Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:КЛИНИКО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВЗАИМОСВЯЗИ МАРКЕРОВ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ И ХОЛЕСТЕРОЗА ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ У БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ И НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ

На правах рукописи

БАГИРОВ РОМАН НАЗИМОВИЧ

КЛИНИКО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВЗАИМОСВЯЗИ МАРКЕРОВ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ И ХОЛЕСТЕРОЗА ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯУ БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ И НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 7 МДЦ 2012

Тюмень - 2012

005044235

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Медведева Ирина Васильевш

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессо[

Гапон Людмила Ивановнг руководительотдела клинической кардиолопп Учреждения РАМН Филиала НИИ кардиологии Сибирскоп отделения РАМН «Тюменский кардиологический центр)

доктор медицинских наук, профессо] Никитин Игорь Геннадьеви1 профессор кафедры госпитальной терапии Ж лечебного факультета ГБОУ ВПО «Российски! национальный исследовательский медицински! университет им. Н. И. Пирогова» Минздравсоцразвития Р<3

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Московский государственный меди ко-стоматологический университет» Министерства здравоохранения и соци ального развития Российской Федерации.

Защита состоится "29"мая2012 г. в 9.00 часов на заседании диссертацион ного совета Д 208.101.01 при Государственном бюджетном образовательно! учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государ ственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России (625023, г. Тк

мень, ул. Одесская, 54)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Тюменско государственной медицинской академии Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан « 7 » апреля2012 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

Фролова О. И.

ВВЕДЕНИЕ

В современной медицинской литературе метаболический синдром (МС) ассматривается как важная медико-социальная проблема планетарного мас-1таба, охватывающая около 25% взрослого населения (Чазова И.Е., Мыча В.Б., 2004), ассоциируется с 3-х кратным повышением риска развития сер-ечно-сосудистых заболеваний и увеличением смертности в 1,8 раза (Борисен-о Е. Г. с соавт. 2009).

В настоящее время сформировалось четкое мнение о связи метаболическо-) синдрома с функциональным состоянием органов пищеварительного тракта: рганы пищеварения имеют непосредственное отношение к развитию МС и са-и становятся органами мишенями, главным из которых рассматривается пе-;нь (Лазебник Л.Б. с соавт. 2005).

В последние годы не только терапевты, кардиологи, но даже хирурги реко-ендуют принципиально новые подходы к диагностике и лечению заболеваний, ^условленных нарушениями липидного метаболизма. Так, облитерирующий ате-кклероз, липогенный панкреатит, холестероз желчного пузыря, жировой гепатоз настоящее время рассматриваются хирургами с позиций липидного дистресс-шдрома ЛДС (Савельев B.C. с соавт. 2010). Наиболее ранним клиническим ма-'фестом ЛДС выделяют холестероз желчного пузыря, характеризующийся от->жением холестерина в его стенку, с нарушением его моторноэвакуаторной ^нкции (Кузнецов М.Р. 2000; Беглярова C.B. 2000; Думпе Л.Э. 2002).

В процессе активного изучения ХЖП показано, что он часто встречается у щиентов с гипертонической болезнью, коронарным атеросклерозом, атеро-нной дислипидемией и, возможно следует говорить о его поражении не как о мостоятельном заболевании, а как о системном проявлении нарушенного ме-болизма ХС в печени, что позволяет рассматривать ХЖП как аналогичное еросклерозу заболевание (Лазебник Л.Б. с соавт. 2005).

До сих пор нет однозначного ответа на вопросы патогенеза ХЖП. Поздняя [агностика ХЖП, преимущественно хирургические методы лечения сводятся холецистэктомии, лишены патогенетического подхода, часто приводят к ре-дивам и усугублению липидных и гепато-билиарных нарушений (Ильчен-А.А. с соавт. 2007).

Высокий процент ХЖП у больных с НЖБП вызывает интерес изучения во шмосвязи признаков их формирования: с влиянием метаболических пара-тров, воспалительных маркеров и эндотелиальной дисфункции (Звенигород-•шЛ.А. 2011).

Таким образом, актуальным является изучение НАЖБП и ХЖП у больных жирением и МС как дополнительных факторов риска развития атеросклероза фогрессирования гепато-билиарных нарушений.

Цель исследования

Изучить взаимосвязь клинико-инструментальных показателей ХЖП начальными проявлениями атеросклероза, маркерами эндотелиальной дис функции у больных с МС и НЖБП. Задачи исследования

1. Оценить частоту встречаемости ультразвуковых признаков НЖБП и ХЖ1 в зависимости от антропометрических, метаболических параметров боль

ных с ожирением и МС.

2. Изучить параметры инсулинорезистентности и уровня инсулина при налр чии ХЖП у больных с ожирением и МС.

3. Выявить характер спектра липидов и транспортных белков у больных ожирением и МС в зависимости от наличия ХЖП.

4. Определить параметры воспалительных маркеров при наличии ХЖП больных с ожирением и МС.

5. Охарактеризовать взаимосвязь между уровнем эндотелина-1, толщино комплекса интима-медиа общих сонных артерий, с параметрами НЖБП ХЖП у больных с ожирением и МС.

Научная новизна исследования

Впервые изучена частота и характер ультразвуковых и клинических щи знаков неалкогольной жировой болезни печени и холестероза желчного пузьц и их взаимосвязь с ранними маркерами атеросклеротического процесса и энд| телиальной дисфункции, у пациентов с ожирением и МС. Показано, что при о сутствии клинической симптоматики УЗИ признаки неалкогольной жировс болезни печени (стадия стеатоза) выявляются в 98% случаев у больных с абд минальным ожирением, причем в сочетании с развитием холестероза желчно! пузыря в 68% случаев, из них больные с МС составляют 92%.

Установлено наличие тесной взаимосвязь формирования холестеро желчного пузыря с маркерами абдоминального ожирения, высокого уровня и сулинорезистентности и гиперинсулинемии, атерогенного изменения профи, липидов и транспортных белков, с повышением маркеров системного воспал ния и эндотелиальной дисфункции. Научно обоснована целесообразность пр ведения УЗИ обследования печени, желчного пузыря, ТКИМ ОСА у больных ожирением и МС наряду с обследованием метаболических параметров при с сутствии клинической симптоматики со стороны печени и желчного пузыря д своевременной диагностики НЖБП, ХЖП, ранних маркеров атеросклеротич ского процесса.

Практическое значение работы

Обоснована необходимость комплексного обследования пациентов с ожи->ением и МС с применением клинико-лабораторных и ультразвуковых методов щенки функции печени, желчного пузыря, ранних маркеров атеросклеротиче-:кого процесса для своевременной диагностики НЖБП и ХЖП, проведения ме-аболической терапии в целях профилактики гепатобшшарных нарушений и |рогрессирования атеросклероза.

