Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Коррекция циклофероном факторов специфической и неспецифической защиты у больных хроническим лимфолейкозом

РГБ ОД

О В Ш 20.02

На правах рукописи

БОЛГОВА МАРИЯ ЮРЬЕВНА

КОРРЕКЦИЯ ЦИКЛОФЕРОНОМ ФАКТОРОВ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ И НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ ЗАЩИТЫ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ЛИМФОЛЕЙКОЗОМ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Астрахань - 2002

Работа выполнена в Астраханской государственной медицинской академии

Научный руководитель:

кандидат медицинских наук, доцент Заклякова Л.В.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Яценко К.С. кандидат медицинских наук Чишиева Е.М.

Ведущая организация:

Волгоградская медицинская академия

на заседании диссертационного совета К.208.005.01 при Астраханской государственной медицинской академии по адресу: 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Астраханской государственной медицинской академии.

Защита состоится

Автореферат разослан

Учёный секретарь диссертационного совета, к.м.н.

Л.В.Заклякова

2

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Решение проблемы инфекционных осложнений на фоне иммунодефицитных состояний является важной задачей современной медицины. Лимфопролиферативные заболевания привлекают внимание иммунологов, прежде всего, как пример глубокого рассогласования функций внутри системы иммунитета (Войцеховский В.В., 1999; Воробьёв А.И., Кременецкая A.M., Харазишвили Д.В., 2000; Голосова Т.В., Файнштейн Ф.Э., 1980).

Успехи, достигнутые в лечении гемобластозов и, в частности ХЛЛ, обусловили увеличение продолжительности жизни больных. Однако, при этом участились инфекционные осложнения, которые как непосредственная причина смерти фактически конкурируют с основным заболеванием. Это связано с тем, что современная химиотерапия оказывает также отрицательное влияние на уже изменённую защитную систему организма больного (Абракович Г.Ф., 1990; Берчану Ш., 1985; Волкова М.А., 2001; Голенков А.К.;и соавт., 1998; Довгань И.А., Зайцев К.А., Санжаревский В.А., 2000).

ХЛЛ считается наиболее распространённым видом лейкоза. На его долю приходится 30% среди всех лейкозов. Течение данного заболевания довольно часто, в среднем в 75 - 80% случаев, сопровождается различными инфекционно-воспалительными осложнениями бактериальной, вирусной и грибковой природы, которые отягощают прогноз заболевания и нередко (даже при современном арсенале антибиотиков) являются причиной гибели больных (Волкова М.А., 2001; Камапетдинов Н.Ф., 1998; Назарова Е.Л., 1997; Новик A.A., Довгань И.А. и соавт., 2000).

При ХЛЛ патологический процесс поражает иммунокомпе-тентные клетки. При этом страдает как клеточное, так и гуморальное звенья специфического иммунитета. Эти изменения приводят к значительному нарушению реактивности (Голосова Т.В., Файнштейн Ф.Э., 1980; Волкова М.А., 2001). Функция иммуногенеза нарушена уже на ранней стадии заболевания. С прогрессиро-ванием наблюдается достоверное снижение активности факторов как иммунологической, так и неспецифической резистентности: угнетена функция фагоцитов, лизоцима, системы комплемента, бе-та-лизинов, интерферона и др. Подавленное состояние противоин-фекционной защиты у больных ХЛЛ обуславливает необходимость использования в процессе лечения иммунокорригирующих препа-

ратов, применение которых может способствовать профилактике и лечению инфекционно-воспалительных осложнений (Маркова Т.П., 1991; Багирова Н.С, 2000; Караулов А.В., 1999; Птушкин В.В., 2001).

Перспективными в этом плане являются индукторы интерферона. Результатом действия данных препаратов являются эффекты, присущие интерферону: противовирусная, антипролифератив-ная активность, иммунорегуляторные свойства. Средства данной группы, вызывая синтез эндогенного интерферона, лишены побочного действия применяемых с лечебной целью рекомбинантных интерферонов (Гервазиева В.Б., Димиева Г.М. и соавт., 2000, Григорян С.С., Поверенный A.M., Ершов Ф.И., 1989). В литературе имеется достаточное количество публикаций, доказывающих эффективность индукторов при различных заболеваниях, в том числе и онкологических (Аспель Ю.В., Сизова Н.В. и соавт., 1999; Голубев С.Ю., Ариненко Р.Ю., 1997; Popovich I.G., Zabezhinski М.А., et al, 2000). Однако в доступных источниках, нами не найдено описания использования препаратов из данной группы у больных XJ1J1, анализа получаемого эффекта в зависимости от степени иммунологических изменений, наличия инфекционных осложнений, применения цитостатического лечения.

Цель исследования:

Установить эффективность применения иммунокорриги-рующей терапии циклофероном у больных хроническим лимфо-лейкозом на основании комплексной оценки показателей специфической и неспецифической резистентности.

Задачи:

1. Изучить частоту и особенности развития инфекционного синдрома у больных хроническим лимфолейкозом.

2. Выявить изменения и изучить особенности реагирования показателей резистентности у больных хроническим лимфолейкозом по тестам первого уровня в условиях .цитостатического лечения и развития инфекционных осложнений.

