Автореферат и диссертация по медицине (14.01.25) на тему:Клинико-иммунологическое обоснование применения ретинола ацетата в комплексной химиотерапии и химиопрофилактике туберкулеза у подростков

< ^ 1

Ч0^

, к СЙНСТИТУТ ФТИЗІАТРІЇ І ПУЛЬМОНОЛОГІЇ

ь Ім. Ф. г.яновського

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

Ня правах руквпису

СТЕБЛЕЦОВ Дмитро Валерійовнч

КЛІНІКО-ШУНОЛОГІЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ ЗАСТОСУВАННЯ РЕТИНОЛУ АЦЕТАТУ В КОМПЛЕКСНІЙ ХІМІОТЕРАПІЇ ТА ХІМЮПРОФІЛАКТИЦІ ТУБЕРКУЛЬОЗУ У ПІДЛІТКІВ

14.01.25 - фтизіатрія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Київ—1996

ІНСТИТУТ ФТИЗІАТРІЇ І ПУЛЬМОНОЛОГІЇ ім.Ф.Г.ЯНОВСЬКОГО АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

На правах рукопису

СТЕБЛЕЦОВ

. Дмитро Валерійович

КЛІНІКО-ІМУНОЛОПЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ ЗАСТОСУВАННЯ РЕТИНОЛУ АЦЕТАТУ В КОМПЛЕКСНІЙ ХІМІОТЕРАПІЇ ТА ХІМІОПРОФЇЛАКТИЩ ТУБЕРКУЛЬОЗУ У ПІДЛІТКІВ

14.01.25 - фтизіатрія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Київ - 1996

Дисертацією е рукопис.

Робота виконана у Львівському державному медичному університеті (ректор - член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор М.П.ГІавлопсьішй) та Львівському науково-дослідному інституті епідеміології та гігієни (директор -доктор медичних наук І.Н.Безкопильниіі).

Науковий керівник - доктор медичних наук, професор І.Г.ІЛЬНИЦЬКИЙ Науковий консультаїгг - доктор медичних наук В.М.Мельник

Офіційні опоненти :

1. Локтор медичних наук О.В.ГЇанасюк

2. Доктор медичних наук І.Т.П'ятномка ,

Провідна організація - Національний медичний університет ім. О.О,Богомольця

Захист відбудеться /7^<£________________________199_^ року

п тод> на засіданні спеціалізованої вченої ради

Д. 50.18.01 прн Інституті фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г.Яноеського АМН України за адресою: 252000 м. Київ, МСП - 650, узвіз Протасів Яр, 7. ' - '

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інститут)’ фгизіагрм і пульмонології ім.Ф.Г.Яновського АМН УкраЬш 252000 м. Київ, МСП - 650, узвіз Протасів Яр, 7.

Автореферат розісланий _________199 року.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Ж.Б.Бсгоулева

з

Загальна характеристика дисертаційної роботи.

Актуальність теми і ступінь досдіджуваносгі. У багатьох частинах світу епідемія туберкульозу вийшла з під контролю, тому в квітні 1993 року Всесвітня організація охорони здоров'я (ВООЗ) проголосила туберкульоз глобального небезпекою. 1 В Україні з 1990 року почали вірогідно погіршуватись епідеміологічні показники з туберкульозу, до 1994 р. захворюваність на дану патологію збільшилась на 25 %, смертність

- на 31Д % (ІО.І.Фещенко, 1994).

Щороку реєструються випадки туберкульозного менінгіту і летальних наслідків від генералізованото туберкульозу у дітей. Захворюваність на туберкульоз у дітей та підлітків із вогнищ туберкульозної інфекції в деяких областях України в 2-4 рази перевищує цей показник серед аналогічних вікових груп, які проживають в сприятливих умовах (В.П.Костроміна, 1989, 1993; М.ВЛобоДа, 1991; ІО.І.Фещенко, 1993, 1994).

Незважаючи на наявність ефективних протитуберкульозних препарат та різноманітних способів їх застосування хіміопрофілактика та лікування туберкульозу у підлітків продовжує залишатись актуальною і невпрішеною проблемою (М.В.Павлова 1985, Л.Н.Мотаиова та співавт., 1986, Л.А.Митшіская та співавт., 1987).

Відносна незрілість та швидке виснаження імунітету у підлітків є тим фоном, на якому нерідко розвивається туберкульозний процес. Враховуючи, що туберкульоз є імуноза-дежним захворюванням, стає зрозумілим, що використання лише етіотропних туберкульозній препаратів при його' лікуванні та профілактиці не завжди є достатнім, що обгрунтовує потребу поєднання тубсркулостатичиої терапії з патогенетичними середниками, що забезпечить ефективну хіміо-профілакгику та повноцінне лікування підлітків (О.И.Бдизкюк-Ходоровская. 1990, Н.ЬСБорисова, 1990, В.М.Борис та співавт., 1991). Вторинний імунодефіцит у підлітків з підвищеним ризи-кой' захворювання на туберкульоз, як відомо,, в першу чергу Дов’язаний з порушеннями в Т-системі імунітету, що

обгрунтовує застосування імуномодулюючих середників в поєднанні зі специфічними хіміопрепаратами при ігроведенні профілактичного лікування даної категорії пацієнтів.

Опублікована значна кількість робі: присвячених патогенетичній терапії туберкульозу у підлітків, зокрема корекції імунологічної реактивное і і у хворих на активний туберкульоз органів дихання (О.И.Белякова та співавт. ,1989, И.Г.Ильнпцкий 1989, А. К. Абрамовская та співавт.Д990).

