Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Клинико-иммунологическое обоснование применения циклоферона в комплексном лечени больных хроническим миелолейкозом
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.29
Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-иммунологическое обоснование применения циклоферона в комплексном лечени больных хроническим миелолейкозом
На правах рукописи
ХАНОВА Майя Евгеньевна
КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ЦИКЛОФЕРОНА В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ
14.00.29 - гематология и переливание крови
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
УФА, 2005
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Башкирском государственном медицинском университете" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Бакиров Ахат Бареевич. Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Булычева Татьяна Ивановна доктор медицинских наук, Сафуанова Гузяль Шагбановна
Ведущая организация:
Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф.Владимирского
Защита состоится "_"_2005г. в_часов
на заседании диссертационного совета К.208.006.01 в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Башкирском государственном медицинском университете" МЗ и СР РФ по адресу: 450000, Уфа-центр, ул. Ленина, 3.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Башкирском государственном медицинском университете" МЗ и СР РФ Автореферат разослан "_"_2004г.
Ученый секретарь диссертационного совета
И.Р.Рахматуллина
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования.
Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - гематологическое заболевание, где имеет место несостоятельность иммунной системы. Известно, что цитостатическая терапия, являясь методом паллиативного лечения, еще в большей степени усугубляет имму-нодепрессию и повышает риск инфекционных осложнений.
Результаты исследований показали, что в структуре инфекционных осложнений преобладают заболевания бактериальной природы (Гусева С. А., 1993). Основным методом лечения этих осложнений является антибиотшсотерапия. Несмотря на эффективность указанных препаратов в отношении инфекционного процесса, выявлены недостатки при их применении - угнетение антителообразования и фагоцитоза (Ьа£аБ1
Поэтому поиск новых эффективных методов профилактики и лечения инфекци-онпо-воспалительных осложнений при хроническом миелолейкозе, остается насущной проблемой современной гематологии.
В последние годы в медицинской практике появились работы, в которых изучено влияние на клиническое проявление и состояние иммунного статуса больных с хроническими миело - и лимфопролиферативными заболеваниями комбинированной терапии с включением отдельных иммуномоделирующих препаратов (Бакиров А.Б., Ковалева Л.Г., 1995; Баталова Д.Р., 1996; Гайсарова Г.А., 1998; Гаврилова И.Е., 1993; Ги-маева З.Ф., 2000; Камалетдинов Н.Р., 1998; Абдулкадыров K.M., Удальева В.Ю. и со-авт., 2000).
При том, что вторичный иммунодефицит часто протекает с выраженными расстройствами интерферонового статуса, а общепринятые схемы иммунокорригирую-щей терапии обнаруживают невысокую эффективность, объектом все большего внимания становятся новые классы препаратов - индукторов эндогенного интерферона (Дидковский H.A., Коваленко A.JI. с соавт., 2000). Использование их позволяет уменьшить лекарственную нагрузку и ее токсический эффект, а также преодолеть развитие резистентности (Аспель Ю.В., Сизова Н.В. с соавт., 1999).
Н., 1984).
Ж
РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА ^¿¡•Петербург
ам\рк
Одним из наиболее перспективных в этом плане препаратов является циклофе-рон, обладающий противовирусной, иммуномодулирующей, противовоспалительной, антипролиферативной активностью.
Показано стимулирующее действие циклоферона на состояние Т-клеточного иммунитета, функциональной активности нейтрофилов, нормализацию клинико-иммунологических показателей при ряде онкологических заболеваний, ВИЧ-инфекции, вирусном гепатите, хроническом лимфолейкозе (Корнилов Н., Новоселов К., 2002; Лесная И., Баранова И. и соавт., 2000; Соколов Г., Соколовский Е., Тотолян А., 2000; Гимаева З.Ф., 2000).
Учитывая наличие при ХМЛ комбинированного иммунодефицита, с преимущественным подавлением Т-клеточного иммунитета и фагоцитоза, нами впервые проведено исследование по применению циклоферона у больных хроническим миелолейко-зом, что представляется весьма актуальным и необходимым для клинической практики.
Цель исследования.
Целью исследования является изучение клинико-иммунологической эффективности циклоферона в комплексном лечении больных хроническим миелолейкозом, выяснения его влияния на основные показатели иммунной системы в процессе проведения цитостатической терапии и развития инфекционно-воспалительных осложнений.
Задачи:
1. Изучить показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных хроническим миелолейкозом в зависимости от стадии заболевания и проводимой цитостатической терапии.
2. Изучить клиническую эффективность циклоферона в комплексном лечении у больных хроническим миелолейкозом с инфекционно-воспалительными осложнениями.
3. Оценить состояние иммунного статуса у больных хроническим миелолейкозом в процессе лечения циклофероном на фоне цитостатической терапии.
4. Разработать рекомендации по практическому применению циклоферона в комплексном лечении больных хроническим миелолейкозом.
Научная новизна работы.
Заключается в клинико-иммунологическом обосновании эффективности иммуно-модулятора циклоферона в комплекс лечебных мероприятий у больных хроническим миелолейкозом с целью профилактики и лечения инфекционно-воспалительных осложнений на фоне химиотерапии. Впервые показано влияние циклоферона на клинические проявления болезни, динамику показателей гуморального и клеточного иммунитета при комбинированном лечении с противолейкозными препаратами.
Практическая значимость.
В результате клинико-иммунологических исследований у больных хроническим миелолейкозом показано развитие иммунной недостаточности комбинированного характера. Обоснована целесообразность включения циклоферона в комплекс лечебных мероприятий у больных хроническим миелолейкозом на фоне цитостатической терапии. Разработана схема иммунокорригирующей терапии циклофероном больных хроническим миелолейкозом.
Внедрение в практику.
Разработанная схема лечения циклофероном больных хроническим миелолейкозом внедрена в работу гематологического отделения Республиканской клинической больницы им. Г.Г.Куватова, городской клинической больницы №13. Материалы исследования внедрены в педагогический процесс на кафедре терапии Института последипломного образования Башкирского государственного медицинского университета.
Апробация работы.
Основные положения диссертации доложены на III съезде иммунологов и аллергологов СНГ (Сочи, 2000), на проблемной комиссии «Внутренние болезни» Башкирского государственного медицинского университета (Уфа, 2000), межкафедральной
конференции с участием кафедры терапии института последипломного образования и кафедры клинической токсикологии и профессиональных заболеваний с курсом ИГТО БГМУ (Уфа, 2004).
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Развитие хронического миелолейкоза и применение цитостатической терапии способствует формированию иммунной недостаточности комбинированного характера.
2. Развитие иммунной недостаточности при лечении хронического миелолейкоза требует применения препаратов, обладающих иммунокорригирующим действием.
3. Применение циклоферона в комплексной терапии больных хроническим мие-лолейкозом оказывает стимулирующее действие на состояние клеточного иммунитета и фагоцитарную активность нейтрофилов.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста, иллюстрирована таблицами, рисунками. Состоит из введения, 4-х глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы,
Список литературы содержит 201 источника, из них 121 отечественных и 80 иностранных авторов.
Работа выполнена на кафедре терапии Института последипломного образования (зав. кафедрой, д.м.н., профессор Бакиров А.Б.) Башкирского государственного университета (ректор, д.м.н., профессор Тимсрбулатов В.М.), в гематологическом отделении Республиканской клинической больницы им. Г.Г.Куватова (главный врач Мурта-зин З.Я.).
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования.
Для осуществления поставленных задач нами обследовано 100 больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ). Среди обследованных пациентов женщины составили 46 человек (46%), мужчины - 54 (54%). Возраст обследованных составлял от 18 до 80 лет, средний возраст - 51±1,66 лет, длительность заболевания колебалась от 1 года до 10 лет. Все больные находились на стационарном лечении в гематологическом отделении Республиканской клинической больницы им. Г.Г.Куватова.
Диагноз заболевания установлен на основании клинической картины заболевания, анализа периферической крови, изучения стернального пунктата.
Развернутая доброкачественная (моноклоновая) стадия ХМЛ установлена у 60 больных (60%), терминальная злокачественная или поликлоновая стадия заболевания, включая фазу «бластного криза», выявлена у 40 больных (40%). Контрольную группу составили 30 практически здоровых лиц.
Для лечения больных хроническим миелолейкозом в качестве монотерапии использовали препарат - миелосан, в дозе от 4мг до 12мг в сутки, в зависимости от изменений лейкоформулы. При назначении миелосана больным с высоким лейкоцитозом одновременно применяли аллопуринол в дозах 600-800мг в сутки.
Полихимиотерапию проводили в фазе бластного криза по схеме «7+3» - сочетание антрациклинов (рубомицин по 45мг/м2 в сутки 3 дня и цитозар по 100мг/м2 2 раза в сутки с интервалом в 12 часов 7 дней).
С целью иммупокоррекции на фоне противолейкозной терапии применяли цик-лоферон (ТЧ-(1-дезокси <1-глюцитол-1- М-метиламмоний-10-метил-карбоксилат акри-дона), (регистрационный номер - 95/211/5), принадлежащий к классу акридононов, к группе низкомолекулярных синтетических индукторов интерферона (Ершов Ф.И., Коваленко А.Л., 1999) производимый научно-технологической фирмой «Полисан», Санкт-Петербург, по 0,25г внутримышечно через день, на курс лечения 2,5г. Изучение эффективности препарата проводилось на 2 группах больных, аналогичных по возрасту, стадии заболевания, клинико-гематологическим проявлениям и одинаковой
базовой терапии. Первая группа больных получала дополнительно циклоферон, вторая группа - без него.
В качестве критериев оценки эффективности терапии у больных XMJ1 использовались понятия: полная ремиссия, частичная ремиссия и отсутствие эффекта.
-Полная ремиссия характеризовалась отсутствием признаков и симптомов заболевания, спленомегалии, число лейкоцитов не превышает 9x109/л, полная нормализация лейкоцитарной формулы.
-при частичной ремиссии уровень лейкоцитов менее 20x109/л, отмечается перси-стирующая спленомегалия.
-Отсутствие ремиссии характеризуется лейкоцитозом более 20x10% и/или наличием спленомегалии.
Иммунологическое обследование больных до и после лечения включало в себя:
- количественное определение Т-лимфоцитов методов спонтанного разеткообра-зования с эритроцитами барана (Е-РОК). Процентное содержание популяций и субпопуляций лимфоцитов методом непрямого иммунофенотипирования с использованием моноклональных антител серии ИКО (ИКО-90, ИКО-86, ИКО-31) к антигенам СДЗ, СД4, СД8 (Пинчук В.Г. и соавт.,1990/ предприятие по производству бактериальных препаратов, г. Нижний Новгород).