3. Исследовать динамику показателей резистентности организма больных хроническим лимфолейкозом на фоне применения циклоферона.

4. Обосновать эффективность применения циклоферона у больных хроническим лимфолейкозом.

Научная новизна:

Впервые проведено исследование показателей специфической и неспецифической резистентности у больных хроническим лимфолейкозом в процессе комплексного лечения циклофероном на фоне химиотерапии. Выявлено влияние стадии патологического процесса, постоянной поддерживающей химиотерапии хронического лимфолейкоза на эффективность применения данного препарата. Установлено положительное действие циклоферона на показатели резистентности больного хроническим лимфолейкозом на фоне развившегося инфекционного процесса. Определена категория пациентов, у которой применение данного препарата является наиболее эффективным. (

Практическая значимость:

Дана характеристика инфекционного синдрома у больных хроническим лимфолейкозом в современных условиях (1999 -гг.), его парадоксального влияния на различные звенья специфической и неспецифической резистентности.

Зарегистрировано рационализаторское предложение № 1248 от 01.04.02 г. «Способ комплексного лечения больных хроническим лимфолейкозом».

Обоснована целесообразность применения циклоферона в комплексном лечении больных хроническим лимфолейкозом.

Выявлена значимость степени изменения показателей резистентности для последующей эффективности использования циклоферона.

Описаны закономерности реагирования некоторых показателей системы резистентности у больных хроническим лимфолейкозом в условиях цитостатического лечения, развития инфекционных осложнений.

Внедрение в практику:

Комплексное лечение больных хроническим лимфолейкозом с применением циклоферона внедрено в работу гематологического отделения Александро-Мариинской Областной клинической больницы №1 г. Астрахани.

Материалы исследования внедрены в педагогический процесс на кафедре внутренних болезней с курсом эндокринологии факультета постдипломного образования Астраханской государственной медицинской академии.

Апробация работы:

Основные положения диссертации доложены на:

1. 78-ой итоговой научно-практической конференции сотрудников академии, врачей города и области по актуальным проблемам медицинской науки и биологии (Астрахань, 2001 г.)

2. Межвузовской конференции молодых учёных «Актуальные медико-биологические проблемы в современных условиях». -Ижевск - апрель 2001 г.

3. Международной научной конференции молодых учёных «Белки - маркёры патологических состояний» - Астрахань - май 2001 г.

4. Межкафедральной конференции (Астрахань, 2002 г.)

5. Факультете усовершенствования врачей Астраханской меда-кадемии (Астрахань, 2002 г.)

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них - одно рационализаторское предложение.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Развитие хронического лимфолейкоза, использование цитоста-тической терапии способствуют формированию иммунологической недостаточности комбинированного характера.

2. С целью коррекции иммунодефицита у больных хроническим лимфолейкозом .целесообразно назначение циклоферона, обладающего иммуномодулирующим действием.

3. Наиболее эффективно применение циклоферона у больных хроническим лимфолейкозом на ранних стадиях заболевания.

Объём и структура работы:

Диссертация написана на 143 машинописных страницах и состоит из введения, обзора литературы, четырёх глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 194 отечественных и 89 иностранных источников. Текст диссертации иллюстрирован 27 таблицами, 12 рисунками и 7 фотографиями.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Были изучены 377 историй болезни больных ХЛЛ, наблюдавшихся в гематологическом отделении Александро-Мариинской Областной клинической больницы №1 за период с 1995 по 2001 годы. У данной группы больных оценивалось наличие инфекционных осложнений, локализация, частота, встречаемость сочетанного инфекционного синдрома, при этом учитывалась длительность заболевания с момента установления диагноза.

В группу обследования вошло 102 человека: 70 больных хроническим лимфолейкозом, средний возраст которых составил 57 лет и 32 человека здоровых донора сравнимых по возрасту с основной группой (средний возраст 52 года). В группе больных ХЛЛ преобладали лица мужского пола - 43 человека (61,4%), женщины составили 38,6% - 27 человек.

Диагноз хронического лимфолейкоза устанавливался согласно Международным критериям (1989 г.) на основании исследования клеток периферической крови и костного мозга.

Распределение по стадиям заболевания проводили в соответствии с классификацией K.R. Rai et al. 1975 г., согласно которой выделяют 5 стадий ХЛЛ (0 - 4).

Стадии 1-2 были установлены у 35 больных (50%); стадии 3-4 выявлены также у 35 обследованных (50%).

В стационаре больные получали стандартную схему цитоста-тического лечения, включающую циклофосфан и преднизолон.

Для коррекции нарушений иммунитета применялся синтетический низкомолекулярный индуктор эндогенного интерферона -циклоферон, производимый НТФФ «Полисан», Санкт-Петербург. Курс лечения включал 10 внутримышечных инъекций по 250 мг в день на 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 сутки. Циклоферон вызывает дозозависимый синтез разных типов ИФН. Доза, использованная в нашем исследовании, стимулирует выработку именно а-ИФН (Голубев С.Ю., Ариненко Р.Ю., 1997).

Изучение исходных лабораторных показателей проводилось как в общей группе больных (п=70), так и в более мелких подгруппах. Две основные группы составили больные, разделённые по принципу применения иммуномодулятора.