За остздші роки опубліковані дані стосовно немедикамен-тозних методів стимуляції імунітету при туберкульозі органів дихання, зокрема застосування гелій-неонового лазерного опромінення, що сприяло покращенню проліферативної відповіді на фітогемаглютітін, підвищенню рівня Т-лімфоци-тїв, зниженню концентрації циркулюючих імунних комплексів (В. М. Петренко, 1991, М.Э.Эшахаьов та співавт.,1993, М.М.Ганущак, Г.А.Бсляков, 1993).

Ефективним середником, що поєднує властивості антиоксиданта та препарата, стимулюючого імунологічну реактивність організму виявився ретинолу ацетат (вітамін А). В літературі є повідомлення про застосування ретинолу ацетату та його впливу на імунологічний статус хворих на пневмонію та рак легенів (ІСД.Плецитьга, 1985, 1988). Поодинокі

повідомлення відносяться стосовно використання цього препарату у дорослих хворих на туберкульоз (Г.В.Волосевич, 1983, 1985, С.И.Галкина, 1985).-

Було встановлено, що застосування ретинолу ацетату та його похідних стимулює продукцію антитіл, посилює цитотоксичні властивості лімфоцитів, підвищує активність деяких показників природнього імунітету (И.М.Яковлева та співавт., IS34, К.Д.Плещггый, 1985, 088, Г.В. Волосевич, 1985, Т.Ш.Шар-манов та співавт., 19S8, B.C. Новиков, В.ІІ.БоргноЕский, 19S9, МЛ.Гулич, 1991). .

Незважаючи на опубліковані роботи по даній преЛлемі, недостатньо висвітлені організаційні, лікувально-профілактичні та методичні шляхи подальшої протитуберкульозної допомога підліткам, у яких є загроза або вже виявився

туберкульоз органів дихання. Доцільно вивчити шгганяя диференційованої хіміопрофілакгики с^ред осіб підліткового віку з підвищеним ризиком захворювання на туберкульоз. Потребує клішко-лабораторішіо обгрунтування застосування імуномодулюючнх середників у підлітків, що спостерігалися в IV, VI-A, Б групах диспансерного обліку.

' Не досліджені також імуномодулюючі властивості ретинолу ацетату в осіб з підвищеним ризиком захворювання на туберкульоз при вибірковому його застосуванні. Вимагають подальшого вивчення імунологічні критерії диференційованого використання ретинолу ацетату з урахуванням попереднього дослідження впливу препарату на Інтенсивність активного розеткоутоорепня (Еа-РУК) в тестах in vitro.

Мета роботи - дослідити ефективність хіміопрофілактикн та лікування туберкульозу органів дихання у підлітків шляхом розробки .клініко-імунолошщіх критеріїв диференційованого застосування ретинолу ацетату та хіміопрепаратів . .

Основні завдання досліджень:

1. Розробити імунологічні критерії диференційованого використання ретинолу ацетату в клініці легеневого туберкульозу у підлітків;

2. Визначити ефективність ретинолу ацетату в комплексній хіміопрофілактиці туберкульозу у підлітків з підвищеним ризиком захворювання;

3. Дослідити вплив комбінованого застосування ретинолу ацетату і поверхневого лазерного опромінення в комплексній хіміотерапії туберкульозу легень у підлітків на ефективність та терміни стаціонарного етапу’1 лікування, а також характер залишкових зміщ

4. Опрацювати і обгрунтувати покази до раціонального застосування ретинолу ацетату в комплексній хіміопрофілак-тіші та хіміотерапії туберкульозу у підлітків.

Нцукови нонизца роботи:

Вперше доказаісі імунологічні властивості ретинолу ацетату в комплексній хіміотерапії туберкульозу у підлітків. Опрацьовані •юиніко-імуиологічці критерії диференційованого

використання ретинолу ацетату в клініці підліткового туберкульозу. Шляхом застосування окремих імунологічних параметрів доведено вплив ретинолу ацетату на зниження 'інтенсивності туберкулінової чутливості та попередження локальній, форм туберкульозу у підлітків з підвищеним ризиком захворювання. .

Обірунтовіша доцільність застосування ретинолу ацетату в комбінації з поверхневим лазерним опроміненням в комплексній хіміотерапії туберкульозу в осіб підліткового віку', і його позитивний вплив на терміни стаціонарного етапу лікування та характер залишкових змін, що е предметом винаходу 'ч.с. N1769887 А1 від, 23.i0.92. "Спосіб імуносгимуляціГ патент України від 30 листопада 1993 р.). Розроблені покази та протнпокази щодо застосування ретинолу ацетату в даній віковій категорії. Вирішені актуальні завдання фтизіатрії — підвищення ефективності хіміопрофілактшси і лікування туберкульозу органів дихання у підлітків, та клінічної імунології — поліпшення імунологічної реактивності організму підлітків, а також розроблені клініко-імунодогічні критерії диференційованого використання ретинолу ацетату і хіміопрепаратів у підлітковому туберкульозі.