-Количественное определение Т-активных лимфоцитов проводилось методом спонтанного розеткообразования с эритроцитами барана ЕА-РОК) в присутствии те-лячей эмбриональной сыворотки (Меньшиков В.В. и др., 1987);
- Тестирование субпопуляций В-клеток с помощью моноклональных антител серии ИКО (ИКО-91, ИКО-1) к антигенам СД22, HLA-DR (Пинчук В.Г. и соавт., 1990);
- Исследование фагоцитарной активности лейкоцитов (Шишкин В.Л., Сперанский В.В. и соавт., 1987) и их функции в тесте восстановления нитросинего тетразолия (Ло-гинский В .Е., Короткий В.В., 1978; Нагаев Б.С., 1983);
- Исследование гуморального звена системы иммунитета включало количественное определение иммуноглобулинов класса G,A,M в сыворотке крови методом радиальной иммунодиффузии в геле (Mancini G- et al., 1965);
-Определение комплементарной активности сыворотки крови по 50% гемолизу эритроцитов барана (Меньшиков В.В. и др., 1987);
Статистическая обработка полученных данных выполнялась с помощью компьютерной программы Excel 5,0 с использованием стационарных методов вариационной статистики, вычисления t - критерия Стьюдента для оценки достоверности различия при парных изменениях показателей. Результаты представлены в виде М±т, различие считалось достоверным при р<0,05, р<0,01, р<0,001.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Были изучены иммунологические показатели у 74 больных хроническим миело-лейкозом (XMJI), не болеющих в течение последних трех месяцев инфекционно-воспалительными осложнениями, в зависимости от стадии основного заболевания. У 53 (71,6%) из них установлена развернутая стадия заболевания, у 21 (28,4%) больных - терминальная стадия заболевания.
Как видно из данных таблицы 1 у больных хроническим миелолейкозом отмечался Т-зависимый иммунодефицит уже в развернутой стадии заболевания: отмечалось снижение относительного количества общих Т-лимфоцитов по сравнению с показателями здоровых лиц (33,2±1,4% и 18,4±1,2%, р<0,001). Иммунофенотипический анализ показал, что по мере прогрессирования заболевания содержание СДЗ+-клеток достоверно снижалось в развернутую и в терминальную стадии (30,4±2,32% и 19,5±2,54, у здоровых - 64,8±2,65, р<0,001). Абсолютные значения были также достоверно снижены по сравнению с контрольной группой (р<0,001).
Слабое включение Т-лимфоцитов в иммунный ответ привело к снижению Т-хелперов (СД4+) и Т-супрессоров (СД8+), что прослеживалось в обеих стадиях заболевания (р<0,001).
Несмотря на одновременное снижение лимфоцитов, выполняющих Т-хелперную и Т-супрессорную функции, соотношение СД4+/СД8+ оставалось <1, что достоверно отличалось от показателей контрольной группы (р<0,001).
Таблица 1
Показатели иммуии1е!а у больных хроническим миелолейкозом до начала химиотерапии
Показатель Здоровые лица (п=30) Развернутая стадия ХМЛ (п=53) Терминальная стадия ХМЛ (п=21)
СБЗ+,% 64,8±2,65 30,4±2,32*** 19,5±2,54***
СБ4+,% 41 ¿±1,7 12,6±1,23*** 8,3±1,05***
СБ8+,% 23,5±2,6 17,8±0,52* 11,2±2,06***
СБ4/СВ8 1,75±0,06 0,7±0,02*** 0,7±0,04***
СО 16+,% 15,4±0,9 8,9±1,68** 4,1±0,23***
С022+,% 11,3±0,95 5,4±1,42** 6,9±0,75**
НЬА-БК,% 20,1±1,03 10,4±2,21*** 5,4±0,1***
Фагоцитоз:Гс 52,7±3,12 22,3±1,89*** 19,3±2,56***
Комплемент Сн50 72,0±1,6 62,2±1,8*** 71,9±4,3
18С(г/л) 16,6±0,8 12,6±иЗ* 10,5±1,67**
^А(г/л) 3,0±0,5 2,04±0,12 1,78±0,16*
1йМ(г/л) 2,0±0,3 1,87±0,23 2,12±0,78
ЦИК (ед) 46,5±4,58 42,2±4,67 53,4±3,64
Примечание: * - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001 (достоверные различия по отношению к показателям здоровых лиц).
Прогрессирование заболевания сопровождалось снижением активации естественных киллеров в крови - СД16+-клеток (15,4±0,9% и 4,1±0,23%, р<0,001). (табл.1)
Наблюдается статистически достоверное различие относительного количества В-лимфоцитов, в зависимости от стадии заболевания (в развернутой стадии - 4,211,83%
и 12,4±2,3% в контрольной группе, р<0,05; в терминальной стадии - 6,2±1,04% и 12,4±2,3%, р<0,05).
Изучение неспецифической резистентности у больных ХМЛ, выявило угнетение фагоцитарной активности нейтрофилов по мере усугубления заболевания (22,3± 1,89% в моноклоновой стадии и 19,3±2,56% - в поликлоновой, в контрольной группе 52,7±3,12%, р<0,001). НСТ-тест, характеризующий метаболическую активность нейтрофилов, также имел тенденцию к снижению, по сравнению с контрольной группой, (4,05*0,92 и 12,2±1,0; р<0,001).
Исследование гуморального звена иммунитета выявило снижение концентрации сывороточных иммуноглобулинов в (12,6±1,23г/л - в развернутой стадии и 10,5±1,67г/л - в терминальной стадии, в контрольной группе 16,6+0,8г/л, р<0,01) и А (1,78±0,16 в терминальной стадии и у здоровых лиц - 3,0±0,5, р<0,05) по мере про-грессирования заболевания. Уровень 1цМ был близок к показателям здоровых лиц (р>0,05).
Таким образом, у больных хроническим миелолейкозом до начала цитостатиче-ской терапии имеет место Т-зависимый иммунодефицит, проявляющийся снижением содержания Т-общих и Т-хелпсрных лимфоцитов, нарушением соотношения иммуно-регуляторных лимфоцитов за счет преимущественного увеличения супрессорных фракций клеток,степень указанных изменений нарастает по мере прогрессирования заболевания. Исследование гуморального звена иммунитета показало снижение содержания В-лимфоцитов, снижение концентрации 1§А и подавление литической активности комплемента. У больных ХМЛ обнаружены нарушения фагоцитарной активности нейтрофилов, которые проявлялись снижением содержания Рс-клеток.
Изучение показателей иммунного статуса у 35 больных хроническим миелолейкозом на фоне цитостатической терапии представлены в таблице 2. Наблюдалось снижение относительного количества общих Т-лимфоцитов (в развернутую стадию -13,4±2,45% и 9,7±1,24%, р>0,05; в терминальную - 9,9±4,5% и 7,9±0,9%, р>0,05). Абсолютное число этих клеток оказалось также снижено.
Таблица 2
Показатели иммунитета у больных хроническим миелолейкозом после химиотерапии
Показатель Развернутая стадия Терминальная стадия
До химиотерапии (п=40) После химиотерапии (п=20) До химиотерапии (п=20) После химиотерапии (п=15)
СБЗ+: % Абс. 32,5±4,05 0,7±0,16 14,2±2,46*** 0,6±0,25 15,2*3,3 0,2±0,13 6,4*1,56* 0,2±0,05
СБ4+: % Абс 15,3*2,41 0,93±0,04 6,9±2,35** 0,42±0,05*** 7,6*1,32 0,9*0,03 2,0*0,56*** 0,31*0,08***
С08+:% Абс 17,2*1,28 0,38±0,1 7,3*1,45** 0,2±0,04 7,6±1,56 0,18±0,02 5,4*0,5* 0,09*0,01
СП4/С08 0,89±0,04 0,94±0,01 1,0±0,05 0,37*0,03***
СБ16+: % Абс 9,8±1,02 0,18±0,04 5,4*0,26** 0,1±0,02 3,4±0,2 0,09±0,02 2,8±0,15* 0,04*0,01
СВ22+: % Абс 9,3±2,74 0,69±0,18 5,8±1,48 0,24*0,09* 3,8*0,51 0,09±0,03 3,2*0,98 0,08*0,04
НЬА-1Ж% Абс 18,6±3,01 0,39±0,03 12,8*2,23 0,4±0,12 14,5±2,43 0,62±0,13 9,5±2,34 0,3*0,01*
Фагоцитоз:Рс 30,1±2,84 5,5±0,42 22,3±1,89* 4,8±0,75 19,3±2,56 4,4±0,1 10,2*1,54** 3,2*0,1***
(г/л) 12,5±2,6 9,6±0,5 8,3±1,7 5,9*0,4
JgA(г/л) 2,2±0,15 1,з±о,з* 1,36±0,3 1,56*0,2
1{»М(г/л) 1,8±0,25 1,5±0,46 1,1±0,26 0,54*0,1*
ЦИК (ед) 48,3±5,23 59,5±4,28 54,7±3,64 57,4*3,56
Примечание: * - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001 (достоверные различия по отношению к показателям до проведения химиотерапии).
Обнаружено заметное снижение уровня относительного и абсолютного количества СДЗ+-клеток в обеих фазах заболевания (развернутая стадия - 32,5±4,05% и 14,2±2,46%, р<0,001; 0,7±0,16-10% и 0,6±0,2510%, р<0,01; терминальная стадия -15,2±3,3% и 6,4±1,56%, р<0,05). Отмечалось уменьшение содержания Т-хелперов (СД4+-клетки) 15,3±2,41% и 6,9±2,35%, р<0,01; 7,6±1,32% и 2,0±0,56%, р<0,01 соответственно стадиям заболевания.
После проведения цитостатической терапии у больных ХМЛ отмечено достоверное уменьшение относительного количества СД8+-клеюк в 1,5 раза как в развернутую, так и в терминальную стадии заболевания (р<0,01).
Сохраняется депрессия натуральных киллеров (СД16+) в обеих стадиях заболевания и составляют 9,8±2,74% и 5,4±0,26%, р<0,01 - в моноклоновую фазу; 3,4±0,2% и 2,8±0,15%, р<0,05 - в поликлоновую стадию.
Проводимая цитостатическая терапия оказала угнетающее действие и на фагоцитарную активность нейтрофилов (30,1±2,84% и 22,3± 1,89%, р<0,05; 19,3±2,56% и 10,2±1,54%, р<0,01, соответственно стадиям заболевания). Достоверное снижение уровня НСТ-теста наблюдалось в развернутую стадию (6,9±0,73 и 4,05±0,92, р<0,05). Уровень комплемента после лечения был достоверно снижен в терминальную стадию (58,4±3,23 и 46,1±2,12, р<0,01).
При изучении гуморального звена иммунитета в доброкачественной стадии ХМЛ после лечения, сохраняется достоверное снижение уровня (2,2±0,15 и 1,3±0,3, р<0,05) и снижение уровня IgM в терминальную стадию (1,1 ±0,26 и 0,54±0,1, р<0,05). Показатели ЦИК в обеих группах достоверно не изменены (р>0,05).
Таким образом, проведенные исследования у больных ХМЛ, выявили нарушения иммунологической реактивности, которые нарастают по мере прогрессирования заболевания и проводимая цитостатическая терапия способствует усугублению уже имеющихся нарушений, что согласуется с данными Моисеева С.И., Абдулкадырова К.М. и соавт. (1999).
Основанием для назначения циклоферона было наличие стойкого иммунодефи-цитного состояния у больных ХМЛ и усугубление уже имеющихся нарушений применением противолейкозной терапии.
