Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Клинико-инструментальная характеристика ревматоидного артрита на ранней стадии

□ □3405 133

На правах рукописи

ПОГОЖЕВА Елена Юрьевна

КЛИНИКО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА НА РАННЕЙ СТАДИИ

14.00.39 - ревматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 6 НОЯ 2009

Москва - 2009

003485183

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте ревматологии РАМН Научный руководитель: доктор медицинский наук,

Каратеев Дмитрий Евгеньевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

Соловьев Сергей Константинович доктор медицинских наук, профессор

Бадокин Владимир Васильевич Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшег профессионального образования «Российский государственный медицински университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному разв! тию».

Защита состоится 2009 года в 13.00 на заседании диссертациоь

ного совета Д. 001.018.01 при Учреждении Российской академии медицински наук Научно-исследовательском институте ревматологии РАМН (115522, Москва, Каширское шоссе, 34А)

С диссертацией можно ознакомиться в медицинской библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте ревматологии РАМН (115522, Москва, Каширское шоссе, 34А)

Автореферат разослан /^аЯ:^1^!/7 2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

Дыдыкина И.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Объективная оценка активности заболевания и своевременное выявление деструктивных изменений в суставах, а также возможности ранней терапии являются на сегодняшний день одними из наиболее актуальных направлений в исследованиях, посвященных ревматоидному артриту (РА). В последние несколько лет в клиническую практику все более широко внедряется терапия биологическими агентами, способная в короткий срок купировать воспалительный процесс и модифицировать структуру сустава. При этом возникает необходимость разработки объективных методов оценки активности и ранней диагностики деструктивных изменений в суставах, позволяющих выявить пациентов, действительно нуждающихся в агрессивном и дорогостоящем лечении.

Традиционно оценка воспалительной активности РА базируется на учете клинических признаков (числа болезненных и припухших суставов, субъективной оценки боли и общего состояния здоровья пациента) и лабораторных показателей, таких как скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и С-реактивный белок (СРБ), а оценка деструкции суставов - с помощь стандартной рентгенографии.

Хотя рентгенография является относительно недорогим, доступным и достаточно хорошо стандартизированным методом исследования, она имеет ряд недостатков. К таковым относятся неспособность выявлять изменения мягких тканей, суммирование лучевой нагрузки, наложение изображений различных участков кости, которое может скрывать эрозии и имитировать изменения хряща, что неизбежно происходит в результате двухмерного отображения объемного предмета.

Следует также учитывать, что рентгенография не подходит для оценки структурных изменений на ранней стадии РА, а предоставляет только более поздние признаки предшествовавшей активности заболевания, сформировавшиеся в результате изменения кости и хряща. Так, если в развернутой стадии РА

чувствительность данного метода достаточно высока и составляет 77,2% [Arnett F.С., 1988], то в первый год от начала болезни она снижается до 20-30% [Devauchelle Pensec V, 2001, 2004 и 2006; Paulus Н.Е., 2003 ].

В свою очередь высокочастотный ультразвук (УЗИ) с наличием или отсутствием доплерографии и магнитно-резонансная томография (МРТ) предоставляют более детальный анализ отдельных анатомических структур и способны выявлять минимальные, доэрозивные изменения в суставах на ранней стадии РА. По результатам многочисленных зарубежных исследований, при помощи рентгенографии можно выявить лишь 10-15% эрозий, видимых при МРТ и УЗИ [McQueen FM, et al, 2001; Klarlund M, et al, 1999; Dohn, et al, 2008; Backhaus M et al, 2002; Duer-Jensen A et al ,2008; Hoving J.L, et al 2004; Scheel A.K, et al, 2006; Ejbjerg BJ, et al 2005].

При этом появляется все больше данных о том, что УЗИ и МРТ обладают преимуществом и в отношении выявления воспалительных изменений в суставах по сравнению со стандартным клиническим обследованием [Goupille Р et al, 2001; Terslev L et al, 2003; Lindegaard H et al 2001; Kane D. et al, 2003; Wakefield RJ et al, 2004].

Таким образом, выше приведенные данные показывают перспективность применения современных методов инструментальной диагностики для выявления структурных и воспалительных повреждений в суставах, однако диагностическая ценность данных методик при раннем РА требует дальнейшего изучения, что и послужило основанием для проведения настоящей работы.

Цель работы

Изучить особенности симптоматики поражения суставов у больных ранним РА и взаимосвязь клинической картины заболевания с данными инструментальных методов исследования.

Задачи исследования 1. Дать развернутую характеристику развития клинической симптоматики у больных ранним РА, включая оценку поражения отдельных групп суставов.

2. Сопоставить клиническую симптоматику раннего РА с данными инструментального исследования суставов (рентгенография, магнитно-резонансная томография и ультразвуковое исследование).

3. Провести корреляционный анализ данных инструментального исследования и иммунологических параметров у больных ранним РА.

Научная новизна

Дана подробная характеристика развития клинической симптоматики у пациентов с ранним РА, включая частоту встречаемости диагностических критериев заболевания и оценку поражения отдельных групп суставов. На большой группе пациентов проведено детальное изучение вариантов дебюта РА.

Доказано, что общепринятые клинико-лабораторные и инструментальные методы не всегда позволяют в полной мере оценить активность и тяжесть РА на ранней стадии.

Впервые в России продемонстрировано, что применение магнитно-резонансной томографии суставов кистей и артросонографии крупных суставов в сочетании с определением иммунологических маркеров (СРБ, РФ, АЦЦП) у больных ранним РА, позволяет более точно определить степень активности заболевания и выявить группу больных с наиболее тяжелым его течением и неблагоприятным прогнозом.

Практическая значимость

1. Показано, что наиболее распространен постепенный вариант начала раннего РА, для которого характерно раннее поражение суставов запястий, что делает в ряде случаев недостаточно информативной клиническую оценку наличия синовита.