Апробація роботи. Матеріали дисертації висвітлені та обговорені на науково-практичних конференціях Львівського регіонального фтвзІопульмонологічного центру (1990-1995 рр.), 15-у симпозіумі країн по проблемах дитячої пульмонології (Київ, 1989), V Всесоюзному симпозіумі " Взаимодействие эндокринной н гзрвной систем" (Ленінград, 1990), 10-ій республіканській науково-практичній конференції з грудної хірургії “Актуальні питання хірургії легень на сучасному етані” (Львів, 1990), Всесоюзній науковііі конференції " Факторы клеточного иммунитета прп различных физиологических и патологических состояниях" (Челябінськ, . 1990), 2-ому Всесоюзному конгресі з хвороб органів дихання (Челябінськ, 1990), республіканській науково-практичній конференції "Медична діагностика" (Львів, 1991), 11-ому з'їзді лікарїв-фтизіатрів Росії (Сашог-хіегербург, 1992), 1-ому з'їзді

фтшіатрів та ііульмонологів України (Вінниця, 1993), Міжнародній конференції по застосуванню лазерів в медицині "Лозермед-95" (Київ, 1995), 25-ому Конгресі фтпзіодульмоно-логічного товариства (Польша, Закопане, 1995).

Практична цінність. Запропонований новий спосіб імуно-стдао’ляци (а.с. N 1769887 А1 від 23.10.92. "Спосіб імуностішулящГ, патент України від 30 листопада 1993 р.), який дозволяє підвищити ефективність попередження та лікування туберкульозу у підлітків. Відпрацьована раціональна схема диференційованого застосування ретинолу ацетату і,а основі вивчення тніко-імунологічних параметрів. Показані переваги застосування ретинолу ацетату • та поверхневого лазерного опромінення в комплексній хіміотерапії туберкулі озу у підлітків, що достовірно впливає на скорочення термінів стаціонарного лікування та зменшення залишкових змін в легенях. ,

Розроблені покази та протппоказн щодо використання ретинолу ацетату в хіміопрофілакпщі та терапії туберкульозу у підлітків.

Впровадження наукових розробок.

З метою практичного використання результатів досліджень опубліковані методігші рекомендації " Фтизіопульмонологія в програмі вищого медичного закладу'" (Львів, 1995), де фрагментарно представлену методика застосування ретинолу анггату у фти?.атричнін практиці. Отримане ангорське свідоцтво про винахід (а.с; СССР ЇЧ' 1769887 . Аі від 23.10.92 "Способ іїмиуїгос-пшудяшщ" патент України від 30 листопада 1993 р.)

Після апробації в Інституті, фтизіатрії та пульмонології ім. Зї.Г.Янавського А МИ України (директор - чл.-кор! АМН /країни, проф. Ю.І.Фещенко) запропонований спосіб імуно-;тимуляції було втілено в практику Львівського регіонального [тгзіопульмоиологі-шого центру, дитячого санаторію етаціо-шриого типу Жндачівськош району Львівської області.

Основні положения, ідг виносяться fia захист і конкретний особистий внесок дисертанта:

1. Ретинолу ацетат в клініці легеневого туберкульозу у підлітків доцільно застосовувати з врахуванням характеру впливу; цього препарата на інтенсивність активного розетко-ут'юреїшя :л vitro. Даний препарат доцільно призначати при його стимулюючому впливі на інтенсивність Еа-РУК in vitro, що значно підвищує ефективність комплексної терапії. Висновок зроблений пошукувачем.

2. Використання ретинолу ацетату в комплексній хіміопро-філактиці туберкульозу у підлітків з підвищеним ризиком захворювання сприяє нормалізац™ імунологічної реактивності, зниженню інтенсивності туберкулінової алергії та зменшенню ймовірності розвитку локальних форм специфічного процесу. Ця закономірність виявлена дисертантом.

3. Застосування ретинолу ацетату в комбінації з поверхне-

вим лазерним опроміненням при хіміотерапії туберкульозу органів дихання у підлітків скорочує тривалість бакгеріовиді-лення, сприяє розсмоктуванню вогнищевих та інфільтративних змін, а також заживлению деструкцій у легеневій тканині. Цей результат доведений автором. . . ‘

4. Застосування ретинолу ацетату в поєднанні з поверхневим лазерним опроміненням в комплексній терапії та хіміопрофілактиці туберкульозу органій дихання у підлітків є доцільним і обгрунтованим тому, що сприяє скороченню • стаціонарного етапу лікування (в середньому на 1,5 ± 0,3 міс.) при збереженні високої терапевтичної результативності з мінімальними залишковими явищами. Висновок належить

, дисертанту.

Обсяг і структура днеертаці? Робота виконана на 143 сторінках друкованого тексту і складається із вступу, огляду літератури, чотирьох розділів власних спостережень, підсумків, висновків, практичних рекомендацій і списку літератури. Дисертація ілюстрована 13 таблицями та 8 малюнками.

Зміст роботи.

Матеріал і метода дослідження. Предметом дослідження були 659 підлітків, які знаходились на обстеженні або лікуванні у Львівському регіональному фтпзіопульмокологіч-ному центрі, дитячому туберкульозному санаторії с. Журавно та протіггуберкулвозному диспансері Львівської залізниці в 1990-1994 роках.

Ефективність профілактичного лікування туберкульозу штчали у 351 (53,3 %) підлітка з підвищеним ризиком захворювання, серед яких спостерігали 132 (37,3 %) особи із вогнищ туберкульозної інфекції неінфікованих туберкульозом, і 4 (32,4 %) пацієнтів з "віражем" туберкулінових проб та гіперер-гічшши реакціями на туберкулін та 105 (29,9 %) пацієнтів інфікованих туберкульозом в поєднанні з обвантажукшши факторами' (сімейний контакт з бактеріовнділювачем, соматичні захворювання. іюпшща хронічної неспецифічної інфекції).