В связи с этим целью нашего исследования явилось изучение эффективности иммунокорригирующей терапии циклофероном у 40 больных хроническим миело-лейкозом, выяснение влияния препарата на основные показатели иммунитета в процессе развития заболевания и применения цитостатической терапии.
Применение циклоферона в комплексном лечении 20 больпых хроническим мислолейкозом в развернутой стадии на фоне химиотерапии миелосаном показало, что препарат хорошо переносится, сочетается с патогенетической терапией, не имеет побочных эффектов и аллергических реакций.
Частичная ремиссия достигнута у 11 (55%) больных, клиническое улучшение у 18 (90%) больных, которое сопровождалось более быстрым разрешением проявлений симптомов интоксикации, укорочением лихорадочного периода, уменьшением размеров печени и селезенки.
Улучшение клинической картины сопровождалось положительной динамикой иммунологических показателей.
Отмечалось увеличение СДЗ+-клеток (до лечения циклофероном 14,2±2,46% и после лечения 51,8±1,28%, р<0,001); СД41-клеток (6,9±2,35% и 23,1±2,7%, р<0,001); СД8+-клеток (7,3±1,45% и 28,7±2,4%, р<0,001). (табл.3)
Прослеживается также достоверное повышение как процентного, так и абсолютного количества натуральных киллеров (СД16+), 5,4±0,26% и 18,6±2,2%, р<0,001; 0,1±0,02 109/л и 1,8±0,48-109/л, р<0,001.
Во II группе больных, которые получали циклоферон наблюдалась тенденция к снижению опухолевого клона Н1. А-01Н~клеток по сравнению с исходными цифрами (до лечения 12,8±2,23%, после лечения - 11,4±2,6%, р>0,05).
Включение циклоферона в лечение, привело к положительным сдвигам фагоцитарной активности нейтрофилов, наблюдается увеличение фагоцитоза по сравнению с исходным уровнем (22,3±1,89 и 36,5±3,5, р<0,01).
Отмечалась тенденция к росту концентрации сывороточных иммуноглобулинов в (9,6±0,5г/л и 14,9±5,3г/л, р>0,05). Уровень Т§А и ^М соответствовал показателям исходного уровня.
Таблица 3
Влияние циклоферона на показатели иммунитета больных хроническим миелолейкозом на фоне цитостатической терапии
Показатель Развернутая стадия Терминальная стадия
Химиотерапия (п=30) хнмиотерапия+ циклоферон (п=20) Химиотерапия (п=20) химиотерапия+ циклоферон (п=15)
СЭЗ+: % Абс. 14,2±2,46 0,б±0,25 51,8±33*** 4,7±1,19** 6,4±1,56 0,2±0,05 34,0±3,01*** 1,03±0,22**
СП4+: % Абс 6,9±2,35 0,42±0,05 23,1±2,7*** 3,4±0,84** 2,0±0,56 0,31±0,08 18,4±1,7*** 0,45±0,11
СЭ8+:% Абс 7,3±1,45 0,2±0,04 28,7±2,4*** 3,3±0,84** 5,4±0,5 0,09±0,01 15,6±2,91*** 0,57±0,13***
СИ4/СВ8 0,94±0,01 0,8±0,07 0,37±0,03 1,17±0,08***
СЙ16+: % Абс 5,4±0,26 0,1±0,02 18,6±2Д*** 1,8±0,48*** 2,8±0,15 0,04±0,01 9,42±0,91*** 0Д8±0,09
СБ22+: % Абс 5,8±1,48 0Д4±0,09 24,9±3,1*** 2,7±0,73** 3,2±0,98 0,08±0,04 9,9±1,5*** 0,32±0,07*
НЬЛ-БИГо Абс 12,8±2,23 0,4±0,12 11,4±2,6 3,5±0,8*** 9,5±2,34 0,3±0,01 20,8±1,7*** 0,89±0,2*
Фагоцитоз:Рс К 22,3±1,89 4,8±0,75 36,5±3,5** 5,3*0,34 10,2±1,54 3,2±0,1 35,0±3,4*** 5,99±0,6***
^С (г/л) 9,6±0,5 14,9±5,3 5,9±0,4 16,5±1,6***
^йА^/л) 1,3±0,3 2,2±0,9 1,56±0,2 3,2±0,51 *
^М(г/л) 1,5±0,46 1,2±0,5 0,54±0,1 0,96±0,12*
ЦИК(ед) 59,5±4,28 55,4±4,2 57,4±3,56 55,7±4,05
Примечание: * - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001 (достоверные различия по отно-
шению к показателям без лечения циклофероном).
При прогрессировании заболевания, в терминальной стадии, показатели клеточного и гуморального иммунитета после применения циклоферона оставались низкими по сравнению с исходными данными, но имело место увеличение процентного количества Т-лимфоцитов (СДЗ+) (6,4±1,56% 34,0±3,01%, р<0,001) и их субпопуляций (СД4+, СД8+-клеток) в отличие от показателей группы с применением мие-лосана. Также прослеживался рост относительного количества естественных киллеров (2,8±0,15% и 9,42±0,91%, р<0,001). Происходило увеличение фагоцитоза (10,2±1,54 и 35,0±3,4, р<0,001).
Показатели гуморального звена иммунитета свидетельствуют об увеличении основных классов иммуноглобулинов 0,А,М после проведения комбинированной терапии по сравнению с результатами цитостатической терапии - 5,9±0,4г/л и 16,5±1,6г/л, р<0,001; ^А - 1,56±0,2г/л и 3,2±0,51г/л, р<0,05; ^М - 0,54±0,1г/л и 0,96±0,12г/л, р<0,05).
В фазу бластного криза ХМЛ отмечено увеличение процентного содержания общего количества лимфоцитов (5,2-Ы,2% - до лечения и 13,0±8,8% после лечения, р>0,05). При изучении клеточного иммунитета обнаружено снижение процентного количества СДЗ+, СД4+, СД8+ , СД16+ от исходного уровня. Одновременно наблюдалось увеличение процентного числа СД22+(р>0,05) и МЬА ОЛ-антигена.
В неспецифическом звене иммунитета отмечено увеличение фагоцитоза после комбинированной терапии (23,1 ±4,56% и 34,312,4%, р<0,05). В показателях гуморального иммунитета наблюдалось стабильное снижение уровня IgA и ^М по сравнению с контролем, и повышение уровня по сравнению с теми же группами.
Таким образом, терапия циклофероном у больных ХМЛ способствовала увеличению Т-клеточного звена иммунитета и натуральных киллеров, функциональной активности нейтрофилов, что с большей достоверностью прослеживалось в начальных стадиях заболевания.
Проводился анализ эффективности применения циклоферона в комплексном лечении больных ХМЛ с инфекционными осложнениями. В структуре инфекционных осложнений рассматривались больные с обострением хронического бронхита. Сравнивались 2 группы больных ХМЛ, в терминальную стадию: 1-я группа больных
(п=15) дополнительно получала циклоферон, 2-я группа больных (п=10) получала традиционную химиотерапию.
Оценку эффективности применения циклоферона проводили по субъективному улучшению состояния больного, динамике клинической картины заболевания и гематологических показателей, по достижению ремиссии.
Использование циклоферона на фоне стандартной химиотерапии обеспечивало более благоприятное течение болезни, ускорило разрешение симптомов интоксикации, нормализации температуры в более ранние сроки, раньше наблюдалось исчезновение кашля и хрипов в легких, что позволило сократить сроки пребывания в стационаре (20,5±2,38 и 28,4±2,36, р<0,05). (табл.3)
Таблица 4
Динамика клинических симптомов у больных ХМЛ, получавших циклоферон
Показатели (дпи) Основная группа (п=15) Контрольная группа (п=10)
Слабость 9,1±1,4 15Д±2,3**
Потливость 7,2±1,4 10,1 ±1,4*
Кашель 11,5±1,3 16,7±2,1**
Изменения в легких 10,5±1,2 15,3±1,9**
Лихорадка 11,1±1,2 15,4±и**
Длительность пребывания в стационаре 20,5±2,38 28,4±236**
Примечание: * - р>0,05, ** - р<0,05, *** - р<0,01, **** - р<0,001 (достоверные различия по отношению к показателям без лечения циклофероном).
Улучшение общего состояния больных сопровождалось изменением иммунологических показателей. Общее количество лимфоцитов в процентном отношении увеличилось с 5,1±0,75% до 10,0±2,47%, р>0,05, абсолютное число оставалось неизмененным.
Отмечалось выраженное увеличение количества СДЗ+-клеток (22,0±2,67% и 42,4±4,64%, р<0,01). Показатели относительного количества Е-РОК, М-РОК были сниженными на фоне иммунокорригирующей терапии.
В гуморальном ответе наблюдалось повышение уровня (11,2±1,36 и 14,6±1,35г/л, р>0,05), уменьшение количества ЦИК (до лечения -74,4±1,87, после лечения - 67,6±4,82, р>0,05).
При изучении неспецифичсских факторов защиты прослеживалось увеличение фагоцитоза (23,1+2,18% и 41,9±5,96%, р<0,01).
Таким образом, использование циклоферона в комплексном лечении больных ХМЛ с инфекционными осложнениями на фоне химиотерапии ведет к улучшению клинико-гематологической картины заболевания, сокращению сроков пребывания в стационаре. А также к повышению общего количества лимфоцитов, зрелых Т-лимфоцитов, стимулирует антителообразование, уменьшает количество циркулирующих иммунных комплексов, увеличивает фагоцитоз, что способствует более быстрому разрешению инфекционных осложнений.
Для оценки стойкости положительных сдвигов в состоянии иммунитета, достигнутых после проведения иммунокоррекции циклофероном в сочетании с миелосаном, был проведен анализ клинико-иммунологических данных у 10 больных ХМЛ в отдаленные сроки.
Исследования показали, что положительное действие циклоферона заключалось в удлинении клинического эффекта проводимой комбинированной терапии, профилактике инфекционно-воспалительных осложнений, по сравнению с контрольной группой больных, получавших традиционное лечение. Благоприятное влияние на клиническую картину заболевания сопровождалось положительными сдвигами в иммунном статусе больных, получавших лечение циклофероном.
Терапия циклофероном у больных ХМЛ способствовало увеличению Т-клеточного звена, уровня фагоцитоза, а также повышению концентрации сывороточных иммуноглобулинов в и А.
Результаты исследований показали, что улучшение иммунологических показателей наблюдалось как по завершении курса иммунохимиотерапии, так и в течение 3-6 месяцев после комбинированного лечения.
Полученные данные позволяют заключить, что циклоферон может быть рекомендован для включения в комплексную терапию больных ХМЛ с целью профилак-
тики и лечения нарушений Т-клеточного звена иммунитета, активации фагоцитоза, для предотвращения и лечения инфекционно-воспалителытых осложнений, для стабилизации основного процесса.
выводы
Развитие хронического миелолейкоза и применение цитостатической терапии сопровождается формированием у больных иммунной недостаточности комбинированного характера.