В первую вошли 39 пациентов, которые в составе базовой терапии (цитостатические препараты, симптоматические средства) получали дополнительно циклоферон. Группу сравнения составил 31 человек. Здесь иммуномодулятор в лечение не включался.

Больные группировались также с учётом развившегося во время стационарного наблюдения инфекционного синдрома. Основанием для такого подразделения служило наличие клинических проявлений обострения инфекционного синдрома на фоне XJ1JI (повышение температуры тела, данные дополнительных обследований). В группу с инфекционным синдромом вошёл 31 больной ХЛЛ. Группу без инфекционных осложнений составили 39 больных ХЛЛ.

Больные перегруппировывались в зависимости от стадии патологического процесса (1-2 или 3-4), наличия постоянной амбулаторной поддерживающей химиотерапии. Кроме того, группы формировались с учётом наличия нескольких признаков:

• Применение циклоферона, стадия ХЛЛ 1-2, с инфекцией (или без), с поддерживающей химиотерапией (или без)

• Применение циклоферона, стадия ХЛЛ 3-4, с инфекцией (или без), с поддерживающей химиотерапией (или без)

• Без применения циклоферона, стадия ХЛЛ 1-2, с инфекцией (или без), с поддерживающей химиотерапией (или без)

• Без применения циклоферона, стадия ХЛЛ 3-4, с инфекцией (или без), с поддерживающей химиотерапией (или без).

При сборе иммунологического анамнеза и клиническом обследовании пользовались критериями, предложенными Р.В.Петровым (1989 г.), A.B. Карауловым (1999 г.) и параметрами алгоритма обследования больных со вторичными иммунодефицит-ными состояниями, сопровождающимися ведущим синдромом ви-русно-бактериальной инфекции, разработанными И.В. Нестеровой (2000 г.)

Анализ лабораторных параметров проводили до и после курса лечения.

Для оценки системы резистентности использовались тесты первого уровня: определение содержания иммуноглобулинов в сыворотке крови (А, М, G); показателей фагоцитоза (процента фагоцитоза, фагоцитарного числа, количества активных фагоцитов). Хемотаксическая функция лейкоцитов исследовалась с

помощью методики «кожного окна» по Rebuck в модификации Л.В.Закляковой.

Всем обследуемым проводили определение концентрации а-ИФН, относящегося к тестам оценки иммунного статуса 11 уровня методом твёрдофазового ИФА

Все больные также проходили общеклиническое обследование.

Статистическая обработка данных осуществлялась на IBM PC с использованием программы «Excel 97». Для оценки достоверности различий использовался критерий Стыодента. Для выявления взаимосвязей между величинами проводился корреляционный анализ. В работе использованы методики обсчёта данных в малых группах.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

За последние 4 года в Астраханской области отмечается рост количества больных ХЛЛ, состоящих на диспансерном учёте в Алексанро-Мариинской ОКБ №1. (см. рис.№1).

Рис.№1. Больные, состоящие на диспансерном учёте в AM ОКБ №1 за период с 1995 по 2001 гг.

количество человек

160 140 120 100 80 бЗ

40 20 0

¡S щ

ifiSf

1071-121

138

Нранее выявленные □вновь выявленные

1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001

год

Одной из причин этому служит появление эффективных мер помощи пациентам (современные медикаментозные препараты: цито-статики), способствующих продлению жизни больных. Однако, недостаточно просто продлить жизнь, важно улучшить её качество. А этот показатель во многом зависит от профилактики и борьбы с инфекционными осложнениями.

Одной из задач нашей работы явилась необходимость проанализировать инфекционный синдром и охарактеризовать его структуру у больных ХЛЛ с целью обоснования необходимости применения у данных пациентов иммуномодулирующей терапии.

С этой целью нами было проанализировано 377 историй болезни больных ХЛЛ, наблюдавшихся в гематологическом отделении 1 ОКБ за период с 1995 по 2001 годы.

Анализ встречаемости инфекционных осложнений за последние 7 лет выявил, что у госпитализировавшихся в гематологическое отделение больных, инфекционный синдром выявлялся в 62 - 75% случаев. Нами был определён средний показатель количества инфекционных осложнений на одного больного, который составил 1,6 - 2,6. Это свидетельствует о наличии нескольких случаев осложнений инфекционного характера у одного больного в течение одной госпитализации (табл. 1).

Таблица 1

Характеристика инфекционного синдрома за период 1995-2001 гг.