Ефективність патогенетичної дії ретинолу ацетату в комплексній хіміотерапії туберкульозу легень досліджено у 308 (46,8 %) підлітків.

При обстеженні всім хворим проиодтшісь заґальноклінічні, бактеріологічні, біохімічні, імунологічні, рентгепотомографічні та флюорографічні методи обстеження.

З мстою обгрунтування імунологічних критеріїв для раціо-иі-.мюго застосування ретинолу ацетату та ііого впливу на інтенсивність туберкулінової чутливості вивчали наступні імунологічні параметри та їх чутливість до ретинолу ацетату: рівень активних Т-лімфошпів (Еа-РУК) (ІЛУуЬгац, Н.Н.Рікіец-Ьега (1973); реакція бластної трансформації лімфоцитів з туберкуліном (РБТЛ з ППД-Л) (М.П.Григор'сва та И.И.Ксне-л>ш (1972); реакція насшшої гемаглютинації (РПГЛ) з туберкуліном (О.МіїкіІеЬгоок. Я.Оіііхк (194.4) в модифікації Г.В.Дунаева та М.М.Раво (1959); реакція інгнбувлчня міграції лімфоцитів з туберкуліном (1МЛ з ППД-Л).

Результата досліджень. Для .вияйлення доцільності застосування ретинолу ацетату у кожного хворого виявлялась індивідуальна чугливісг до цього препарату шляхом попереднього проведення реакції "активного" розеткоуторен -ня (Еа-РУК). '

З дією мстою попередньо проводили дослідження впливу препарату in vitro на інтенсивність Еа-РУК з переінкубацією лімфоциті трьома дозами (1,5, 15 та 150 ОД/ш) ретинолу ацетату. Необхідність досліджень цих доз грунтувалася на тому, що застосування тільки 15 ОД/мл, яка відповідала терапевтичній дозі ари перерахунку на. 1 мл іфові (М.Д.Машковский, 1984) не завжди відтворювала правдиву чутливість Т-клітин до препарату, бо в ряді випадків ця кількість була або надмірною, і впливала супресивпо на виреженість Еа-РУК, або недостатньою, при якій достовірного впливу на Еа-РУК не зауважено. В той же час застосування разом з терапевтичною дозою (15 ОД/мл) мінімальної (1,5 ОД/мл}'та максимальної (150 ОД/ш) доз в переіикубації лімфоцитів дозволило достовірно виявити чуглшзість Т-клітин до ретинолу ацетату та індивідуалізувати схеми лікування даним препаратом з врахуванням дози, частоти прийому та тривалості курсу застосування. На відміну від терапевтичної дози препарату, яка є традиці&лою, мінімальна та максимальна дози були визначені шляхом послідовного випробування різної кількості ретинолу ацетату in vitro в реакціях Еа-РУК. При цьому виявилось, що на дозу препарата менше 1,5 ОД/мл сенсибілізовані клітини ще не відповідали, а на дозу більше 1,5 ОД/мл. відповідь наближалась до терапевтично". Максимальна доза препарата (150 ОД/мл) визначилась аналогічним шляхом ІТри цьому ьтмвилось, що кількість ретинолу ацетату, яка перевшцуЕтла 150 ОД/мл діяла супре-сивно, а менше 150 ОД/мл - впливала на інтенсивність активного розет: коутворення аналогічно терапевтичній доз: (Дані відображені в.таблиц 1). ' •

Грунтуючись . па отриманих результатах, - Нами запропоновані наступні схеми застосупання ретинолу' ацетату в комплекснії хіміотерапії та хіміопрофілсотші туберкульозу у підлітків:

1. При наявності стимулюючого впливу всіх доз (варісят 1), або тільки терапевтичної та максимальної дози препарату (варіант 3) ретинолу ацетат призначали один рач на день по одній капсулі (33000 ОД) протягом двох місяців.

2. При наявності стимулюючої дії на Еа-РУК лише максимальної дози препарату (варіант 4) ретинолу ацетат засї лсову-вали по одній капсулі (33000 ОД) три рази на день на протязі двох місяців-,

Таблиця 1.

Вплив ретинолу ацетату на інтенсивність активного розеткоутворення .(Еа-РУК)

Варіанти змій Еа-РУК , г , , | Інтенсивність Еа-РУК и залежності від дози, %

• Віхідна величина Препарат 1,5 ОД/мл Препарат 15 ОД/мл Препарат 150 ОД/мл

ї. 17,7x1,5 25,8±1,8 (*) 26,7± 1,9 (*) 27.9=1,8 (*)

2. 18,6±1,6 28,3±1,б (*) 19,Зі1,4 (н) 18.2±1,7(н;-

3. 18,9±1,4 21,4±1,7 (н) 27,8±1,8 (*) 28,1x1,6 (*)

4. 17,8±1,5 20,9і1,5 (н) 19,8±1,7 (н) 29.2±1,5 (*)

5. 18/Ш.8 21,3± 1,7 (н) 20,9±1,6 (н) 21,7±1,8 (п)

Контроль (здоровії 29,6±1.8

їрнмітка: (*) - симуляція р < о,ооі

(-) - пригнічення

(и) - не впливає р > 0,01

3. При наявності стимулюючого ефекту на Еа-РУК лише мінімальної дози препарат}' (варіант 2) ретинолу ацетат використовували по одній капсулі (33000 ОД) один раз на добу через день протягом двох місяців;

4. Відсутність позитивного впливу препарата на Еа-РУК в усіх досліджуваних дозах (варіант 5), або црц негатишіін його дії на інтенсивність Еа-РУК обірунтовувало недоцільність

застосування ретинолу ацетату в клініці підліткового туберкульозу, з імуномодулюючою метою.