Иммунная недостаточность у больных хроническим миелолейкозом характеризуется уменьшением содержания СОЗ+-, С04+-, СБ8+-, НЬА-ВЯ- клеток, подавлением фагоцитарной активности нейтрофилов, дисбалансом иммуноглобулинов. Степень указанных изменений нарастает по мере прогрессирования заболевания.
Применение циклоферона в комбинации с цитостатическими препаратами у больных хроническим миелолейкозом способствует сокращению сроков их лечения в стационаре, снижению частоты возникновения инфекционно-воспалительных осложнений.
Циклоферон в комплексной иммунохимиотерапии способствует увеличению количества СОЗ+, С04+, СБ16+-клеток, фагоцитарной активности нейтрофилов и содержания иммуноглобулинов классов Айв.
Клинико-иммунологическая эффективность циклоферона сохраняется в течение 3-4 месяцев после отмены препарата.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Клинико-иммунологические показатели больных хроническим миелолейкозом целесообразно использовать для оценки риска развития инфекционно-воспалительных осложнений и эффективное т проводимой терапии.
2. Для снижения иммуносупрессивного влияния цитостатической терапии у больных хроническим миелолейкозом лечение противолейкозными препаратами целесообразно сочетать с циклофероном в дозе 0,25мг внутримышечно через день, на курс лечения 2,5г.
3. Для профилактики инфекционно-воспалительных осложнений рекомендуется проводить повторные курсы терапии циклофероном через 3-4 месяца.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:
1. Ханова, М.Е. Иммунокорригирующее действие циклоферона у больных хроническим миелолейкозом / М.Е Ханова, А.Б. Бакиров, Д.Р. Вагапова // Тез. докл. III съезда иммунологов и аллергологов СНГ. - Сочи, 2000. - С. 26.
2. Применение оксиметацила при хроническом миелолейкозе / А.Б. Бакиров, Г.А. Гайсарова, Д.Х. Калимуллина, М.Е. Ханова // Тез. докл. III съезда иммунологов и аллергологов СНГ. - Сочи, 2000. - С. 25.
3. Иммунологическая характеристика больных хроническим миелолейкозом / М.Е. Ханова, А.Б. Бакиров, Д.Х. Калимуллина, Д.Р. Вагапова //Актуальные вопросы организации здравоохранения и практической медицины: сб. науч. работ Республиканской клинической больницы им. Г.Г. Куватова. - Уфа, 2000. - Ч. II. - С. 113114.
4. Циклоферон в комплексном лечении хронического миелолейкоза / М.Е. Ханова, А.Б. Бакиров, Д.Х. Калимуллина, Г.Л. Гайсарова // Здравоохр. Башкортостана. Спец. Выпуск. - 2002. - № 4. - С. 230-232.
5. Ханова, М.Е. Применение циклоферона в комплексном лечении больных хроническим миелолейкозом с инфекционными осложнениями. // Медицинская наука -2004 / М.Е. Ханова, А.Б. Бакиров // Тезисы докладов Республиканской научной конференции молодых ученых. - Уфа, 2004. - С. 160-161.
6. Ханова, М.Е. Хронический миелолейкоз (классификация, клиника, лечение): учебно-методическое пособие / М.Е. Ханова, А.Б. Бакиров. - Уфа, 2004. - 15 с.
7. Ханова, М.Е. Эффективность применения циклоферона в развернутой стадии хронического миелолейкоза / М.Е. Ханова // Гигиена производственной и окружающей среды, охрана здоровья рабочих в нефтегазодобывающей и нефтехимической промышленности: сб. науч. работ УФНИИ МТ ЭЧ. - Уфа, 2004. - Т. 23. -С. 241-244.
1
с
»
(
Подписано в печать 14.12.2004 г. Заказ № 44. Бумага офсетная Печать на ризографе. Тираж 100 экз. Отпечатано ООО ПКП «ДЛР». 450106, г. Уфа, ул. Ci. Кувыкина, 94.
г
РНБ Русский фонд
2005-4 41449
11 ФЕ8 2005
Оглавление диссертации Ханова, Майя Евгеньевна :: 2005 :: Уфа
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Иммунологические аспекты хронического миелолейкоза
1.2. Иммунокорригирующая терапия хронического миелолейкоза
Глава 2. Клинико-гематологическая характеристика больных и методы исследования
2.1. Клинико-гематологическая характеристика больных
2.2. Методы исследования
Глава 3. Иммунологическая характеристика больных хроническим миелолейкозом
3.1. Показатели иммунного статуса у больных XMJI вне инфекционно-воспалительных осложнений
3.2. Показатели иммунного статуса у больных XMJI на фоне противо-лейкозной терапии
Глава 4. Комбинированная иммунокорригирующая терапия хронического миелолейкоза
4.1. Циклоферон в комплексном лечении больных в развернутой стадии XMJI на фоне терапии миелосаном
4.2. Применение циклоферона в комплексном лечении больных в терминальной стадии XMJI
4.3. Циклоферон в комплексном лечении бластного криза XMJI на фоне цитостатической терапии по схеме «7+3».
4.4. Применение циклоферона в комплексном лечении у больных XMJI с инфекционными осложнениями.
4.5. Отдаленные результаты включения циклоферона в комплексную терапию больных ХМЛ.
Введение диссертации по теме "Гематология и переливание крови", Ханова, Майя Евгеньевна, автореферат
Актуальность проблемы.
Хронический миелолейкоз (XMJI) - одно из гематологических заболеваний, где имеет место несостоятельность иммунной системы. Известно, что цитостатическая терапия, являясь методом паллиативного лечения, еще в большей степени усугубляет иммунодепрессию и повышает риск инфекционных осложнений.
Результаты исследований показали, что в структуре инфекционных осложнений преобладают заболевания бактериальной природы (Гусева С.А., 1993). Основным методом лечения этих осложнений является антибиотико-терапия. Несмотря на эффективность указанных препаратов в отношении инфекционного процесса, выявлены недостатки при их применении - угнетение антителообразования и фагоцитоза (Lagasi Н., 1984).
Поэтому поиск новых эффективных методов профилактики и лечения инфекционно-воспалительных осложнений при хроническом миелолейко-зе, остается насущной проблемой современной гематологии.
В последние годы в медицинской практике появились работы, в которых изучено влияние на клиническое проявление и состояние иммунного статуса больных с хроническими миело - и лимфопролиферативными заболеваниями комбинированной терапии с включением отдельных иммуномо-делирующих препаратов (Бакиров А.Б., Ковалева Л.Г., 1995; Большаков И.И. и соавт., 1991; Вагапова Д.Р., 1996; Гайсарова Г.А., 1998; Гаврилова И.Е., 1993; Гимаева З.Ф., 2000; Камалетдинов Н.Р., 1998; Абдулкадыров К.М., Удальева В.Ю. и соавт., 2000).
Притом, что вторичный иммунодефицит часто протекает с выраженными расстройствами интерферонового статуса, а общепринятые схемы иммунокорригирующей терапии обнаруживают невысокую эффективность, объектом все большего внимания становятся новые классы препаратов -индукторов эндогенного интерферона (Дидковский Н.А., Коваленко A.JL,
Романцов М.Г., 2000). Использование их позволяет уменьшить лекарственную нагрузку и ее токсический эффект, а также преодолеть развитие резистентности (Аспель Ю.В., Сизова Н.В. с соавт., 1999).
Одним из наиболее распространенных и перспективных индукторов является циклоферон. Полученные к настоящему времени данные позволяют рассматривать циклоферон как наиболее изученное высокоэффективное и оригинальное лекарственное средство, обладающее полифункциональной активностью - противовирусной, иммуномодулирующей, противовоспалительной, антипролиферативной. Детально изучены механизмы действия, фармакокинетика циклоферона и установлены его безвредность и клиническая эффективность (Шульдяков А.А., Сологуб Т.В. с соавт.; 2004).
Показано стимулирующее действие циклоферона на состояние Т-клеточного иммунитета, функциональной активности нейтрофилов, нормализацию клинико-иммунологических показателей при ряде онкологических заболеваний, ВИЧ-инфекции, вирусном гепатите, хроническом лимфолей-козе. Установлена его эффективность при лечении различных инфекцион-но-воспалительных заболеваниях (Корнилов Н., Новоселов К., 2002; Никифоров Б.Н., 1997; Лесная И., Баранова И. и соавт., 2000; Малашенкова И.К. и соавт., 1998, Аспель Ю.В., 1999; Моисеев С.И. и соавт.,1999; Соколов Г., Соколовский Е., Тотолян А., 2000; Гимаева З.Ф., 2000).
Учитывая наличие при XMJI комбинированного иммунодефицита, с преимущественным подавлением Т-клеточного иммунитета и фагоцитоза, нами впервые проведено исследование по применению циклоферона у больных хроническим миелолейкозом, что представляется весьма актуальным и необходимым для клинической практики.
Цель исследования.
Целью исследования является изучение клинико-иммунологической эффективности циклоферона в комплексном лечении больных хроническим миелолейкозом, выяснения его влияния на основные показатели иммунной 6 системы в процессе проведения цитостатической терапии и развития ин-фекционно-воспалительных осложнений.
Задачи;
1. Изучить показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных хроническим миелолейкозом, в зависимости от стадии заболевания и проводимой цитостатической терапии.
2. Изучить клиническую эффективность циклоферона в комплексном лечении у больных хроническим миелолейкозом, с инфекционно-воспалительными осложнениями.
3. Оценить состояние иммунного статуса у больных хроническим миелолейкозом в процессе лечения циклофероном на фоне цитостатической терапии.
4. Разработать рекомендации по практическому применению циклоферона в комплексном лечении больных хроническим миелолейкозом.
Научная новизна работы.
Заключается в клинико-иммунологическом обосновании эффективности и внедрения иммуномодулятора циклоферона в комплекс лечебных мероприятий у больных хроническим миелолейкозом с целью профилактики и лечения инфекционно-воспалительных осложнений на фоне химиотерапии. Впервые показано влияние циклоферона на клинические проявления болезни, динамику показателей гуморального и клеточного иммунитета при комбинированном лечении с противолейкозными препаратами.
Практичекая значимость.
В результате клинико-имму но логических исследований у больных хроническим миелолейкозом показано развитие иммунной недостаточности комбинированного характера. Обоснована целесообразность включения циклоферона в комплекс лечебных мероприятий у больных хроническим миелолейкозом на фоне цитостатической терапии. Разработана схема им-мунокорригирующей терапии циклофероном больных хроническим миелолейкозом.
Внедрение в практику.
Разработанная схема лечения циклофероном больных хроническим миелолейкозом внедрена в работу гематологического отделения Республиканской клинической больницы им. Г.Г.Куватова, городской клинической больницы №13. Материалы исследования внедрены в педагогический процесс на кафедре терапии Института последипломного образования Башкирского государственного медицинского университета.
Апробация работы.
Основные положения диссертации доложены на III съезде иммунологов и аллергологов СНГ (Сочи, 2000), на проблемной комиссии «Внутренние болезни» Башкирского государственного медицинского университета (Уфа, 2000), межкафедральной конференции с участием кафедры терапии института последипломного образования и кафедры клинической токсикологии и профессиональных заболеваний с курсом ИПО БГМУ (Уфа, 2004). Публикации: По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.