ПОКАЗАТЕЛЬ ГОДЫ НАБЛЮДЕНИЯ

1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001

Кол-во госпнта-ли-эированых больных 36 29 48 39 28 34 32

Кол-бо случаев инфекц. осложнений 50 46 67 50 39 37 34

Кол-во больных без инфекц. 10 27,8% 11 38% 12 25% 15 38% 9 32% 11 32% 11 34%

Кол-во больных с инфекц. 26 72,2% 18 62% 36 75% 24 62% 19 68% 23 68% 21 66%

Средний показатель инфекц. осложнений на 1 больного. 1,9 2,6 1,9 2,1 2,1 1,6 1,6

Анализируемая патология ГОДЫ НАБЛЮДЕНИЯ

1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001

Хронический бронхит 21 42% 16 34,8% 22 32,8% 14 28% 11 28,2% 11 * 29,8% 9 26,5 %

Пневмония б 12% 10 21,7% 9 13,4% 5 10% 2 5,1% 2 ' 5,4% 3 8,8%

Хронический пиелонефрит 4 8% 2 4,35% 6 9% 10 20% 10 25,6% 11 35,1% 12 35,3%

Цистит 2 4% - 1 1,5% 1 2% 1 2,6% 1 2.7% -

Воспаление мягких тканей 3 6% 2 4,35% 2 3% 5 10% 1 2,6% - -

ОРВИ 8 16% 10 21,7% 17 25,4% 10 20% 7 18% 5 13,5% 5 14,7%

ЛОР'патология 3 6% 4 8,75% 8 11,9% 5 10% 5 12,8% 3 8,1% 4 11,8%

Герпеспирусная инфекция 3 6% 2 4,35% 2 3% - 2 5,1% 2 5,4% 1 2,9

В структуре инфекционных осложнений в течение всех лет ведущее место принадлежит поражению органов бронхолёгочной сис-

темы (хронический бронхит, пневмония) - около 44%, на втором месте - инфекции мочеполовой системы (хронический пиелонефрит, цистит) - около 36%.

Изучая частоту сочетанного выявления инфекций различных локализаций, было выяснено, что наибольший процент принадлежит сочетанию бронхолёгочного синдрома с ОРВИ (47%) и инфекцией мочевых путей (24%) (рис. 2).

Рис. 2.

Частота сочетанного инфекционного синдрома у больных ХЛЛ

О Бронхо-лёгочный + ОРВИ

□ Бронхо-лёгочный + мочеполовой

О Бронхо-лёгочный + ЛОР

□ Фурункулёз + бронхо-лёгочный

И Другие

Мы выявили взаимосвязь между инфекционным синдромом и периодом, прошедшим с момента выявления заболевания (ХЛЛ). Нами обобщены данные по историям болезни пациентов гематологического отделения за 7 лет (рис. 3).

Рис. 3.

Зависимость инфекционного синдрома от длительности установленного диагноза ХЛЛ

□ без инфекции

И инфекция одной

локализации

□ инфекция 2х и более локализаций

9• 11 лет

Можно сказать, что с течением времени, прошедшим с момента установления диагноза лейкоза явно прослеживается тенденция к увеличению количества инфекционных осложнений и, в частности, осложнений двух и более локализаций, а случаи без инфекции заметно уменьшаются. Однако, при длительности болезни 9-11 лет выявлено меньшее количество сочетаний инфекций различных локализаций и зарегистрировано больше случаев госпитализаций больных без инфекционного синдрома. Объясняется это, видимо, тем, что такой солидный стаж предполагает наличие изначально медленно прогрессирующей формы заболевания и более сохранной иммунной системы. Однако, больные с таким сроком болезни составили среди всего числа обследованных около 3%.

В группу, непосредственно находившуюся под наблюдением, вошло 70 больных ХЛЛ, Контрольную группу составили 32 здоровых донора.

В нашем исследовании у больных ХЛЛ в динамике изучалась концентрация сывороточного а-ИФН, показатели гуморального звена иммунитета (содержание в сыворотке крови больных основных классов иммуноглобулинов); нами оценивались также: процент фагоцитоза, фагоцитарное число, количество активных фагоцитов и по данным дермограммы - степень и закономерности изменения хемотаксической фагоцитарной активности. Из представленных таблиц (табл. I, 2) видно соотношение изучаемых параметров группы больных ХЛЛ в сравнении с соответствующими показателями контрольной группы.

Таблица 1

Соотношение концентраций сывороточного а-ИФН у больных ХЛЛ и здоровых доноров (М±т)

Группы Концентрация а-ИФН

Здоровые доноры п=32 5,47+0,64 пкг/мл

Больные ХЛЛ п=70 2,42+0,36 пкг/мл р< 0,05.

Таблица 2

Исходные показатели иммупограммы больных ХЛЛ в сравнении со здоровыми донорами (М±ш)

ПОКАЗАТЕЛИ ИММУПОГРАММЫ

Группы %Ф ФЧ КЛФ 18С 18 Л Ч М

х 10'/л г/л г/л г/л

ХЛЛ,

стадия 50+1,85 3,56±0,25 1,63+0,16 9,71+0,33 0,95+0,07 0,6510,03

1-2 (11=35)

ХЛЛ, 41,8±2,01 2,89+0,22 0,93±0,11 8,33+0,33 0,7+0,08 0,59±0,03

стадия 3-4 (п=35) Г1,2<0,05 Г1,2<0,05 Р 1,2 <0,01 Р1,2<0,05 Р1,2<0,05 Р1,2>0,05

81,5+2,03 8,2+0,35 4,1 ±0,22 11,6±0,42 1,38+0,04 1,14+0,02

Здоровые Р1,3<0,01 Р1,3<0,01 ги<0,01 Р13<0,01 Р1,3<0,01 Р1,3<0,01

(п=32) Р2,3<0,01 Р2,3<0,01 Р2,3<0,01 Р2,3<0,01 Р2,3<0,01 Р2,3<0,01

Примечание:

Р1,2-коэффш1иент достоверности при сравнении соответствующих показателей в группах больных ХЛЛ со стадиями 1-2 и 3-4.