Для дополнительной оценки кардиометаболического риска, риска прогрес-ирования поражения печени и желчного пузыря наряду с определением ли-[идного профиля, транспортных белков, фибриногена, уровня инсулина в шазме крови, расчета индекса НОМАШ, в рамках комплексного обследования екомендуется проводить анализ содержания СРБ-hs, TNF-a, эндотелина-1.

Для практического здравоохранения разработан алгоритм диагностики ме-аболических параметров у больных с ожирением с прицельным обязательным 'ЗИ обследованием печени, желчного пузыря, эндотелиальной дисфункции, сследованием толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий, »сновные положения выносимые на защиту

. УЗИ признаки неалкогольной жировой болезни печени (в стадии стеатоза) у больных с абдоминальным ожирением выявляются практически в 90% случаев, в том числе в сочетании с холестерозомжелчного пузыря более чем у 60% больных, 90% из которых составляют больные с метаболическим синдромом. Наличие ХЖП ассоциируется с возрастом, длительностью ожирения, антропометрическими параметрами ОТ, ОТ/ОБ, повышением AJIT.

Формирование ХЖП характеризуется статистически значимым повышением концентрации маркеров системного воспаления, инсулинорезистентно-сти и атерогенным сдвигом липидного профиля, сопровождающегося изменением соотношения Ano В/АпоА1.

Наличие эндотелиальной дисфункции с повышением уровня эндотелина-1 и утолщением комплекса «интима-медиа» у больных с ХЖП отражает формирование атеросклеротического процесса, проявляющегося ассоциированными метаболическими нарушениями, убликации

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них 4 статьи в даниях рекомендуемых перечнем ВАК и 11 тезисов в материалах научно-(актических конференций регионального и российского уровня, иробация работы

Состоялась25 апреля 2012 года на заседании проблемной комиссии «Ме-[ко-социальные и клинические проблемы здоровья населения Уральского тер-

риториально-промышленного комплекса» ГБОУ ВПО Тюменская государ ственная медицинская академия Минздравсоцразвития. Основные положение диссертации доложены на областной научно-практической конференции «Ак туальные вопросы диагностики, лечения и профилактики наиболее распростра ненных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2010), VI Терапевтического форуме (Тюмень, 2011), Европейском конгрессе по артериальной гипертонии I кардиоваскулярным рискам» (Лондон,2012). Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста, состой из введения, главы обзора литературы, главы с изложением материалов и мето дов исследования, четырех глав результатов собственных исследований, за ключения, а также выводов, практических рекомендаций и библиографии включающей 52 отечественных и 170 иностранных источников. Работа содержит 20 таблиц и 4 рисунка.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Условия, объем и методы исследований

На первом этапе исследования проведен скринингантропометрическю метаболических параметров с дополнительным прицельным УЗИ исследован* ем печени и желчного пузыря у 200 пациентов обратившихся по поводу ожире ния к эндокринологу многопрофильной клиники ТюмГМА за период 201( 2011года. В ходе обследования всем пациентам проведен подробный анализ а! хронометрических параметров (рост, вес, ОТ, ОБ и ИМТ), общепринятые мете ды клинического обследования, включающие в себя анализ жалоб и анамнесп ческих данных, физикального обследования, клинический минимум, биохим! ческое исследование крови с определением уровня печеночных показателе! билирубина, трансаминаз, щелочной фосфатазы, гаммаглютамилтранспептид! зы, мочевины, креатинина, общего белка и белковых фракций, фибринога плазмы. Лабораторные исследования включали анализ липидного профиля (Х< ХС ЛПНП, ХС ЛПВП и ТГ в плазме крови) и изучение некоторых параметре углеводного обмена (определение концентрации глюкозы натощак и выполн ние теста толерантности к глюкозе всем пациентам). Проводили ультразвук вое исследование печени и желчного пузыря, с определением СФЖП.На вторе этапе исследования были отобраны пациенты для специальных методов обсл дования с АО и МС в зависимости от выявленного ХЖП.Критерии включени 1 группа (пациенты с АО без ХЖП) - ОТ более 80 см у женщин, более 94 см мужчин, ИМТ более 30 кг/м2, возраст 18-59 лет; 2 группа (пациенты с АО ХЖП) - ОТ более 80 см у женщин, более 94 см у мужчин, ИМТ более 30 кг/л равномерное неслоистое утолщение стенки ЖП, повышение эхогенности ст

jk, пристеночные несмещаемые образования, без дистальной акустической гени, снижение СФЖП менее 50 %, возраст 18-59 лет; 3 группа - (пациенты с vlC и ХЖП) - ОТ более 80 см у женщин, более 94 см у мужчин, ИМТ более 30 сг/м" + повышение уровня ТТ>1,7 ммоль/л, либо снижение содержания ХС 1ПВП <1,0 ммоль/л у мужчин и <1,2 ммоль/л у женщин, либо повышение 'ровня ХС ЛПНП >3,0 ммоль/л, нарушение гликемии натощак (глюкоза в шазме крови натощак > 5,6 -6,1 ммоль/л), нарушение толерантности к глюкозе глюкоза в плазме крови через 2 часа после нагрузки глюкозой в пределах >7,8 i <11,1 ммоль/л), возраст 18-59 лет.

Всего обследовано 90 пациентов с АО и МС в возрасте от 18 до 59 лет, сред-шй возраст составил 44,78±5,89 года, у пациентов 1-ой группы данный параметр оставил 33,4+7,5 года, у пациентов 2-ой группы 46,3±2,95 лет, у пациентов 3 руппы 49,3±3,95 лет. Следует отметить, что средний возраст пациентов с ожире-[ием без ХЖП был статистически меньше возраста пациентов 2-й и 3-й групп, с :аличием ХЖП. Следовательно, формированию ХЖП предшествует более дли-ельный стаж ожирения. Диагноз НЖБП и ХЖП устанавливался после обследо-ания больных (анализ жалоб, анамнеза, биохимических показателей функции пе-ени, УЗИ печени, желчного пузыря) и по определению СФЖП.

Критерии исключения из исследования: возраст старше 60 лет, документи-ованная ишемическая болезнь сердца; симптоматические варианты артериаль-ой гипертонии; тяжелая сердечная недостаточность; заболевания почек; онко-огические заболевания; заболевания соединительной ткани; сахарный диабет, еренесенные ранее вирусные гепатиты, токсические и лекарственные пораже-ия печени, отказ от участия в исследовании.

На данном этапе проведены специальные методы исследования абораторные методы

аполипопротеинА, и В (АлоА,, АлоВ) иммунотурбидимитрическим методом (реагенты «HUMAN», Германия); количественное определение фибриногена - коагулометрБокг; TNF-a - твердофазный иммуноферментный анализ на аппарате «Multiscan» (ThermoLabSystems), иммуноферментные наборы фирмы BenderMedSy stems;

СРБ-hs, «высокочувствительный латекс», турбидиметрически; эндотелии-1, полуавтоматический анализатор «Immunochem -2100», реактивы фирмы «БИОХИММАК». не грументальные методы

УЗИ печени и желчного пузыря, сократительная функция желчного пузыря. Ультразвуковые критерии поражения печени:

УЗИ признаки НЖБП (стадия стеатоза): увеличение размеров

- повышение эхогенности дистальное затухание эхосигнала нечеткость сосудистого рисунка дистальное затухание эхосигнала

УЗИ признаки ХЖП: сочетание 2 и более признаков:

- равномерное неслоистое утолщение стенки ЖП, повышение эхоген ности стенок;

- пристеночные несмещаемые образования, без дистальной акустиче ской тени;

- снижение сократительной функции желчного пузыря менее 503 (СФЖП)

- Измерение толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ) обших сонных ар

терий (ОСА) аппарат LOGIC 7.

