Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Риск развития атеросклероза у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени при инсулинорезистентности

На правах рукописи

ПЛАТОНОВА Оксана Евгеньевна

РИСК РАЗВИТИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА У ПАЦИЕНТОВ С НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ ПРИ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ

14.00.05 - Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

о, о

Москва-2009

003468137

Работа выполнена в Государственном общеобразовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

Член-корреспондент РАМН доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Ройтберг Григорий Ефимович

Джанашия Платон Харитонович Задионченко Владимир Семенович

Ведущая организация:

Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии Департамента Здравоохранения г. Москвы

Защита диссертации состоится "_"_2009 г.

в_часов на заседании Диссертационного совета Д 208.072.01 при ГОУ

ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1.

Автореферат диссертации разослан "_"_2009 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

П.Х.Джанашия

Общая характеристика работы

Актуальность исследования.

В последнее время наряду с сердечно-сосудистыми заболеваниями, изменениями липндного и углеводного обмена в рамках синдрома инсулинорезистентности (ИР) рассматриваются заболевания печени, желчного пузыря, желчевыводящих путей (Буеверов А.О., Маевская М.В. 2003; Овсянникова О. Н., Звенигородская JI. А., Ильченко А. А. и др. 2006). Весь спектр метаболических поражений печени при ИР объединяется понятием «неалкогольная жировая болезнь печени» (НАЖБП) (Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., Агафонов Н.А., Яковенко А.В. 2003; Богомолов П.О., Цодиков Г.В., 2006) и включает жировую дистрофию, жировую дистрофию с воспалением и повреждением гепатоцитов 0 неалкогольный стеатогепатит и фиброз с возможностью прогрессии в цирроз печени (Лазебник Л. Б., Звенигородская Л. А., Овсянникова О. Н. 2007; Dixon J. et al., 2001; Younossi Z.et si. 2004).

Течение НАЖБП в целом благоприятное и, при отсутствии повреждающих агентов, характеризуется длительным стабильным, непрогрессирующим течением. Однако при наличии сопутствующих факторов риска у части пациентов со стеатозом печени возможность развития цирроза печени отмечается от 20 до 37% случаев (Гинзбург М. М., Крюков Н. Н. 2002; Marchesini G. et al. 2001; Neuschwander-Tetri В. A., Caldwell S. H., 2002; Harrisons.A.,2003).

Патогенетические механизмы развития НАЖБП остаются предметом дискуссий. Представленные в литературе данные отражают взаимосвязь развития НАЖБП с ожирением, сахарным диабетом 2 типа (СД), атерогенной дислипидемией. Обсуждаются такие патогенетические факторы, как генетически обусловленные дефекты углеводного обмена, приводящие к изменениям чувствительности к инсулину не только в мышечной ткани, но и в самой печени (Перова Н.В., Метельская В.А., Мамедов М.Н., Оганов

Р.Г.2001; Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О. 2002; М. Карнейро де Мур. 2003). В норме в печени инсулин стимулирует образование гликогена и тормозит глюконеогенез и гликогенолиз. При резистентности печени к действию инсулина, происходит переключение процессов метаболизма: усиливается синтез и секреция в кровь глюкозы, начинается распад гликогена, а его образование и накопление в печени угнетается. Таким образом, нарушения обмена веществ в печени, также как и в периферических тканях, обусловлены патологическими изменениями в системах транспорта липидов и углеводов, что можно связать с патогенезом атеросклероза и СД 2 типа (Бутрова С.А., 1999; Бутрова С.А. 2002; Angulo Р. 2002).

Общность патогенеза, тесные ассоциации с другими проявлениями ИР позволяют рассматривать НАЖБП как поражение печени при метаболическом синдроме (Богомолов П.О., Цодиков Г.В., 2006; Leon А. Adams, Paul A., Keith D. 2005). Однако, вовлекаясь в патологический процесс, печень становится не только органом-мишенью, но и сама усиливает метаболические нарушения при ИР (Бутрова С. А. 2001; Буеверов А.О., Маевская М.В. 2003). В печени при НАЖБП нарушается распад инсулина, что может поддерживать гиперинсулинемию. Накопление в печени свободных жирных кислот (СЖК) приводит к нарушению проницаемости клеточных мембран, в том числе для глюкозы, к нарушению использования глюкозы в гепатоцитах, что поддерживает гипергликемию (Гинзбург М. М., Крюков Н. Н. 2002; Yu A. S., Keeffe Е. В. 2002). Кроме того, при ИР печень переполняется липидами и начинает синтезировать большое количество холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), которые являются короткоживущими и быстро превращаются в длительно живущие липопротеиды низкой плотности (ХС ЛПНП), последние легко подвергаются различным модификациям, в частности, окисляются под действием свободных радикалов, и являются ведущим фактором развития атеросклероза (Гинзбург М.М. 2000; Brea A., Mosquera D., Martín Е, Arizti A., Cordero J.L., Ros Е. 2005). При гиперинсулинемии (ГИ) в печени активизируется липаза,

которая расщепляет холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП). Снижение ХС ЛПВП также способствует развитию атеросклероза.

К настоящему времени получены убедительные данные о наличии патогенетической связи между НАЖБП и ожирением (Гинзбург M. М., Крюков H. Н., Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О. 2002; К. te Sigte, Bourass I., Sels J.P., Driessen A., Stockbrugger R.W., Koek G.H. 2004). При абдоминальном ожирении одним из путей утилизации СЖК, поступающих в большом количестве в печень при липолизе висцерального жира, является их превращение в глюкозу в процессе глюконеогенеза. В результате печень секретирует в кровоток избыточное количество глюкозы. Развивается гипергликемия, в ответ на которую удаление инсулина печенью из кровотока замедляется, что способствует ГИ (Зимин Ю.В., Мамедов М.Н., Перова Н.В., Метельская В .А., Оганов Р. Г., 2004; Ройтберг Г.Е., 2007). Другой путь утилизации поступающих в печень свободных жирных кислот — это синтез триглицеридов (ТГ) (Метельская В.А.,Перова Н.В., 2006). В результате избыточного поступления в печень СЖК, снижения скорости бета окисления СЖК в митохондриях гепатоцитов, избыточного образования и всасывания СЖК в кишечнике, снижения синтеза липопротеинов разной плотности в самой печени, функциональной печеночной недостаточности происходят изменения паренхимы печени по типу жировой инфильтрации. До настоящего времени остается неизученным вопрос о роли ИР в развитии НАЖБП у лиц с нормальной массой тела.