Р1,3- коэффициент достоверности при сравнении соответствующих показателе!! группы больных ХЛЛ со стадиями 1-2 и здоровых доноров.

Р2,3- коэффициент достоверности при сравнении соответствующих показателей группы больных ХЛЛ со стадиями 3-4 и здоровых доноров.

В частности, исходная концентрация сывороточного а-ИФН в группе больных ХЛЛ была достоверно ниже (в среднем на 56%), чем в контрольной группе. Также низкие значения были получены при оценке показателей фагоцитоза и уровней основных классов иммуноглобулинов (особенно А и М).

В процессе наблюдения нами было установлено, что развитие инфекционного синдрома у больных ХЛЛ вызывает парадоксальную реакцию со стороны изучаемых показателей (табл.3). У 2 больных динамика показателей отсутствовала.

Таблица 3

Динамика показателей иммунограмм в группе больных с учётом

развития инфекционного синдрома на фоне химиотерапии без _применения циклоферона (М±т)_

Группы ПОКАЗАТЕЛИ ИММУНОГРАММЫ

%Ф ФЧ КАФ хЮ'/л IgG г/л Ig А г/л IgM г/л

Инфекционный синдром (п=12) До лечення 46,4+3,6 3,1±0,35 1,39+0,3 8,4+0,48 0,86+0,18 0,55+0,0'

После лечения 31,9±2,05 1,78+0,2 0,63±0,08 7,89+0,5 0,62+0,05 0,44+0,0.

Без инфекции (п=17) До лечения 54,36+2,9 4,28+0,4 1,74+0,26 10,5±0,49 1,08+0,14 0,73±0,0(

После лечения 40,9+2,5 2,48±0,2 0,94±0,1 8,85+0,26 0,83+0,08 0,64+0,0'

Коэффициент достоверности (р) Р1,2<0,01 Р3,4<0,01 Р1,2<0,05 Р3,4<0,05 Р1,2<0,05 Р3,4<0,05 Р1,2>0,05 Р3,4<0,05 Р1,2>0,05 Р3,4>0,05 Р1,2>0,0 Р3,4>0,0

Примечание:

Р 1,2 - коэффициент достоверности при сравнении соответствующих показателей у больных ХЛЛ с инфекционным синдромом до и после цитостатического лечения; Р 3,4 - коэффициент достоверности при сравнении соответствующих показателей у больных ХЛЛ без инфекции до и после цитостатического лечения.

Мы наблюдали под воздействием инфекции снижение содержания в сыворотке а-ИФН, угнетение показателей фагоцитоза, не было отмечено также увеличения концентрации иммуноглобулинов в ответ на инфекционный процесс. В большей степени угнетающее влияние инфекции было отмечено в группе больных с более тяжёлой стадией ХЛЛ. Таким образом, можно сказать, что адекватная реакция на инфекционный процесс, присущая здоровому организму, в условиях ХЛЛ не наблюдается.

С целью иммунокоррекции в нашем исследовании использовался препарат из группы индукторов эндогенного интерферона - циклоферон. В доступной литературе данных об использовании этого препарата у больных ХЛЛ мы не встретили.

Циклоферон в комплексном лечении применялся у 39 человек, группу сравнения составил 31 больной, в данном случае имму-номодулирующая терапия не назначалась.

Циклоферон включался в терапию по общепринятой методике. Лечение проводилось на фоне химиотерапии по стандартной схеме. Побочных эффектов от препарата нами не было зарегистрировано ни в одном случае. Действие препарата изучалось в зависимости от наличия у больных осложнений инфекционного характера (рис. 4). В применяемой нами дозе препарат является стимулятором выработки именно а-ИФН.

Рис. 4.

Динамика концентрации а-ИФН у больных ХЛЛ с учётом инфекционного синдрома н применения иммуцомодулятора

циклоферон - циклоферон - циклоферон + циклоферон +

без инфекции синфекцией без инфекции с инфекцией

□ до лечения Ипосле лечения

Из представленного рисунка видно, что в группе пациентов, где применялось только цитостатическое лечение, получен достоверно отрицательный результат: концентрация ИФН в сыворотке снижается. В случае применения циклоферона на фоне ХТ и инфекции, организм ответил усилением синтеза а-ИФН. При отсутствии инфекционного процесса прирост концентрации ИФН был менее выражен. Таким образом, можно сказать, что организм в условиях инфекции отреагировал адекватно при участии циклоферона.

Сила реакции на фоне инфекционного синдрома зависела от стадии патологического процесса. Данные представлены в следующей таблице (табл. 4).

Таблица 4

Содержание сывороточного а-ИФН в группах больных, получавших циклоферон на фоне инфекционного синдрома в зависимости от стадии ХЛЛ _ _ _

Стадия заболевания Концентрация сывороточного а-ИФН (пкг/мл)

До лечения После лечения

Стадия ХЛЛ 1-2 (п=6) 2,42+0,36 9,5 8±2

Стадия ХЛЛ 3-4 (п=7) 2,42±0,36 4,98+1

Примечание:

Р1 <0,01 до и после лечения в группе со стадией ХЛЛ 1-2 Р2<0,05 до и после лечения в группе со стадией ХЛЛ 3-4 Р3<0,05 сравнение двух групп после лечения.

