TWA на 25,9% (р=0,02 ) без достоверного различия этого снижения в зависимости от типа диастолической дисфункции ЛЖ. Так у пациентов с замедленным расслаблением TWA достоверно уменьшилась на 30,3% (р=0,009), а у больных с псевдонормализацией трансмитрального потока - на 25,7%(р=0,007) при недостоверно большем исходном значении этого показателя. В контрольной группе TWA достоверно не изменилась (рисунок 7).

Рассматривая показатели TCP и TWA как проишемические и проаритмогенные маркеры на фоне терапии симвастатином у больных с ДСН динамика этих показателей, в большей степени, характеризует их проишемическую значимость.

Рисунок 7

Динамика микроальтернации зубца Т у больных в основной и контрольной группе и в зависимости от варианта диастолической сердечной недостаточности

При оценке динамики исходно умеренно сниженных показателей вариабельности сердечного ритма (ВСР) отмечено, что на фоне терапии симвастатином в основной группе произошло достоверное увеличение временных и спектральных показателей, характеризующих парасимпатическую составляющую. Так, РШ50 увеличился на 28,9%(р=0,04), а НБ - на 20,5% (р=0,04). В контрольной группе динамикивременных и спектральных показателей не отмечено. В подгруппах основной группы произошло достоверное увеличение только временных показателей, так РМИ50 у больных с I типом диастолической дисфункции увеличился на 28,4% (р=0,02), а у пациентов со II типом - на 32,5% (р=0,002 ) (рисунок 8).

Рисунок 8

Динамика временных и спектральных показателей вариабельности сердечного ритма в основной и контрольной группе и в зависимости от варианта диастолической сердечной недостаточности

■ Оси группа п=66 Исх ■Оси группа п=66 6 мес

Контр группа п=59 Исх

■ Контр группа п=59 6 мес • Зам рас-ние п=37 Исх

■ Зам рас-ние п=37 6 мес - Псевдон-ция 11=29 Исх

Псевдон-цин п=29 6 мес

PNN50,%

HF.H.e.

Исходный повышенный уровень СРБ, ФНО-а и ИЛ-6 в сыворотке крови определялся у 125 (100%) больных ХСН. Использование симвастатина в дозе 20 мг/сутки на протяжении 6 месяцев в комплексной терапии диастолической сердечной недостаточности привело в основной группе к достоверному снижению уровня СРБ на 47,4% (р=0,006), а уровень ИЛ-6 достоверно снизился на 24 % (р=0,009), при этом снижение ФНО-а на 13,1% (р=0,32) носило недостоверный характер. В контрольной группе ни один из трех изучаемых показателей достоверно не изменился. При оценке динамики провоспалительных маркеров у больных основной группы в зависимости от типа диастолической дисфункции ЛЖ отмечено, что у пациентов с замедленным расслаблением уровень СРБ достоверно снизился на 43,3% (р=0,04), а уровень ИЛ-6 - на 23,1% (р=0,04), при этом снижение ФНО-а на 11,5% (р=0,24) носило недостоверный характер. У больных с псевдонормализацией трансмитрального кровотока на фоне терапии симвастатином уровень СРБ достоверно уменьшился на 37,5% (р=0,008), ИЛ-6 - на 21,9% (р=0,01), а показатель ФНО-а недостоверно снизился на 11,2% (р=0,41) (рисунок 9).

Рисунок 9

Динамика провоспалительных маркеров у больных основной и контрольной групп в зависимости от варианта диастолической сердечной недостаточности

При сопоставлении отдельных изучаемых показателей по критериям К. Пирсона выявлено, что у пациентов с I типом ДСН сильная корреляционная взаимозависимость отмечена между 21 парой показателей: продолжительностью ишемии миокарда, площадью смещения сегмента ST, аритмическими проявлениями, соотношением фаз наполнения ЛЖ, микроальтернацией зубца Т, парасимпатическим компонентом ВСР и провоспалительным маркером - СРБ. При этом, подавляющее число изучаемых показателей составили пары (180) со средней силой корреляции (таблица 2).