Клиническая значимость метаболических нарушений и заболеваний, объединенных рамками синдрома ИР велико. Их сочетание в значительной степени ускоряет развитие и прогрессирование атеросклероза и связанных с ним сердечно-сосудистых заболеваний. В этой связи актуальным является изучение НАЖБП как самостоятельного независимого дополнительного фактора риска развития атеросклероза у лиц без ожирения. Таким образом, печень можно рассматривать не только как орган-мишень при

метаболическом синдроме, но и как дополнительный фактор риска развития атеросклероза.

Цель исследования.

Изучение взаимосвязи между начальными проявлениями атеросклероза, неалкогольной жировой болезнью печени и клинико-лабораторными проявлениями синдрома инсулинорезистентности у лиц средней возрастной группы без ожирения.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи'.

1. Изучить частоту встречаемости ультразвуковых признаков НАЖБП и холестероза желчного пузыря при инсулинорезистентности среди пациентов средней возрастной группы без ожирения.

2. Изучить выраженность изменения показателей липидного и углеводного обменов при НАЖБП.

3. Оценить степень изменения сосудистой стенки общих сонных артерий у пациентов с НАЖБП.

4. Оценить взаимосвязь размеров печени с клинико-лабораторными показателями синдрома инсулинорезистентности.

5. Определить информативность и прогностическую значимость НАЖБП и клинико-лабораторных компонентов синдрома инсулинорезистентности для индивидуальной оценки проявления ранних признаков атеросклероза.

Научная новизна работы.

Впервые изучены частота и характер ультразвуковых и клинических признаков НАЖБП, произведена оценка состояния стенки желчного пузыря у пациентов без клинических жалоб, без ожирения при синдроме ИР. Установлено, что у пациентов данной группы наиболее часто встречается диффузная форма жировой дистрофии печени в сочетании с холестерозом стенки желчного пузыря.

Впервые выявлена прямая корреляционная зависимость между косым вертикальным размером правой доли печени и лабораторными признаками синдрома инсулинорезистентности с преобладанием атерогенной дислипидемии и нарушением регуляции глюкозы.

Впервые показана взаимосвязь увеличения размеров паренхимы печени со степенью атеросклеротического поражения каротидных артерий у клинически здоровых пациентов в рамках синдрома инсулинорезистентности.

Впервые определена прогностическая значимость комплексного влияния НАЖБП и клинико-лабораторных показателей синдрома ИР позволяющих оценить индивидуальный риск развития атеросклеротического поражения сосудов у клинически здоровых пациентов.

Практическая значимость работы.

При наличии факторов риска развития синдрома ИР обоснована необходимость комплексного обследования пациентов с применением клинико-лабораторных и ультразвуковых методов для оценки углеводного и липидного обменов, функции печени, ранних проявлений атеросклеротических изменений общих сонных артерий и своевременное назначение лечения НАЖБП для профилактики атеросклероза.

Клиническое значение полученных результатов заключается в необходимости более тщательного обследования пациентов с НАЖБП для оценки факторов риска прогрессирования патологии не только самой печени, но и сердечно-сосудистых заболеваний.

Получение ранжированного ряда прогностических факторов, влияющих на степень изменения стенки каротидных артерий, делает возможным построение оценки индивидуального риска развития атеросклероза у клинически здоровых пациентов.

Научные положения, выносимые на защиту.

1.В группе пациентов без клинических жалоб, без ожирения при наличии синдрома инсулинорезистентности чаще встречается диффузная форма жировой дистрофии печени в сочетании с холестерозом желчного пузыря.

2. Пациенты с НАЖБП имеют лабораторные признаки синдрома инсулинорезистентности с преобладанием атерогенной дислипидемии и нарушением регуляции глюкозы.

3. Взаимосвязь размеров паренхимы печени с повышенной активностью трансаминаз и холестаза, а также с изменениями показателей углеводного и липидного обменов позволяет рассматривать косой вертикальный размер правой доли печени в качестве значимого ультразвукового критерия наличия НАЖБП.

4. Клинически здоровые пациенты с ультразвуковыми и лабораторными признаками НАЖБП имеют высокий риск развития атеросклеротического поражения сосудистой стенки каротидных артерий.

5. НАЖБП можно рассматривать как дополнительный независимый фактор риска развития атеросклероза.

Внедрение в практику.

Предложенное клинико-инструментальное обследование с использованием ультразвукового исследования печени и каротидных артерий, внедрено в практику клиники ОАО «Медицина» для ранней диагностики НАЖБП, как дополнительного фактора риска развития ИР и атеросклероза скрининга синдрома инсулинорезистентности. Отдельные положения и выводы нашли применение в учебном процессе подготовки врачей общей практики на кафедре терапии и семейной медицины ФУВ ГОУ ВПО «РГМУ Росздрава» и кафедре гатроэнтерологии ФГУ "Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента РФ" на базе ГКБ №51.

Личный вклад автора в научное исследование.

Автором непосредственно проведено клиническое обследование пациентов, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, дуплексное сканирование каротидных артерий, статистическая обработка и анализ полученного материала.

Апробация работы.

Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции кафедры терапии и семейной медицины ФУВ ГОУ ВПО «РГМУ Росздрава», кафедры госпитальной терапии №2 лечебного факультета ГОУ ВПО «РГМУ Росздрава» 29 мая 2008г. Материалы диссертации доложены на (I и III Национальных конгрессах терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации», Москва 7-9 ноября 2007г., Москва 5-7 ноября 2008 г.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 2 в центральной печати.

Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 99 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырех глав (обзор литературы; материалы и методы; глава, описывающая результаты собственных исследований и обсуждение), выводов, практических рекомендаций и приложения. Список литературы включает 57 работ отечественных и 88 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 13 таблицами и 23 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

В исследование были включены 100 клинически здоровых пациентов в возрасте от 30 до 55 лет с индексом массы тела (ИМТ) не более 30 кг/м2. Критериями исключения из исследования являлись клинически значимые

сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет 2 типа, заболевания почек и желудочно-кишечного тракта, требующие лекарственной терапии.

При оценке алкогольного анамнеза всех обследованных выявлено, что 58,6% больных употребляли алкоголь в низких дозах. Оценка доз употребления алкоголя проводилась согласно рекомендациям ВОЗ (2000год). Употребление алкоголя свыше 5 лет назад в количестве, превышающем нормы ВОЗ, не было отмечено. По данным анамнеза исключались перенесенные ранее вирусные гепатиты, токсические и лекарственные поражения печени.

