Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Клинико-иммунологическое исследование эффективности клеточной вакцины при меланоме кожи
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.36
Оглавление диссертации Суровцева, Мария Александровна :: 2006 :: Новосибирск
ВВЕДЕНИЕ.
ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
Глава 1. Система противоопухолевого иммунитета.
1.1. Механизмы, преодоления опухолью иммунологического надзора.
Глава 2. Иммунотерапевтическое лечение меланомы.
2.1. Адоптивная клеточная иммунотерапия меланомы.
2.2. Активная иммунотерапия меланомы.v.
Глава 3. Вакцины как индукторы противоопухолевых иммунных реакций.
3.1. Основные стратегии использования противоопухолевых вакцин.:.
3.2. Противоопухолевые клеточные вакцины.
3.3 .Антиген - специфические противоопухолевые вакцины.
ЧАСТЬ II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
ЧАСТЬ III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.
Глава 4. Клинико - лабораторная характеристика больных с меланомой.
Глава 5. Анализ иммунологического статуса и уровня содержания сывороточных цитокинов у пациентов с меланомой.
Глава 6. Характеристика гуморального звена иммунитета на фоне вакцинотераппи у пациентов с меланомой.
Глава 7. Характеристика клеточного звена иммунитета у пациентов с меланомой на фоне вакцинотерапии.
Реакция бласттрансформации лимфоцитов.
Реакция ГЗТ in vivo.
Глава 8. Оценка клинической эффективности вакцинотерапии у пациентов с меланомой.
ЧАСТЬ IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.
Введение диссертации по теме "Аллергология и иммулология", Суровцева, Мария Александровна, автореферат
За последние 20 лет отмечен устойчивый рост заболеваемости меланомой кожи во всех странах мира [Барчук А.С.,2001]. Среди всех форм рака кожи меланома структурно составляет не более 10%, а ответственна за 80% смертей, приходящихся на группу злокачественных опухолей кожи [Демидов JI.B., Харкевич Г.Ю.,2003]. В целом показатель ежегодной заболеваемости меланомой увеличивается в разных странах на 2,6% - 11,7%. В России, в 1999 году в структуре онкозаболеваемости доля меланомы кожи у мужчин составила 1%, у женщин -1,6%. По сравнению с 1990 годом эти цифры возросли на 12 - 16% [Конопацкова 0.м.,2003]. Меланома относится к наиболее злокачественным онкологическим заболеваниям, так как диссеминированная меланома чрезвычайно плохо поддается терапии. Химиотерапевтическое лечение и включение в дополнение к химиотерапии биологических агентов, таких как IFN-a и IL-2, не оказывает достаточного эффекта на течение заболевания [Михин А.Е., Барчук А.С.,2001; Носов Д.А.,2001; Демидов JI.B., Харкевич Г.Ю.,2003]. В течение двух-трех лет с момента установления диагноза погибает 50% - 80% больных с III стадией заболевания, а средняя продолжительность жизни пациентов с IV стадией этого заболевания обычно не превышает 9 месяцев [Демидов JI.B., Харкевич Г.Ю.,2001].
В настоящее время активная специфическая иммунотерапия представляет собой одно из наиболее перспективных направлений в лечении и профилактике онкологических заболеваний. Согласно большому количеству данных литературы, к настоящему времени существуют и продолжают разрабатываться многочисленные подходы по созданию противоопухолевых вакцин [Моисеенко В.М.,2001; Коростелев С.А.,2003; Greten T.F., Jaffee Е.М.,1999;. Habal N.et al.,2001; Yu Z., Restifo N.P.,2002; Dois A.et al.,2003; Sosman J.A., Sondak V.K.,2003; Berzofsky J.A.et al.,2004;], которые проходят клинические испытания в клиниках многих стран.
Однако, применение этих подходов в лечении онкологических заболеваний пока не дало ожидаемого результата [Моисеенко В.М.,2001; Коростелев С.А.,2003; Melief C.J.et al.,1996; Bellone M.et al.,1997; Greten T.F., Jaffee E.M.,1999; Foon K.A.,1999; Berard F.et al.,2000; Irvine A.,2000; Curiel T J. and Curiel D.T.,2002; Yee C., 2002; Schmollinger J.C.,2003].