У пациентов с II типом ДСН сильную корреляционную пару составили два показателя: временной парасимпатический компонент и СРБ. Количество пар сопоставления со средней силой корреляции составило 89 (таблица 3).

Таблица 2

Корреляционная взаимосвязь отдельных изучаемых показателей у больных с диастолической дисфункцией в виде нарушенною расслабления по К.Реегэоп

1 О + о •1 о ♦ о* »3 о" ♦ Я о о О а + О* О о" о . з! о] ' о* . 3 о , я о о

0 1 •з + § + я о 1 'о* *2 + о 3 •з ■1 •§ - " 'о'

ё ■» •5 о* ♦3 + * О О о .8 * О- + 3 о 3 ■2 о' ■ % о ■ . г о

X $ о О о

Ь .я о о о о • « о . 5 о" о + о О . а 6 о с? . § о ♦ о + сГ + Ч о *2

X + «п о о о о о о О о

1* о .» о * о' ■ 2 •1 . г о • § о + 3 о § . ¡2 .3 о с * 3 О о"

ШУКБР 1 + | •з ■ Я ' 3 = о *3 5 ■1 ' ¡3 .8 . я ♦2

г. г + 3 ' 3 + « о" ' 3 3 ■з 00 • 2 ■2 о . * о

% п> N О

° ° ° ° и в 6

& и о с + « •з о о +§ о + о ■з + 3 о ♦2-

5 з: ч с о ■1 ♦ а о + в о + о О • Ч ♦ 5 о • 1

г- ■1 ♦1 •2 * о •I ■ 1 + |

Прод. ! ИМ . 3 * с г * с о 'о- .к •1 . г

X с м • с + Б о о с •2 . к о

й ■ с + с •з о .а

г с + " о . 3 с + с о

т 3 о +1 . 3 + с

ее > ■2 + с .к о —

О ' с .8 О

5 + с

« * с

1 г С < § О > т 8 ш ¡л 1 з: 1 с 5. £ 1 & о 1 г а 0 1 г г Ь X г 0 о X в

Примечание: в таблице жирным шрифтом выделены показатели со средней (оф 0,3 досильной (от 0.7 до I о) корреляционной связью.

19

_ .___

Корреляционная взаимосвязь отдельных больных с диастолической дисфункцией в

по К.Реегэоп

Таблица 3 изучаемых показателей у виде псевдонормализации

ч» 1 ■5 ' С + с * С а + 3 с с + < + о ' С с . и! с . ч с • с о •з

о X в + с а с с *з а с -г ю + "1 о с .3 о .я а с £ о о + «1 а

§ + 1 + * +1 * * + е . 5 " о о п.!

X + с 1 с '3 ■г •з

■ с * с о *з 1 г С ■ с ■г о с ' с + с + с

X ■ о о * с е с ' 3 'о ■г о • I с о .Я О *= + "

05 | NN«1 о о о о —

О § ее ■ 1 о с о ♦г ■г ■з ■з •3 ■ £ ■5 о '1 + 3

NN05 ! •з о *3 *3 *з •з 3 '3 *§ о ■з •5 ■ 3 •б

1 »5 ' £ . г ' 3 • ° »я ' 3 *3 + ч.

о + 3 ' 3 .: *3 *3 *3 *5

£ 2 *3 д ■г ■ Я •з ♦ 8 + Я ¡а . Я а

|й С О о"

52 •з '3 о о ■з *з ♦1 *3 з

1 Мин. | ЧСС § •1 + 1 , 3 ■з •1 1

5 + О о •§ 1 *!

X + § ■1 ■ 1 •I

§ о о' 3 ■ о о 3

£ > • •I + О •1

о ■1 •1 + Я

5 ■I -I

< • 1

1 Показатели 1 » 1 5 | £ 5 1 | г г з • 2 : : ь Г &

Примечание: в таблице жирным шрифтом выделены показатели со средней (от 0,3 до 0,69) и сильной (от 0.7 до 1.0) корреляционной связью.