148 (48,0 %) хворим проводилось поверхневе опромінення гелін-неоновим лазерним пристроєм АФЛ-1 з довжиною хвглі 0,638 мкм по заіальноприіінятш методиці.

Для визначення ступеня впливу ретинолу ацетату на рівень туберкуліноЕої чутливості по інтенсивності РБТЛ з ППД (%), ІМЛ з ППД (%) та РПГА (ум.од) у 45 (12,9 %) підлітків із групи ризику по туберкульозу проведено динамічне спостереження до і після хіміопрофілактики. Основну групу складали 22 (6,2 %) підлітки у яких лікування проводилось ізоніазидом в поєднанні з ретинолу ацетатом, та контрольна група-23 (6,7 %) підла’іаі, які лікувались лише ізоніазидом. Нормальні параметри згаданих вище імунологічних тестів були визначені при обстеженні 20 здорових підлітків, не інфікованій туберкульозом. “

Отримані результати досліджень свідчать про достовірний вплив ретинолу ацетату на зменшення туберкулінової чутливості на протязі профілактичного лікування у підлітків основної групп. Зокрема при повторному обстеженні зауважено достовірне (р < 0,001) зниження РБТЛ з ППД з 7,1±1,8 % до 2,9±1,4 96, (при нормі 1,40±0,03 96), підвищення ШЛ з ППД з

0,59±0,09 % до . 0,92±0,14 % (при нормі 0,85±0,04 %), та зниження РПГА з 4,0±0,8 ум. од. до 3,4±0,8 ум. од. (при нормі 2,0±0,4 ум. од.). Аналізуючи аналогічні імунологічні показники у пацієнтів контрольної групи необхідно відмітити, що достовірне зрушення мало місце ліпне в тестах ІМЛ з ППД з

0,48±0,08 % до 0,79±0Д7 % (р < 0,05) та РПГА з 4,1±0,07 ум.од. до 3,5±0,7 ум. од. (р < 0,05), в то"! же час в РБТЛ з ППД спостерігалась лише тенденція до зниження (з 6,8±1,9 % до 4,8=1,5 9с,). '

Таким чином, у підлітків із груп підвищеного ризику 1ТО туберкульс зу при наявності вторинного ІМУПОДефІЦШ'У доцільне дгференщіюване використання ретинолу ацетату, імуномо-дулююч:тй ефект якого грунтується па попередньому дослідженні шілипу препарату іп уііґо на інтенсивність Еа-РУК.

У 132 (37,3 %) підлітків, із вогнищ туберкульозної інфекції, не інфікованих туберкульозом, проводилась первинна хіміо-профілакгика дізома методами: 65 (49,3 %) пацієнтів контрольної групи струмували ізоніазид із розрахунку 10 мг/'кг на добу, а 67 (50.7 °р) осіб основної групи отримували ізоніазид в аналогічній дозі в поєднанні з ретинолу ацетатом. Курс хіміопрофі-лактшш продовжувався протягом двох місяців двічі на рік протягом трьох років спостереження.

Лк виявилось, обидва методи хіміопрофілаїспиш достовірно не вшпилиш на інфікованість туберкульозом у иіддіткм (6Д ?с та 4,0 %•, р > 0.05), але істотно відтворились па захворюванпості. у коттрольнііі фупі захворіло 3 (4,6 %) підлітки, одночасно у групі з комбінованим застосуванням ізоніазиду та ретинолу ацетату випадків захворювання не виявлено, що підтверджує їх ефективність.

Аналогічні дослідження були отримані у 114 (32.4 л;)

підлітків з віражем туберкулінових проб та гіперертною реакцією па туберкулін та у 105 (29,9 ?о) підлітків, у яких інфікованість туберкульозом поєдшсталася з сімейним контактом.

Такіш чином, оцінюючи ефективність ретинолу ацетату в комплекснім хіміопрофілакгиці туберкульозу у підлітків із груп ризику, необхідно відмітити диференційований вплив препарату на безпосередні та віддалені, результати. При цьому у патенті» із вогнищ туберкульозної інфекції неінфіковашіх туберкульозом (IV група диспансерного обліку) та пацієнтів з "віражем" і гінерергічішми туберкуліновими пробами (VI-А та VI-Б групи диспансерного обліку) ретинолу ацетат на фоні монохіміопрофілактики ізоніазидом попере,'ркус розвиток локальних форм та достовірно впливає на зниження інтенсивності туберкулінової алергії. Що стосується підлітків із груп високого ризику захворювання на туберкульоз, у яких "віраж" туберкулінових проб та інфікованість туберкульозом поєднуються з обвантажуючими факторами (сімейний контакт з бакгеріовццілюва^ем, соматичні захворювання, вогнища хронічної неспецифічної інфекції) ретинолу ацетат и комплекс-

ній хіміопрофілакгиці доцільно використовувати одночасно з двома протитуберкульозними середниками.

Ефективність патогенетичної дії ретинолу ацетату в комплекснії! хіміотерапії вперше виявленого туберкульозу легень досліджено у 308 (46,7 %) підлітків з різними формами внут-рішньогрудного туберкульозу.