На заключительном этапе разработан скрининг обследования больных ' ожирением МС с обязательным исследованием УЗИ печени, желчного пузыря i ТКИМ ОСА. Протокол исследования представлен на рисунке 1.

Скрининг: оценка метаболических параметров у пациентов МТ, рост, ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ, АД, охс, хслпнп, хслпвп, тг, гн, ттг, УЗИ печени и желчного пузыря п-200

Критерии включения ВНОК2009 ^^ Крит ;рии исключения

контроль п=30 Ожирение п=30 Ожирение + ХЖП п=30 мс+хжп п=30

.„„ — — — - — — — _ _ —- — —

Специальные методы исследования

Инсулин, индекс НОМА, ano А, ano В, индекс ano В/япо А, маркеры системного воспаления - СРБ, ФНО-а;

эндотелин-1, ТКИМ ОСА_

Создание алгоритма

Рис. 1. Протокол исследования

1етоды статистического анализа.

Анализ материалов исследования проводился с помощью программы Sta-istíca 6.0. Тестирование параметров распределения проводилось с помощью чритерия Колмогорова - Смирнова. Для определения статистической значимости различий независимых групп применялся непараметрический U-критерий Манна-Уитни, для качественных признаков различия установлены методом Сравнение зависимых групп определялось с использованием нелараметриче->кого критерия Wilcoxon для парных величин. Переменные представлены в виде средней и стандартного отклонения (M±s). Для исследования зависимостей лежду переменными использовался коэффициент корреляции Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

На первом этапе работы, в процессе проведенного скрининга метаболиче-ких нарушений и УЗИ печени и желчного пузыря у 200 пациентов эндокринологического приема Многопрофильной клиники ТюмГМА. Нами установлено, jto 89% с абдоминальным ожирением имеют УЗИ признаки стеатоза печени. Среди них УЗИ признаки холестероза желчного пузыря выявили у 68% большое с ожирением, причем 92% из них составили больные с метаболическим индромом (рис. 2).

Пациенты с абдоминальным ожирением п=200

V

Пациенты с АО + НЖБП (89%) i

Пациенты с АО + НЖБП + ХЖП

Пациенты с МС

+НЖБП+ХЖП (92% /

НС. 2. Скрининг выявления НЖБП и ХЖП у больных с АО

Полученные результаты определили последующий этап работы и форми-)вания групп специального обследования.По данным УЗИ - исследования пе-

чени отмечались изменения, свидетельствующие о наличии НЖБП, преимущественно в стадии стеатоза. Указанные изменения имели место у 30,3% (11/30) больных 1-й группы, у 68.3% (17/30) 2-ой группы и у 80,15% пациентов 3-й группы. Учитывая совокупные изменения трансаминаз и данные УЗИ-исследования, можно сделать заключение о первостепенной роли изменения в гепатоците, затем усугубление липидных нарушений и в последующем о формировании ХЖП.

Главная особенность НЖБП - это бессимптомность, минимальная симптоматика у больных с НЖБП неспецифична. При наличии ХЖП схожие клинические симптомы встречаются несколько чаще, добавляется симптоматика горечи во рту, метеоризма, нарушения стула. Изучение клинической симптоматики, проведенное у больных с бескаменными формами ХЖП показало, что ведущими симптомами являются боли, тошнота, вздутие живота, нарушение стула (рис 3). Часть авторов связывают атаки билиарных болей с отрывом холесте риновых полипов.

1 группа 2 группа 3 группа

□ боль в правом подреберье О горечь во рту и метеоризм ■ чередование стула

Рис. 3. Клиническая симптоматика у больных с НЖБП и ХЖП

Основным методом диагностики ХЖП в данном исследовании было У31 (с изучением сократительной способности желчного пузыря; Основными дш гностическими признаками ХЖП были утолщение (локальное) стенки, уплотнение и наличие как одиночных, так и множественных полипов.

Сетчатая форма ХЖП считается наиболее трудной для диагностики, н встречается наиболее часто. При наличии ХЖП получили преобладание сетчЕ той формы в группе с АО - 56,7%, в группе с МС - 57,3%. Полипозная форм ХЖП является наиболее легко диагностируемой с помощью УЗИ. Наличи одиночного или множественных пристеночных не смещаемых образований, бе дистальной акустической тени в группе с АО - 10,7%, у больных с МС и ХЖ - 9 7%. СФ ХЖП при УЗИ определяется в виде участков неравномерног утолщения стенки желчного пузыря (увеличение на 2-4-мм) с эхопозитивным

.ключсниями в виде пунктирной линии. К признакам, характерным при исследовании функции желчного пузыря получили снижение СФЖП у больных 2-й группы с наличием ХЖП, относительно 1-й группы без ХЖП, а также у больных с МС и ХЖП. УЗИ желчного пузыря проявлялось утолщением и увеличением плотности его стенки (более 30 %). Критерием оценки СФЖП считали показатели коэффициента сокращения (КС), который в норме равен 50-75%, рассчитывается по формуле КС = объем эвакуированной желчи/начальный объем желчи х 100%, уменьшение однородности стенки желчного пузыря, снижение сократимости (сократимость менее 50%).

Индекс НОМА, рассчитываемый для оценки степени выраженности ИР ^концентрация инсулина * концентрацию глюкозы)/22,5), в группе контроля составил 1,3±0,4 у.е., тогда как у пациентов с АО - 1,8+0,57 у.е., при этом у больных АО в сочетании с ХЖП - 3,92±1,24, что значимо выше уровня контрольной группы (р<0,05) И лиц С АО без ХЖП (р,_2<0,05). Концентрация инсулина в группе практически щоровых лиц составила 6,8±1,35 (рис. 4). у пациентов с ожирением получили достоверное повышение концентрации инсулина, у пациентов ХЖП уровень инсулина значимо выше как контрольной руппы (р<0,05), так и аналогичных параметров больных АО без ХЖП (р12<0,05). Максимальные значения инсулина получили у больных с МС и ХЖП(р1.2<0,05).