По данным литературы известно, что на клетках меланомы присутствуют не только общие опухолевые антигены (продукты генов семейств MAGE, BAGE, GAGE, RAGE, гликопротеин (gp) 90, gp 70, пептид 810, ганглиозиды GM2, GM3, GD2,GD3) и меланомспецифические дифференцировочные (tirosinase, Melan-A/Mart-1, gplOO, gp75, pi 5) антигены, но и продукты мутантных генов (киназа-4 циклин-зависимый антиген [(CDK4)-R24C], продукты генов BCR-abl и ras) и др. Согласно имеющимся данным, вакцинация этими опухолеассоциированными антигенными пептидами может приводить к формированию устойчивого противоопухолевого иммунитета [Melief CJ.et al., 1996; Greten T.F., Jaffee E.M.,1999; Parniani G., 2001; Renkvist N. et al., 2001;Yee C., 2002]. Важно, однако, заметить, что сами по себе пептиды низкоиммуногенны и их эффект в значительной степени определяется дополнительной иммуноадьювантной терапией. Кроме того, развитие иммунного ответа на одну или несколько опухолеассоциированных детерминант зачастую не приводит к замедлению развития опухолевого процесса, а лишь дает селективные преимущества для роста тем опухолевым клеткам, которые не экспрессируют эти детерминанты [Srinivasan R., Wolchok J.D., 2004]. В связи с этим, иммунизация организма опухолевыми клетками выглядит более предпочтительной, поскольку они экспрессируют большое число потенциальных опухолевых антигенов, что позволяет индуцировать иммунные реакции на широкий спектр ОАА [Foon K.A.et al., 1999; Ward S.et al.,2002]. Однако, основным ограничением по использованию аутологичных опухолевых клеток является низкая иммуногенность их антигенов, требующая дополнительной химической или генетической модификации опухолевых клеток. Кроме того, антигенный профиль опухолевых клеток, полученных из разных мест (основная опухоль, метастазы, лимфоузлы) может существенно различаться. Приготовление данных вакцин является длительным по времени, трудоемким и достаточно дорогостоящим процессом. Применение аллогенных опухолевых вакцин, также сопряжено с определенными ограничениями, главным из которых является различие HLA - антиненов пациента и клеток вакцины, что может влиять на эффективность вакцинотерапии [Foon K.A.et.al.,1999; Sobol R.E. et al.,1999].
В тоже время, в многочисленных экспериментальных работах было показано, что использование чужеродных (ксеногенных) опухолевых клеток значительно повышает иммуногенность вакцины и обеспечивает протекцию от опухолей за счет индукции у вакцинируемых животных специфического CD8+ Т - клеточного и гуморального ответа к ОАА собственных опухолей [Naftzger C.et al.,1996; Strehl J., 1999; Wei Y.Q.et al.,2000; Luo F.et al.,2001; Graf N.et al.,2003]. Кроме того, было выявлено наличие высокой степени гомологии между ОАА человека и мыши [Johnston D.et.al.,1994; Bloom M.B.et al.,1997; Steitz J.et al.,2000]. Не смотря на то, что к настоящему времени накоплено большое количество экспериментальных данных по использованию ксеногенных вакцин, в литературе отсутствуют данные по клиническому применению этих видов вакцин.
Сложившаяся ситуация в онкоиммунологии и побудила сотрудников лаборатории регуляции гемопоэза ГУ НИИКИ СО РАМН к разработке качественно нового подхода к созданию противоопухолевых вакцин. На основе выше изложенных данных мы предположили, что использование клеточной вакцины на основе мышиных опухолей (меланома, карцинома), в составе которой представлены все основные классы общих опухолеассоциированных антигенов (ОАА) (патенты РФ N 2192883, 2192884), для лечения пациентов с меланомой кожи будет являться мощным индуктором противоопухолевого иммунитета у данных больных. Поэтому, проведение исследования по изучению клинико— иммунологической эффективности клеточной вакцины у пациентов с меланомой кожи, представляется актуальной научной задачей, имеющей важное теоретическое и практическое значение.
Цель работы - исследовать эффективность клеточной вакцины в индукции противоопухолевого иммунитета и оценить ее клиническую значимость у пациентов с метастатической меланомой кожи.