2. Обоснована необходимость проведения при раннем РА магнитно-резонансной томографии кистей с целью уточнения диагноза и выявления ранних структурных изменений в суставах.

3. Показано, что проведение УЗИ крупных суставов при раннем РА может быть рекомендовано в рамках комплексного обследования пациентов с це-

лью уточнения тяжести состояния больного (раннее выявление воспалительных изменений и структурных повреждений). При этом наиболее информативным представляется проведение УЗИ тазобедренных и коленных суставов.

Положения, выносимые на защиту

• На первых месяцах заболевания у больных ранним РА наиболее характерным клиническим проявлением является развитие синовита суставов запястий.

• Инструментальные методы исследования - МРТ кистей и УЗИ крупных суставов - позволяют выявить субклинически протекающий синовит во внешне неизмененных суставах.

• Количественная оценка выраженности синовита, выявляемого при МРТ кистей, лучше коррелирует с лабораторными признаками активности РА, чем стандартная клиническая оценка поражения суставов (число припухших и болезненных суставов).

• Инструментальные методы исследования позволяют верифицировать ранние структурные изменения в суставах, что в сочетании с определением иммунологических маркеров (СРБ, РФ, АЦЦП) у больных ранним РА может служить основанием для выявления группы больных с неблагоприятным прогнозом этого заболевания.

Внедрение в практику Результаты настоящего исследования используются при обследовании пациентов с ранним РА, находящихся на лечении в Учреждении РАМН научно - исследовательском институте ревматологии РАМН.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 4 статьи, опубликованные в журналах, рекомендованных ВАК МО РФ для публикаций основных результатов диссертационных исследований, и 5 тезисов.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практических конференциях НИИ ревматологии РАМН: «Роль воспаления в развитии ревматических заболеваний» в 2006г, «Многообразие артритов: диагностика и лечение» в 2007г, «Инновационные технологии в ревматологии» в 2008г, Нижний Новгород, а так же на 11-й международной школе молодых ученых «New aspects of Magnetic Resonance application» г Казань 2007г, на заседании ревматологической секции московского терапевтического общества в 2008г, на 5 Всероссийском съезде ревматологов, г. Москва 2009г, «EULAR 2008» Congress, Paris, France, 2008.

Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета Учреждения РАМН научно-исследовательского института ревматологии РАМН 21 октября 2008 года.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением клинической характеристики пациентов, используемых методов исследования, собственных результатов исследования, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, приложений и указателя литературы, содержащего 20 отечественных и 147 зарубежных источников. Диссертация проиллюстрирована 33 таблицами и 10 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материал и методы исследования Общая характеристика больных

Работа основана на обследовании 120 больных (21 мужчины и 99 женщин), наблюдавшихся в НИИ ревматологии РАМН в рамках программы «РАДИКАЛ» («Ранний Артрит: Диагностика, Исход, Критерии, Активное Лечение»), за период с ноября 2005 по январь 2008 гг. Все пациенты имели достоверный диагноз РА, установленный в соответствии с международными диагно-

стическими критериями Американской Коллегии Ревматологов (АКР) от 1987 года.

Средний возраст больных в период начала заболевания составлял 49,6±13,0 лет (от 18 до 78 лет). Дебют РА до 50 летнего возраста отмечался у 57 (47,5%) пациентов, старше 50 лет - у 63 (52,5%). Средняя продолжительность болезни на момент включения больных в исследование составляла 6,0±3,4 месяцев и варьировала от 2-х месяцев до 1 года. Краткая клиническая характеристика больных, включенных в исследование, представлена в табл. 1.

Таблица 1

Клиническая характеристика больных РА (п=120)

Параметры N (%)

Ревматоидный фактор (латекс-тест): • Положительный • отрицательный 93 (77,5%) 27 (22,5%)

Рентгенологическая стадия на момент начала наблюдения: I II III 60(50,0%) 58(48,3%) 2(1,7%)

Степень активности на момент начала наблюдения: 1 2 3 4(3,3%) 32(26,7%) 84(70,0%)

Функциональный класс на момент начала наблюдения: 1 2 3 51(42,5%) 52(43,3%) 17(14,2%)

Внесуставные проявления РА 13 (10,8%)

Для оценки степени поражения суставов использовались следующие клинические показатели: общая выраженность боли в суставах по оценке больного (ВАШ), число припухших (ЧПС), болезненных суставов (ЧБС), числовое выражение интенсивности боли в 53 суставах (индекс Ричи), продолжительность утренней скованности.

Активность РА оценивалась по индексу активности - DAS-28, рекомендованному EULAR [Van der Heijde D.M.F.M, 1992] и ассоциацией ревматологов России [Насонов Е.Л., 2005].

Рентгенологическую стадию РА устанавливали по методике Steinbrocher (1949). Рентгенологическая деструкция 1-ой стадии выявлялась у 60 (50,0%) пациентов, 2-ой - у 58 (48,3%), и 3-й - у 2 (1,7%). При этом у 94 больных (78,3%) артрит был неэрозивным, у остальных пациентов рентгенологически выявлялись деструктивные изменения в мелких суставах кистей или стоп различной степени выраженности.

Класс функциональной недостаточности суставов (ФК) оценивался по Станфордскому опроснику состояния здоровья - Health Assessment Questionnaire (HAQ) [Fries J.F., 1982; Амирджанова B.H., 2008]. Функциональная недостаточность 1 и 2 классов выявлена у 52 (43,3%) и 17 (14,2%) пациентов, соответственно.

Внесуставные проявления наблюдались у 10,8% больных РА. Самыми характерными из них являлись ревматоидные узелки - 6 пациентов и полиней-ропатия - 4 пациента. С одинаковой частотой (у 2 больных) встречались адгезивный полисерозит и дигитальные капилляриты, реже отмечались генерализ-ванная амиотрофия, васкулит, анемия и синдром Шегрена (по 1 пациенту).