При оценке взаимосвязи концентрации инсулина с антропометрическими чанными наблюдалась сильная положительная корреляция с МТ (г=0,73 э<0,001), ИМТ (г=0,78 р<0,001), ОТ (г=0,75 р<0,001). Также концентрация ин--улина имеет положительную корреляцию средней силы (1-0,43 р<0,05) с )аличием ХЖП, что говорит о значении инсулинорезистентности в формировании ХЖП. При оценке уровня инсулина пациентов исследуемых групп обнаружено, что уровень инсулина достоверно повышен во всех группах, относитель-ю контроля. Уровень инсулина стимулирует ряд ростовых факторов, которые Реализуют пролиферацию мышечного слоя, завершаясь склеротическими, фиброзными процессами как в магистральных сосудах, сосудах печени и, возмож-о, стенке желчного пузыря.

Таким образом, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия является бязательным пусковым фактором метаболических нарушений у больных с жирением, формирования НЖБП и ХЖП.

Уровень общего холестерина имел максимальные значения у пациентов с 1С и ХЖП в сочетании с НЖБП. Формирование НЖБП с наличием ХЖП ха-, актеризуется увеличением ЛПНП (р<0,001), снижением уровня ЛПВП, с мак-имальными атерогенными изменениями у больных с МС (р<0,001). Примеча-тгльно, что уже при наличии ожирения без ХЖП получили повышение уровня -Г (р<0,05), и КА (р<0,001), что согласуется с данными литературы, что при жирении повышается концентрация свободных жирных кислот и апопротеина,

что является фактором риска атеросклероза и как следствие заболеваний сердечно-сосудистой системы (рис. 5). В литературе представлены многочисленные данные о патогенетических механизмах повреждения печени при МС, а также о роли самой печени в возникновении и прогрессировании МС.

HbAl

Инсулин

6,5 6 5,5 5 4,5 d

6,17*

нг/мл

25 20 15 10 5

□ контроль И1 группа

И 2 группа

13 группа

Рис. 4. Параметры углеводного обмена у пациентов с ожирением и МС в зависи

мости от наличия НЖБП и ХЖП

Примечание: * - р<0,05, по сравнению с контрольной группой , р,.2<0,05, по сравнению с 1-ой группой критерий Mann-Whitney.

Изменения липидного спектра крови, нарушение холестеринового гомео стаза и энтерогепатической циркуляции желчных кислот, начинающиеся н уровне гепатоцита, приводят к повышенной секреции свободного холестерина желчь с формированием билиарногосладжа, желчнокаменной болезни и отлс жению компонентов холестерина в стенке желчного пузыря, то есть к развитие ХЖП Анализируя корреляцию липидного профиля с антропометрическим данными получили, что уровень ХС, ЛПНП и ТГ достаточно сильно положи тельно коррелирует с массой тела, ИМТ, ОТ. Концентрация ЛПВП в сыворотк показала отрицательную направленность с МТ, ИМТ, ОТ. Также мы обнаружили, что липидный профиль, при прочих равных условиях, опосредуется наслег ственностью, что, скорее всего, связано с особенностью биосинтеза в печени г. транспортных форм холестерина.

хс

тг

6,5 6

4 5.5 §

I 5

4,5 ■ 4

, 6,1«

хслпвп

ХСЛПНП

1,3 1.2

4 1,1 §

I 1

0,9 0,8

1,2

1,1* 1,07*

|||||(

5 4,5

§ 3,5 ё

s з

2.5 2

4,55» 4,6*

Рис. 5. Липидный профиль у пациентов с ожирением и MC

Примечание: * - р<0,05, по сравнению с контрольной группой , pi.2<0.05, по сравнению с ¡-ой группой критерий Mann-Whitney.

Сочетание повышенного синтеза ЛПНП (вторичного по отношению к ги-перинсулинемии) и нарушение удаления ЛПНП из крови (вторичное по отношению к действию инсулина на липопротеинлипазу) вызывает подъем концентрации ЛПНП и триглицеридов в плазме крови. Нарушение функции липопро-теинлипазы способствует также понижению содержания липопротеинов высокой плотности в крови. Кроме того, распад самих ЛПВП при гиперинсулине-мии ускорен, что имеет четкую обратную корреляцию с содержанием инсулина в плазме крови натощак.Аналогичные результаты получены и в нашем исследовании. Так при сопоставлении уровня инсулина с липидным профилем прослеживается прямая корреляция средней силы с ОХ (г=0,55 р<0,0015), ХЛПНП (г=0.49 р<0.001), ТГ (г=0,5 р<0.001). с концентрацией ХЛПВП взаимосвязь имела недостоверную отрицательную направленность.

Учитывая последовательность патогенетических связей при формировании висцерального ожирения: инсулинорезистентность, гнперинсулинемию, с последующим каскадом липидных нарушений и четкой зависимостью данных нарушений между собой, мы проследили корреляционную зависимость холе-стероза желчного пузыря с антропометрическими показателями и получили высокую степень зависимости ИМТ, ОТ, давности повышения веса, а также кор-

реляционную зависимость высокой степени с индексом НОМА Ш, уровнем инсулина и атерогенными показателями липидов.

Рис. 6. Профиль апобелков ЛП у пациентов с ожирением, МС и ХЖП (M±s) Примечание: * - р<0,05, по сравнению с контрольной группой критерии Mann- Whitney.

Обнаружили снижение уровня Апо-А1 у пациентов с ожирением с наличием ХЖП (рис. 6), по сравнению с группой больных без ХЖП (р<0,05). На фоне этого, получили достоверное снижение уровня Апо-А1 у больных 2 группы с наличием ХЖП, наряду с повышением уровня апо-В, что сопровождалось достоверным повышением индекса АпоВ/АпоА1. Повышение уровня Апо-В и снижение уровня Апо-А1 у больных максимально выражены у больных с МС и ХЖП, что отражается в максимальных показателях индекса апоВ/апоА.Повышение уровня Апо-В и снижение уровня Ano-Al у больных максимально выражены у больных с МС и ХЖП, что отражается в максимальных показателях индекса апоВ/апоА 1 и характеризует наличие сердечнососудистого риска у данных больных.

Результаты нашего исследования закрепились в полученных взаимосвязях ХЖП с атерогенным профилем липидов: уровнем ОХ, ХЛЛПНП, ТГ и отрицательной зависимостью с ХСЛПВП и Апо-А1 и с особенно ценной взаимосвязью с индексом апоВ/апоА, что подчеркивает возможность трактовки ХЖП как маркера атеросклеротического процесса и сердечно-сосудистого риска.

С целью оценки уровня системного воспаления у пациентов исследуемых групп определялась концентрация таких маркеров воспаления как TNF-a, СРБ,

фибриногена и количество лейкоцитов (табл. 1).

14

Таблица 1

Концентрация маркеров воспалення у пациентов исследуемых групп (M±s)

Показатель Контроль (п=30) Ожирение без ХЖП (п=30) Ожирение с ХЖП (п=30) МС с ХЖП (п=30)

фибриноген, мг/дл 210±9,56 264±57.2* 396,3±52.4* 499± 136.3*

СРБ. мг/л 0.71 ±0.34 1,92±0.52* 2.62±0.52* pi.-><0,05 4.95+1.36* Pi_3<0,05

TNF-a пг/мл 19.3+3.84 128.1+37.5* 250,4±54.87*** pi_i<0,05 397.37±95,76*** рм<0.05

Количество лейкоцитов, тыс./мл 5.2+1.85 5.8+2.1 6,4+2.4 7.1 ±2.18

Примечание: *-р<0.05 **-р<0,01 ***~р<0.001 по сравнению с контрольной группой, р,.:.