В залежності від застосованих патогенетичних засобів хворі були розподілені на чотири клінічні групи - дві основні та дві контрольні. Першу (основну) ірупу складали 62 (20Д %) підлітки, в яких хіміотерапія поєднувалась з послідовним використанням ретинолу ацетату та поверхневого гелій-неонового лазерного опромінення, другу (основну) групу - 9 і (29,5 %) підліток, яким поряд з хіміотерапією послідовно застосовували ретинолу ацетат, третю (контрольну) групу - 86 (27,9 %) підлітків, які отримували хіміопрепарати в поєднанні з поверхневим, лазерним опроміненням (ЛО) і четверту (контрольну) групу - 69 (22,4 96) підлітків, проводилась лише хіміотерапія. ■

Аналізуючи терміни ліквідації симптомів інтоксикації необхідно відмітити, що незалежно від способу лікування дезінтоксикація зауважена у всіх хворих. В той же час, якщо "в першій, та другій основних групах вона ліквідована відповідно через 3,7 ± 0,4 та 4,3 ± 0,6 міс, то в третій та четвертій контрольних групах - пізніше, відповідно через 5,2 ± 0,2 та 5,6 ± 0,3 міс. (р < 0,05). 1

Як відомо, одніеіо з провідних ознак результативності лікувальних заходів є пришінення бактеріовиділения. При співставленій отриманих результатів спостережень виявлений достовірний впли" застосування ретинолу ацетату в поєднанні з поверхневим лазерним опроміненням на терміни припинення бактеріовиділения. ТГак, через 2 місяці від початку лікування бакчеріовидідення припинилось у 37 (65,3 %) та 36 (59,0 %) хворих першої та другої основних Трун, в тон же час як ,в •ірсіій та чсяпертій контрольних, трупах воно наступило лише ,в, 3-І (;\Н,6 %) та 22 (40,7 %) хворих відповідно (р < 0,05). Такії ж закономірність м;иіа місцс Через 4 та 6 міси цін лікування.

Середні терміни припинення бакгерюшіділення в першій групі трипалії 5,0 ± 0,0і міс., в другій - 5,4 ± 0,3 міс., в третііі групі

- 5,9 ± 0,2 міс., та в четвертій - 5,9 ± 0,4 міс.

Істотний інтерес викликало співставлеїшя частоти та термінів загоєння порожнин розпаду як основного показника оцінки ефективності проведеного лікування. Дані наших досліджень свідчать про позитивний вплив ретинолу ацетату на результативність проведених лікувальних заходів. Нд 2-му місяці від початку лікування загоєння порожнин розпаду мало місце в 13 (25,5 %) випадках першої, в 7 (15,9 %) - другої, в З (7,3 %) - третьої, в 2 (5,7 96) випадках четвертої груші (р<0,05). Після 4-х, 6 - ти та 8 - ми місяців лікування спостерігалась аналогічна закономірність. Недостатньо ефективна терапія, яка супроводжувалась збереженням деструктивних змін в легеневій паренхімі, мала місце у 2 (5,1 %), 3 (6,9 %), 4 (9,7 96) і 4 (11,5 96) хворих відповідних груп, що було пов'язано з несвоєчасною діагностикою захворювання та незворотніми морфо-функціопальніїми змінами легеневої паренхіми.

Результати відображені в таблиці 2.

Таблиця 2.

Частота та терміті загоєння порожшт розпаду

Групи хворих Кількість хворих Терміни загоєння (міс) Порожнини лишились

2 4 6 в

І.. абс. 39 10 14 9 4 2

/V /0. 100 25,6 35.9 23,0 10,2 -V

2. абс. 44 •ч і 12 13 9 3

%. 100 15,9 212 29,5 20.4 6.8

3. абс. 41 3 10 14 10 4

%. 100 7,3 24,3 34,1 24,3 9.7

4. абс. 35 2 7 11 11 4

%. 100 5,7 20.0 31.4 314 1.4

На підставі сумарної ефективності стаціонарного етапу основного курсу хіміотерапії (таблиця 3), можна зробити вис-

новок, що мінімальні залишкові зміни мали місце в 46 (74,3 %) хворих, які отримували хіміопрепарати в поєднанні з ретинолу ацетатом та поверхневим лазерним опроміненням, в 62 (68,0 %) хворих, хіміотерапія яких проводилась в поєднанні з ретинолу ацетатом, в тон час як в третій та четвертій контрольних групах аналогічні зміни були відмічені лише в 49 (56,9 %) та 35 (50,7 96) пацієнтів (р < 0,05). Помірні залишкові явища були зареєстровані в 14 (20,8 %), 26 (23,2 %), 33 (33,3 %) і ЗО (38,9 %) відповідно хворих з чотирьох іруп, які спостерігалися (р<0,05).

Таким чином, диференційоване застосування- ретинолу ацетату в комплексній хіміотерапії, особливо в комбінації з поверхневим лазерним опроміненням з урахуванням клініко-рештеїіологічшіх та імунологічних критеріїв сприяло суттєвому позитивному впливу на процеси загоєння і репарації, які відтворилися на скороченні частоти і термінів дезінтоксикації, припиненні ба.п'еріоїшділсішя, розсмоктуванні вогнищево-інфільтративних змін, загоєнні порожнин розпаду7, а також зменшенні залишкових змін в легенях.

Таблиця З

Ефективність хіміотерапії в залежності ______від способу лікування_______________________

Групи хворих Кількість хворих Результати лікування

Значне покращання Покращання Хірургічне лікування

абс. %. абс. %Л аос. 96.