Изучали две группы пациентов: пациенты с НАЖБП и контрольная группа, которые были сопоставимы по полу и возрасту. Основную изучаемую группу составили пациенты с клиническими и лабораторно-инструментальными признаками НАЖБП — 44 человека, контрольную — 56 человек. Диагноз НАЖБП устанавливался по результатам клинико-лабораторных данных и ультразвукового исследования (УЗИ) печени. Средний возраст пациентов в основной группе и контрольной группах составил 41,1±2,1 и 37,2±1,9 лет соответственно (р=0,172). В основной группе было 27 мужчин (61,4%) и 17 женщин (38,6%) по сравнению с контрольной группой - 25 мужчин (44,6%), 31 женщина (55,4%), р=0,098.

Проводили физикальный осмотр пациентов с измерением антропометрических показателей и уровня артериального давления. Определяли показатели углеводного обмена (уровень глюкозы и иммунореактивного инсулина натощак (ИРИ) и на фоне перорального ппокозотолерантного теста (ill"11) через 2 часа после нагрузки 75г глюкозы). Наличие ИР устанавливали по уровню ИРИ натощак более 11 мкМЕ/мл и по индексу НОМА-1К=(инсулин/ппокоза)/22,5 более 2,5. Липидный профиль оценивали по показателям общего холестерина (ОХ), ХС ЛПВП, ТГ и коэффициента атерогенности (КА). Пороговые уровни компонентов синдрома ИР устанавливали в соответствии с критериями, предложенными European Group on Insulin Resistance (EGIR, 2002).

Всем пациентам было проведено УЗИ печени с определением косого вертикального размера печени (КВР), плотности паренхимы, состояния печеночных желчных протоков и сосудистого рисунка. Для получения изображения паренхимы печени и проведения измерений ее долей и оценки структуры использовали систему VOLUSON 730 EXPERT 2006г., оснащенную конвексным датчиком с фазированной решеткой с частотой 3,5 МГц используемым для сканирования внутренних органов в В-режиме. УЗИ печени проводили согласно отечественным методическим рекомендациям (Митьков В.В. 2007). По эхогенности ткань неизмененной паренхимы печени сравнивалась с эхоплотностью и гомогенностью коркового вещества почки, являющегося эталоном при отсутствии патологии органа. Оценивались архитектоника и сосудистый рисунок печени. Сосудистый рисунок нормальной паренхимы печени отчетливо выражен.

В нашем исследовании диагноз НАЖБП был установлен на основании о результатов лабораторного и ультразвукового исследований, не был подтвержден биопсией. Учитывая, что пациенты изучаемой группы являлись клинически здоровыми и без ожирения, показаний для проведения биопсии печени не было. В представленной работе НАЖБП диагностировали на основании клинико-лабораторных и ультразвуковых критериев, которые также принято считать достаточно объективными. Главная особенность НАЖБП - это малосимптомность. Чаще всего болезнь выявляли случайно -на основании лабораторных или инструментальных тестов, выполняемых пациентам с метаболическими нарушениями.

Измерение толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ) общих сонных артерий (ОСА) проводили по стандартной методике на аппарате VOLUSON 730 EXPERT 2006г., оснащенном линейным датчиком с фазированной решеткой с частотой 7,5 МГц. Исследование ОСА проводили по 3 точкам на 1см ниже уровня бифуркации справа и слева. Вычисляли среднюю ТКИМ ОСА по 6 точкам. Наличие ранних признаков атеросклероза определялось как

местное утолщение ТКИМ ОСА более 1,0 мм в любой из точек сонных артерий (ТКИМ ОСА максимальная).

Статистическую обработку данных проводили с использованием стандартного пакета статистических программ SPSS версии 11.0. Количественные показатели описывали в терминах среднего значения и стандартной ошибки среднего (М±т), достоверность различий между группами оценивали по t-критерию Стьюдента. Различия между качественными показателями оценивали методом %2. Результаты признавали значимыми при уровне вероятности Р<0,05.

Результаты исследования.

Наличие жировой инфильтрации паренхимы печени было выявлено у 44 пациентов из 100 обследованных. Отмечалось повышение эхогенности измененной паренхимы печени, сопровождающееся акустическим эффектом ослабления ультразвука в глубоких слоях паренхимы. Структура паренхимы печени оставалась однородной. При этом не нарушалась форма органа, контуры оставались ровными, край острый.

Формы жировой инфильтрации печени:

□ Диффузная В Локальная

□ Очаговая

Рис. 1. Распределение форм жировой инфильтрации печени при НАЖБП (N=44)

Чаще всего в группе с НАЖБП встречалась диффузная форма жировой инфильтрации — 32 человека (72,7% случаев), при которой отмечалось равномерноое повышение эхогенности над всей поверхностью печени,

очаговая форма была выявлена всего у 3 пациентов (6,8%), и локальная форма у 9 человек (20,5%). Результаты представлены на Рис. 1.

Таблица 1. УЗИ признаки НАЖБП в изучаемой группе (N=44)

ДАННЫЕ УЗИ N %

Сглаженность сосудистого рисунка 18 40,9

Снижение звукопроводимости печени 8 18,2

КВР > 140 мм 12 27,3

При оценке сосудистого рисунка отмечалась «сглаженность» (меньшая отчетливость) сосудистой сети у 18 пациентов (40,9%), обусловленная ухудшением визуализации мелких ветвей печеночных вен, которые не выделяются на фоне высокоэхогенной паренхимы из-за отсутствия четко видимых стенок. Ветви воротной вены во всех случаях визуализировались хорошо, нарушений печеночной гемодинамики не наблюдалось. Применение методики цветового доплеровского исследования не выявляло патологии мелких и средних печеночных вен и воротной вены. Снижение звукопроводимости наблюдалось у 8 пациентов (18,2%).

Наиболее информативным и общепринятым является КВР правой доли печени. В группе с НАЖБП КВР правой доли печени у 12 пациентов (27,3%) превышал пороговые значения и был больше 140 мм (Таб.1).

Клинические проявления НАЖБП были неспецифичны, не выражены, выявлялись только при подробном опросе пациентов и не являлись достоверными, за исключением симптома тяжести в правом подреберье - у 10 пациентов (22,7%) в основной и у 3 обследованных контрольной группы (5,4%), р=0,012. Периодически возникающее вздутие живота было отмечено у 4 пациентов основной группы (9,1%) и 4 из контрольной группы (7,1%), р=0,715. Непереносимость жирной пищи выявлялась у 15 (34,1%) против 13 (23,2%) пациентов (р=0,231), и астенический синдром -у 8 (15,9%) против 6 (10,7%) обследованных (р=0,444).