Основные положения, выносимые на защиту;
1. Развитие хронического миелолейкоза и применение цитостатической терапии способствует формированию иммунной недостаточности комбинированного характера.
2. Развитие иммунной недостаточности при лечении хронического миелолейкоза требует применения препаратов, обладающих иммунокорригирующим действием.
3. Применение циклоферона в комплексной терапии больных хроническим миелолейкозом оказывает стимулирующее действие на состояние клеточного иммунитета и фагоцитарную активность нейтрофилов.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста, иллюстрирована таблицами, рисунками. Состоит из введения, 4-х глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-иммунологическое обоснование применения циклоферона в комплексном лечени больных хроническим миелолейкозом"
выводы
1. Развитие хронического миелолейкоза и применение цитостатической терапии сопровождается формированием у больных иммунной недостаточности комбинированного характера.
2. Иммунная недостаточность у больных хроническим миелолейкозом характеризуется уменьшением содержания CD3+-, CD4+-, CD8+-, HLA-DR- клеток, подавлением фагоцитарной активности нейтрофилов, дисбалансом иммуноглобулинов. Степень указанных изменений нарастает по мере прогрессирования заболевания.
3. Применение циклоферона в комбинации с цитостатическими препаратами у больных хроническим миелолейкозом способствует сокращению сроков их лечения в стационаре, снижению частоты возникновения ин-фекционно-воспалительных осложнений.
4. Циклоферон в комплексной иммунохимиотерапии способствует увеличению количества CD3+, CD4+, CD16+-mieTOK, фагоцитарной активности нейтрофилов и содержания иммуноглобулинов классов А и G.
5. Клинико-иммунологическая эффективность циклоферона сохраняется в течение 3-4 месяцев после отмены препарата.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Клинико-иммунологические показатели больных хроническим миело-лейкозом целесообразно использовать для оценки риска развития ин-фекционно-воспалительных осложнений и эффективности проводимой терапии.
2. Для снижения иммуносупрессивного влияния цитостатической терапии у больных хроническим миелолейкозом лечение противолейкозными препаратами целесообразно сочетать с циклофероном в дозе 0,25мг внутримышечно через день, на курс лечения 2,5г.
3. Для профилактики инфекционно-воспалительных осложнений рекомендуется проводить повторные курсы терапии циклофероном через 34 месяца.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Ханова, Майя Евгеньевна
1. Абдулкадыров, К.М. Клинико-иммунологический эффект тактивина при хроническом миелолейкозе / К.М. Абдулкадыров, С.А. Гусева // Гематология и трансфузиология. - 1994. - № 5. - С. 19-22.
2. Абдулкадыров, К.М. Патогенетические механизмы возникновения инфекционных осложнений при хроническом миелолейкозе / К.М. Абдулкадыров, С.А. Гусева // Гематология и трансфузиология. 1993. - № 8. -С. 11-15.
3. Абдулкадыров, К.М. Хронический миелолейкоз / К.М. Абдулкадыров, С.С. Бессмельцев, О.А. Рукавицын. СПб.: Специальная литература, 1998.-463 с.
4. Агеев, А.К. Инфекционные осложнения лейкозов и других опухолей кроветворной системы / А.К. Агеев // Арх. патологии. 1983. - № 7. - С. 13-19.
5. Анализ клеточных основ действия нуклеината натрия, пуриновых и пи-римидиновых нуклеотидов на гуморальный иммунный ответ / Н.И. Ко-чергина, А.А. Ярилин, В.М. Земсков и др. // Иммунология. 1986. - № 6.-С. 34-37.
6. Арцимович, И.Г. Иммуномодуляторы, их природа и иммунотерапевти-ческий эффект / И.Г. Арцимович // Гематология и трансфузиология. -1998.-№Ю.-С. 37-41.
7. Асадов, И.Д. Функциональная активность нейтрофилов крови при хроническом миелолейкозе / И.Д. Асадов, Л.С. Нумерова // Врачебное дело. 1990.-№10.-С. 59-61.
8. Афанасьев, Б.Ф. Роль иммунотерапии в лечении онкогематологических заболеваний / Б.Ф. Афанасьев // Лечащий врач. 1999. - № 4 . - С. 36.
9. Базарный, В.В. Действие некоторых иммуномодуляторов на гемопоэз / В.В. Базарный, А.П. Ястребов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -1993.-№1.-С. 53-54.
10. Бакиров, А.Б. Иммунокорригирующее действие тималина, продигиозана и их комбинаций при хроническом лимфолейкозе / А.Б. Бакиров, В.И. Никуличева // Inter. J. Immunorehabilitation. 1995. - № 1. - С. 89.
11. Бакиров, А.Б. Сравнительное действие продигиозана, производных пиримидина и их комбинаций на иммунологические свойства организма: автореф. дис. . канд. мед. наук. Уфа, 1980. - 28 с.
12. Баранова, И. Циклоферон при лечении вирусного гепатита у подростков с наркотической зависимостью / И. Баранова, М. Романцов // Журн. Врач.-2000-№8.-С. 8-9.
13. Барышников, А.Ю. Экспрессия антигенов примитивной стволовой клетки на бластных клетках больных хроническим миелоидным лейкозом / А.Ю. Барышников // Вестн. Рос. Академии наук. 1996. - № 3. - С. 9.
14. Баулина, Н.И. Морфологические и цитохимические особенности при патологических и физиологических состояниях: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1992.-24 с.
15. Бергольц, В.М. Иммунология и иммунотерапия лейкоза / В.М. Бергольц, Н.С. Кисляк, B.C. Еремеев. М.: Медицина, 1978. - 407 с.
16. Билынский, Б.Т. Иммунологические механизмы естественной противоопухолевой резистентности / Б.Т. Билынский, Н.А. Володько, Я.В. Шпа-рык. Киев, 1991.-246 с.
17. Виноград, Н.А. Эффективность интерферона и его индукторов при экспериментальной хламидийной инфекции: автореф. дис. . канд. биол. наук. М., 1990.-25 с.
18. Волкова, М.А. Основные представления об интерферонах / М.А. Волкова // Гематология и трансфузиология. 1999. - № 4. - С. 32-36.
19. Волкова, М.А. Полвека в терапии хронического лимфолейкоза / М.А. Волкова // Гематология и трансфузиология. 1998. - № 5. - С. 6-12.
20. Воробьев, А.И. Опухоли лимфатической системы / А.И. Воробьев, A.M. Кременецкая, Д.В. Харазишвили // Гематология и трасфузиология. -2000.-№3,-С. 3-14.
21. Воронцова, A.J1. Роль интерферона в противоопухолевой резистентности / А.Л. Воронцова//Экспериментальная онкология-1989.- № 6- С.49-54.
22. Всегда ли обязательна цитогенетическая верификация хронического миелолейкоза? / К.М. Абдулкадыров, О.А. Рукавицын, С.С. Бессмельцев и др. // Терапевт, архив. 1996. - № 7. - С. 27-31
23. Гаврилова, И.Е. Интерфероны в онкологии (обзор) / И.Е. Гаврилова // Вестник ОНЦ АМН России. 1993. - № 2. - С. 53-59.24. Гайсарова Г.А.
24. Гетерогенность иммунологических подвариантов бластного криза хронического миелоидного лейкоза / Е.А. Фролова, А.Ю. Барышников, И.Н. Моисеенкова и др. // Гематология и трансфузиология.-1992.- № 5. С. 6-10
25. Гимаева, З.Ф. Применение циклоферона в комплексном лечении больных хроническим лимфолейкозом: автореф. дис. . канд. мед. наук. -Уфа, 2000. 19 с.
26. Горячева, Л.Г. Применение циклоферона в педиатрии: пособие для врачей / Л.Г. Горячева, В.В. Ботвиньева, М.Г. Романцов. 3-е изд., доп. и перераб. -М.; СПб., 2004. - 107 с.
27. Гульо, Ф. Лечение хронического миелолейкоза интроном А и цитозин-арабинозидом: обоснование и предварительные результаты / Ф. Гульо // Гематология и трансфузиология. 1997. - № 7. - С. 4-6.
28. Гусева, С.А. Влияние продигиозана на антителозависимую цитотоксич-ность нейтрофилов при хроническом миелоидном лейкозе / С.А. Гусева, Л.М. Тищенко // Вопросы онкологии.-1989.-№1- С. 30-33.
29. Гусева, С.А. Особенности действия миелосана на иммунный статус больных хроническим миелолейкозом / С.А. Гусева // Антибиотики и химиотерапия. 1992. - № 7. - С. 46-48.
30. Гусева,С.А. Патогенетические механизмы формирования иммунодефи-цитных состояний при миелопролиферативных заболеваниях: методы ихдиагностики и рациональной терапии: автореф. дис. . д-ра мед. наук. -Л., 1991.-352 с.
31. Гусева, С.А. Применение стимуляторов неспецифической резистентности организма в комплексном лечении инфекционных осложнений у больных хроническим миелолейкозом / С.А. Гусева // Гематология и трансфузиология. 1991. - № 8. - С. 21-23.
32. Гусева, С.А. Супрессивные действия циркулирующих иммунных комплексов на цитотоксичность лимфоцитов крови больных хроническим миелолейкозом / С.А. Гусева, А.А. Федько, З.В. Волобуева // Гематология и трасфузиология. 1992. - № 2. - С. 10-11.
33. Дидковский, Н.А. Коррекция циклофероном иммунодефицитного состояния / Н.А. Дидковский, А.Л. Коваленко, М.Г. Романцов // Лечащий врач. 2000. - № 5-6. - С. 72-73.
34. Динамика иммунологических и клинических показателей у больных хроническим лимфолейкозом на фоне введения Т-активина / В.Н. Лебедев, Т.П. Маркова, Ю.Л. Лебедева, О.Н. Ушакова // Гематология и трансфузиология. 1987. - № 6. - С. 30-33.
35. Ершов, Ф.И. Интерфероновый статус в норме / Ф.И. Ершов, Е.П. Готов-цева // Вопросы вирусологии. 1989. - № 1. - С. 16-22.
36. Ершов, Ф.И. Циклоферон: От эксперимента в клинику / Ф.И. Ершов, М.Г. Романцов. - СПб., 1997. - 35 с.
37. Ершов, Ф.И. Эффективность экзогенной и эндогенной интерферониза-ции при профилактике гриппа / Ф.И. Ершов, С.С. Григорян, Т.А. Семе-ненко // Журн. микробиологии. 1991. - № 10. - С. 42-45.
38. З.С. Стаковецкая, С.Н. Гайдукова // Гематология и переливание крови. -Киев, 1985. Вып. 20 - С. 40-44.
39. И.С. Долгополов, М.Я. Янкелевич, Л.Ю. Андреева // Современные методы поддерживающего лечения при проведении химиотерапии: матер, науч. практич. конф. - М., 1998. - С. 6-8.
40. И.С. Долгополов, М.Я. Янкелевич, Л.Ю. Андреева и др. // Современные методы поддерживающего лечения при проведении химиотерапии: матер, науч. — практич. конф. М., 1998. — С. 21-28.