1. 62 46 74,1 14 20,8 2 5Д

2. 91 62 68,0 26 23,2 3 6,8

3. 86 4.8 56,,9 33 33,2 3 9,7

4. 69 35 50,7 зо зо 4 5,8

(>іжс, завершене дисертаційне дослідження є самостійною науковою працею, яке вирішує актуальне завдання фтизіатрії -иі/ішицспші ефектніш осі і хі'.'іоирофілактіїки та лікування т)іл;ркулі-о:)у органів діпапня у підлітків, та клінічної

імунології - поліпшення імунологічної реактивності організму та розробка клініко-іііунологічннх критеріїв диференційованого застосування ретинолу ацетату і хіміопрепаратів у підлітковій фтизіатрії.

ВИСНОВКИ

2. Дифференційоване застосування ретинолу ацетату в клініці легеневого туберкульозу у підлітків з профілактичною та лікувальною метою грунтується на стимулюючому впливі препарау на інтенсивність активного розеткоутворення (Еа-РУК) в лабораторних умовах in vitro.

2. Схеми застосування р етанолу ацетату залежать від характеру впливу препарата на інтенсивність Еа-РУК. Прн наявності стимуляції in vitro век досліджуваних доз (мінімальної - 1,5 ОД/мл, терапевтичної - 15 ОД/мл та максимальної -150 ОД/мл.), або тільки терапевтичної та максимальної дози препарат призначають по 1 капсулі (33000 ОД) один раз на добу. У. випадку стимуляції • максимальної дози доцільне використання ретинолу ацетату по одній капсулі три рази на день, а стимулюючий еффекг лише мінімальної дози обгрунтовує іптермітуючіш (через день) шлях застосування препарату по одній капсулі. Прн цьому курс ретинолу ацетату у всіх випадках дорівнює двом місяцям. Відсутність позитивного впливу препарату in vitro на Еа-РУК в усіх досліджуваних дозах, або наявність його супресшшого ефекту обгрунтовує протшюкпз:: для йото використання з імуломодулюючою Метою.

3. Використання ретинолу ацетату в комплексній хіміопро-філакгпці туберкульозу у ПІДЛІТКІВ з підвіпценним ризиком захворювання сприяє нормалізації імунологічної реактивності туберкулінової аллергії та зменшенню імовірності розпитку локальних форм специфічного процесу.

• 4. Застосування ретинолу ацетату та лазерного опромінення в. поєднанні з хіміотерапією прн лікуванні туберкульозу органів дихання у підлітків скорочує тривалість бактєріовн-

ділення, розсмоктування вогнищевих і інфільтративних змін та закриттю порожніш розпаду-

5. Застосування ретинолу ацетату в поєднанні з лазерним опроміненням в комплексній хіміотерапії туберкульозу органів дихання у підлітків є доцільніш і обгрунтованніш тому, що сприяє скороченню стаціонарного етапу лікування (в середньому на 1,5±0,3 міс.) при збереженні високої терапевтичної результативності та формуванню мінімальних залишкових явищ..

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ,

1. З метою подальшої оптимізації заходів до попередженню

легеневого туберкульозу в осіб підліткового віку з підвищеним ризиком захворювання, у яких відмічена недостатність імунологічної реактивності, хіміопрофшактцку проводити в комплексі з ретинолу ацетатом. Схемц і докази до застосування цього препарату визначаються по наявності стимулюючого ефекту ретинолу ацетату в тестах щ vitro в дозах 1,5 ОД/мл, < ОД/мл та 150 ОД/мл на рівень активного розеткоутворещія в лабораторних тестах. При наявності стимуляції ів vitro всіх досліджуваних доз (мінімальної - 1,5 ОД/мл, терапевтичної -15 ОДДщ та максимальної - 150 ОД/мл), або тільки терапевтичної та максимальної дози препарат призначають по одній капсулі <33000 ОД) один раз на добу. У випадку стимуляції максш-шшої доні доцільні' використання ретинолу ацетату по одній капсулі три ра.чи на день, Щ стимулюючий ефект тільрі мінімальної дози обгрунтовує інтермітуючий (через . день) шлях застосування препарату по рдній капсулі. При цьому тривалість курсу ретинолу ацетату У всіх випадках дорівнює двом місяцям. Відсутність позитивного впливу іірспарату in vitro на Ea-PyjC в усіх досліджуваних дозах, або наявність його супресишшго ефекту обірунтоиує протіціокази ДМ Його використання з імуиомодулюючою мстою. .

2. Комбіноване ликорнстаїшя ретинолу ацетату і лазерного опромінення нри хіміотерапії туберкульозу органів дихання

показане підліткам, у яких наявність локального специфічного процесу' паєднюегься з ііедасгтшіспа імунологічної реактивності організму.

Список наукових праць опублікованих за темою дисертації*

1. Імунологічні критерії застосування ретинолу ацетату в комплексній хімїсщгаф іла'огпці туберкульозу у дітей І ПІДЛІТКІВ з підвищеним ризиком захворювання. //Педіатрія, акушерство і гінекологія, 1991. - N. 4. - С. 19-20, /ствавт. їл: лінцький Г.Г., Гончарова C.L, Коханова 1.П.

2. Особливості анатомо-фізіологічного розвитку та гормональної активності у підлітків, хворих на туберкульоз органів дихання // Лікар, спрага. - 1994. - N. 2.. - С. 33-35. / співзвт. Ільшіцьіаш І.Г., Гудь М.В., Папасгок В.О. та ін.

3. Анаішз прігпш поздней диагностики туберкулеза у дегеі'г при неблагополучием его исходе // Туберкулез. - Респ. межвед. сб. - Клев. 1990. - Вып. 22. - С. 142-143. /' соавт. Кострсмтгаа

В.П., Ильнпцьыш ИХ.,. Рутцак В.А. и др.