выводы

1. Эффективность комбинированной терапии с использованием симвастатина у больных с ДСН по большинству изучаемых показателей трансмитралыюго кровотока была более высокой в отличие от терапии пациеотов, которые сгатины не получали. При внутригрупповом сопоставлении пациентов с I и II типом ДСН, по подавляющему числу критериев значимые эффекты были получены только у больных I типом ДСН -достоверное увеличение гака Е на 19,2% (р=0,05 ) и снижение скорости пика А на 17,5% (р=0,02)с соответствующим увеличением соотношения обеих фаз заполнения ЛЖна 33,0% (р=0,02).

2. Использование симвастатна в дозе 20 мг/сугки в течение б месяцев в комплексной терапии диастолической сердечной недостаточности привело к достоверному уменьшению суточной продолжительности ишемии миокарда на 44,5% (р=0,006), площади смещения ссгмигта 8Т на 43,9% (р=0,0004), количества эпизодов ишемии миокарда на 36Д%(р=0,004), количества суправентрикулярных на 24,5% (р=0,008) и желудочковых на 27,9% (р=0,0005) экстрасистол, в основном, у больных с I типом ДСН.

3. Включение симвастатина в комплексную терапию диастолической сердечной недостаточности привело к положительному влиянию на проаригмогенные и проишемические маркеры: турбулентности сердечного ритма и микроальтернации зубца Т, а также на парасимпатическую составляющую вариабельности сердечного р]пма у пациентов с I и II типом ДСН.

4. Корригированная дисперсия интервала ОТ оказалась не достоверным маркером эффективности симвастатина у пациентов с ишемической болезнью сердца и гипертонической болезнью с изолированной диастолической сердечной недостаточностью.

5. Использование симвастатина в дозе 20 мг/сутки на протяжении б месяцев в комплексной терапии диастолической сердечной недостаточности привело в основной группе к достоверному снижению уровня ОХ на 28,2% (р=0,004), а уровень ХС ЛПНП достоверно снизился на 32,5% (р=0,002). Случаев развития клинических побочных эффектов среди 66 пациентов основной группы, ассоциированных с использованием симвастатина, а также превышения биохимического уровня рабдомиолиза свыше допустимого не отмечено.

6. У больных с диастолической сердечной недостаточностью отмечается исходное превышение референтных показателей СРБ, ИЛ-6, ФНОа вне зависимости от типа ДСН. В результате 6-месячной терапии симва статном у больных с различными типами ДСН отмечено достоверное снижение СРБ и ИЛ-6 в равной степени по сравнению с пациентами контрольной группы. Уровень ФНОа у больных с замедленным расслаблением и псевдонормашпацией снизился недостоверно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.У пациентов с диастолической сердечной недостаточностью ишемического генеза целесообразно назначать снмвастатин в дозе 20 мг.

2. Эффективность терапии симвастатином у больных с диастолической сердечной недостаточностью I типа целесообразно оценивать по динамике показателей липидного спектра, а также следующих параметров: продолжительность ишемии миокарда, площадь смещения сегмента Я'Г, количество суправентрикулярных и желудочковых экстрасистол, соотношение фаз наполнения ЛЖ, микроальтернация зубца Т, парасимпатические компоненты временного анализа вариабельности сердечного ритма, уровень С-реактивного белка.

3.В комплексную инструментально-лабораторную оценку эффективности терапии симвастатином у больных с диастолической сердечной недостаточностью II типа целесообразно обязательно включать динамику временных показателей вариабельности сердечного ритма, отражающих парасимпатический компонент, а также динамику С-реактивного белка.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Пинчук, Т.В. Особенности течения диастолической сердечной недостаточности на фоне длительной терапии симвастатином/ Т.В. Пинчук, Ю.Н. Федулаев/ Материалы 4-й конференции молодых врачей-исследователей "Профилактика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний" (Москва, 12 марта 2013 г.). Лечебное дело. - 2014. №4 -С. 96-97.