Pi.) - по сравнению с 1-ой группой U критерий Манна-Уипти.

На основании полученных данных и литературных источников, можно судить, что у пациентов с ожирением и МС, с наличием НЖБП и ХЖП увеличивается концентрация TNF-a, СРБ-hs. количество лейкоцитов. Также, одним из важнейших механизмов проатерогенного действия воспаления является развитие системного оксидативного стресса и, как следствие, проатерогенных нарушений обмена ЛП крови, появление антител к ним, изменение структуры стенки магистральных артерий.

Данное положение полностью подтверждается в ходе нашего исследования при анализе корреляционных взаимосвязей между маркерами воспаления и липидным профилем пациентов исследуемых групп. Концентрация СРБ-hs. TNF-a и количество лейкоцитов в периферической крови имеют положительную корреляционную связь с атерогенными липидами - ХС. ЛПНП, и ТГ, с уровнем ЛПВП связь менее выражена и имеет отрицательную направленность. Концентрация TNF-a повышалась с наличием ХЖП и достоверно отличалась от группы контроля, максимальные уровни были в 3 группе (р<0.001).

Концентрация TNF-a, в сыворотке имеет сильную положительную корреляцию с ИМТ (г=0,82 р<0.001), ОТ (г=0,85 р<0,001), и уровнем инсулина (г=0.72 р<0,001). Данное обстоятельство обусловлено тем, что в жировой ткани происходит синтез TNF-a, и именно TNF-a, способен индуцировать развитие ИР посредством ряда механизмов, включая прямое угнетающее действие на рецепторы инсулина, мембранную экспрессию переносчика глюкозы GLUT4, субстрат рецептора инсулина IRS-1, вызывая, таким образом, компенсаторную ГИ.

Помимо этого, определялись положительные корреляции средней силы с СРБ (г=0,57 р<0,001), количеством лейкоцитов (г=0,51 р<0,001) и фибриногеном (г=0,5 р<0.001). Показатели СРБ-hs во всех группах достоверно превышают

контрольную группу и имеют тенденцию к росту с наличием ХЖП (г=0,54 р<0,001), ОТ (г=0,56 р<0,001) и формированием метаболического синдрома. Оценивая абсолютное количество лейкоцитов, мы получили достоверное повышение показателей во всех группах (р<0,01 - для 1 группы, р<0,001 - 2, группы, р<0,001- 3 группы), относительно группы контроля, с положительной корреляцией от ИМТ (г=0,52 р<0,001) и ОТ (г=0,55 р<0,001).

Концентрация СРБЬ, Т№-а и количество лейкоцитов в периферической крови имеют положительную корреляционную связь с атерогенными липида-ми - ОХ, ЛПНП, и ТГ, с уровнем ЛПВП связь менее выражена и имеет отрицательную' направленность.Помимо этого, определялись положительные корреляции средней силы ХЖП с уровнем ТЫР-а, (г=0,66 р<0,001), СРБ (г=0,72 р<0,001), количеством лейкоцитов (г=0,70 р<0,01) и фибриногеном (г=0,68 р<0,001). Полученные взаимосвязи являются важным подтверждением роли системного воспаления при наличии инсулинорезистентности не только в формировании НЖБП, но и ХЖП, поскольку гистологические исследования подтверждают глубокую инфильтрацию стенок ЖП не только эфирами ХС, но и макрофагами и пенистыми клетками.

Таким образом, совокупность полученных данных свидетельствует о том, что воспаление может являться этиологическим фактором развития как проатероген-ных нарушений обмена липидов и ЛП крови, так и ИР, в свою очередь инсулино-резистентность также способна влиять на уровень маркеров воспаления. Можно предположить, что наличие прогрессивного стадийного процесса- теории «двух ударов» в формировании НЖБП не может не отражаться на формировании ХЖП. Первый удар - прогрессирование липолиза в условиях инсулинорезистентности и поступление избытка СЖК в печень. Одновременно или последовательно развивается окислительный стресс - «второй удар» с прогрессированием воспаления в печени и, возможно, с воздействием на формирование ХЖП.

В нашем исследовании увеличение ТКИМ ОСА (пороговая величина 0,9 мм), как раннего маркёра атеросклеротического процесса, выявили у больных с ожирением в 30%, в 70% у больных с ожирением и ХЖП, с максимальным показателем 90% у пациентов с МС и ХЖП У пациентов с ожирением без ХЖП увеличение ТКИМ ОСА было недостоверным. В группе больных с ожирением и наличием ХЖП получили достоверное повышение данного показателя. Также отмечено, недостоверное повышение уровня эндотелина-1, маркёра эндотели-альной дисфункции у больных с ожирением, однако, уже с наличием ХЖП повышение эндотелина-1, относительно контрольной группы и 1 группы было достоверным. Максимальные показатели значений эндотелина-1 получили у пациентов с МС и нарушением углеводного обмена (рис. 7).

Эндотелии 1

ТКИМ

1.2 1

| 0.8 ! 0.6 0,4

0,2 0

Рис. 7. Толщина комплекса «интима-медиа» и концентрация эндотелина-1 у пациентов исследуемых групп

Примечание: *~р<0,05, **-р<0,01 , ***-р<0,001 по сравнению с контрольной группой критерий Mann-Whitney.

Получили наиболее тесные взаимосвязи ХЖП с ранними маркёрами атеро-склеротического процесса: уровнем эндотелина-1, увеличением ТКИМ ОСА. Наличие ХЖП у больных с ожирением и MC имело максимальные корреляционные связи с антропометрическими показателями, с ОТ. отношением ОТ/ОБ. индексом АпоВ/АпоА1, ИР, женским полом, длительностью ожирения, эндоте-лином-1, ТКИМ ОСА (рис. 8).

Холестероз желчного пузыря

ИР ¡тяттттттшшшттшттштяшттшияниим» о,72

Женский пол о,б7

ТКИМ ОСА, мм Ыям^митиитмиишиши^ о,79

Эндотелии 1 0,69

СРВ Циияшшщииишдц^ 0,72

АП0В/ЭП0А1 0,77

хлпнп, ммоль/л шшштшшштшяштшшшштттттштшт о,59 Длительность ожирения 0,7

ТГ 'м111МЫишИ«И«Ш1»1М1ИШШМ1ИН1 0,52 АЛТ ^шиммшишщщжтшя 0,65 от, см о,75

имт ртттгттттттттяттяятттттщтттт о;68

0 0,2 0,4 0,6 0.8 1

Коэффициент корреляции Спирмена

Рис. 8. Взаимосвязь ХЖП с антропометрическими параметрами, уровнем инсу-линорезистентности, инсулина

Таким образом, наличие ХЖП у пациентов с ожирением и МС тесно взаимосвязано с маркерами абдоминального ожирения (ИМТ, ОТ. ОТ/ОБ), атеро-

генным изменением фракций липидов (рис. 8). Показатели эндотелина-1 у больных с ХЖП прогрессивно возрастают с усилением метаболических нарушений. Увеличение ТКИМ ОСА у больных с ожирением часто сопровождается выявлением ХЖП. Наличие ХЖП тесно взаимосвязано с ранними маркерами атеросклеротического процесса: увеличением ТКИМ ОСА, уровнем эндотелина-1, коэффициентом атерогенности, уровнем инсулина, индексом инсулиноре-зистентности, маркерами системного воспаления.