Также всем пациентам наряду с состоянием печени оценивали состояние желчного пузыря и желчных протоков.

При наличии НАЖБП чаще выявляли деформацию желчного пузыря, которая составила 34,1% против 23,2% (р=0,231) в контрольной группе: У 10 пациентов с НАЖБП (22,7%) наблюдали «застойный» желчный пузырь в то время, как в контрольной группе данная патология была выявлена у 6 человек - 10,7% (р=0,107). Холестероз стенок желчного пузыря выявляли достоверно чаще у пациентов в группе с НАЖБП (во всех случаях наблюдалась диффузная форма), что составило 18 человек - 41%, против 4 человек - 7,1 % в контрольной группе (р=0,001). Конкременты в полости желчного пузыря выявляли редко в обеих изучаемых группах - всего у 5 пациентов.

Рис. 2. Ультразвуковая картина сочетания холестероза желчного пузыря и НАЖБП.

В группе пациентов с НАЖБП уровень глюкозы крови натощак составил 5,35+0,07 против 5,05±0,07 ммоль/л (р=0,006) в контрольной группе и через 2 часа после нагрузки 75г глюкозы соответственно 5,20+0,16 и 4,74±0,13 ммоль/л (р=0,026). Также наблюдали различия по уровню ИРИ натощак 10,1±0,71 мкМЕ/л в основной против 5,85±0,39 мкМЕ/л (р<0,001) в группе контроля и после проведения ПГТТ - 24,7±2,8 против 17,0+1,6 мкМЕ/л (р=0,015) соответственно. Индекс HOMA-IR, характеризующий чувствительность тканей к инсулину, у пациентов с НАЖБП имел достоверно более высокие значения 2,42+0,19 по сравнению с 1,34+0,10 (р<0,001) в контрольной группе (Табл. 2).

Изменения углеводного обмена (наличие гипергликемии натощак, регуляции обмена глюкозы по критериям ВОЗ, ИР и/или гиперинсулинемии) в группе пациентов с НАЖБП составила 45,5% в сравнении с группой контроля 26,8% (р=0,010) Рис. 3.

50 40 30

%

20 10 0

Рис. 3. Наличие нарушений углеводного обмена по критериям ВОЗ в основной и контрольной группах.

Таблица 2. Показатели углеводного обмена в изучаемых группах

Показатели Пациенты с НАЖБП (N=44) Контрольная группа (N=56) Р

Глюкоза натощак, ммоль/л 5,35±0,07 5,05±0,07 0,006

Глюкоза через 2 часа ммоль/л 5,20±0,16 4,74±0,13 0,026

ИРИ натощак, мкМЕ/мл 10,1±0,71 5,85±0,40 <0,001

ИРИ через 2ч, мкМЕ/мл 24,7±2,82 17,0+1,60 0,015

Индекс НОМА-1К 2,42±0,19 1,34±0,10 <0,001

В группе пациентов с НАЖБП достоверно чаще отмечали изменения показателей липидного профиля. Так, Так, уровень ОХ составил 5,96±0,21 ммоль/л в основной группе против 5,11±0,15 ммоль/л (р=0,001) в контрольной группе. Значения ХС ЛПВП в группе с НАЖБП составляли 1,29±0,04ммоль/л, по сравнению с контрольной группой - 1,51 ±0,04 ммоль/л (р=0,001). Достоверно выше оказались показатели ТГ у пациентов с НАЖБП: 1,72±0,20 против 0,81 ±0,05 ммоль/л (р<0,001) и КА, который составил в изучаемой группе 3,76±0,17, против 2,46±0,10 у пациентов контрольной группы (р<0,001) (Табл.3).

НАЖБП (N=44) Коктрольная группа (N=56)

Таблица 3. Показатели липидного профиля в изучаемых группах

Показатели Пациенты с НАЖБП (N=44) Контрольная группа (N=56) Р

ОХ, ммоль/л 5,96±0,21 5,11+0,15 0,001

ТГ, ммоль/л 1,72+0,20 0,81±0,05 <0,001

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,29+0,04 1,51+0,04 0,001

КА 3,76±0,17 2,46±0,10 <0,001

В группе пациентов с НАЖБП достоверно чаще отмечали изменения показателей липидного обмена, превышающие пороговые уровни по критериям ЕС1К (2002), 40,9% случаев против 1,8% в контрольной группе (Рис. 4).

40,9 / У'

0]_

1,8

НАЖБП (N=44)

Контрольная группа (N=56)

Рис. 4. Наличие изменений показателей атерогенных фракций липидного профиля в основной и контрольной группах.

Учитывая, что КВР печени в обеих группах в среднем не превышал нормативных значений, нами изучено распределение этого показателя по третилям и его взаимосвязь с клинико-лабораторными факторами, ассоциированными с ИР.

По данным Табл. 4, с увеличением КВР наблюдали достоверное увеличение уровня ТТ в первой группе от 0,81 ±00,08 до 1,90±0,25ммоль/л в третьей группе (р=0,001); достоверное снижение показателей ХС ЛПВП от 1,54±0,29 до 1,25±0,31ммоль/л у пациентов первой и третьей групп соответственно (р=0,001); достоверное повышение КА от 2,39±0,14 до 3,82±0,21 (р=0,001).

Таблица 4. Уровни клинико-лабораторных показателей в зависимости от

величины КВР

показатели 1 группа КВР <117 N=37 2 группа 117<КВР<130 N=33 3 группа КВР > 130 N=30 Р тренда

Глюкоза натощак, ммоль/л 5,02±0,08 5,19±0,11 5,37±0,05 0,035

Глюкоза через 2 часа, ммоль/л 4,66±0,17 4,95±0,18 5,29±0,19 0,050

ИРИ натощак, мкМЕ/мл 5,42±0,47 7,47±0,63 10,76±0,89 0,001

ТГ, ммоль/л 0,81±0,08 1,03±0,009 1,90±0,25 0,001

ОХ, ммоль/л 5,10±0,21 5,56±0,22 5,88±0,26 0,052

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,54±0,29 1,42±0,35 1,25±0,31 0,001

Индекс НОМА IR 1,24±0,12 1,75±0,17 2,60±0,24 0,001

КА 2,39±0,14 3,05±0,19 3,82±0,21 0,001

АЛТ, Ед/л 10,76±0,89 31,10±3,11 45,19±3,70 0,001

ACT, Ед/л 23,23±1,37 24,70±2,62 31,47±2,30 0,031

11T1I, Ед/л 27,60±3,95 28,03±2,81 60,09±10,6 0,023

В первой группе уровень ппокозы крови натощак составил 5,02±0,08 против 5,37±0,05 ммоль/л (р=0,035) в третьей группе и через 2 часа после нагрузки 75г глюкозы соответственно 4,66±0,17 и 5,29±0,19ммоль/л (р=0,050). Отмечалось достоверное повышение показателей ИРИ натощак от 5,42±0,47 до 10,76±0,89 ммоль/л (р=0,001) и индекса HOMA-IR, характеризующего чувствительность тканей к инсулину, от 1,24±0,12 до 2,6Q±0,24 (р=0,001) в первой и третьей группах соответственно.