Задачи исследования:
1. Изучить влияние клеточной вакцины на общеклинические и биохимические показатели крови, состояние аутоиммунитета у пациентов с метастатической меланомой кожи.
2. Оценить влияние клеточной вакцины на параметры иммунного статуса и продукцию цитокинов у пациентов с метастатической меланомой кожи.
3. Исследовать уровень сывороточных противоопухолевых антител у пациентов с метастатической меланомой кожи в процессе проведения вакцинотерапии.
4. Оценить уровень Т- клеточных противоопухолевых реакций иммунитета у пациентов с метастатической меланомой кожи, прошедших курс вакцинотерапии.
5. Оценить клиническую эффективность проводимой вакцинотерапии у пациентов с меланомой кожи.
Научная новизна работы.
В представленной работе впервые проведена оценка клинико-иммунологической эффективности вакцинотерапии в лечении метастатической меланомы кожи. Впервые показано, что иммунотерапия с использованием полиантигенной клеточной вакцины способна эффективно индуцировать противоопухолевый иммунитет. В работе продемонстрировано, что данная вакцинотерапия не имеет выраженных побочных эффектов; не индуцирует развитие аутоиммунных реакций и иммунодепрессии. Впервые охарактеризованы механизмы, определяющие противоопухолевое действие вакцины. Среди них — возрастание цитокинпродуцирующей активности Т- клеток и индукция преимущественно клеточного противоопухолевого иммунитета. Проведенные исследования продемонстрировали отсутствие значимого влияния вакцинотерапии на двухлетнюю выживаемость пациентов с III стадией меланомы кожи. Установлено, что сочетание вакцинотерапии с хирургическим лечением позволяет увеличить сроки выживаемости пациентов с диссеминированной меланомой кожи, причем, продолжительностью жизни данной категории больных связана с величиной реакции ГЗТ на опухолеассоциированные антигены вакцины. Выявлено, что предиктором неблагоприятного исхода заболевания является обнаружение повышенного уровня IL-4 в сыворотке крови пациентов с диссеминированной меланомой кожи до начала проведения вакцинотерапии.
Научная и практическая значимость работы.
Полученные результаты расширяют представление о роли полиантигенной вакцины в стимуляции противоопухолевого иммунитета у пациентов с метастатической меланомой кожи. Подтверждена эффективность вакцинотарапии в комплексном лечении пациентов с диссеминированной меланомой кожи. Выявленная способность вакцины эффективно стимулировать специфический клеточный иммунитет и пролонгировать жизнь пациентов с диссеминированной меланомой кожи может способствовать разработке принципиально новых подходов к иммунопрофилактике и комплексному лечению онкологических заболеваний. Установленная взаимосвязь между повышенным уровнем 1Ь-4 в сыворотке крови пациентов с диссеминированной меланомой кожи до начала проведения вакцинотерапии и исходом заболевания является обоснованием для использования данного показателя в прогнозировании эффективности проводимой терапии. На основе проведенных клинических исследований разработаны патенты на вакцину и способ вакцинотерапии онкозаболеваний (патенты РФ № 2192883, 2192884; 20 ноября 2002 г.).
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Вакцинотерапия является индуктором специфических Т-клеточных противоопухолевых реакций.
2. Вакцинация является фактором увеличения выживаемости пациентов с диссеминированной меланомой кожи.
Апробация работы.
Материалы диссертации были представлены на: 6-й отчетной научной сессии Института клинической иммунологии СО РАМН (Новосибирск, 2003г), третьем съезде иммунологов России (Екатеринбург, 2004г), российской научно-практической конференции „Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии" (Томск, 2004г), V молодежной научной конференции СО РАМН „Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины" (Новосибирск, 2004г), всероссийском научном симпозиуме „Цитокины. Стволовая клетка. Иммунитет" (Новосибирск, 2005г).
Апробация диссертации состоялась 10 ноября 2005г. на расширенном заседании семинара Института клинической иммунологии СО РАМН и общества иммунологов. Результаты исследования по теме диссертации отражены в 7 научных публикациях.
Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста, содержит 10 рисунков и 22 таблицы, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, заключения и выводов. Список цитируемой литературы включает 178 источников.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-иммунологическое исследование эффективности клеточной вакцины при меланоме кожи"
Выводы:
1) Вакцинотерапия пациентов с метастатической меланомой кожи, не сопровождается изменением общеклинических и биохимических показателей крови, а также уровня аутоантител, что указывает на то, что проводимая терапия не имеет побочных эффектов на гемопоэз, функции печени и почек; не индуцирует развитие аутоиммунных реакций.