Клинические, инструментальные и лабораторные методы исследования

Пациентам проводилось полное клиническое, лабораторное и инструментальное обследование с использованием стандартных методов, применяемых в НИИ ревматологии РАМН (НИИР РАМН).

Исследование общеклинических, биохимических показателей крови и анализов мочи осуществлялось унифицированным методом в биохимической лаборатории НИИР РАМН (заведующая лабораторией к.б.н. Кашникова JI.H.). Стандартное иммунологическое обследование больных выполнялось в лаборатории клинической иммунологии (руководитель д.м.н., профессор Сперанский А.И). Специальные иммунологические исследования проводились в лаборатории клинических исследований и международных связей НИИР РАМН (ведущий научный сотрудник - д.м.н. Александрова Е.Н.).

Концентрацию вч-СРБ в сыворотке крови определяли методом лазерной иммунонефелометрии на автоматическом анализаторе BN-100 «DADE BEHRING» (Германия), верхняя граница нормального содержания этого показателя составляла 5,0 мг/л.

Определение концентрации АЦЦП 2-го поколения проводилось иммуно-ферментным методом с использованием коммерческого набора фирмы Axis-Shield Diagnostic Limited (Великобритания) согласно инструкции фирмы-производителя. Границы нормы по рекомендациям фирмы-изготовителя составляли 0-5 Ед/мл.

Определение IgM РФ проводилось иммунонефелометрическим методом на автоматическом анализаторе (BN-100, Dade Behring, Германия), верхняя граница нормального содержания составляла 15,0 МЕ/л.

Рентгенологическое исследование кистей, стоп и, при необходимости, других суставов, проводилось в рентгенологическом отделении НИИР РАМН (руководитель д.м.н. Смирнов А.В.). Для количественной оценки рентгенологических изменений использовался модифицированный метод Шарпа с подсчетом общего числа эрозий и сужений в суставах кистей и стоп [Van der Heijde D, 1999]. Максимальный счет эрозий для каждого сустава кисти равнялся 5 баллам, а для каждого сустава стопы - 10 баллам. Максимальный счет сужения суставной щели составлял 4 балла.

Магнито-резонансная томография обеих кистей (области запястья и 2-5 пястнофаланговых суставов) проведилась с использованием аппарата 0.2 Т Artoscan (ESAOTE Biomedica, Italy) с получением Т1 и Т2 взвешенных изображений (без в/в контрастирования гадолинием) со следующими параметрами для Т1 взвешенного изображения: TR 500 мс, ТЕ 18 мс, размер матрицы 256 х 192, FOV 200 мм, толщина среза 1 мм, дистанция 0.1. Оценка полученных изображений проводилась в соответствии с референсным атласом OMERACT-RAMRIS [0stergaard M, 2005]. Определялись суммарный счет синовита (максимально 42 балла), суммарный счет эрозий (максимально 460 баллов) и суммарный счет отека костного мозга (максимально 138 баллов).

Ультразвуковое исследование крупных суставов осуществлялось в лаборатории функциональной диагностики НИИР РАМН (руководитель - профессор Мач Э.С.). Использовался УЗ аппарат Sonodiagnost 360 фирмы "Philips", и Combizon 530 фирмы KRETZ с линейным датчиком 7,5 MHz (для плечевых, коленных и голеностопных суставов) и конвексным датчиком 5,0 MHz для тазобедренных суставов. Артросонография проводилось в продольной и поперечной проекциях передней, задней и боковой поверхностей.

Статистическая обработка

Статистическая обработка данных проводилась с помощью стандартного статистического пакета программ (SPSS 10.0). Средние значения в работе представлялись в виде М±а, при отсутствии нормального распределения признака -медиана [25;75] перцентили.

Для определения достоверности различий средних значений непрерывных числовых параметров использовался Т-тест Стъюдента, при отсутствии нормального распределения и наличии большого разброса данных использовался тест Манн-Уитни. Для определения значимости отличия ранговых переменных использовался параметр у2 и точный тест Фишера. Достоверными считались результаты при уровне значимости р<0.05 [Реброва О.Ю. 2002].

Результаты исследования 1. Варианты дебюта заболевания и частота поражения отдельных групп суставов

В исследуемой группе пациентов с РА, острое начало заболевания (развитие симптомов в течение 1 недели) было отмечено у 35 (29,2%) больных, постепенное - у 85 пациентов (70,8%). У большинства пациентов (88,3%) в самом начале заболевания наблюдалось полиартикулярное поражение, у 11,7% пациентов - моноартикулярное и олигоартикулярное.

Согласно анамнезу (табл. 2) у 75% больных первыми симптомами заболевания являлись боль и припухлость в суставах.

С наибольшей частотой (у 74,4% пациентов) отмечались артриты мелких суставов кистей. 25% больных в качестве первого проявления болезни отмечали только артралгии, при этом у 70% пациентов артралгии наблюдались в крупных суставах.

Таблица 2.

Частота встречаемости первых симптомов заболевания (п=120)

Первые симптомы заболевания п (%)

Боль и припухлость в суставах • в сочетании с симптомом «утренней скованности» • в сочетании с конституциональными симптомами (лихорад- ка, похудание) • в сочетании с «утренней скованностью» и конституциональ- ными симптомами 90 (75) 56 (46,7) 28 (23,3) 6(5,0)

Только боли в суставах • в сочетании с симптомом «утренней скованности» 30 (25) 17(14,2)

Характерным также являлось повышение лабораторных показателей воспалительной активности заболевания. Увеличение СОЭ было отмечено у 82 (68,3%) больных и в среднем составляло 36,6 мм/ч, медиана 34,0 [27,5; 43,5]

мм/ч. Повышение уровня СРБ встречалось практически с той же частотой - у 78 (65%) пациентов, со средним показателем 22,8 мг/л, медиана 18,6 [8,1;35,9].