У больных с 1-2 стадиями ХЛЛ содержание а-ИФН увеличилось в 4 раза, у больных с 3-4 стадиями основного заболевания - в 2,1 раза. Полученные результаты свидетельствуют о том, что эффективность препарата зависит от имеющихся в организме больного ХЛЛ резервов, способных реагировать на инфекционный процесс. Объём этих резервов снижается по мере прогрессирования заболевания. На следующем слайде представлены сравнительные данные двух групп больных на фоне применения иммуномодулятора с учётом наличия инфекционного синдрома (табл. 5).

Таблица 5

Динамика показателей нммунограмм в группах больных на фоне циклоферона при наличии инфекционного синдрома,

Группы ПОКАЗАТЕЛИ ИММУНОГРАММЫ

%Ф ФЧ КАФ хЮ'/л С (г/л) 15А(г/л) 1е м (г/л)

Стадия 1-2 До курса 45,29+1,9 5 3,27+0,4 1,45±0,23 8,33+0,46 0,82+0,07 0,59±0,05

После курса 67,8±3,15 6,5+0,68 4,12+0,9 10,9+0,7 1,16±0,14 0,65±0,04

Стадия 3-4 До к-урса 37,37±3,9 2,48+0,2 0,49±0,12 7,48±0,88 0,41+0,04 0,56+0,04

После курса 57,37+4,9 6,95+0,9 3,21+0,8 8,36±0,85 0,64+0,07 0,65+0,07

Коэфф. достоверности (р) Р1,2<0,01 Р3,4<0,01 Р1,2<0,05 Р3,4<0,01 Р1,2<0,01 Р3,4<0,01 Р1,2<0,05 Р3,4 >0,05 Р1,2<0,05 Р3,4<0,05 Р1,2<0,05 Р3,4 >0,05

Примечание: Р1,2 - коэффициент с 1-2 стадиями ХЛЛ Р3,4 - коэффициент с 3-4 стадиями ХЛЛ

достоверности при сравнении соответствующих показателей у больных с инфекционным синдромом до и после курса циклоферона; достоверности при сравнении соответствующих показателей у больных с инфекционным синдромом до и после курса циклоферона.

На фоне применения циклоферона как с профилактической целью, так и в условиях развившегося инфекционного синдрома нами получена положительная динамика со стороны изучаемых показателей. Данный эффект был отмечен у больных как с 1-2, так и с 3-4 стадиями ХЛЛ. Из представленных данных видно, что в большей степени действие.препарата проявилось в отношении фагоцитарного звена: было отмечено достоверное увеличение процента фагоцитоза, фагоцитарного числа, количества активных фагоцитов. Меньшие сдвиги отмечались со стороны концентрации основных классов иммуноглобулинов.

Нами установлена зависимость реагирования показателей резистентности у больных ХЛЛ от наличия в анамнезе больных амбулаторного поддерживающего лечения химиопрепаратами. Данная группа пациентов, независимо от стадии заболевания определена нами как группа, имеющая самый тяжёлый иммунодефицит. В этой группе больных выявлены наиболее низкие значения показателей резистентности. И именно у этих пациентов сильнее проявлялось угнетающее влияние инфекционного процесса. Эффективность от использования циклоферона в данном случае была минимальной (рис.5).

Рис. 5.

Динамика показателей а-ИФН у больных с догоспитальной ХТ с учётом инфекции и применения ЦФ

цикпоферон + с инфекцией циклоферон - с инфекцией

□ до лечения ■ после лечения

Среди всего числа пациентов, у которых течение заболевания осложнилось инфекционным синдромом, больные, имеющие поддерживающую ХТ в анамнезе, составили 58%, в группе без инфекции на их долю пришлось только 39% .

Таким образом, низкую эффективность ЦФ в данной группе можно объяснить более выраженным состоянием иммуносупрес-сии, низкими резервными возможностями для синтеза ИФН и ответа на инфекционный процесс. Однако, тот факт, что некоторая положительная динамика со стороны показателей резистентности всё же отмечалась, даёт возможность сказать, что отягощенный иммунологический анамнез не является противопоказанием для применения циклоферона.

Изучение у больных ХЛЛ, миграционной способности фагоцитов методом «кожного окна» помогло в некотором смысле понять механизмы компенсаторных реакций организма в условиях данного заболевания. В нашем исследовании мы выявили очень интересный факт: у больных ХЛЛ в периферической крови отмечается выраженная гранулоцитопения, а в коже мы наблюдаем яркую, до закрытия полей зрения, клеточную реакцию (рис. 6).

Рис. 6. Дермограмма больного ХЛЛ. Видна выраженная смешанно-клеточная реакция (фото: ув.15х40)

В то время как у здоровых в дермограммах отмечается в основном слабая и умеренная миграция клеток.