2) Проведение вакцинотерапии пациентам с меланомой кожи не сопровождается изменением субпопуляционного состава иммуннокомпетентных клеток периферической крови, что регистрируется по отсутствию изменений в показателях иммунного статуса, но оказывает влияние на функциональную активность Т-клеток, что характеризуется возрастанием уровней сывороточных цитокинов (ГКЫ-у и 1Ь-4) после курса лечения.
3) Уровень специфических сывороточных антител к вакцинальным и аллогенным опухолеассоциированным антигенам на фоне вакцинотерапии не изменяется, из чего следует, что индуцирующий курс терапии не оказывает влияния на гуморальный противоопухолевый иммунитет.
4) У пациентов с метастатической меланомой кожи, прошедших курс вакцинотерапии, наблюдается увеличение индексов стимуляции в реакции бласттрансформации на аллогенные и вакцинальные ОАА, а также кожной чувствительности на ОАА вакцины, что свидетельствует об индукции данной терапией Т-клеточных противоопухолевых реакций иммунитета.
5) Увеличение уровня 2-х летней выживаемости пациентов с диссеминированной меланомой кожи, подвергшихся вакцинотерапии, свидетельствует о клинической эффективности вакцинации данной категории больных. Сочетание вакцинотерапии с оперативным лечением повышает ее эффективность. Выраженность реакции ГЗТ на вакцинальные ОАА после курса лечения ассоциируется с развитием клинического эффекта, а повышенный уровень 1Ь-4 в сыворотке крови пациентов до начала проведения вакцинотерапии является предиктором неэффективности проводимой терапии.
6) Стимуляция специфических Т-клеточных противоопухолевых реакций иммунитета и увеличение продолжительности жизни пациентов с диссеминированной меланомой кожи указывают на то, что клеточная вакцина является одним из перспективных подходов к иммунотерапии меланомы кожи.
Заключение
Полученные нами экспериментальные результаты, представленные в настоящей работе, свидетельствуют о том, что предложенный нами новый подход к лечению онкологических заболеваний не имеет ранее упомянутых в обзоре литературы ограничений для вакцин, а именно: нет необходимости получать опухолевый материал у больного, отсутствует потребность модифицировать опухолевые клетки с целью повышения их иммуногенности. Кроме того, иммунизация вакциной не сопровождается выраженными побочными эффектами со стороны гемопоэза, внутренних органов (печени и почек); развитием аутоиммунных реакций. Преимущество вакцинотерапии перед методами лечения, основанными на использовании аутологичных или аллогенных клеточных вакцин заключается в следующем: 1) она не требует использования адьювантов; 2) вовлекает в формирование противоопухолевых иммунных реакций естественный (пресуществующий) иммунитет, а именно большое количество аутологичных по отношению к опухоли АПК; 3) решает проблему эффективной (иммуногенной) презентации ОАА Т-лимфоцитам, 4) не требует совпадения МНС гаплотипов пациента и опухолевых клеток вакцины.
Как свидетельствуют результаты, представленные в настоящей работе, специфическая иммунотерапия с использованием клеточной полиантигенной вакцины способна эффективно стимулировать специфический клеточный противоопухолевый иммунитет, что сопровождается увеличением двухлетней выживаемости пациентов с диссеминированной стадией меланомой кожи.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Суровцева, Мария Александровна
1. Балдуева И.А. Иммунологические особенности взаимоотношения опухоли и организма при меланоме // Практическая онкология. — 2001. -№ 4. -С.37-41.
2. Балдуева И.А. Противоопухолевые вакцины // Практическая онкология. -2003. -№ 3. -С. 157-166.
3. Барчук A.C. Хирургическое лечение меланом // Практическая онкология. -2001.- № 4. -С.42-49.
4. Волчек И.В. Лечение интерфероном-альфа (Интроном А) злокачественной меланомы: достижения и перспективы // Терра Медика Нова. -2001.- № 2. -С.31-39.
5. Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю. Адьювантное лечение больных меланомой кожи // Практическая онкология. -2001.- № 4. -С.42-49.
6. Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю. Меланома кожи: стадирование, диагностика и лечение // Русский медицинский журнал. -2003.- № 11. -С.32-40.
7. Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю. Современные возможности профилактической иммунотерапии рекомбинантным интерфероном альфа-2Ь у больных меланомой кожи с высоким риском метастазирования // Современная онкология. -2000.- № 4. -С. 1-7.
8. Иммунологические методы / Под ред. Г.Фримеля. -М.: Медицина, 1987. -472с.
9. Кадагидзе З.Г. Цитокины // Практическая онкология. -2003.- № 3. -С.131-139.
10. Конопацкова О.М. Меланома кожи: эпидемиология и первичная профилактика // Российский онкологический журнал. -2003. -№ 4. — С.51-56.
11. Коростелев С.А. Противоопухолевые вакцины // Современная онкология. -2003. № 4. -С.1-19.
12. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник / Под ред. В.В.Меньшикова. -М.: Медицина, 1987. -368 с.
13. Медуницын Н.В. Повышенная чувствительность замедленного типа. -М.: Медицина, 1983.- 160 с.
14. Михнин А.Е., Барчук А.С. Злокачественная меланома кожи: поиски стандартов лечения // Практическая онкология. -2001.- № 4. -С.69-72.
15. Моисеенко В.М. Возможности вакцинотерапии меланомы кожи // Практическая онкология. -2001.- № 4. -С.58-64.
16. Молчанов О.Е., Попова И. А., Козлов В.К., Карелин М.И. Современные тенденции иммунотерапии злокачественных опухолей. СПб.: Изд-во С.-Петербург, 2001. - 88 с.
17. Носов Д.А. Лекарственное лечение диссеминированной меланомы // Практическая онкология. -2001.- -№ 4. -С.50-57.
18. Agarwala S.S., Kirkwood J.M. Adjuvant therapy of melanoma // Semin.Surg.Oncol. -1998. -Vol.14. -P.302-310.
19. A1-Sarireh B., Eremin O. Tumor-associated macrophages (TAMS): disordered function, immune suppression and progressive tumour growth // J. R.Coll.Surg.Edinb. -2000. -V.45. -P.1-16.
20. Antonia S.J., Extermann M., Flavell R.A. Immunologic nonresponsiveness to tumors // Crit Rev Oncol. -1998. -V.9. -P.35-41.
21. Ben-Efraim S., Tak C., Fieren M.J., Romijn J.C., Beckmann I., Bonta I.L. Activity of human peritoneal macrophages against a human tumor: role of tumor necrosis factor-alpha, PGE2 and nitrite, in vitro studies // Immunol.Lett. -1993. -V.37. -P.27-33.
22. Berd D. M Vax: an autologous, hapten - modified vaccine for human cancer // Expert.Rev.Vaccines. -2004. - Vol.3. -P.521-527.
23. Berd D., Maguire H.C.Ir., McCue P., Mastrangelo M.J. Treatment of metastatic melanoma with an autologous tumor vaccine: clinical and immunological results in 64 patients // J.Clin.Oncol. -1990. Vol.8. -P.1858-1867.
24. Berd D., Sato T., Cohn H., Maguire H.C., Mastrangelo M.J. Treatment of metastatic melanoma with autologous, hapten-modified melanoma vaccine: regression of pulmonary metastases // Int.J.Cancer. -2001. -V.94.-P.531-539.
25. Berzofsky J.A., Terabe M., Oh S.K., Belyakov I.M., Ahlers J.D., Janik J.E., Morris J.C. Progress on new vaccine strategies for the immunotherapy and prevention of cancer // The Journal of Clinical Investigation. -2004. -Vol.113.-P.1515-1525.
26. Bhattachary R., Bukkapatnam R., Prawoko I., Soto J., Morgan M., Salup R.R. Efficacy of vaccination with plasmid DNA encoding for HER-2/neu or HER-2/neu-eGFP fusion protein against prostate cancer in rats // Int.Immunopharmacol. -2002. -V.2. -P.783-796.
27. Bhattacharya-Chatterjee M., Chatterjee S.K., Foon K.A. Anti- idiotype vaccine against cancer // Immunol Lett. -2000. -Vol.1. -P.51-58.