В дебюте заболевания особенно характерным было поражение суставов кистей, причем наиболее часто в патологический процесс вовлекались лучезапя-стные суставы (85% случаев), несколько реже - 2-ые и 3-ьи пястнофаланговые (74,4% и 66,7%) и проксимальные межфаланговые (70% и 76,7%) суставы.

Практически у половины пациентов ранним проявлением заболевания служило вовлечение в процесс плюснефаланговых суставов (45%).

Среди крупных суставов первое место по частоте поражения занимают коленные (65%), реже голеностопные (56,7% случаев), плечевые (44,2%) и локтевые суставы (26,7%). Участие тазобедренных суставов и суставов предплюсны в дебюте заболевания не было характерным и встречалось практически с одинаковой частотой (5 % и 6,7% случаев соответственно).

2. Сопоставление данных инструментального исследования суставов и основных клинико-лабораторных параметров РА.

Показатели рентгенографии

Рентгенограммы кистей и дистальных отделов стоп оценивались у всех пациентов с РА. Рентгенологические изменения отсутствовали у 18,3% больных, у остальных (81,7% пациентов) было отмечено сужение межсуставных щелей различной степени выраженности. Эрозивные изменения были выявлены у 21,7 % пациентов.

Деструктивные изменения несколько чаще обнаруживались в костях кистей - у 16,7% больных (15% в костях запястий и 6,7% в области пястно-фаланговых суставов), в то время как эрозии в области плюснефаланговых суставов наблюдались у 13,3% пациентов.

Эрозии в суставах кистей несколько чаще определялись у пациентов с припухшими и/или болезненными суставами в данной области, однако разница была статистически недостоверна: в пястнофаланговых суставах эрозии опре-

делялись у 7,2% и 4,3% пациентов в припухших и не припухших суставах (р=1.0), в суставах запястий - у 16,8 и 5,5% (р=0,30), в суставах стоп - у 12,3% и 14,7% пациентов, соответственно (р=0,79). При этом прослеживалась четкая связь между выявлением припухлости и болезненности при пальпации и сужением межсуставных щелей в пястнофаланговых суставах, при отсутствии таковой в лучезапястных и плюснефаланговых суставах (рис. 1).

пястно- лучезапястные плюсне-

фаланговые фалангвые

■ воспаленный сустав И интактный сустав

Рис. 1. Частота сужений межсуставных щелей мелких суставов кистей и стоп в воспаленных и интактных суставах.

Показатели магнитно-резонансной томографии

При МРТ исследовании костные эрозий в суставах кистей определялись у 67,3% пациентов, в то время как по данным рентгенографии кистей и дисталь-ных отделов стоп эрозивный артрит выявлялся только у 21,7% больных (рис. 2).

эрозии

■ рентгенография ' ЕЗМРТ

Рис. 2. Частота выявления эрозий различными инструментальными

методиками.

Частота встречаемости различных показателей МРТ в суставах кистей представлена в таблице 3. При суммации данных рентгенографии и МРТ, одинаковые изменения были обнаружены у 44,6% больных: 28,2% пациентов имели неэрозивный артрит, а у 16,4% больных эрозивные изменения обнаруживались обоими методами.

Таблица 3.

Частота встречаемости различных показателей МРТ в суставах кистей

Показатели Синовит(%) Эрозии (%) ОКМ (%)

Суставы запястий 92,7 53,6 45,5

Пястнофаланговые 60 40 19,1

суставы:

2-й 35,5 12,7 6,4

3-й 23,6 30,9 12,7

4-й 31,8 3,6 1,8

5-й 35,5 7,3 2,7

У 50,9% больных эрозии выявлялись с помощью МРТ и не определялись рентгенологически. У 5,3% пациентов эрозии обнаруживались на рентгено-

граммах, но не визуализировались МРТ. Это объясняется тем, что локализация данных эрозий не входила в области, исследованные при МРТ.

В результате анализа взаимосвязи клинических и МРТ признаков синови-та в суставах кистей было показано, что в суставах запястий синовит по данным МРТ обнаруживался у большинства пациентов как в припухших, так и в не припухших суставах, р=0,20. В отдельных пястнофаланговых суставах при выявлении припухлости МРТ признаки синовита отмечались в среднем лишь у 43% пациентов, а у 22% больных МРТ - синовит выявлялся в клинически ин-тактных суставах (табл. 4).

Таблица 4.

Взаимосвязь клинических и МРТ признаков воспаления в суставах кистей

Клинические признаки синовита

МРТ-синовит

нет есть р (тест Фишера)

Суставы запястий 24/28 * 78/82 0,20

(85,7%) (95,1%)

2-ой ПФС 4/32 35/78 0,001

(12,5%) (44,9%)

3-ий ПФС 6/40 20/70 0,16

(15,0%) (28,6%)

4-ый ПФС 21/84 14/26 0,01

(25,0%) (53,8%)

5-ый ПФС 33/97 6/13 0,54

(34,0%) (46,2%)

*n/N, где п - число больных с МРТ - признаками синовита

N - общее число больных в группе

При расчете на общее количество больных оказалось, что в суставах запястий синовит по данным МРТ обнаруживался в клинически не пораженных суставах у 21,8% пациентов, а в пястнофаланговых - у 8,2%.

При сравнении клинико-лабораторных показателей воспалительной активности РА и функциональной недостаточности с данными MP томографии, была обнаружена средняя и низкая степень корреляции между индексом сино-вита и индексом DAS28 (г=0,37, р=0,001), СРБ (г=0,30, р=0,001) и СОЭ (г=0,42, р=0,001).

При более детальном изучении связи клинических и МРТ-признаков си-новита в суставах кистей с лабораторными показателями воспалительной активности, оказалось, что пациенты с повышенными значениями лабораторных тестов имели более высокий счет синовита по данным МРТ. В то же время связь между лабораторными и клиническими признаками была выявлена в меньшей степени и касалась только уровня СРБ и числа припухших суставов (табл. 5).