Полученные в исследовании данные позволили разработать и внедрить алгоритм прицельной диагностики НЖБП, ХЖП и риска прогрессирования гепа-то-билиарных нарушений и атеросклеротического процесса у больных с ожирением и МС (рис. 9).

Рост, вес, ИМТ, ОТ, ОХ, ТГ, ЛПНП, ЛПВП, тест толерантности с глюкозой, печночные пробы (об. билирубин, ACT, АУ1Т, ГТТП),

оценка алкогольного анамнеза

.......... Тр———

УЗИ печени УЗИ желчного пузыря ТКИМ ОСА

-увеличение раздерсв -повышение зжогенности -дихтэлоное затухание сочетание! и более признаков: 1. Увеличение плотности стенки ЖП 2. Неоднородное™ и утолиеиие пенни ЖП 3. Снижение ссмргтителоной способности ЖП 4. П&йышение плотности пуаь,рнси желчи Рекомендации &НОК при выявлении поражении органов-мишеней определяете качестве верхней границ» норма ТИМ ОСА

НЖБП жирСБОЙ гепатв! ХЖП ранний маркер атеросклероза

Дополнительные методы выявления риска прогрессирования поражения печени, атеросклеротического процесса

инсулинорезистент ыость транспортные белки маркеры системного воспаления эндотелиальная дисфункция

НОМА инсулин Апо-А1, Апо-В Ano-8/Ano-Al CPB-hs фибриноген ТКИМ ОСА зндотелин-1

Направление на консультацию узки* специалистов (гастроэнтеролог, кардиолог, эндокринолог) и немедикаментозную и медикаментозную коррекцию (вес, ИР, липидные нарушения, провоспалительное состояние, эндотелиальная дисфункция, НЖБП, ХЖП)

Рис. 9. Алгоритм прицельной диагностики НЖБП, ХЖП и риска прогрессирования гепато-билиарных нарушений и атеросклеротического процесса у больных с ожирением и МС

выводы

1. У больных с абдоминальным ожирением УЗИ- признаки неалкогольной жировой болезни печени (в стадии стеатоза) выявляются в 89% случаев, в том числе в сочетании с холестерозом желчного пузыря у 68% больных, более 90% из которых составляют больные с метаболическим синдромом.

2. Формирование ХЖП у больных с ожирением и МС происходит на фоне высоких показателейиндекса инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, с наличием корреляционных взаимосвязей ХЖП с критериями абдоминального ожирения, длительностью ожирения, женским полом.

3. Наличие ХЖП у больных с ожирением и МС сопровождается атерогенным сдвигом липидного профиля (ТГ, ЛПНП), достоверным повышением индекса Апо-В/Апо-А1.

4. При сочетании ХЖП с метаболическими нарушениями у больных с абдоминальным ожирением статистически значимо повышаются маркеры системного воспаления, относительно больных без ХЖП.

5. Повышение уровня эндотелина-1 и увеличение ТКИМ ОСА при наличии ХЖП у больных с ожирением и МС характеризует наличие эндотелиальной дисфункции на фоне высокого уровня инсулинорезистентности, атерогенного сдвига параметров липидного обмена и значимого повышения маркеров системного воспаления.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным с ожирением и МС необходимо проводить УЗИ- исследование печени и желчного пузыря для выявления признаков НЖБП и ХЖП, даже при отсутствии жалоб со стороны гепатоби-лиарного тракта.

2. Выявление признаков ХЖП необходимо трактовать как ранний маркер атеросклеротического процесса и фактор риска гепато-билиарных нарушений для последующего проведения лечебных и профилактических мероприятий по коррекции метаболических нарушений, функции гепатоцита, желчного пузыря.

3. При выявлении НЖБП и ХЖП у больных с ожирением и МС необходима организация преемственности врачей различного

профиля (терапевтов, гастроэнтерологов, хирургов) с целью проведения эффективной консервативной терапии.

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Трошина И.А., Кичигина О.Н., Курская А.Г., Багнров Р.Н.,Чеснокова Л.В., Медведева И.В. Современный взгляд на формирование неалкогольной жировой болезни печени у больных с метаболическим синдромом. // Медицинская наука и образование Урала. - 2010. -№ 3. - С.160-164.*

Багнров Р.Н., Трошина Т.И., Кичигина О.Н. Холестероз желчного пузыря - ранний маркер атеросклеротического процесса у больных с метаболическим синдромом. II VI национальный конгресс терапевтов. Москва (2325 ноября).-2011г.-С. 14.

Трошина И.А., Гончарова М.В.. Сидорова Е.А. Багнров Р.Н., Уровень метаболитов оксида азота, эндотелина-1 у больных с метаболическим синдромом и холестерозом желчного пузыря. // VI национальный конгресс терапевтов. Москва (23-25 ноября). - 2011. - С. 14.

Гончарова М.В., Сидорова Е.А., Трошина И.А.,Багнров Р.Н., Изменение спектра липидов и липопротеидов крови у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом. // VI национальный конгресс терапевтов. Москва (23-25 ноября). - 2011. - С.52.

Багнров Р.Н., Курская А.Г., Чеснокова Л.В., Трошина И.А. Динамика маркеров системного воспаления у больных с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени. // VI национальный конгресс терапевтов. Москва (23-25 ноября). - 2011. - С. 115.

Трошина Т.И., Кичигина О.Н., Курская А.Г., Багнров Р.Н. Применение фиброскана в диагностике неалкогольной жировой болезни печени у больных с метаболическим синдромом. // Материалы VI Терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов». Тюмень. - 2011. - С.17.

Багнров Р.Н., Гончарова М.В., Сидорова Е.А., Журавлева Т.Д., Киянюк Н.С., Трошина И.А. Спектр липидов и липопротеидов крови у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом. // Материалы VI Терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов». Тюмень. - 2011. - С. 14.

Курская А.Г., Чеснокова Л.В., Трошина И.А.,Багнров Р.Н. Маркеры системного воспаления во взаимосвязи с некоторыми критериями неалкогольной жировой болезнью печени у пациентов с метаболическим синдромом. // Материалы VI Терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов». Тюмень. - 2011. - С.22.