При анализе функционального состояния печени выявлена достоверное повышенние активности трансаминаз и холестаза с увеличением КВР, так АЛТ увеличился от 10,76±0,89 Ед/л в первой группе до 45,19±3,70 Ед/л в третьей (р=0,001), ACT от 23,23±1,37 до 31,47±2,30 Ед/л (р=0,031), ГГТП от 27,60±3,95 до 60,09±10Ед/л соотвественно (р=0,023).

По нашим данным, КА плазмы крови у пациентов с НАЖБП в среднем был выше нормы и составил 3,76±0,17 против 2,46±0,10 в контрольной группе (р<0,001).

Признаки раннего атеросклероза, оцененные по ТТСИМ ОСА, достоверно отличались (Табл. 5): локальное утолщение ТКИМ ОСА более 1,0 мм наблюдали в 25% случаев среди пациентов с НАЖБП против 1,8% в контрольной группе (р<0,001); в основной группе пациентов с НАЖБП средняя ТКИМ ОСА составила 0,76+0,02 против 0,65±0,01 мм (р<0,001) в группе контроля; максимальная ТКИМ ОСА была 0,87±0,03 против 0,73±0,01мм (р<0,001).

Таблица 5. Значение ТКИМ каротидных артерий в исследуемых группах

Показатели Пациенты с НАЖБП (N=44) Контрольная группа (N=56) Р

ТКИМ, средняя мм 0,76+0,03 0,65±0,03 0,001

ТКИМ, тах мм 0,87±0,02 0,73±0,01 0,001

ТКИМ>1,0 мм 25% 1,8% <0,001

НАЖБП (N=44) Контрольная группа

(N=56)

Рис. 5. Доля пациентов с локальным утолщением ТКИМ ОСА более 1 мм в изучаемых группах.

Таблица 6. Значения ТКИМ ОСА в зависимости от КВР печени (N=100)

показатели 1 группа КВР <117 N=37 2 группа 117<КВР<130 N=33 3 группа КВР > 130 N=30 Р тренда

ТКИМ ОСА тах, мм 0,73±0,02 0,78±0,02 0,89±0,04 0,001

ТКИМ ОСА общая, мм 0,66±0,15 0,70±0,19 0,77±0,17 0,001

Прямая зависимость ТКИМ ОСА от величины КВР достоверно прослеживается в Табл. 6 ТКИМ ОСА мах увеличивалась от 0,73±0,02 до 0,89±0,04 мм (р=0,001), ТКИМ ОСА общая изменялась от 0,66±0,15 до 0,77±0,17мм (р=0,001).

квр

Рис. 6. Корреляционная зависимость КВР печени и максимальной по 6-ти измерениям ТКИМ ОСА (N=100).

Степень увеличения КВР имела прямую корреляционную зависимость с максимальной величиной ТКИМ ОСА (Я= 0,328, р=0,001), Рис. 6.

Для оценки значимости каждого взятого в отдельности клинического или лабораторного фактора риска, связанных с инсулинорезистентностью, в возникновении ранних признаков развития атеросклероза в соответствии с изменениями ТКИМ ОСА, был проведен пошаговый множественный регрессионный анализ на всей выборке пациентов.

В математическую модель регрессионного анализа были включены переменные, для которых наличие связи НАЖБП с развитием атеросклеротического поражения каротидных артерий является более или менее обоснованным предположением. Описательная статистика показателей, включенных в модель, представлена в Табл.7. В качестве

зависимой переменной, отражающей ранние признаки атеросклеротического процесса, было принято максимальное значение ТКИМ ОСА.

Таблица 7. Описательная статистика всех включенных в пошаговую регрессионную модель показателей (N=100)

Показатели, включенные в модель Среднее значение Стандартное отклонение Коэффициент корреляции с Мах ТКИМ ОСА

Мах ТКИМ ОСА, мм 0,79 0,17

Триглицериды, ммоль/л 1,20 1,0 R=0,42 (р<0,000)

НАЖБП* 0,44 0,50 R=0,49 (р<0,000)

Индекс НОМА- ^ 1,82 1,14 R=0,48 (р<0,000)

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,41 0,33 R=0,24 (р=0,008)

ВОЗРАСТ, лет 40,0 7,01 R=0,47 (р<0,000)

ИМТ, (кг/м2), 24,73 3,31 R=0,41 (р<0,000)

ОТ, см 85,86 11,95 R=0,50 (р<0,000)

КВР печени, мм 125,06 16,67 R=0,33 (р<0,000)

Глюкоза натощак ммоль/л 5,18 0,56 R=0,29 (р=0,002)

Инсулин натощак мкМЕ/мл 7,70 4,35 R=0,46 (р<0,000)

* - показатель имел значение «1» в случае наличия признака, а в случае его отсутствия — «0».

Значение вероятности для полученной модели в целом, рассчитанное по критерию Фишера (F=18,6), составило менее 0,001. Это означает, что построенная регрессионная модель достаточно адекватно описывает взаимосвязь признаков. Коэффициент множественной детерминации составил R2=0,439.

Степень проявлений атеросклеротического поражения каротидных артерий в изучаемой группе наиболее выражена при сочетании компонентов синдрома ИР с учетом ОТ, возраста, наличия НАЖБП, индекса HOMA-IR (табл. 8).

Основным результатом проведенного анализа можно считать получение ранжированного ряда прогностических факторов, влияющих на степень изменения стенки каротидных артерий у пациентов изучаемой группы.

Таблица 8. Итоговая таблица пошаговой множественной регрессии для прогнозирования ранних проявлений атеросклеротического поражения каротидных артерий (N=100)

Показатель Нестандар-тизованный коэффициент Ст. ошибка Стандартизованный коэффициент t Р

Beta Beta

(Константа) 0,189 0,122 1,546 0,125

ОТ 0,733 0,001 0,196 3,682 0,051

Возраст 7,156 0,002 0,301 2,393 0,000

НАЖБП 7,185 0,032 0,215 2,232 0,028

НОМА-1В 2,883 0,014 0,197 2,106 0,038

Примечание: зависимая переменная — ТКИМ ОСА максимальная

Таким образом, результаты проведенного исследования позволили установить взаимосвязь между наличием НАЖБП и признаками раннего атеросклероза в рамках синдрома ИР. Являясь одним из проявлений синдрома, НАЖБП становится самостоятельным независимым дополнительным фактором развития раннего атеросклероза, способствует развитию и прогрессированию нарушений углеводного и липидного обменов в организме.