28. Bhattacharya-Chatterjee M., Chatterjee S.K., Foon K.A. Anti-idiotype antibody vaccine therapy for cancer // Expert Opin Biol Ther. —2002. — Vol.8.-P.869-881.
29. Bitton R.J., Guthmann M.D., Gabri M.R., Carnero A.J., Alonso D.F., Fainboim L., Gomez D.E. Cancer vaccines: an update with special focus on ganglioside antigens //Oncology Reports. -2002. -V.9. -P.267-276.
30. Bogdan C., Rollinghoff M., Diefenbach A. Reactive oxygen and reactive nitrogen intermediates in innate and specific immunity // Curr.Opin.Immunol. -2000. -V.12. -P.64-76.
31. Botti C., Seregni E., Ferrari L., Martinetti A., Bombardieri E. Immunosuppressive factors: role in cancer development and progression // Int J Biol Markers. -1998. -V.13. -P.51-69.
32. Bronte V., Apolloni E., Ronca R., Zamboni P., Overwijk W.W., Surman D.R., Restifo N.P., Zanovello P. Genetic vaccination with «self» tyrosinase-related protein 2 causes melanoma eradication but not vitiligo // Cancer Res. -2000. -V.60. -P.253-258.
33. Caldwell S., Heitger A., Shen W., Liu Y., Taylor B., Ladisch S. Mechanisms of ganglioside inhibition of APC function // J Immunol. -2003. -V.171. -P.1676-1683.
34. Carlo E.D., Forni G., Lollini P.L., Colombo M.P., Modesti A., Musiani P. The intriguing role of polimorphonuclear neutrophils in antitumor reactions// Blood. -2001. -V.97. -P.339-345.
35. Castelli C., Rivoltini L., Rini F., Belli F., Testori A., Maio M., Mazzaferr
36. C.J., Srivastava P.K., Parmiani G. Heat shock proteins: biological and clinical applica as personalized vaccines for human cancer // Cancer Immunol.Immonother. -2004. -V.53. -P.227-233.
37. Chames P., Hufton S.E., Coulie P.G., Uchanska-Ziegler B., Hoogenboom H.R. Direct selection of a human antibody fragment directed against the tumor T-cell epitope HLA-A1MAGE-1A from a nonimmunized phage-Fab library // PNAS. -2000. -Vol.97. -P.7969-7974.
38. Chattopadhyay U. Tumour immunotherapy: developments and strategies // Immunology Today. -1999. -V.20. -P.480-482.
39. Chouaib S., Asselin-Paturel C., Mami-Chouaib F., Caignard A., Blay J.Y. The host-tumor immune conflict: from immunosuppression to resistance and destruction // Immunology Today. 1997. -V.10. -P.493-497.
40. Clynes R., Takechi Y., Moroi Y., Houghton A., Ravetch J. Fc receptors are required in passive and active immunity to melanoma // PNAS. -1998. -Vol.95. -P.652-656.
41. Colombo M.P., Forni G. Cytokine gene transfer in tumor inhibition and tumor therapy: where are we now? // Imm.Today. -1994. -V.15. -P.48-51.
42. Costello R.T., Gastaut J.A., Olive D. Mechanisms of tumor escape from immunologic response // Rev Med Interne. -1999. -V.7. -P.579-588.
43. Curiel T.J., Curiel D.T. Tumor immunotherapy: inching toward the finish line // J.Clin.Invest. -2002. -V.109. -P.311-312.
44. Curtsinger J.M., Lins D.C., Mescher M.F. CD8+ memory T cells (CD44high, Ly-6C+) are more sensitive than naive cells to (CD441ow, Ly-6C") to TCR/CD8 signaling in response to antigen // J Immunol. -1998. -Vol.160. -P.3236-3243.
45. Dhanji S., Ten H.S. IL-2-activated CD8+CD44high cells express both adaptive and innate immune system receptors and demonstrate specificity for syngeneic tumor cells // J.Immunol. -2003. -V.171. -P.3442-3450.
46. Diederichsen A.C., Stenholm A.C., Kronborg O., Fenger C., Jensenius J.C., Zeuthen J., Kristensen T., Christensen P.B. Immunisation of colorectal cancer patients with autologous tumour cells // Oncology reports. -1998. -V.5. -P.823-826.