9. Трошина Т.И., Багиров Р.Н., Кичигина О.Н. Формирование холестероза желчного пузыря, как раннего маркера атеросклеротического процесса у больных с метаболическим синдромом. II Материалы VI Терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов». Тюмень. - 2011. - С.40.

10. Гончарова М.В., Багиров Р.Н., Сидорова Е.А., Журавлева Т.Д., Киянюк Н.С., Трошина И.А. Динамика метаболитов оксида азота и эндотелина -1 у больных с метаболическим синдромом и холестерозом желчного пузыря. // Материалы VI Терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов». Тюмень. - 2011. - С.36.

11. Чеснокова Л.В., Гончарова М.В.Багиров Р.Н., Сидорова Е.А., Трошина И.А. // Метформин в коррекции метаболических параметров у больных с метаболическим синдромом. // Материалы VI Терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов». Тюмень. - 2011. - С.47.

12. Чеснокова Л.В., Багиров Р.Н., Курская А.Г., Гончарова М.В.. Сидорова Е.А., Воробьев И.А., Трошина И.А., Медведева И.В. Неалкогольная жировая болезнь печени, как компонент метаболического синдрома. // Уральский медицинский журнал. - 2011. -№10(88). - С.104-1 П.*

13. Багиров Р.Н.,Курская A.B., Трошина Т.Н., Чеснокова Л.В., Медведева И.В. Холестероз желчного пузыря - ранний маркер атеросклеротического процесса у больных с метаболическим синдромом. // Медицинская наука и образование Урала. - 2012. -№ 3. - С.7-10.*

14. Курская A.B., Трошина Т.И., Чеснокова Л.В.,Багнров Р.Н., Медведева И.В. Новые находки в петогенезе неалкогольной жировой болезни печени. // Медицинская наука и образование Урала. - 2012. - № 3 - с. 185-189.*

15. Troshina I. A., Chesnokova I. V., Bagirov R.N., Medvedeva I. V. Gallbladder cholesterosis as farlymarcer of atherosclerosis in patients with methabolic syndrome. // 22 ndEuropian meeting on hipertenzion and cardiovascular protection, London (UK). April 26-29 2012.

* - отмечена публикация в издании, входягцем в перечень ВАК.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЛДС - липидный дистресс-

синдром ХС - общий холестерин АО - абдоминальное ожирение Ano - аполипопротеин ХЖП - холестероз желчного пузыря

ТКИМ - толщина комплекса «интима-медиа» ОСА - общая сонная артерия HbAl - гликозилированный гемоглобин ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

КА - коэффициент атероген-ности

лпвп - липопротеины высокой

плотности

лпнп - липопротеины низкой

плотности

мс метаболический синдром

НЖБП - неалкогольная жировая

болезнь печени

TNF-a - фактор некроза опухо-

лей-а

СРБ С-реактивный белок

СФЖП - сократительная функция

желчного пузыря

ТГ триглицериды

ОТ объем талии

ОБ объем бедра

БАГИРОВ РОМАН НАЗИМОВИЧ

КЛИНИКО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВЗАИМОСВЯЗИ МАРКЕРОВ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ И ХОЛЕСТЕРОЗА ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ У БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ И НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 26.04.2012 г Формат 60x80/16. Печ. л. 1,0. Печать ризограф. Тираж 100. Зак. №811. Типиграфия ООО «Печатник», лицензия ПД№ 17-0027 Тюмень, ул. Республики, 148 корп. Уг. Тел. (3452) 20-21-91, тел./факс (3452) 32-13-86

В современной медицинской литературе метаболический синдром (МС) рассматривается как важная медико-социальная проблема планетарного масштаба, охватывающая около 25% взрослого населения [70]. МС ассоциируется с 3-х кратным повышением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и увеличением смертности от них в 1,8 раза [7, 32, 72].

В настоящее время сформировалось четкое мнение о связи метаболического синдрома (МС) с функциональным состоянием органов пищеварительного тракта: органы пищеварения имеют непосредственное отношение к развитию МС и сами становятся органами мишенями [35]. Так, патология били-арного тракта у больных с МС составляет 41,9%. Патология печени составляет - 64%. В условиях инсулинорезистентности печень переполняется ли-пидами и начинает синтезировать большое количество липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), которые быстро модифицируются в липопро-теиды низкой плотности (Л11НП), и, окисляясь под действием свободных радикалов, являются ведущим фактором развития атеросклероза [9, 49].

Исследования последних лет, основанные на самых современных достижениях теоретической и клинической медицины, характеризуются принципиально новым подходом к диагностике и лечению ряда заболеваний, обусловленных нарушениями липидного метаболизма. Эти заболевания (облите-рирующий атеросклероз артерий нижних конечностей и органов брюшной полости, липогенный панкреатит, холестероз желчного пузыря, жировой ге-патоз) в настоящее время рассматриваются с позиций липидного дистресс-синдрома (ЛДС) [62,63, 64].

Термин липидный дистресс-синдром возник вследствие многолетнего изучения нарушений липидного метаболизма в хирургии, а установленные при этом закономерности характеризовались общими для всех входящих в него нозологий патологическими состояниями, основу которых составляет дислипопротеидемия (ДЛП). Было доказано, что наиболее ранним клиническим манифестом ЛДС является холестероз желчного пузыря с нарушением его моторноэвакуаторной функции, сопровождающийся нарушением синтеза желчи в печени и замедлением ее поступления к кишечник [5,15,33].

При гиперхолестеринемии повышается секреция свободного холестерина в желчь, что может приводить к отложению в стенке желчного пузыря, и при ряде других причин - к развитию холестероза ХЖП, причем эту патологию можно наблюдать до того, как выявляется стеатогепатит. ХЖП встречается у 55,8% больных с МС. [25,54]. ХЖП-мишень липидного дистресс-синдрома - заболевание невоспалительной природы, патология, которая в первую очередь связана с нарушением липидного метаболизма в печени, приводящего к абсорбции и накоплению в стенке желчного пузыря липидов из желчи и сопровождающееся изменением его функции. Гистологические проявления ХЖП: отложение эфиров холестерина в слизистой оболочке в так называемых «пенистых» клетках.

В процессе изучения ХЖП было обращено внимание на то, что он часто встречается у пациентов с гипертонической болезнью, коронарным атеросклерозом, атерогенной дислипидемией и следует говорить о его поражении не как о самостоятельном заболевании, а как о системном проявлении нарушенного метаболизма ХС в печени [62]. Подобные изменения позволяют рассматривать ХЖП как аналогичное атеросклерозу заболевание [35].

В настоящее время методы лечения ХЖП сводятся к холецистэктомии при калькулезной и полипозной формах, лишенной патогенетического подхода, зачастую приводящей к рецидивам и усугублению липидных и гепато-билиарных нарушений [63].

До сих пор нет однозначного ответа на вопросы патогенеза ХЖП. С активным изучением дислипопротеидемических состояний интерес к метаболической теории не ослабевает.