Выводы.

1. У пациентов с НАЖБП наиболее распространенным сочетанием ультразвуковых признаков в 41,0% случаев является диффузная форма жировой дистрофии печени и холестероза желчного пузыря.

2. Изменения показателей углеводного обмена встречались достоверно чаще в группе пациентов с НАЖБП, составляя 45,5% в сравнении с группой контроля 26,8% (р=0,010). Средние уровни индекса НОМА-^ достигали достоверно более высоких значений в группе лиц с НАЖБП (2,42±0,19 против 1,34±0,10, р<0,001). При НАЖБП достоверно чаще отмечались изменения показателей липидного обмена с

преобладанием атерогенной дислипидемии, составляя 40,9% случаев против 1,8% в контрольной группе.

3. Выявлена достоверная взаимосвязь размеров паренхимы печени с повышенной активностью трансаминаз и холестаза, а также с изменениями показателей углеводного и липидного обменов, что позволяет рассматривать косой вертикальный размер правой доли печени в качестве значимого ультразвукового критерия наличия НАЖБП.

4. Ультразвуковые признаки раннего атеросклероза достоверно чаще выявлялись среди пациентов с НАЖБП, составляя 25% случаев по сравнению с 1,8% в контрольной группе. Получена прямая корреляционная зависимость ТКИМ ОСА от величины КВР ( R= 0,328, р=0,001).

5. По данным многомерного регрессионного анализа наличие неалкогольной жировой болезни печени, увеличение объема талии, индекса НОМА-IR и возраста явились значимыми прогностическими факторами атеросклеротического поражения сосудистой стенки общих сонных артерий у бессимптомных пациентов с нормальной массой тела.

Практические рекомендации.

1.При наличии синдрома инсулинорезистентности необходимо проведение комплексного обследования пациентов с применением клинико-лабораторных и ультразвуковых методов для оценки углеводного и липидного обменов, функции печени и ранних проявлений атеросклеротических изменений общих сонных артерий.

2. Необходимо проводить более тщательное обследование пациентов с НАЖБП для оценки факторов риска прогрессирования патологии не только самой печени, но и сердечно-сосудистых заболеваний.

3. Для проведения эффективных профилактических мероприятий рекомендуется учитывать оценку индивидуального риска развития

атеросклероза у клинически здоровых пациентов на основании полученного ранжированного ряда прогностических факторов - наличия неалкогольной жировой болезни печени, показателя объема талии, индекса НОМ A-I R и возраста.

4. При наличии стеатоза неалкогольного генеза рекомендуется проведение лечебно-профилактических мероприятий для снижения риска развития атеросклеротических изменений сосудистой стенки.

Публикации по материалам диссертации.

1. Roytberg G.E., Sharkhun О., Platonova О. Nonalcoholic fatty liver disease in hypertensive patients // WON CA Europe Regional Conference, August 2006. - 2006,-P. 132.

2. Ройтберг Г.Е., Шархун O.O., Платонова O.E. Состояние каротидных артерий у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и метаболическим синдромом //. Сборник тезисов докладов конгресса Российского национального общества кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям» 10-12 октября 2006г.-М., 2006.-С. 314.

3. G.Roytberg., O.Sharkhun., T.Ushakova, О.Platonova. Metabolic syndrome and carotid atherosclerosis in nonalcoholic fatty liver disease patients // 4-th Annual World Congress on the IRS, Dibetes & Vascular Disease Research, September 2006.- 2006.- Vol.4.- Issue3.- P.268.

4. Ройтберг Г.Е., O.O. Шархун., O.E. Платонова. Дополнительные факторы риска формирования атеросклероза при метаболическом синдроме II тезисы участников Международной научно-практической конференции «Современные аспекты метаболического синдрома — взгляд в будущее», 20 сентября 2007г.-М., «Клиницист». №1. 2007,- С. 67-68.

5. Ройтберг Г.Е., O.E. Платонова., О.О. Шархун. Неалкогольная жировая болезнь печени как фактор риска атеросклероза в условиях

инсулинорезистентности //Тезисы докладов II Национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» Сборник материалов. 7-9 ноября 2007г. - М„ 2007. - С.183.

6. G.Roytberg., О. Platonova., Т. Ushakova. Nonalcoholic fatty liver disease as additional risk factor for early atherosclerosis in insulin resistant non-obese men II 5-th Annual World Congress on the IRS, Dibetes & Vascular Disease Research, September 2007.- 2007,- Vol. 4,- Issue 3.- P.274.

7. G.Roytberg., O. Sharkhun., T. Ushakova, O. Platonova., D. Sobolev. Impact of insulin resistance and nonalcoholic fatty liver disease on left ventricular diastolic dysfunction in non-obese patients II The 2008 World Congress of Cardiology Abstracts, Buenos Aires. Argentina May 2008. Ci rcul ati on publ i shed onl i ne M ay 2008,- 2008. P. 162

8. Ройтберг Г.Е., Платонова O.E. Оценка состояния сосудистой стенки каротидных артерий у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени // Сборник тезисов докладов Материалов всероссийского национального конгресса кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи» 7-9 октября 2008г. - М., 2008.- С. 312.

9. Ройтберг Г.Е., Платонова О.Е., Шархун О.О. Клинические и ультразвуковые характеристики печени и желчного пузыря при неалкогольной жировой болезни печени II. «Клиницист». - 2008. - №3. -2008 —стр. 19-23.

10. Ройтберг Г.Е., Шархун О.О., Платонова О.Е., Ушакова Т.И. Связь неалкогольной жировой болезни печени с факторами риска развития атеросклероза//. Вестник РГМУ 2008. - 2008. -№6- стр. 8-10.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГИ - гиперинсулинемия ИР - инсулинорезистентность ИРИ - иммунореактивный инсулин КА - коэффициент атерогенности КВР - косой вертикальный размер НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени HOMA-IR— (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) — модель оценки гомеостаза для инсулинорезистентности

ОСА - общая сонная артерия

ОХ - общий холестерин

ШТГ - пероральный ппокотолерантный тест

сд - сахарный диабет

СЖК - свободные жирные кислоты

тг - тригпецириды

ТКИМ - толщина комплекса интима-медиа

УЗДС - ультразвуковое дуплексное сканирование

ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности ХС ЛПОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности

Бумага для множительных аппаратов. Печать офсетная. Формат 60x84/16. Тираж 100 экз.