41. Изучение действия циклоферона на экспериментальных моделях ин вит-ро и ин виво / Э.Б. Тазулахова, Н.П. Чижов, A.M. Амченкова и др. // Циклоферон: от эксперимента в клинику. - СПб., 1997. - С. 7-8.
42. Иммуноадъювантные и протективные свойства грамидекса и его активирующее влияние на макрофаги / Е.Ю. Малкина, Т.Б. Мастернак, А.С. Ларин и др. // Иммунология. 1992. - № 3. - С. 28-31.
43. Иммунологический фенотип бластных клеток у больных хроническим миелоидным лейкозом и его клиническое значение / А.Ю. Барышников, Л.Ф. Морозова, И.В. Фриновская и др. // Терапевт, архив. 1984. - № 6. -С. 50-52.
44. Иммунологический фенотип лейкозной клетки / А.Ю. Барышников, З.Г. Кадакидзе, Н.Н. Тупицын, Л.А. Махонова. М.: Медицина, 1989. - 236 с.
45. Иммуномодулятор циклоферон в комплексном лечении больных острыми нелимфобластными лейкозами / С.И. Моисеев, К.М. Абдулкадыров, JI.H. Бубнова и др. // Вопросы онкологии. -1999. Т. 45, № 4. - С. 405409
46. Иммуномодуляторы: справ, для практических врачей / С.В. Сибиряк, Р.Ф. Садыков, Р.Ш. Магазов, С.А. Сергеева. Уфа, 1999. - 145 с.
47. Интерферон и перспективы его использования в антиметастатической терапии / А.Л. Воронцова, Г.Б. Гаврина, Ю.И. Кудрявцев, Л.И. Воробьева // Сборник научных трудов НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи АМН СССР. М., 1990. - С. 20.
48. Инфекция и естественный иммунитет при лейкозах / Т.В. ГолоСова, Ф.Э. Файнштейн, В.А. Мартынова, Е.М. Абакумов. М., 1980. - 199 с.
49. Исаков, В.А. Эффективность таблеток циклоферона в терапии.гриппа и ОРЗ / В.А. Исаков, B.JI. Максанова, Е.Б. Ченик // Лечащий врач. 2000. -№ 8. - С. 46-47.
50. К диагностике геморрагического синдрома при хроническом миелолей-козе / Я.Д. Сахибов, Н.Ш. Сагдиева, В.Б. Шнейвайс, И.Б. Калмыкова // Терапевт, архив. 1995. - № 7. - С. 26-30.
51. Камилов, Ф.Х. Пиримидины и их применение в медицине / Ф.Х. Ками-лов, Д.Н. Лазарева, В.В. Плечев. Уфа, 1992. - 40 с.
52. Клинико-иммунологическая эффективность таблеток циклоферона в терапии ВИЧ-инфекции / Ю.В. Аспель, Н.В. Сизова, Е.И. Змушко и др. // Лечащий врач. 1999. - № 8. - С. 24-27.
53. Клиническая онкогематология: руководство для врачей / Под ред. М.А. Волковой. -М., 2001. 572 с.
54. Клиническое значение вариантов хромосомной транслокации t(9;22) у больных хроническим миелолейкозом / К.В. Богданов, О.И. Фролова, О.В. Маринец и др. // Гематология и трансфузиология. 2003. - Т. 48, № 3. - С. 9-13.
55. Корнилов, Н. Циклоферон в комплексной консервативной терапии дегенеративно-дистрофических заболеваний коленного сустава / Н. Корнилов, К. Новоселов, Ф. Засульский // Врач. 2000. - № 9. - С. 35-36.
56. Кузнецов, В.П. Интерфероны как иммуномодуляторы / В.П. Кузнецов // Иммунология. 1987. - № 4. - С. 30-34.
57. Кузнецов, В.П. Современное состояние проблемы интерферона (теоретические и практические аспекты) / В.П. Кузнецов // Антибиотики и химиотерапия 1989. - № 5. - С. 646-652.
58. Лазарева, Д.Н. Стимуляторы иммунитета / Д.Н. Лазарева, Е.К. Алехин. -М., 1985.-256 с.
59. Лечение Ph-позитивного хронического миелолейкоза препаратами а-интерферона в сочетании с химиотерапией / Н.Д. Хорошко, А.Г. Турки-на, B.C. Журавлев и др. // Гематология и трансфузиология. 1996. - Т. 41, №3.-С. 26-32.
60. Лечение хронического миелолейкоза рекомбинантным а2-интерфероном / И. Строжа, В. Петухов, Д. Бондаре и др. // Терапевт, архив. 1993. -№ 10.-С. 62-66.
61. Малашенкова, И.К. Интерфероны и индукторы их синтеза (обзор) / И.К. Малашенкова, Э.Б. Тазулахова, Н.А. Дидковский // Терапевт, архив. -1998.-№ И.-С. 35-39.
62. Малкина, Е.Ю. Изучение иммуномоделирующего действия препаратов серии Грамидекс: авторефер. дис. . канд. мед. наук. М., 1993. - 30 с.
63. Малые дозы препаратов а-интерферона в лечении больных хроническим миелолейкозом / К.М. Абдулкадыров, В.Ю. Удальева, О.А. Рукавицын, С.С. Бессмельцев // Терапев. архив. 2000. - № 7. - С. 22-27.
64. Мартынова, В.А. Изучение состояния естественного иммунитета при некоторых гематологических заболеваниях / В.А. Мартынова // Проблемы гематологии. 1963. - № 12. - С. 17-20.
65. Менделеева, Л.П. Трансплантация аллогенного костного мозга при острых лейкозах и хроническом миелолейкозе / Л.П. Менделеева // Терапевт. архив. 2003. - № 7. - С. 89-94.
66. Мокеева, Р.А. Новые достижения в диагностике и лечении нелимфоци-тарных лейкозов / Р.А. Мокеева, А.Г. Туркина, И.В. Фриновская. Рига, 1983.-С. 51-52.
67. Мухарадзе, М.Г. Комплемент и его титр при некоторых заболеваниях кроветворной системы / М.Г. Мухарадзе // Сборник научных трудов ГНИИ ГПК им. Г.М. Мухарадзе. Тбилиси, 1955. - Т. 4. - С. 15-23.
68. Н.М. Мазина, Н.В. Медуницин, Ж.И. Авдеева, О.Р. Крылов // Актуальные проблемы иммунологии: Иммунодефициты и иммунокоррекция. -Владивосток, 1987.-С. 139-140.
69. Наровлянский, А. Новые биологические эффекты циклоферона / А. На-ровлянский, А. Коваленко, М. Романцов // Врач. 1999. - № 12. - С. 38.
70. Натуральные интерфероны и их роль в иммуногенезе и клинической практике / А.Р. Бикташева, З.И. Исмагилова, Э.И. Эткина, Е.В. Бобкова // Здравоохр. Башкортостана. 1999. - № 1. - С. 86-93.
71. Некоторые показатели иммунологической реактивности у больных хроническим миелолейкозом / Р.А. Мокеева, И.В. Фриновская, А.Г. Туркина и др. // Гематология и трансфузиология. 1986. - № 3. - С. 36-40.
72. Никитин, Д.О. Интерфероны: 40-летняя «Одиссея» открытий / Д.О. Никитин // Гематология и трансфузиология. 1998. - Т. 43, № 3. - С. 42-43.
73. Никитин, Д.О. Хронический миелолейкоз у детей: открытые вопросы / Д.О. Никитин, С.А. Маякова // Гематология и трансфузиология. 1999. -Т. 44, №4.-С. 40-42.
74. Никифиров, Б.Н. Эффективность циклоферона при урогенитальных хла-мидиозах / Б.Н. Никифиров, А.Л. Коваленко, Н.П. Чижов // Циклоферон: от эксперимента в клинику. - СПб., 1997. - С. 52-56.
75. Общий антиген «нулевого» острого лимфобластного лейкоза и «лимфо-идного» варианта бластного криза хронического миелолейкоза / А.Ю. Барышников, Л.Ф. Морозова, М.А. Волкова и др. // Проблемы гематологии. 1982. - № 9. - С. 23-25.
76. Парфенов, В.В. Система интерферона: ингибиторы действия интерферона / В.В. Парфенов, Т.А. Тихонова // Фармакология и токсикология. -1990.-№6.-С. 71-77.
77. Петухов, В.И. Хронический миелолейкоз: современные аспекты патогенеза и новые подходы к терапии (обзор зарубежной литературы) / В.И. Петухов, И.Л. Строжа, Д.К. Бондаре // Терапевт, архив. 2001. - № 12 -С. 96-101.
78. Пикуза, О.И. Клинические аспекты применения рекомбинантных препаратов интерферона / О.И. Пикуза, И.Ю. Блинников // Казанский мед. журнал. 1993. -№ 1. - С. 1-4.
79. Потапнев, М.П. Иммунофенотипическая диагностика миелолейкоза человека / М.П. Потапнев, В.Д. Зобнев // Здравоохр. Белоруссии. 1992. -№ 2. - С. 74-79.
80. Применение гидроксимочевины в лечении развернутой стадии хронического миелолейкоза / О.М. Вотякова, М.А. Волкова, С.В. Лепков и др. // Гематология и трансфузиология. 1997. - Т. 42, № 3. - С. 20-22
81. Применение рекомбинантного аг-интерферона в сочетании с миелосаном для лечения больных хроническим миелолейкозом / Петухов В.И., Строжа И.Л., Бондаре Д.К. и др. // Гематология и трансфузиология. -1996.-Т. 41.-С. 26-30
82. Примитивный вариант бластного криза хронического миелолейкоза / А.Ю. Барышников, А.Г. Туркина, И.Н. Моисеенкова и др. // Терапевт, архив. 1995. - № 7. - С. 22-25.
83. Протективное действие ряда иммуномодуляторов и их влияние на активность макрофагов / Т.Б. Мастернак, Е.Ю. Малкина, А.С. Ларин и др. // Иммунология. 1998. - № 1. - С. 33-36.
84. Птушкин, В.В. // Современные методы поддерживающего лечения при проведении химиотерапии: матер, науч.- практич. конф. М., 1998. - С. 19-20.
85. Ройт, А. Основа иммунологии. — М., 1991. 142 с.
86. Романцов, М. Индукторы интерферона: перспективы применения в клинике / М. Романцов, Ф. Ершов, А. Коваленко // Врач. 1999. - № 2. - С. 36-37.
87. Руководство по гематологии: в 2 т. / Под ред. А.И. Воробьева. М.: Медицина, 1985.
88. Руководство по гематологии: в 3 т. / Под ред. А.И.Воробьева. М.: Медицина, 2002.
89. Сакаева, Д.Д. Нейтропения при комбинированной химиотерапии злокачественных опухолей и методы ее коррекции / Д.Д. Сакаева // Гематология и трансфузиология. 2003. - Т. 48, № 5. - С. 41-48.
90. Соколова, М.А. Низкие дозы интерферона альфа в лечении хронического миелолейкоза: автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 1998. -25 с.
91. Соловьев, В.Д. Интерфероны в теории и практике медицины / В.Д. Соловьев, Т.А. Бектемиров. -М., 1981. 396 с.