Ряд исследователей считают, что структуры желчного пузыря, наряду с аортой, коронарными, сонными и другими артериальными сосудами и полыми органами, рассматриваются как место депонирования атерогенных масс.

ХЖП следует рассматривать как аналогичное атеросклерозу поражение, отличающееся только локализацией [45,18].

Патогенетические механизмы развития ХЖП остаются предметом дискуссий. Представленные в литературе данные отражают взаимосвязь развития ХЖП с НАЖБП при ожирении, сахарном диабете 2 типа, атерогенной дйслипидемией. Обсуждаются такие патогенетические факторы, как генетически обусловленные дефекты углеводного обмена, приводящие к изменениям чувствительности к инсулину не только в мышечной ткани, но и в самой печени [50,49].

Клиническая значимость метаболических нарушений и заболеваний, объединенных рамками синдрома ИР велико. Их сочетание в значительной степени ускоряет развитие и прогрессирование атеросклероза и связанных с ним сердечно-сосудистых заболеваний.

Высокий процент ХЖП у больных с НЖБП вызывает интерес изучения во взаимосвязи признаков их формирования: с влиянием метаболических параметров, воспалительных маркеров и эндотелиальной дисфункции [17].

Таким образом, актуальным является изучение НАЖБП и ХЖП у больных с ожирением и МС как дополнительных факторов риска развития атеросклероза и прогрессирования гепато-билиарных нарушений.

Цель исследования Изучить взаимосвязь клинико-инструментальных показателей НЖБП и ХЖП с начальными проявлениями атеросклероза, маркерами эндотелиальной дисфункции у больных с ожирением и МС.

Задачи:

1. Оценить частоту встречаемости ультразвуковых признаков НЖБП и ХЖП в зависимости от антропометрических, метаболических параметров больных с ожирением и МС.

2. Изучить показатели инсулинорезистентности, уровня инсулина при наличии ХЖП у больных с ожирением и МС.

3. Выявить характер спектра липидов и аполипопротеидов у больных с ожирением и МС в зависимости от наличия ХЖП.

4. Определить параметры воспалительных маркеров при наличии ХЖП у больных с ожирением и МС.

5. Изучить взаимосвязь между уровнем эндотелина -1, толщиной комплекса интима-медиа общих сонных артерий, с параметрами НЖБП и ХЖП у больных с ожирением и МС.

Научная новизна исследования:

Планируется изучение частоты и характера ультразвуковых и клинических признаков взаимосвязи НАЖБП и ХЖП, в сочетании с начальными проявлениями атеросклероза, маркерами эндотелиальной дисфункции у пациентов с ожирением и МС.

Научно-практическая значимость работы:

Планируется обосновать необходимость комплексного обследования пациентов с ожирением и МС с применением клинико-лабораторных и ультразвуковых методов оценки функции печени, желчного пузыря, ранних маркеров атеросклеротического процесса для своевременной диагностики НЖБП и ХЖП, проведения метаболической терапии в целях профилактики гепатобилиарных нарушений и прогрессирования атеросклероза.

выводы

1. У больных с абдоминальным ожирением УЗИ признаки неалкогольной жировой болезни печени (в стадии стеатоза) выявляются в 89% случаев, в том числе в сочетании с холестерозом желчного пузыря у 69% больных, более 90% из которых составляют больные с метаболическим синдромом.

2. Формирование ХЖП у больных с ожирением и МС характеризуется высокими показателями индекса инсулинорезистентности и гиперин-сулинемии, с наличием корреляционных взаимосвязей ХЖП с критериями абдоминального ожирения, длительности ожирения, женским полом.

3. Наличие ХЖП у больных с ожирением и МС сопровождается атеро-генным сдвигом липидного профиля (ТГ, ЛПНП), достоверным повышением индекса Апо-В/Апо-А1 и ассоциируется с маркерами инсулинорезистентности.

4. Сочетание ХЖП с метаболическими нарушениями у больных с абдоминальным ожирением сопровождается статистически значимым повышением маркеров системного воспаления, относительно больных без ХЖП.

5. Повышение уровня эндотелина-1 и увеличение ТКИМ ОСА, при наличии ХЖП у больных с ожирением и МС характеризует наличие эндо-телиальной дисфункции на фоне высокого уровня инсулинорезистентности, атерогенного сдвига параметров липидного обмена и значимого повышения маркеров системного воспаления.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным с ожирением и МС необходимо проведение УЗИ-исследования печени и желчного пузыря для выявления признаков НЖБП и ХЖП, даже при отсутствии жалоб со стороны гепато-билиарного тракта.

2. Выявление признаков ХЖП необходимо трактовать как ранний маркер атеросклеротического процесса и фактор риска гепато-билиарных нарушений с последующим проведением лечебных и профилактических мероприятий по коррекции метаболических нарушений, функции гепа-тоцита, желчного пузыря.

3. Необходима организация приемственности врачей различного профиля (терапевтов, гастроэнтерологов, хирургов), при проведении лечебных и профилактических мероприятий у больных с ожирением и МС при выявлении НЖБП, ХЖП с целью проведенмя эффективной консервативной терапии.

АЛГОРИТМ прицельной диагностики НЖБП, ХЖП и риска прогрессирования гепато-билиарных нарушений и атеросклеротического процесса у больных с ожирением и МС Рост, вес, ИМТ, ОТ, ОХ, ТГ, ЛПНП, ЛПВП, тест толерантности с глюкозой, печночные пробы (об. билирубин, АСТ, АЛТ, ГТТП), оценка алкогольного анамнеза ТРИ СТРЕЛКИ

УЗИ печени УЗИ желчного пузыря ТКИМ ОСА

-увеличение размеров -повышение эхо-генности -дистальное затухание эхосигнала сочетание 2 и более признков: 1. Увеличение плотности стенки ЖП 2. Неоднородность и утолщение стенки ЖП 3. Снижение сократительной способности ЖП 4. Повышение плотности пузырной желчи Рекомендации Европейского общества гипертонии (ESH) и Европейского общества кардиологов (ESC) 2007 г. по артериальной гипертонии, Российского общества по артериальной гипертонии при выявлении поражения органов-мишеней определяют в качестве верхней границы нормы ТИМ ОСА величину 0,9 мм.

НЖБП жировой гепатоз ХЖП ранний маркер атеросклероза

Одна стрелка

Дополнительные методы выяления риска прогрессирования поражения печени, атеросклеротического процесса инсулинорезистентность транспортные белки маркеры системного воспаления эндотелиальная дисфункция

НОМА Апо-А1 СРБ-hs ТКИМ ОСА инсулин Апо-В фибриноген эндотелии-1

Апо-В/ Ano-Al

Одна стрелка

Направление на немедикаментозную и медикаментозную коррецию, консультацию узких специалистов (гастроэнтеролог, кардиолог, эндокринолог): Вес НЖБП

ИР

Липидные нарушения ХЖП

Провоспалительное состояние Эндотелиальная дисфункция