Типография ООО "ФЭД+", Москва, ул. Кедрова, д. 15, тел. 774-26-96

Актуальность проблемы

Синдром инсулинорезистентности (ИР) - одна из наиболее актуальных проблем современной медицины остается предметом исследований и дискуссий в научном мире, вызывая интерес врачей разных специальностей. Синдром ИР представляет собой сочетание абдоминального ожирения, гипергликемии, дислипидемии, артериальной гипертензии, нарушения системы гемостаза и хронического субклинического воспаления, в основе которого лежит снижение чувствительности тканей к инсулину [18, 83]. Научный интерес к этой, теме связан с широкой распространенностью синдрома ИР в общей популяции, которая, по данным различных авторов, составляет 20-25% среди.здорового взрослого населения [3, 10, 13, 70], при сахарном диабете 2 типа — 83,9%, при нарушении толерантности к глюкозе НТГ — 65,9%, при гиперхолестеринемии — 53,5%, при гипертриглицеридемии — 84,2%, при гипертонии — 58% [10, ЗГ, 34, 39, 43, 44].

В последнее время наряду с сердечно-сосудистыми заболеваниями, изменения липидного и углеводного обмена в рамках синдрома ИР рассматриваются заболевания печени, желчного пузыря, желчевыводящих путей [26, 36]. Весь спектр метаболических поражений печени при ИР объединяется понятием «неалкогольная жировая болезнь печени» (НАЖБП) [6, 7, 9, 68].

Патогенетические механизмы развития НАЖБП остаются предметом дискуссий. Представленные в литературе данные отражают взаимосвязь развития НАЖБП с ожирением, сахарным диабетом 2 типа (СД), атерогенной дислипидемией. Обсуждаются другие патогенетические факторы, в том числе, генетически, обусловленные дефекты углеводного обмена, приводящие к изменениям- чувствительности к инсулину не только в мышечной ткани, но и в самой печени [21, 23, 41,]. В норме в печени инсулин стимулирует образование гликогена и тормозит глюконеогенез и гликогенолиз. При резистентности печени к действию инсулина, происходит переключение процессов метаболизма: усиливается синтез и секреция в кровь глюкозы, начинается распад гликогена, а его образование и накопление в печени угнетается. Таким образом, нарушения обмена веществ в печени, также как и в периферических тканях, обусловлены патологическими изменениями в системах транспорта липидов и углеводов, что можно связать с патогенезом атеросклероза и СД 2 типа [8, 51, 58].

К настоящему времени получены убедительные данные о наличии патогенетической связи между НАЖБП и ожирением [11, 12, 14]. При абдоминальном ожирении одним из путей утилизации свободных жирных кислот (СЖК), поступающих в большом количестве в печень при липолизе висцерального жира, является их превращение в глюкозу в процессе глюконеогенеза. В результате печень секретирует в кровоток избыточное количество глюкозы. Развивается гипергликемия, в ответ на которую удаление инсулина печенью из кровотока замедляется, что способствует гиперинсулинемии (ГИ) [18, 29, 31, 63]. Другой путь утилизации поступающих в печень свободных жирных кислот — это синтез триглицеридов (ТГ) [33, 43, 68, 70, 83, 103]. В результате избыточного поступления в печень СЖК, снижения скорости бета окисления СЖК в митохондриях гепатоцитов, избыточного образования и всасывания СЖК в кишечнике, снижения синтеза липопротеинов разной плотности в самой печени, функциональной печеночной недостаточности происходят изменения паренхимы печени по типу жировой инфильтрации. Однако остается неизученным вопрос о роли ИР в развитии НАЖБП у лиц с нормальной массой тела.

До сих пор нет однозначного ответа на вопросы патогенеза холестероза желчного пузыря (ХЖП) — пути транспорта и механизма депонирования холестерина в стенке желчного пузыря. Ранее считалось, что ведущая роль в развитии ХЖП принадлежит процессам резорбции. Однако в связи с активным изучением дислипопротеидемических состояний интерес к метаболической теории не ослабевает. В результате обследования больных ХЖП, подвергшихся холецистэктомии, уровень общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) значительно превышал нормальные показатели, при этом отмечалась низкая концентрация антиатерогенных фракций липидов холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) [8-11, 43].

Клиническая значимость метаболических нарушений и заболеваний, объединенных рамками синдрома ИР велико. Их сочетание в значительной степени ускоряет развитие и прогрессирование атеросклероза и связанных с ним ССЗ, которые, по оценкам ВОЗ, занимают первое место среди причин смертности населения в индустриально развитых странах [15, 16, 23]. Даже когда единственным проявлением ИР является компенсаторная ГИ, риск атеросклеротических поражений сосудов уже значительно повышен [34, 39, 42, 44].

Помимо исследования основных компонентов синдрома ИР несомненный интерес вызывает исследование других метаболических факторов, ассоциированных с ИР, а также оценка их роли в развитии патологических состояний [70, 72, 107]. В этой связи актуальным является изучение НАЖБП как самостоятельного независимого дополнительного фактора риска развития атеросклероза.

Таким образом, актуальность настоящего исследования заключается в уточнении роли НАЖБП в развитии атеросклероза у пациентов без клинических жалоб с нормальной массой тела.

Целью исследования явилось изучение взаимосвязи между начальными проявлениями атеросклероза, неалкогольной жировой болезнью печени и клинико-лабораторными проявлениями синдрома инсулинорезистентности у лиц средней возрастной группы без ожирения.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить частоту встречаемости ультразвуковых признаков НАЖБП и холестероза желчного пузыря при инсулинорезистентности среди пациентов средней возрастной группы без ожирения.

2. Изучить выраженность изменения показателей липидного и углеводного обменов при НАЖБП.

3. Оценить степень изменения сосудистой стенки общих сонных артерий у пациентов с НАЖБП.

4. Оценить взаимосвязь размеров печени с клинико-лабораторными показателями синдрома инсулинорезистентности.

5. Определить информативность и прогностическую значимость НАЖБП и клинико-лабораторных компонентов синдрома инсулинорезистентности для индивидуальной оценки проявления ранних признаков атеросклероза.