Таблица 5.

Взаимосвязь между выраженностью лабораторных, клинических и МРТ- признаков воспалительной активности в суставах, Me [25%;75%]

Показатели МРТ - синовит, баллы Число припухших суставов кисти

СРБ<5 мг/л 5,0[2,0;7,8] 3,5[1,0;6,0]

СРБ>5 мг/л 8,0[4,8;11,5] 5,0[3,0;6,0]

Р 0,002 0,050

СОЭ<15 мм/ч 4,0[2,0;7,0] 4,0[2,0;6,0]

СОЭ>15 мм/ч 8,0[5,0;12,0] 5,0[2,0;6,0]

Р 0,001 0,286

Показатели артросонографии

При проведении УЗИ крупных суставов признаки воспалительного процесса чаще отмечались в коленных суставах (86,7% пациентов), и практически у половины больных воспалительные изменения были выявлены в тазобедренных голеностопных и плечевых суставах (43,2%, 41,4% и 40,4% соответственно).

У большинства пациентов с выявленной при осмотре припухлостью в плечевых и голеностопных суставах, присутствовали УЗ признаки внутрисуставного выпота (в плечевых у 100% больных, р=0,001, в голеностопных у 61,1%, р=0,01). Коленные суставы, вероятно вследствие своих анатомических особенностей, оказались более сложными для осмотра - у пациентов с припухшими суставами УЗ признаки воспалительных изменений отмечались практически с той же частотой, что и в суставах без клинических признаков синовита (86,5% и 87% соответственно, р=1,0).

Артросонография позволяла выявить субклинические признаки синовита в крупных суставах: в тазобедренных (ТБС) - у 37,8% больных, коленных (КС) - у 20%, плечевых (ПС) - у 10,6%, голеностопных (ГС) - у 3,4% (рис. 3).

50%

37,8%

20%

Ш

ТБС КС

10,6%

3,4%

ПС

ГС

хубклинический I синовит

Рис. 3. Частота выявления субклинического синовита в крупных суставах при

помощи УЗИ.

Деструктивные изменения по данным УЗИ наблюдались у 2 (4,1%) пациентов в плечевых суставах (у 1 двустороннее и у 1 одностороннее), и у 3 пациентов в коленных суставах (у всех больных одностороннее).

3. Сопоставление инструментальной характеристики и иммунологических параметров

При сопоставлении инструментальной характеристики с иммунологическими параметрами у пациентов с ранним РА определенных корреляций между данными МРТ и позитивными или негативными результатами тестов на РФ и АЦЦП выявлено не было. Идентичные результаты были получены в группе пациентов, позитивных одновременно по РФ IgM и АЦЦП.

Однако при выделении подгруппы больных (п=21), которая определялась по одновременному наличию позитивности по АЦЦП (>5 ЕД/мл) и высоких значений СРБ (>10 мг/л), было показано, что в данной подгруппе также были достоверно выше показатели общего счета синовита и отека костного мозга в суставах кистей по данным МРТ (р=0,02 и р=0,03 соответственно), активность РА по индексу DAS28 (р=0,01) и функциональная недостаточность по индексу HAQ (р=0,001). Результаты представлены в таблице 6.

Таблица 6

Взаимосвязь между позитивными значениями иммунологических тестов и данными инструментального исследования Ме [25%;75%]

Показатели (баллы) Группа I (п=21) Группа II (п=48) Р

МРТ эрозии 2,0 [0,0;6,0] 1,0 [0,0;4,0] 0,22

ОКМ 2,0 [0,0;5,0] 0,0 [0,0;2,0] 0,02

МРТ - синовит 8,0 [5,0; 13,5] 6,5 [3,0;8,9] 0,03

Индекс Шарпа 14,0 [9,0;22,0] 12,0 [1,5;20,0] 0,22

DAS28 6,1 [5,3;7,1] 5,5 [4,7;6,0] 0,01

HAQ 1,4 [1,1;2,1] 1,0 [0,5;1,3] 0,001

Примечание: группа 1 - позитивные значения АЦЦП в сочетании с высокими значениями СРБ (>10 мг/л); группа 2 - отсутствие сочетания данных признаков.

Сопоставимые результаты были получены при изучении влияния традиционного иммунологического маркера - РФ на показатели МРТ, активность и функциональную недостаточность суставов. При сочетании позитивности по данному тесту с высокими цифрами СРБ (>10 мг/л), значения синовита и отека костного мозга по данным МРТ, а также индексы DAS28 и HAQ у этих пациентов были достоверно выше, чем у больных, имеющих либо положительное значение РФ IgM, либо СРБ <10 мг/л, или с отрицательными значениями обоих тестов (р = 0,004 и 0,04 для МРТ-синовита и ОКМ соответственно и р = 0,02 для DAS28 и HAQ).

Исключение из анализа иммунологических тестов выявило у пациентов со значениями СРБ >10 мг/л так же более высокий индекс синовита и отека костного мозга при МРТ исследовании, более высокий индекс активности DAS28. Однако при использовании СРБ в качестве единственного маркера тяжести состояния больного не было выявлено достоверных различий по индексу HAQ у пациентов с высоким и низким уровнем СРБ в сыворотке крови.

Таким образом, комплексное обследование с включением определения иммунологических маркеров (АЦЦП, РФ, СРБ) и инструментальных методик с включением МРТ кисти позволяет более точно определить группу пациентов с наиболее тяжелым вариантом РА уже при однократном обследовании на ранней стадии болезни.

ВЫВОДЫ

1. На основании детального изучения анамнеза и клинической картины заболевания 120 пациентов с ранним РА, длительность которого на момент 1-го обследования составляла 6,0±3,4 месяцев, установлено, что характерным вариантом его дебюта (70,8%) является постепенное начало с ранним поражением суставов запястий. При этом у 25% больных первыми симптомами были только артралгии, что требовало верификации структурных изменений в суставах инструментальными методами.