4. Влияние ретинола ацетата на интенсивность туберкулиновых реакций п эффективность лечения туберкулеза легких у подросітсов и взрослых // Туберкулез: Респуол. межвед. сб. -Киев; Здоров'я, L99L - Вып. 23. - С. 74-76. /соавт.. С.И.Гончарова. Е.Ф. Чсрнутненко, Л.С.Кошсова. и др.

5. Оптимізацїя протитуберкульозної роботи по ранньому

виявленню туберкульозу у підлітків.. // Актуальні питання практичної медицини. - Збірник наук, праць. - Львів, L995. -Вин. І. - С. IL - 12. / ствавт.. ГХ.Ьіьшщькзш, II.М. Гелетш, ОЛ .Заверуха: та ін. .

6. Оргашпагоіонно-методинскйс аспекты опшмкзашпг. фтизиоп/льМопологпяеской деятельности по докіигшіческодіу выявлению туберкулеза у подростков //Проблемы патологии в эксперименте и клшшке: Збірник, наукових праць- - Львів-, 1.995..

- Т. XVI. - С. ISS-ILS / снівавт. Ідьнццькшї І.Г., КозуoctгаїГі 10.0., Рудніщька ІГ.Д. та ііг.

7. А/с СССР N і 769887 Аі від 23.10.92 "Способ

имуностнмулядага" патент України бід ЗО листопада 1993 р. //

С.И. Гончарова, Е.Ф.Чернушенко, Л.С.Когосова, И.Г.Иль-ниціаш, О.Р.Панаскжова, В.ГІ.Костромшіа, А. Е. Марков,

М.М.Кушко, Д.В.Стеблецов

8. Особенности иммуцокоррнгирующей теращіл. при

заболеваниях легких у взрослых и подростков // факторы клеточного иммунитета при различных физиологических и патологических состояниях: Тез. докл. Всесоюзц. научи.

коьгференции - Челябинск, 1990. - С. 69-70. /соавт.

Илышцький И. Г. •

9. Иммунологическое обоснование применения ретинола ацетата в комплексной химиотерапии туберкулеза у подростков. // Актуальные вопросы микробиологии, эпидемиологии и иммунологии инфекционных болезней: Тез. респ. конференции Харьков, 1993. - С. 324.

10. Состояние и пути оптимизации раннего выявления внутрнгрудного туберкулеза у подростков // | з'їзд фтизіатрів та пульмонологія Укрздщ. Тез. доцов. - Вінниця, 1993. - С. 23. / соавт. Ильцицкий И-Г-, Заверуха О.Я-, Козубскнй 10.0. в ДО-.

П.'іудцоу О., Рауіепко А., ЗіеЬІеївоу р. >Іаргощіеащпіе Іагегоу^ кпу| гуіпе]' (ІЬІВ) № ІсотрІекБом/ут {есгепіц вщгЦсу рІцс //РпеишоиоІ. Аіегвоі. Ррі.: \yaTszawa, 1995. - 7- 182. - вирі. 1. - 8. 69. ' ' " ' • ' ' ’ '

Стеблецов Д.В.

Кліппіко-иммунолоппеское обоснование применения ретігаола ацетата п комплексної! химиотерапии и химиопрофилактике туберкулеза у подростков. Диссертация: на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.25 - фтизиатрия, Институт фтизиатрии и пульмонологии ил. Ф.Г.Янонского АМН Украины,. г.Киеп. 1996.

Представлена к занште диссертация в вцце рукописи и 11 научнных публикаций, н которой с иммуномодулирующей целью использован ретинола ацетат в комплексной химиотерапии и химиопрофилактике туберкулеза у подростков, разработаны иммунологические критерии его дифференщгро-ванного использования,, аргументированы дозы и показания к рациональному использованию ретинола ацетата..

Установлено, что дифференцированное применение ретинола ацетата аргументировано на стимулирующем, влиянии препарата на интенсивность "активного" розеткообразования (Еа-РОК) вг условиях in vitro. Использование ретинола ацегата и лазерного облучения в комплексной химиотерапии: туберкулеза у подростков сокращает сроки бакгерновыдедения, содействует рассасыванию очаговых и инф ильтрат ивных изменений и закрытию полостей распада с минимальными остаточными: изменениям.

Ключопі слова: туберкульоз легень, у підлітків, хіміо-профілактика,, лікування,, ретинолу ацетат.

Stebletsov D.

Clinico-iimnunological substantion of the use Retinol Acetate in a complex chemical therapy and tuberculosis prevention in teenagers.

Manuscript of the thesis for a Doctor of Medicine degree in. speciality 14.01.25 - phthisiology, Institut of phthisiatry and pulmonology named after R.G.Janoysky, Academy of medical science of Ukraine,Kiev, 19S6.

Retinol Acetate has been used with the inimuno - stimulating purpose in a complex chemical therapy and tuberculosis prevention in teenagers immunological criteria of its differential use have been elaborated. Doses and indication for the adequate use of. Retinol Acetate have been substantiated.

It has been found that the differential use of Retinol Acetate has a good effect on the intensity of active formations (Ea-POfc) under laboratory coditions in vitro.

the use of Retinol Acetate and laser irradiation in a complex chemical therapy of tuberculosis in teenagers reducesthe periods of bacteria excretion, of the resolution of centered and infiltrated changes and of the healing of cavernus with the minimal residual changes^ ' ’

3aw. 25 1P93 p. T. 100