Научная новизна работы

Впервые изучены частота и характер ультразвуковых и клинических признаков НАЖБП, произведена оценка состояния стенки желчного пузыря (ЖП) у пациентов без клинических жалоб, без ожирения при синдроме инсулинорезистентности. Установлено, что у пациентов данной группы наиболее часто встречается диффузная форма жировой дистрофии печени в сочетании с фиброзными изменениями стенки желчного пузыря.

Впервые выявлена прямая корреляционная зависимость между косым вертикальным размером правой доли печени и лабораторными признаками синдрома инсулинорезистентности с преобладанием атерогенной дислипидемии и нарушением регуляции глюкозы.

Впервые показана взаимосвязь увеличения размеров паренхимы печени со степенью атеросклеротического поражения каротидных артерий у клинически здоровых пациентов в рамках синдрома инсулинорезистентности.

Впервые определена прогностическая значимость комплексного влияния НАЖБП и клинико-лабораторных показателей синдрома ИР позволяющих оценить индивидуальный риск развития атеросклеротического поражения сосудов у клинически здоровых пациентов. Практическая значимость работы

При наличии факторов риска развития синдрома ИР обоснована необходимость комплексного обследования пациентов с применением клинико-лабораторных и ультразвуковых методовдля'оценки углеводного и липидного обменов, функции печени, и ранних проявлений атеросклеротических изменений общих сонных артерий. Своевременное назначение лечения НАЖБП, как метод профилактики* атеросклероза.

Клиническое значение полученных результатов заключается в необходимости" более тщательного обследования пациентов с НАЖБП для-оценки факторов риска прогрессирования патологии не только самой печени; но и сердечно-сосудистых заболеваний.

Получение ранжированного ряда прогностических факторов, влияющих на степень изменения стенки каротидных артерий, делает возможным построение оценки индивидуального риска развития атеросклероза у клинически здоровых пациентов.

Научные положения, выносимые на защиту

1. В группе пациентов без клинических жалоб, без ожирения при наличии синдрома инсулинорезистентности чаще встречается диффузная форма жировой дистрофии печени в сочетании с холестерозом желчного пузыря.

2. Клинически здоровые пациенты с НАЖБП имеют лабораторные признаки синдрома инсулинорезистентности с преобладанием атерогенной дислипидемии и нарушением регуляции глюкозы.

3. Взаимосвязь размеров паренхимы печени с повышенной активностью трансаминаз и холестаза, а также с изменениями показателей углеводного и липидного обменов позволяет рассматривать косой вертикальный размер правой доли печени в качестве значимого ультразвукового критерия наличия НАЖБП.

4. Клинически здоровые пациенты с ультразвуковыми и лабораторными признаками НАЖБП имеют высокий риск развития атеросклеротического поражения сосудистой стенки каротидных артерий.

5. НАЖБП можно рассматривать как дополнительный независимый фактор риска развития атеросклероза.

Внедрение в практику

Предложенное клинико-инструментальное обследование с использованием ультразвукового исследования печени и каротидных артерий, внедрено в практику клиники ОАО «Медицина» для ранней диагностики НАЖБП, как дополнительного фактора риска развития ИР и атеросклероза скрининга синдрома инсулинорезистентности. Отдельные положения и выводы нашли применение в учебном процессе подготовки врачей общей практики на кафедре терапии и семейной медицины ФУВ ГОУ ВПО «РГМУ Росздрава» и кафедре гатроэнтерологии ФГУ "Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента РФ" на базе ГКБ №51.

Апробация работы.

Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции кафедры терапии и семейной медицины ФУВ ГОУ ВПО «РГМУ Росздрава», кафедры госпитальной терапии №2 лечебного факультета ГОУ ВПО «РГМУ Росздрава» 29 мая 2008 г. Материалы диссертации доложены на II и III Национальных конгрессах терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации», Москва 7-9 ноября 2007г., Москва 5-7 ноября 2008 г.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 2 в центральной печати.

Личный вклад автора в научное исследование.

Автором непосредственно проведено клиническое обследование пациентов, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, дуплексное сканирование каротидных артерий, статистическая обработка и анализ полученного материала.

ВЫВОДЫ:

1. У пациентов с НАЖБП наиболее распространенным сочетанием ультразвуковых признаков в 41,0% случаев является диффузная форма жировой дистрофии печени, косой вертикальный размер печени и холестероза желчного пузыря.

2. Изменения показателей углеводного обмена встречались достоверно чаще в группе пациентов с НАЖБП, составляя 45,5% в сравнении с группой контроля 26,8% (р=0,010). Средние уровни индекса НОМА-Ш. достигали достоверно более высоких значений в группе лиц с НАЖБП (2,42±0,19 против 1,34±0,10, р<0,001). При НАЖБП достоверно чаще отмечались изменения показателей липидного обмена с преобладанием атерогенной дислипидемии, составляя 40,9% случаев против 1,8% в контрольной группе.

3. Выявлена достоверная взаимосвязь размеров паренхимы печени с повышенной активностью трансаминаз и холестаза, а также с изменениями показателей углеводного и липидного обменов, что позволяет рассматривать косой вертикальный размер правой, доли печени в качестве значимого ультразвукового критерия наличия НАЖБП.

4. Ультразвуковые признаки раннего атеросклероза достоверно чаще выявлялись среди пациентов с НАЖБП, составляя 25% случаев против 1,8% в контрольной группе. Получена прямая корреляционная зависимость ТКИМ ОСА от величины КВР ( 0,328, р=0,001).

5. По данным многомерного регрессионного анализа наличие неалкогольной жировой болезни печени, объем талии, индекс НОМА-1Я и возраст явились значимыми прогностическими факторами атеросклеротического поражения сосудистой стенки общих сонных артерий у практически здоровых пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При наличии синдрома инсулинорезистентности необходимо проведение комплексного обследования пациентов с применением клинико-лабораторных и ультразвуковых методов для оценки углеводного и липидного обменов, функции печени и ранних проявлений атеросклеротических изменений общих сонных артерий.

2. Необходимо проводить более тщательное обследование пациентов с НАЖБП для оценки факторов риска прогрессирования патологии не только самой печени, но и сердечно-сосудистых заболеваний.

3. Для проведения эффективных профилактических мероприятий рекомендуется учитывать оценку индивидуального риска развития атеросклероза у клинически здоровых пациентов на основании полученного ранжированного ряда прогностических факторов - наличия неалкогольной жировой болезни печени, показателя объема талии, индекса НОМА-И*. и возраста.

4. При наличии стетатоза неалкогольного генеза рекомендуется проведение лечебно-профилактических мероприятий для снижения риска развития атеросклеротических изменений сосудистой стенки.