2. Частота выявления при рентгенологическом исследовании эрозий в костях кистей и стоп не соответствовала клиническим симптомам воспаления: в припухших и не припухших пястнофаланговых суставах эрозии определялись у 7,2% и 4,3% пациентов (р=1.0), в суставах запястий - у 16,8% и 5,5%, соответственно (р=0,30), в суставах стоп - у 12,3% и 14,7% пациентов (р=0,79), что свидетельствует о важной роли субклинически протекающего синовита, в процессе формирования ранней деструкции суставов.

3. По сравнению со стандартной рентгенографией МРТ кистей является более чувствительным методом диагностики структурных повреждений хряща и костной ткани при раннем РА: эрозии в костях кистей при МРТ обнаружены у 67,3% пациентов, тогда как при стандартной рентгенографии кистей и дистальных отделов стоп только у 21,7% больных (р=0,001).

4. МРТ кистей была наиболее информативной в отношении структурных изменений в области запястий и позволяла выявить субклинически протекающий синовит, эрозивные изменения и отек костного мозга в лучеза-пястных и межзапястных суставах соответственно у 21,8%, 53,6% и 45,5% больных, в то время как в пястнофаланговых суставах - только у 8,2%, 40% и 19,1% пациентов.

5. Наблюдавшаяся достоверная взаимосвязь показателей воспалительной активности заболевания (СОЭ и уровень СРБ в сыворотке крови) с общим счетом синовита по данным МРТ (р=0,001) была значительно более выражена, чем с клинической оценкой поражения суставов кистей (р=0,14 и 0,08 соответственно).

6. Применение УЗИ позволило диагностировать субклинически протекающий синовит тазобедренных суставов у 37,8% больных, коленных - у 20%, плечевых - у 10,6%, голеностопных - у 3,4%. Деструктивные изме-

нения плечевых и коленных суставов выявлялись с одинаковой частотой (у 4,1% и 5,0% больных).

7. У пациентов (30,4%) с высоким уровнем СРБ в сыворотке крови (>10 мг/л) и позитивных по РФ и АЦЦП, активность РА по индексу DAS28, функциональные нарушения по индексу HAQ, а также структурные изменения в суставах кистей по данным МРТ были достоверно более выраженными (р<0,05), чем у больных без сочетания этих признаков. Подобное сочетание позволяет выделить группу пациентов с более тяжелым вариантом течения РА на ранней стадии заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для своевременной диагностики дорентгенологических структурных изменений в суставах у больных с ранним РА, рекомендуется проведение МРТ кистей.

2. УЗИ крупных суставов, в первую очередь, тазобедренных и коленных, рекомендуется проводить для выявления в них воспалительных и структурных повреждений и объективной оценки тяжести состояния больного при раннем РА.

3. С целью выявления наиболее тяжелых вариантов течения раннего РА, нуждающихся в агрессивной терапии, показано проведение комплексного обследования, включающего определение иммунологических показателей (РФ, АЦЦП, СРБ), а также современные инструментальные методы исследования - МРТ и УЗИ суставов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТЦИИ

1. Usage of low-field extremity MRI for wrist bone erosions detection and evaluation in comparison with plane radiography data in the diagnostics of patients with early rheumatoid arthritis / I.E. Rapoport, E.Yu. Pogozheva, A.V. Smirnov // XI

International youth scientific school, «New aspects of Magnetic Resonance application», Kazan. - 2007. - C. 98-103.

2. Возможности ранней диагностики ревматоидного артрита в клинической практике на современном этапе (результаты наблюдений за московской когортой больных ранним артритом в рамках программы РАДИКАЛ) / Д.Е. Каратеев, Е.Л. Лучихина, Л.Н. Тюрина, H.A. Чемерис, Е.Ю. Погожева, Г.В. Лукина, А.Ю. Потанин, H.A. Шостак, K.M. Коган, Н.В. Демидова, К.А. Ка-сумова, Е.С. Позднякова, Е.В. Федоренко, E.H. Александрова, A.A. Новиков, A.B. Смирнов, Е.Л. Насонов // Терапевтический архив. - 2008. - т. 80. - №5. -С. 8-13.

3. Антицитруллиновые антитела и данные магнито-резонансной томографии суставов кисти у больных ранним артритом / Д.Е. Каратеев, E.H. Александрова, Н.В. Демидова, Е.Л. Лучихина, A.A. Новиков, Е.Ю. Погожева, И.Э. Рапопорт, A.B. Смирнов, Е.Л. Насонов // Терапевтический архив. - 2008. - т. 80.-№10.-С. 72-77.

4. Инновационные методы диагностики больных ранним ревматоидным артритом / И.Э. Рапопорт, Е.Ю. Погожева, E.H. Александрова, A.A. Новиков, Е.Л. Лучихина // Научно-практическая ревматология. IV Всероссийская конференция «Инновационные технологии в медицине». Тезисы. - Нижний Новгород. - 2008. - С. 36.

5. Прогностическое значение ревматоидного фактора (РФ) и антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) при раннем ревматоидном и недифференцированном артрите / Е.Л. Лучихина, Е.Ю. Погожева, Н.В. Демидова, A.A. Новиков, Д.Е. Каратеев, Г. Тогизбаев // Материалы шестого международного научно-практического конгресса «Человек в экстремальных условиях: человеческий фактор и профессиональное здоровье». - Москва.-2008.-С. 313.

6. High levels of anti-citrulline antibodies and C-reactive protein are associated with severe erosive processes in hand joints according to the data of magnetic reso-

nance imaging in patients with early rheumatoid arthritis / D.E. Karateev, E.N. Alexandrova, E.L. Luchikhina, N.V. Demidova, A.A. Novikov, E.Y. Pogozheva, I.E. Rappoport, A.V Smirnov, E.L Nasonov // EULAR Congress. - Paris. - 2008. -ABO 199.