47. Diederichsen A.C., Zeuther J., Christensen P.B., Kristensen T. Characterisation of tumour infiltrating lymphocytes and correlations with immunological surface molecules in colorectal cancer // European Journal of Cancer. -1999. -V.35. -P.721-726.
48. Diefenbach A., Raulet D.N. The innate immune response to tumors and its role in the induction of T-cell immunity // J.Immunol.Rev. -2002. -V.188. -P.9-21.
49. Dols A., Meijer S.L., Smith II J.W., Fox B.A., Urba W.J. Allogeneic breast cancer cell vaccines // Clin.Breast Cancer. -2003. -V.4. -P. 173180.
50. Enk A.H., Jonuleit H., Saloga J., Knop J. Dendritic cells as mediators of tumor-induced tolerance in metastatic melanoma // Int J Cancer. -1997. -V.73. P.309-316.
51. Foon K.A., Yannelli J., Bhattacharya-Chatterjee M. Colorectal cancer as a model for immunotherapy // Clinical Cancer Research. -1999. -V.5. -P.225-236.
52. Freeman S.M., Zwiebel J.A. Gene therapy of cancer // Cancer Investig. -1993. -V.ll. -P.676-688.
53. Galili U., LaTempe D.C. Natural anti-Gal antibody as a universal augmenter of autologous tumor vaccine immunogenicity // Immunology Today. -1997. -V.18. -P.281-285.
54. Graf N., Adam C., Mocikat R. Persistence of xenogenized vaccine cells in vivo // Int.J.Cancer. -2003. -V.105. -P.217-220.
55. Greten Tim F., Jaffee Elizabeth M. Cancer vaccines // Journal of Clinical Oncology. -1999. -V.17. -P. 1047-1060.
56. Grimm E.A., Smid C.M., Lee J.J., Tseng C.H., Eton O., Buzaid A.C. Unexpected cytokines in serum of malignant melanoma patients during sequential biochemotherapy // Clin.Cancer Res. -2000. -Vol.6. -P.3895-3903.
57. Hara N., Ichinose Y., Asoh H., Yano T., Kawasaki M., Ohta M. Superoxide anion-generating activity of polimorphonuclear leukocytes and monocytes in patients with lung cancer // Cancer. -1992. -V.69. — P.1682-1687.
58. Haupt K, Roggendorf M., Mann K. The potential of DNA vaccination against tumor-associated antigens for antitumor therapy // Exp.Biol.Med. -2002. -V.227. -P.227-237.
59. Henz B.M., Macher E., Brocker E.B., Suciu S., Steerenberg P.A., Jung E., Rumke P. Prognostic value of tuberculin and BCG immunoreactivity in stage I high-risk malignant melanoma (EORTC Protocol 18781) // Dermatology. -1996. -V.193. -P.105-109.
60. Hu H.M., Winter H., Urba W.J., Fox B.A. Divergent roles for CD4+Tcells in the priming and effector/memory phases of adoptive immunotherapy // The Journal of Immunology. -2000. -V.165. -P.4246-4253.
61. Itoh K., Platsoucas C.D., Balch C.M. Monocyte- and natural killer cellmediated spontaneous cytotoxicity against human noncultured solid tumor cells // Cell Immunol. -1987. -V.108. -P.495-500.
62. Johnston D., el Rouby S., Bystryn J.C. Identification of melanoma cell surface antigens immunogenic in mice // J. Cancer Biother. -1994. -Vol.9. -P.29-38.
63. Kamradt T., Mitchison A. Tolerance and autoimmunity // N Engl J Med. -2001.-V.344.-P.655-663.
64. Luo F., Wei Y., Kan B. Anti-tumor immune response agains mouse melanoma to xenogeneic vaccination // Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. -2001.-Vol.23.-P. 118-121.
65. Maehara Y., Kakeji Y., Kabashima A., Emi Y., Watanabe A., Akazawa K., Baba H., Kohnoe S., Sugimachi K. Role of transforming growth factor-pi in invasion and metastasis in gastric carcinoma // Journal of Clinical Oncology. -1999. -V.17. -P.607-614.
66. McKallip R., Li R., Ladisch S. Tumor gangliosides inhibit the tumor-specific immune response // J. of immunology. -1999. -V.163. -P.3718-3726.