Наблюдаемые нами явления со стороны кожи дают возможность говорить о том, что способность организма больного ХЛЛ сопротивляться инфекции находит своё отражение в наиболее «опасных» зонах - барьерных органах. Кожная реакция наиболее доступна для оценки. Оценив её, можно предположить, что эти изменения в дерме, стереотипно повторяют такие же изменения в других органах, например, бронхолёгочной системе. Другой особенностью дермограмм у больных ХЛЛ является более высокий процент содержания в препаратах мононуклеаров. Это, вероятно, является проявлением компенсаторных возможностей организма в условиях нейтропении.

Нами установлено, что степень клеточной реакции зависит от выраженности иммунодефицитного состояния. Мы определили наиболее неблагоприятный признак, который при оценке дермо-граммы говорит о значительной степени дефекта в системе резистентности. Таким показателем следует считать слабую общую клеточную реакцию в препаратах с низким процентным содержанием нейтрофилов. Данный эффект наблюдался у больных с тяжёлым течением основного заболевания (стадия 3-4), частым рецидивирующим инфекционным синдромом, наличием постоянного применения химиопрепаратов. Это явилось показателем, отражающим выраженность дефицита резервных возможностей защиты.

Рис. 7.

Интенсивность клеточной реакции в дермограммах больных ХЛЛ на фоне ЦФ в зависимости от стадии патологического процесса.

А. Стадия 3-4 ХЛЛ на фоне курса циклоферона

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

1-4 часа 4-9 часоа 9-13 часов 13-20 20-24часа

часов

время реакции ■ слабая Нумеренная □выраженная

Б. Стадия 1-2 ХЛЛ на фоне курса циклоферона

100% 90% 80% 70% 60% 50% -40% ■ 30% 20% 10% 0%

1-4 часа 4-9 часов 9-13 часов и-2и часов 20-24чэсэ

время реакции

Ислабая Шумеренная Овыраженная На фоне использования циклоферона наблюдалось усиление общей клеточной реакции и рост процентного содержания в препаратах нейтрофилов. Наибольшая миграционная активность в ответ на применение иммуномодулятора получена у больных в группе с менее отягощенным иммунологическим анамнезом.

Картина дермограммы подвержена тем же динамическим колебаниям, описанным в отношении показателей иммунограммы и концентрации сывороточного а-ИФН. Хемотаксическая клеточная активность подавляется действием цитостатических средств, инфекционных осложнений. Следовательно, демонстрируя динамику одного из этапов фагоцитоза, данный метод способен отразить изменения, происходящие в целом организме. Мы также убедились, что подавляющее влияние инфекционного процесса, развившегося у больного ХЛЛ, распространяется не в одном направлении, а влияет на многие звенья системы защиты.

Действие циклоферона на организм опосредовано не только через выработку интерферона. В литературе описывается прямое действие препарата на различные звенья иммунной системы, а также путём влияния на спектр регуляторных цитокинов. Данное заключение подтверждается в нашем исследовании проведённым корреляционным анализом. Сильная положительная связь концентрации а-ИФН была нами выявлена по отношению к общей клеточной реакции в препаратах кожной пробы (коэффициент корреляции г = 0,75). Меньшая по силе положительная связь установлена между концентрацией а-ИФН и показателями фагоцитарного звена (процент фагоцитоза, фагоцитарное число, количество активных

фагоцитов г = 0,6 - 0,69), связь ИФН с содержанием в сыворотке иммуноглобулинов носила менее выраженный характер (г = 0,48 -

0.52.. } Положительное действие циклоферона проявляется как' в

условиях инфекции, так и без данных осложнений. Однако, эффективность препарата выше в том случае, когда в организме сохранились определённые резервы в системе защиты. Это даёт возможность утверждать, что применение циклоферона у больных ХЛЛ необходимо начинать как можно раньше с момента выявления заболевания.

ВЫВОДЫ

1. Течение ХЛЛ, применение цитостатического лечения приводит к формированию у больных иммунной недостаточности комбинированного характера. Концентрация а-ИНФ в сыворотке в среднем на 56% ниже нормы, угнетены показатели фагоцитарного звена, снижен синтез антител. Изменения нарастают по мере прогресси-рования заболевания.

2. Частота инфекционных осложнений у больных ХЛЛ по нашим данным в среднем составляет 70%. В структуре инфекционного синдрома ведущее место принадлежит поражению органов дыхания (44%). По мере прогрессирования ХЛЛ увеличивается частота комбинированного инфекционного синдрома.

3. Особенностью инфекционного синдрома при ХЛЛ является отсутствие адекватной реакции организма на инфекционный процесс. Снижается концентрация сывороточного а-ИФН, угнетаются показатели фагоцитоза (процент фагоцитоза, фагоцитарное число, количество активных фагоцитов). Степень наблюдаемых нарушений усиливается с прогрессированием заболевания, что указывает на истощение резервных возможностей организма больного ХЛЛ.

4. Циклоферон в комплексном лечении с цитостатическими средствами способствует увеличению концентрации сывороточного а-интерферона (на 86%), процента фагоцитоза, фагоцитарного числ'а, количества активных фагоцитов, усиливает хемотаксическую клеточную активность. В меньшей степени влияние распространяется на гуморальное звено иммунитета.