2. Пинчук, Т.В. Антиишемические и антиаритмические эффекты симвастатина у больных с диастолической сердечной недостаточности/ Т.В. Пинчук, Ю.Н. Федулаев, Г.А. Хайретдинова //Российский кардиологический журнал. - 2013. - №6 - С. 62-67.

3. Пинчук, Т.В. Влияние терапии симвастатином на показатели трансмл трального кровотока у больных с диастолической сердечной недостаточностью/ Т.В. Пинчук, Ю.Н. Федулаев, Г.А. Хайретдинова и др. //Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2013. №9 - С. 655-659.

4. Пинчук, Т.В. Вариабельность сердечного ритма при хронической сердечной недостаточности (литературный обзор)/ A.M. Алиева, Е.З. Голухова, Т.В. Пинчук //Архив внутренней медицины. - 2013. №6 - С. 47-53.

5. Пинчук, Т.В. Противовоспалительные эффекты симвастатина у больных с хронической сердечной недостаточностью/ Т.В. Пинчук, Ю.Н. Федулаев, Г А. Хайретдинова и др.// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2014. №5 - С. 562 - 566.

6. Пинчук, Т. В. Противовоспалительные и гиполипидемические эффекты симвастатина у больных с хронической сердечной недостаточностью/ Т.В. Пинчук, Ю.Н. Федулаев, Н.С. Павлюченко и др.//Справочник врача общей практики. - 2014. №6. С 46 - 50.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

HF - высокие частоты спектрального анализа

LF - низкие частоты спектрального анализа

LF/HF — соотношение низких и высоких частот

PNN50 - процентное различие интервалов RR более чем на 50 мсек.

QTdc - корригированная дисперсия интервала QT

RMSSD- корень квадратный суммы разностей последовательных интервалов RR;

SDNN - стандартное отклонение всех анализируемых RR интервалов:

TWA - микроальтсрнашш зубца Т

АД - артериальное давление

АЛТ — аланииампнотрансфераза

ACT - аспартатамннотрансфераза

ВСР - вариабельность сердечного ритма

ГК - гипертоническая болезнь

ЖЭ - желудочковые экстрасистолы

ИКС - ишемнческая болезнь сердца

IUI - 6 - ннтерлейкин - 6

I1MM ЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка

Е -максимальная скорость кровотока в фазу быстрого наполнения

А - максимальная скорость кровотока в систолу предсердия

E/A - отношение максимальных скоростей раннего и позднего наполнения.

IVRT - время изоволюмнческого расслабления левого желудочка

DT - время замедления раннего диастолического наполнения

КДР ЛЖ - конечный днаетолический размер левого желудочка

КДР ЛП - передне-заднего конечного диастолического размера левого предсердия

КСР ЛЖ - конечного систолического размера левого желудочка

КДО ЛЖ - конечного диастолического объема левого желудочка

КСО .ТИС - конечного систолического объема левого желудочка

КФК - креатинфосфокипаза

ЛДГ - лактатдегпдрогеназа

ЛЖ —левый желудочек

ЧСС — частота сердечных сокращений

ОХ - общий холестерин

СРБ - С-реактпвный белок

С") — суправентрикулярные экстрасистолы

TS - Turbulenceslope

ТО - Turbulenceonset

ТГ — триглицернды

ТЗС ЛЖ - толшина задней стенки левого желудочка 1'МЖН - толщина межжелудочковой перегородки TCP - турбулентность сердечного ритма ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка ФНО-а - фактор некроза опухоли а

ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности ХСН - хроническая сердечная недостаточность

Издательство «Лето-принт». Москва. Саратовская ул., 6/2, ст.м «Текстильщики», Тел 8 (495) 778-66-35. e-mail: leto-prmtf<?mail.ru. Тираде 100 экз. Заказ №109 от 23.06.2014. Принято в печать 23.06.2014. Отпечатано 30.06.2014