92. Сопоставление эффективности лечения больных хроническим миелолейкозом, гидроксимочевиной и миелосаном / О.И. Фролова, Н.В. Медведева, И.Ю. Стюф, А.Ю. Зарицкий // Иммунология. 1998. - № 6. - С. 45.
93. Сорокин, A.M. Иммуномодулирующая активность отечественных медицинских природных препаратов интерферона / A.M. Сорокин, С.Б. Чек-нев, В.П. Кузнецов //Иммунология. 1991. - № 1.-С. 17-21.
94. Состояние гидратации крови как критерий дифференциальной диагностики развернутой и терминальной стадии хронического миелолейкоза / А.В. Литвинов, В.А. Милягин, E.JI. Цепова, М.Ю. Дьяков // Гематология и трансфузиология. 1997. - Т. 42, № 3 - С. 23-25
95. Справочник по гематологии / А.Ф. Романова, Я.И. Выговская, В.Е. Ло-гинский; под ред. А.Ф. Романовой. Киев: Здоровье, 1997. - С. 146-152.
96. Справочник по гематологии / Под ред. А.Ф. Романовой. М., 1997. - 146 с.
97. Сутторп, М. Анализ данных исследовательского протокола по лечению хронического миелолейкоза у детей / М. Сутторп // Гематология и трансфузиология. 1998. - Т. 43, № 3. - С. 45.
98. Сутторп, М. Рекомбинантный интерферон в лечении хронического миелолейкоза у детей / М. Сутторп, Д. Никитин // Гематология и трансфузиология. 1998. - Т. 43, № 3. - С. 43-44.
99. Тазу л ахова, Э.Б. Тимозин регулирует продукцию интерферона / Э.Б. Та-зулахова, О.В. Паршина, Ф.И. Ершов // Иммунология. 1994. - № 3. - С. 28-31.
100. Терапия больных в ранней хронической фазе ph-положительного хронического миелолейкоза взрослых препаратами интерферона а - 2Ь / Н.Д. Хорошко, А.Г. Туркина, А.В. Захарова и др. // Терапевт, архив. - 1999. - № 7. - С. 42-47.
101. Туркина, А.Г. Клинико-иммунологическая характеристика хронического миелолейкоза на различных стадиях заболевания: автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 1985. 24 с.
102. Туркина, А.Г. Клиническое значение молекулярно-генетических и им-мунофенотипических характеристик хронического миелолейкоза: автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1998. - 48 с.
103. Фримель, X. Основа иммунологии: пер. с нем. / X. Фримель, Й. Брок. -М., 1986.-254 с.
104. Хорошко, Н.Д. Современная терапия хронического миелолейкоза: автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1992. - 45 с.
105. Хорошко, Н.Д. Факторы прогноза при хроническом миелолейкозе / Н.Д. Хорошко // Терапевт, архив. 1993. - № 7. - С. 23-28.
106. Хронический миелолейкоз успехи современного лечения и перспективы / Н.Д. Хорошко, А.Г. Туркина, С.В. Кузнецов и др. // Гематология и трасфузиология. - 2001. - Т. 46, № 4. - С. 3-8.
107. Хронический миелолейкоз // Под ред. М.А. Волковой. М., 1996. - С. 237-256.
108. Циклоферон в терапии вирусных гепатитов и ВИЧ-инфекции: руководство для врачей / Ф.И. Ершов, A.JL Коваленко, Ю.В. Аспель, М.Г. Ро-манцов. СПб., 1999. - 39 с.
109. Циклоферон при тяжелых формах атопического дерматита / Г. Соколов, Е. Соколовский, А. Тотолян и др. // Врач. 2000. - № 10. - С. 32-34.
110. Шабалин, В.Н. Клиническая иммунология / В.Н. Шабалин, Л.Д. Серова. Л.: Медицина, 1988. - 308 с.
111. Шардаков, В.И. К вопросу об иммуносупрессивном действии полиаминов у больных хроническим миелолейкозом / В.И. Шардаков, В.Т. Демьянова, Т.Г. Копанева // Гематология и трансфузиология. 1994. - № 1. -С. 9-11.
112. Шардаков, В.И. Критерии дифференциальной диагностики миелопроли-феративных заболеваний / В.И. Шардаков, Т.Г. Копанева, В.Т. Демьянова // Гематология и трансфузиология. 1991. - № 6. - С. 35.
113. Шизон, Ж. Хронический миелолейкоз у детей / Ж. Шизон // Гематология и трансфузиология. 1998. - Т. 43, № 3. - С. 22-24.
114. Пб.Ширинский, B.C. Проблемы иммуностимулирующей терапии / B.C. Ширинский, Е.А. Жук // Иммунология. 1991. - № 3. - С. 7-9.
115. Шницар, З.В. Значение иммунных комплексов и характеристика бласт-ных клеток при хронических миелопролеферативных заболеваниях: ав-тореф. дис. .,канд. мед. наук. Киев, 1983. - 23 с.
116. Шпарык, Я.В. Естественные киллерные клетки при интерферонотерапии онкологических больных / Я.В. Шпарык, Б.Т. Билынский, Д.В. Шлома // Вопросы онкологии. 1991. - Т. 37, № 2. - С. 136-143.
117. Эффективность а-интерферона и BCR-ABL-транскрипты у больных хроническим миелолейкозом / В.И. Петухов, И.Л. Строжа, А.В. Жилевич и др. // Гематология и трансфузиология. 1999. - Т.44. - №1. - С.3-6
118. Эффективность терапии иматиниба мезилатом (гливеком) в хронической фазе миелолейкоза / А.Г. Туркина, Н.Д. Хорошко, Г.А. Дружкова и др. // Терапевт, архив. 2003. - № 8. - С. 62-67.
119. A randomized comparing interferon-alpha with busulfan for newly diagnosed chronic myelogenous leuckemia in chronic phase / K. Ohnishi, R. Ohno, M. Tomonaga et al. //Blood. 1995. - Vol. 86. - P. 906-916.
120. A.M. Carella, // J. Hematol. 1997. - Vol. 84, № 4. - P. 478-495.
121. Altman, A.J. // Principles and Pranctice of Pediatric Oncology / Eds P.A. Pizzo, D.G. Poplak. -Philadelphia, 1993. -P.501-518.
122. Analysis of 462 transplantations from unrelated donors facilitated by the National Marrow Donor Program / N.A. Kernan, G. Bartsch, R.C. Ash et al. // N. Engl. J. Med. 1993. - Vol. 328. - P. 593-602.
123. Asano S., // International Cancer Update: Focus on Intron A. New Jersey: Kenilworth, 1990.-P. 13-15.
124. Autologous or allogeneic bone marrow transplantation compared with intensive chemotherapy in acute myelogenous leukemia / R.A. Zittoum, F. Man-delli, R. Willemze et al. //N. Engl. J. Med. 1995. - Vol. 332. - P. 217-223.
125. Canellos, G.P. // Hemat. Oncol. Clin. N. Amer. 1990. - Vol. 4. - P. 359370.
126. Chronic myelogenous leuckemia: a multivariate analysis of the association patient characteristics and therapy with survival / H.M. Kantarjian, T.L. Smith, K.B. McCredie et al. // Blood. 1985. - Vol. 66. - P. 1326-1335.
127. Chronic myelogenous leukemia: a concise update / H.M. Kantarjian, A. Deis-seroth, R. Kurzrock et al. // Blood. 1993. - Vol. 82. - P. 691-703.
128. Clinical course and therapy of chronic myelogenous leukemia with interferon-alpha and hemotherapy / H.M. Kantarjian, J. Francis, S. O'Brien, M.E. Talpaz //Hematol. Oncol. Clin. N. Am. 1998.-Vol. 12, № 1.-P. 31-79.
129. Clinical investigation of human alpha interferon in chronic myelogenous leukemia / M.E. Talpaz, H.M. Kantarjian, K.B. McCredie et al. // Blood. -1987.-Vol. 69.-P. 1280-1288.
130. Comparative analysis of the influences of human gamma, alpha and beta interferons on human multipotential (CFU-GEMM) progenitorceels / H.E. Broxmeyer, L. Lu, C. Platzer et al. // J. Immunol. 1983. - Vol. 131. - P. 1300-1311.
131. Cytotoxic T cells overcome BCR-ABL-mediated resistance to apoptosis / E.I. Fuchs, A. Bedi, R.I. Yones, A.D. Yiss // Cancer Res. 1995.-№3.-P. 463466.
132. D. Huhn, K.P. Hfellriegel, N. Niederle // Chronic Myelocytic Leukemia and Interferon.-Berlin, 1988.-P. 102-112.
133. Dibella, N.J. Immunologic dysfunction in the myeloproliferative disorders / N.J. Dibella, G.I. Brown // Cancer (Philad). 1978. - Vol. 42, №1.-P. 149158.
134. Diminished A-LAK cytotoxicity and proliferation accompany disease progression in chronic myelogenous leukemia / C. Verfaillie, N. Kay, W. Miller, Ph. McGlave // Blood. 1990. - Vol. 76. - P. 401-408.
135. Distribution of breakpoint within the breakpoint cluster region (bcr) in chronic myelogenous leukemia with a complex Philadelphia chromosome translocation / H. Nishigaki, J. Inazava, S. Misava et al. // Am. J. Hematol. 1989. -Vol. 32.-P. 194-100.
136. Druker, B. Lessons learned from the development of an abl tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukemia / B. Druker, N.B. Lydon // J. Clin.Intest.-2000.-Vol. 105.-P. 3-7.
137. E.F.M. Posthuma, R. de Paus, H. Kluin-Nelemans et al. // Chronic Myeloid Leukemia Molecular and Biological Studies. - 1999. - Abstr. 378.
138. Efficacy and safety of specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronik myeloid leukemia / В.J. Druker, M.E. Talpaz, J. Debra et al. // N/ Engl. J. Med.-2001.-Vol. 344, № 14.-P. 1031-1037.
139. G. Rosti et al. //J. Hematol. 2000. - Vol. 85. - P. 12-13.
140. Gale, R.P. Chronic myelogenous leukemia: molecule to man / R.P. Gale // Henry Ford Hosp. Med. J. 1991. - Vol. 39, № 2. - P. 108-111.
141. Galton D.A.G. // Lancet. 1953.- Vol. 1. - P. 208-213.
142. Glivek (Imatinib Mesylate, STI571) induces hematologic and cytogenetic responses in the majority of patients with chronic myeloid leuckemia in late chronic phase / A. Hochhaus, H.M. Kantarjian, C.L. Sawyers et al. // Hematol. J.-2001.-Abstr. 736.
143. Gordon, M.Y. Cellular and molecular mechanisms in chronic myeloid leuckemia: biology and treatment / M.Y. Gordon // Br. J. Haematol. 1996. - Vol. 95.-P. 10-20.
144. H.M. Kantarjian, A. Deisseroth, M.E. Talpaz // International Society of hematology Congress, 25-th. Cancun, Mexico, 1994. - Sec. 14. - P. 118-124.