7. MRI of hands and anti-cyclic citrullinated peptide antibodies / I.Rapoport, E.Y. Pogozheva, A.V. Smirnov, E.N. Alexandrova, A.A. Novikov, E.L. Luchikhina, D.E. Karateev, E.L. Nasonov // EULAR Congress. - Paris. - 2008. - AB0998.

8. Перспективы применения магнитно-резонансной томографии для оценки активности ревматоидного артрита на ранней стадии /Погожева Е.Ю // Научно-практическая ревматология. Конкурс молодых ученых. - 2009. - №1. С. 24-30.

9. Ультразвуковая томография крупных суставов при раннем ревматоидном артрите / Е.Ю. Погожева, Д.Е. Каратеев, Э.С. Мач // Научно-практическая ревматология. 5 съезд ревматологов России. Тезисы. - Москва. - 2009. - С.

ПОГОЖЕВА Елена Юрьевна

КЛИНИКО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА НА РАННЕЙ СТАДИИ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 26.10.2009. Бумага «БуегоСору». Ризография. Тираж 100 экз. Зак. 849

Отпечатано на УМТ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН г. Москва, Каширское шоссе, д. 24

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Ревматоидный артрит (РА) является одной из наиболее актуальных проблем современной ревматологии, что объясняется его социальной значимостью. Заболевание поражает лиц преимущественно трудоспособного возраста и, несмотря на последние достижения в терапии, РА имеет тенденцию к дальнейшему прогрессированию, приводящему к снижению качества жизни и частой инвалидизации пациентов [11,20]. Распространенность РА весьма велика и составляет 0,61% взрослого населения. Заболевание встречается повсеместно, во всех возрастных группах вне зависимости от расовой и этнической принадлежности. По данным официальной статистики Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации в 2006 году было зарегистрировано более 286 тысяч взрослых пациентов с РА [17].

Известно, что наиболее агрессивное течение РА наблюдается именно в первые несколько лет от начала заболевания. По данным биопсии синовиальной оболочки суставов, признаки активного воспалительного процесса выявляются уже в самом начале болезни, часто даже в клинически не пораженных суставах [6,19].

Выявлено, что в большинстве случаев (75%) эрозии появляются в первые два года от начала заболевания [135]. Прогрессирование костной деструкции приводит к необратимой потере функции суставов и снижению качества жизни пациентов. При этом показано, что предотвращение структурных повреждений на ранних стадиях заболевания способствует сохранению функциональной активности пациентов и улучшает отдаленный прогноз [53]. Однако промежуток времени, в течение которого активная противовоспалительная терапия может эффективно затормозить прогрессирование поражения суставов, очень короткий и иногда составляет всего несколько месяцев от начала заболевания [82]. Таким образом, стратегия современного лечения РА заключается в как можно более раннем назначении адекватной базисной противовоспалительной терапии (БПВП).

В последние несколько лет все более широко внедряется в клиническую практику терапия биологическими агентами, способная в короткий срок купировать воспалительный процесс и модифицировать структуру сустава. При этом возникает необходимость разработки объективных методов оценки активности ревматоидного процесса и ранних прогностических признаков развития и прогрессирования деструктивных изменений в суставах, позволяющих выявить пациентов, действительно нуждающихся в агрессивном и дорогостоящем лечении.

В настоящее время в широкой клинической практике оценка воспалительной активности РА базируется на учете клинических признаков (числа болезненных и припухших суставов, субъективной оценки боли и общего состояния здоровья пациента), лабораторных показателей, таких как скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и С-реактивный белок (СРБ), а также данных стандартной рентгенографии кистей и дистальных отделов стоп.

Данные, полученные в последние годы, показали преимущество магнитно-резонансной томографии (МРТ) перед стандартным клиническим и рентгенологическим обследованием в отношении идентификации воспалительного и деструктивного процесса в суставах при РА. По результатам многочисленных исследований, в самом начале заболевания при помощи рентгенографии можно выявить лишь 10-15% эрозий, видимых при МРТ [63,64,77,86,99,113,116]. Отек костной ткани, приводящий к появлению эрозий, определяется с помощью МРТ уже через 4 недели после появления первых симптомов заболевания [98]. В исследовании McQueen F.M. и соавт. было показано, что общий счет эрозий по данным МРТ является неблагоприятным прогностическим признаком рентгенологического прогрессирования, а при учете таких MPT симптомов, как синовит и отек костного мозга, прогностическое значение данного исследования увеличивается до 86% [100].

Ультразвуковой метод (УЗИ) диагностики в настоящее время не потерял своей актуальности. УЗИ также выявляет эрозии до того, как они визуализируются при рентгенологическом исследовании [161]. При этом ультразвуковой метод имеет некоторые преимущества, такие, как визуализация практически всех суставных структур в режиме реального времени, отсутствие лучевой нагрузки, обеспечивающее безопасность исследования для врача и пациента, непродолжительность процедуры и минимальный дискомфорт для больного при ее проведении, а так же экономическая доступность метода. Однако прогностическая значимость УЗИ при РА пока твердо не установлена из-за отсутствия стандартизованного протокола исследования, но динамическое исследование — увеличение или уменьшение количества эрозий, воспаления необходимо учитывать для оценки эффективности проводимого лечения и, возможно, прогноза заболевания в целом.

Таким образом, объективная оценка активности заболевания и своевременное выявление деструктивных изменений в суставах, а также возможность ранней терапии являются на сегодняшний день одними из наиболее актуальных направлений в исследованиях, посвященных РА.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить особенности симптоматики поражения суставов у больных ранним ревматоидным артритом (РА) и взаимосвязь клинической картины заболевания с данными инструментальных методов исследования.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Дать развернутую характеристику развития клинической симптоматики у больных ранним РА, включая оценку поражения отдельных групп суставов.

2. Сопоставить клиническую симптоматику раннего РА с данными инструментального исследования суставов (рентгенография, магнитно-резонансная томография и ультразвуковое исследование).