5. Положительная динамика показателей резистентности отмечается как при профилактическом приёме циклоферона, так и при

назначении препарата на фоне инфекционного синдрома. Снижается подавляющее влияние инфекции на показатели фагоцитоза, содержание в сыворотке основных классов иммуноглобулинов, а-ИФН.

6. Наиболее эффективно применение циклоферона у больных с менее выраженным иммунодефицитом (ранняя стадия ХЛЛ, отсутствие в анамнезе длительного лечения химиопрепаратами).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Нормальный уровень сывороточного а-ИФН определён как 5,47+0,64 пкг/мл.

2. Определение концентрации сывороточного а-ИФН может использоваться у больных ХЛЛ в комплексной диагностике иммунодефицита.

3. Назначать циклоферон необходимо с момента выявления заболевания (ХЛЛ), вне зависимости от наличия инфекционных осложнений. Обоснованным является включение циклоферона в комплексное лечение больных ХЛЛ по общепринятой схеме -серия в/м инъекций N 10 по 250 мг один раз в сутки на 1,2,4,6,8,10,12,14,16,18 день.

4. Метод «кожного окна» может служить показателем степени компенсаторных возможностей организма и выраженности иммунодефицита у больных ХЛЛ.

5. При оценке результатов пробы «кожного окна» у больных ХЛЛ неблагоприятным признаком, свидетельствующем о низких резервах системы резистентности, следует считать слабую клеточную реакцию-(<20 клеток при увеличении хбОО) в препаратах с низким процентным содержанием нейтрофилов (< 50%) в ранние часы пробы.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Циклоферон. Изменение некоторых иммунологических показателей у больных хроническим лимфолейкозом.// Тез. докл. Международной научной конференции «Структурные преобразования органов и тканей на этапах онтогенеза в норме и при воздействии антропогенных факторов» «Актуальные проблемы

биологии и медицины» Астрахань 20-22 сентября 2000 г. - С. 60-61. (соавт. Заклякова JI.B.).

2. Предварительные данные о применении циклоферона у больных хроническим лимфолейкозом. // Сборник «Труды Астраханской государственной медицинской академии», том 19. -Астрахань - 2000 г. - С. 90-94. (соавт. Волочанинова H.H., Заклякова J1.B.).

3. Динамика показателей гуморального иммунитета на фоне применения циклоферона у больных хроническим лимфолейкозом. // Тез. докл. Межвузовской конференции молодых учёных «Актуальные медико-биологические проблемы в современных условиях» - Ижевск - апрель 2001 г. - С. 74-75. (соавт. Волочанинова И.Н., Заклякова Л.В.).

4. Применение циклоферона у больных хроническим лимфолейкозом. И Тез. докл. VIII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство» - Москва - 2-6 апреля 2001 г. - С. 293. (соавт. Волочанинова И.Н., Заклякова Л.В., Болгов П.А., Челиканов Н.В.).

5. Влияние циклоферона на качество жизни больных хроническим лимфолейкозом. // Тез. докл. 78 итоговой научно-практической конференции АГМА - Астрахань - май 2001 г. -С. 84-86. (соавт. Волочанинова И.Н., Заклякова Л.В.).

6. Влияние циклоферона на уровень a-интерферона в сыворотке крови больных хроническим лимфолейкозом. // Тез. докл. Международной научной конференции молодых учёных «Белки -маркёры патологических состояний».- Астрахань - май 2001 г. -С. 109-110. (соавт. Волочанинова И.Н., Заклякова Л.В.).

7. Клинико-диагностическое значение цитокинов у больных с иммунодефицитными состояниями. // Второй международный конгресс «Современные методы диагностики и лечения аллергии, астмы и иммунодефицитов». Грузия.- 2001 г.- С. 225-226. (соавт. Волочанинова И.Н., Заклякова Л.В., Петелина И.Ю.).

8. Опыт применения циклоферона у больных хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) на фоне инфекционного синдрома. //Тез. докл. Четвёртый конгресс с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении» -Средиземноморье - 21-28 апреля 2002 г. - С. 21-22. (соавт. Волочанинова И.Н., Заклякова Л.В., Корноухов В.А.).

9. Динамика HJI-4 и ФНО-а у больных хроническим лимфолейко-зом на фоне лечения циклофероном. // Тез. докл. Четвёртый конгресс с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении». - Средиземноморье - 21 -28 апреля 2002 г. - С. 23-24. (соавт. Волочанинова И.Н., Закля-кова Л.В., Мочалова H.H.).

10. Рационализаторское предложение № 1248 от 01.04.02 г. «Способ комплексного лечения больных хроническим лимфолейкозом» (соавт. Волочанинова И.Н., Заклякова Л.В.).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ИФА - иммуноферментный анализ ИФН - интерферон

КАФ - количество активных фагоцитов

М - мононуклеары

Н - нейтрофильные лейкоциты

%Ф - процент фагоцитоза

ФЧ - фагоцитарное число

ХЛЛ - хронический лимфолейкоз

ХТ - химиотерапия

ЦФ - циклоферон

Тираж 100 экз. Подписано в печать 24.04.2002. Заказ № 619 Издательство Астраханской государственной медицинской академии 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121.