145. Hematologic remission and cytogenetic improvement induced by recombinant human interferon-alpha A in chronic myelogenous leuckemia / M. Talpaz, H.M. Kantarjian, K.B. McCredie et al. // N. Engl. J. Med. 1986. - Vol. 314.-P. 1065-1069.
146. Hydroxyurea versus interferon alfa-2b in chronic myelogenous leukaemia: preliminary results of an open French multicentre randomized study / A. Broustet, G. Marit, D. Fiere et al. // Eur. J. Cancer. 1991. - Vol. 27. - P. SI 8-21.
147. Imatinib induces durable hematologic and cytogenetic responses in patients with accelerated phase chronic myeloid leukemia: resalts of a phase 2 study / M.E. Talpaz, R.T. Silver, B.J. Druker et al. // Blood. 2002. - Vol. 99, № 6. -P. 1928-1937.
148. Improved survival for patients with acute myelogenous leukemia / A.J. Mitus, K.B. Miller, D.P. Schenkein et al. // J. Clin. Oncol. 1995. - Vol. 13. - P. 560-569.
149. Increase of bcr-abl chimeric mRNA expression in tumor cells of patients with chronic myeloid leukemia precedes disease progression / A. Gaiger, T. Henn, E. Borth et al. // Blood. 1995. - Vol. 86. - P. 2371-2378.
150. Inhibition of apoptosis by BCR-ABL in chronic myeloid leukemia / A. Bedi, RJ. Zehnbauer, J.P. Barber et al. // Blood. 1994. - Vol. 83. - P. 20382044.
151. Intensive chemotherapy (ROAP 10) and splenectomy in the menagement of chronic myelogenous leuckemia / H.M. Kantarjian, L. Velleroop, K.B. McCredie et al. // J. Clin. Oncol. 1985. - Vol. 45. - P. 192-200.
152. Interferon in the treatment of chronic myeloid leukemia; a summary and an update of Italian studies / G. Rosti, A. De Vivo, E. Zuffa, M. Baccarani // Bone Marrow Transplantation. - 1996. - Vol. 17, suppl. 3. - P. 11-13.
153. Interferon alpha-2b as therapy for Ph'-positive chronic myelogenous leukemia: a study of 82 patients treated with intermittent or daily administration /
154. G. Alimena, E. Morra, A. Lazzarino et al. // Blood. 1989. - Vol. 72. - P. 642-647.
155. Interferon alpha-2b as therapy for Ph-positive chronic myelogenous leukemia: a study of 92 patients treadet with internment or dayly administration / G. Alimena, E. Morra, A. Lazzarino et al. // Blood. 1988. - Vol. 72. - P. 642647.
156. Interferon alpha-2b combined with cytarabine versus interferon alone in chronic myelogenous leukemia / F. Guilhot, C. Chastang, M. Michallet et al. // N. Engl. J. Med. 1997. - Vol. 337, № 4. - P. 223-229.
157. Interferon-alpha produces sustained cytogenetic responses in chronic myelogenous leukemia. Philadelphia chromosome-positive patients / M. Talpaz,
158. H.M. Kantarjian, R. Kurzrock et al. // Ann. Intern. Med. 1991. - Vol. 114. -P. 532-538.
159. Interleukin-2 before and afte autologous bone marrow transplantation for pediatric acute leukemia patients / C. Messina, R. Zambello, F. Rossetti et al. // Bone Marrow Transplantation. 1996. - Vol. 17. - P. 729-735.
160. Kantarjian H.M., J.V. Melo, S. Tura et al. // Am. Soc. Hematol. 2000. -Vol. 5 . - P. 90-109.
161. Kantarjian, H.M. Chronic myelogenous leukemia—past, present, and future / H.M. Kantarjian, M.E. Talpaz, J.U. Gutterman // Hematol. Patol. 1988. -Vol. 2.-P. 91-120.
162. Kantarjian, H.M. Treatment of accelerated phase of Philadelphia chromosome positive chronic myeloid leuckemia (Ph+CML AP) with imatinib mesilate (STI571) / H.M. Kantarjian, S. O'Brien, J. Cortes // Hematology. Orlando, 2001. - Abstr. 594.
163. Kennedy, В J. The evolution of hydroxyurea therapy in chronic myelogenous leukemia / B.J. Kennedy // Semin. Oncol. 1992. - Vol. 19, suppl. 9 - P. 2126.
164. Kurzrock, R. The molecular genetics of Philadelphia chromosome-positive leukemias / R. Kurzrock, J. Gutterman, M. Talpes // N. Engl. J. Med. 1988. -Vol. 319.-P. 990-998.
165. Larson, R. On behaf of IRIS Imatinib (STI571 Glivec) as initial therapy for patients with newly Ph+ chronic myeloid leuckemia (CML): results of a randomized phase III study vs interferon +Ara-C in / R. Larson // Blood. 2002. -Vol. 100, № 11.-P. 48.
166. Long-term interferon therapy for thrombocytosis in myeloproliferative diseases / H. Gisslinger, H. Ludwig, W. Linkesch et al. // Lancet. 1989. -Vol. l.-P. 634-637.
167. Low-dose interferon-alpha 2b combined with hydroxyurea versus hydroxyurea alone for chronic myelogenous leukemia. The Benelux CML Study Group // Bone Marrow Transplantation. 1996. - Vol. 17, suppl. 3. - P. SI9-S20.
168. M. Baccarani // J. Hematol. 2000. - Vol. 85. - P. 12-13.
169. M.A. Santussi, A. Ripalty, A.M. Mianulti et al. // Chronic Myeloid Leukemia Therapeutic Strategies. - 1998. - Abstr. 1037.
170. Mancini, G. Immunological quantitation of antigens by single radial immunodiffusion / G. Mancini, A. Garbonata, G. Heremans // Immunochemistry. -1965. Vol. 2, № 3. - P. 235-254.
171. Measurement of 5'-nucleotidase in mouse peritoneal macrophages in listeriosis / C.E. Pietrangeli, E. Skamene, P.J. Edelson, P.A.L. Kengshin // Infect. Immun.- 1981.-Vol. 32, №3.-P. 1206-1227.
172. Michsehe, M. Interferon in treatment of patients with multiple myeloma / M. Michsehe // Wien. Med. Wochensehr. 1993. - Bd. 143, № 16-17. - S. 425428.
173. Mitelman, F. Cytogenetic evidence for splenic myeloid leukaemia / F. Mitel-man, L. Brandt, P.G. Nillson // Scand. J. Haematol. 1974. - Vol. 13. - P. 8791.
174. Natural-killer cell activity and cytogenetic response in chronic myelogenous leukemia treated with alpha-interferon / A. Meseri, V. Delwail, F.X. Mahon et al. //Br. J. Haematol. 1991. - Vol. 78. - P. 585-586.
175. Newmann, H. A. Effect of interferon on plutipotential hemopoietic progenitors (CFU-GEMM) derived from human bone marrow / H.A. Newmann, A.H. Fauser // Exp. Haemat. 1982. - Vol. 10. - P. 587-590.
176. Pestra, S. Interferons and their actions / S. Pestra, I.A. Langer // Ann. Rev. Biochem.- 1987.-Vol. 56.-P. 727-731.
177. Ph-negative chronic myeloid leukaemia / P.H. Fitzgerald, M.E.J. Beard, C.M. Morris et al. // Br. J. Haematol. 1987. - Vol. 66. - P. 311-314.
178. Prolonged survival in chronic myelogenous leukemia after cytogenetic response to interferon-alpha therapy. The Leukemia Service / H.M. Kantarjian, T.L. Smith, S. O'Brien et al. // Ann. Intern. Med. 1995. - Vol. 122, № 4. -P. 254-261.
179. Randomised comparison of busulfan and hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia / R. Hehlmann, H. Heimpel, J. Hasford et al. // Blood. -1993.-Vol. 82.-P. 398-407.
180. Randomized comparison of interferon-alpha with busulfan and hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia. The German CML Study Group / R. Hehlmann, H. Heimpel, J. Hasford et al. // Blood. 1994. - Vol. 84. - P. 4064-4077.
181. Roth, M.S. Alpha interferon in the treatment of hematologic malignancies / M.S. Roth, K.A. Foon//Am. J. Med. 1986. - Vol. 81.-P. 871-879.
182. Rowley, J.D. A new consistent chromosomal anormality in chronic myelogenous leuckemia indentifient by quinaczine fluorescence and Gienesa stainibg (Letter) / J.D. Rowley // Nature. 1973. - Vol. 243. - P. 290-293.
183. Schiffer, C.A. Interferon studies in the treatment of paicients with leuckemia / C.A. Schiffer// Semin. Oncol. 1991. - Vol. 12, № 5. - Suppl. 7. - P. 1-6.
184. Sokal, J.E. Prognostic discrimination in 'good-risk' chronic granulocytic leukemia/J. Sokal//Blood. 1984.-Vol. 63.-P. 789-795.
185. Sokal,J., S.S. Leong, G.A. Gomez// Cancer. 1988. - Vol. 97. - P. 197-202.
186. Szer, J. Current thinking in the management of leukaemia / J. Szer // Fust. Fam. Phisician. 1994. - Vol. 23, № 8 - P. 1500-1505.
187. T. Lion, I. Henn, A. Gaider et al. // Lancet. 1993. - Vol. 341. - P. 275-276.
188. The ABL-BCR fusion gene is expressed in chronic myeloid leukemia / J.V. Melo, D.E. Gordon, N.C.P. Cross et al. // Blood. 1993. - Vol. 81. - P. 158165.
189. The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia // N. Engl. J. Med. 1994. - Vol. 330, № 12. - P. 820-825.
190. The levels regulators proteins of complement. CD35 (CR1), Cd46 (CMP) and CD55 (DAF) at human malignant blood diseases / Т. Hara, A. Kojima, H. Fykuda, Y. Fumumori // Br. J. Haematol. 1992. - Vol. 82, № 2. - P. 368373.
191. The treatment of chronic myelogenous leukemia by interferon and cytosine-arabinosine / F. Guilhot, A. Guerci, D. Fiere et al. // Bone Marrow Transplantation. 1996. - Vol. 17, suppl. 3. - P. S39.
192. The tyrosine kinase inhibitor CGP571148 В selectively inhibits the growth of BCR-ABL positive cells / M.V. Dieninger, G.J. Goldman, N. Lydon, J.V. Melo //Blood. 1997. -Vol. 90.-P. 3691-3698.
193. Treatment of myelogenous leukemia: current status and investigational options / H.M. Kantarjian, S. O'Brien, P. Anderini, M.E. Talpaz // Blood. -1996. Vol. 87, № 8. - P. 3069-3080.
194. UK Medical Research Council randomised multicentre trial of interferon-alpha in chronic myeloid leukemia: improved servival irrespective of cytogenetic response / N. Allan, S. Richards, P. Shepard et al. // Lancet. 1995. -Vol. 345.-P. 1392-1397.
195. What is a 'step' in a multi-step pathogenesis of leukemia? / G.M. Jankovic, M.D. Colovic, A.D. Bogdanovic et al. // Leuk. Res. 1996. - Vol. 20. - P. 531-532.