3. Провести корреляционный анализ данных инструментального исследования и иммунологических параметров у больных ранним РА.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Дана подробная характеристика развития клинической симптоматики у пациентов с ранним РА, включая частоту встречаемости диагностических критериев РА и оценку поражения отдельных групп суставов. На большой группе пациентов проведено детальное изучение вариантов дебюта заболевания.

Доказано, что общепринятые клинико-лабораторные и инструментальные методы не всегда позволяют в полной мере оценить активность и тяжесть РА на ранней стадии.

Впервые в России продемонстрировано, что применения магнитно-резонансной томографии суставов кистей и артросонографии крупных суставов в сочетании с определением иммунологических маркеров (СРБ, РФ, АЦЦП) у больных ранним РА, позволяет более точно определить степень активности заболевания и выявить группу наиболее тяжелых больных с неблагоприятным прогнозом.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

1. Показано, что наиболее распространен постепенный вариант начала раннего РА, для которого характерно раннее поражение суставов запястий, что делает в ряде случаев недостаточно информативной клиническую оценку наличия синовита.

2. При раннем РА обоснована необходимость проведения МРТ кистей с целью уточнения диагноза и выявления ранних структурных изменений в суставах.

3. Показано, что проведение УЗИ крупных суставов при раннем РА может быть рекомендовано в рамках комплексного обследования пациентов с целью уточнения тяжести состояния больного (раннее выявление воспалительных изменений и структурных повреждений), наиболее информативно УЗИ тазобедренных и коленных суставов.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. В первые месяцы заболевания у больных ранним РА наиболее характерным клиническим проявлением является развитие синовита суставов запястий.

2. Инструментальные методы исследования - МРТ кистей и УЗИ крупных суставов - позволяют выявить субклинически протекающий синовит во внешне неизмененных суставах.

3. Количественная оценка выраженности синовита, выявляемого при МРТ кистей, лучше коррелирует с лабораторными признаками активности РА, чем стандартная клиническая оценка поражения суставов (число припухших и болезненных суставов).

4. Применение инструментальных методов исследования позволяет верифицировать ранние структурные изменения в суставах, что в сочетании с определением иммунологических маркеров (СРБ, РФ, АЦЦП) может быть полезно для выявления группы больных ранним РА с неблагоприятным прогнозом.

СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением клинической характеристики пациентов, используемых методов исследования, собственных результатов исследования, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 20 отечественных и 147 зарубежных источников.

ВЫВОДЫ

1. На основании детального изучения анамнеза и клинической картины заболевания 120 пациентов с ранним РА, длительность которого на момент 1-го обследования составляла 6,0±3,4 месяцев, установлено, что характерным вариантом его дебюта (70,8%) является постепенное начало с ранним поражением суставов запястий. При этом у 25% больных первыми симптомами были только артралгии, что требовало верификации структурных изменений в суставах инструментальными методами.

2. Частота выявления при рентгенологическом исследовании эрозий в костях кистей и стоп не соответствовала клиническим симптомам воспаления: в припухших и не припухших пястнофаланговых суставах эрозии определялись у 7,2% и 4,3% пациентов (р=1.0), в суставах запястий - у 16,8% и 5,5%, соответственно (р=0,30), в суставах стоп - у 12,3% и 14,7% пациентов (р=0,79), что свидетельствует о важной роли субклинически протекающего синовита, в процессе формирования ранней деструкции суставов.

3. По сравнению со стандартной рентгенографией МРТ кистей является более чувствительным методом диагностики структурных повреждений хряща и костной ткани при раннем РА: эрозии в костях кистей при МРТ обнаружены у 67,3% пациентов, тогда как при стандартной рентгенографии кистей и дистальных отделов стоп только у 21,7% больных (р=0,001).

4. МРТ кистей была наиболее информативной в отношении структурных изменений в области запястий и позволяла выявить субклинически протекающий синовит, эрозивные изменения и отек костного мозга в лучезапястных и межзапястных суставах соответственно у 21,8%, 53,6% и 45,5% больных, в то время как в пястнофаланговых суставах — только у 8,2%, 40% и 19,1% пациентов.

5. Наблюдавшаяся достоверная взаимосвязь показателей воспалительной активности заболевания (СОЭ и уровень СРБ в сыворотке крови) с общим счетом синовита по данным МРТ (р=0,001) была значительно более выражена, чем с клинической оценкой поражения суставов кистей (р=0,14 и 0,08 соответственно).

6. Применение УЗИ позволило диагностировать субклинически протекающий синовит тазобедренных суставов у 37,8% больных, коленных — у 20%, плечевых - у 10,6%, голеностопных — у 3,4%. Деструктивные изменения плечевых и коленных суставов выявлялись с одинаковой частотой (у 4,1% и 5,0% больных).

7. У пациентов (30,4%) с высоким уровнем СРБ в сыворотке крови (>10 мг/л) и позитивных по РФ и АЦЦП, активность РА по индексу DAS28, функциональные нарушения по индексу HAQ, а также структурные изменения в суставах кистей по данным МРТ были достоверно более выраженными (р<0,05), чем у больных без сочетания этих признаков. Подобное сочетание позволяет выделить группу пациентов с более тяжелым вариантом течения РА на ранней стадии заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для своевременной диагностики дорентгенологических структурных изменений в суставах у больных с ранним РА, рекомендуется проведение МРТ кистей.

2. УЗИ крупных суставов, в первую очередь, тазобедренных и коленных, рекомендуется проводить для выявления в них воспалительных и структурных повреждений и объективной оценки тяжести состояния больного при раннем РА.

3. С целью выявления наиболее тяжелых вариантов течения раннего РА, нуждающихся в агрессивной терапии, показано проведение комплексного обследования, включающего определение иммунологических показателей (РФ, АЦЦП, СРБ), а также современные инструментальные методы исследования -МРТ и УЗИ суставов.