67. Melief C.J., Offringa R., Toes R.E., Kast W.M. Peptide-based cancer vaccines // Current Opinion in Immunology. -1996. -V.8. -P.651-657.
68. Moretta L.,Ferlazzo G., Mingari M.C., Melioli G., Moretta A. Human natural killer cell function and their interactions with dendritic cells // J. Vaccine. -2003. -V.2. -P.38-42.
69. Morton D.L., Barth A. Vaccine therapy for malignant melanoma // Cancer Journal for Clinicians. -1996. -Vol.46. -P.225-244.
70. Naftzger C., Takechi Y., Kohda H., Hara I., Vijayasaradhi S., Houghton A.N. Immune response to a differentiation antigen induced by alteredantigen: a study of tumor rejection and autoimmunity // PNAS. —1996. -Vol.93. -P.14809-14814.
71. Neeley Y.C., McDonagh K.T., Overwijk W.W., Restifo N.P., sanda M.G. Antigen-specific tumor vaccine efficacy in vivo against prostate cancer with low class I MHC requires competent class II MHC // Prostate. -2002. -V.53. -P.183-191.
72. Olsen G. The malignant melanoma of the skin: New theories based on a study of 500 cases // Acta.Chir.Scand. -1966. -Vol.365. -P.l-222.
73. Pardoll D. M., Topalian S.L. The role of CD4+ T cell responses in antitumor immunity // Current Opinion in Immunology. -1998. -V.10. -P.588-594.
74. Pardoll D. T cells take aim at cancer // PNAS. -2002. -V.99. -P. 1584015842.
75. Parmiani G. Melanoma antigens and their recognition by T cells // Keio.J.Med. -2001. -V.50. -P.86-90.
76. Pekarek L.A., Starr B.A., Toledano A.Y., Schreiber H. Inhibition of tumor growth by elimination of granulocytes // J.Exp.Med. -1995. — V.181. -P.435-440.
77. Pervin S., Chakraborty M., Bhattacharya-Chatterjee M., Zeytin H., Foon K.A., Chatterjee S.K. Induction of antitumor immunity by an antiidiotype antibody mimicking carcinoembryonic antigen // Cancer Res. — 1997. -Vol.4. -P.728-734.
78. Portoukalian J., Carrel S., Dore J.F., Rumke P. Humoral immune response in disease-free advanced melanoma patients after vaccination with melanoma-associated gangliosides. EORTC Cooperative Melanoma Group // Int J Cancer. -1991. -V.49. -P.893-899.
79. Pretlow T.P., Keith E.F., Cryar A.K., Bartolucci A.A., Pitts A.M., Pretlow T.G., Kimball P.M., Boohaker E.A. Eosinophil infiltration of human colonic carcinomas as a prognostic indicator // Cancer Res. -1983. -V.43. -P.2997-3000.
80. Qin Z., Richter G., Schuler T., Ibe S., Cao X., Blankenstein T. B cells inhibit induction of T cell-dependent tumor immunity // Nat.Med. -1998. -Vol.4. -P.627-630.
81. Rafiq K., Bergtold A., Clenes R. Immune complex-mediated antigen presentation induces tumor immunity // The Journal of Clinical Investigation. -2002. -V.110. -P.71-79.
82. Renkvist N., Castelli C., Parmiani G. A listing of human tumor antigens recognized by T cells // Cancer Immunology Immunotherapy. —2001. — V.50. -P.3-15.
83. Rosenberg S.A. Cancer vaccines based on the identification of genes encoding cancer regression antigens // Immunology Today. -1997. -V.18. -P.175-182.
84. Rosenberg S.A., Yang J.C., Schwartzentruber D.J. Impact of cytokine administration on the generation of antitumor reactivity in patients with metastatic melanoma receiving a peptide vaccine // J.Immunol. -1999. -Vol.163.-P.1690-1695.
85. Rosrnberg S.A., Lotze M.T., Muul L.M. A progress reports on the treatment of 157 patients with advanced cancer using lymphokine-activated killer cell and interleukin-2 or high-dose interleukin-2 alone // N.Engl.J.Med. -1987. -V.316. -P.889-897.
86. Sato T., Bullock T.N., Eisenlohr L.C., Mastrangelo M.J., Berd D. Dinitrophenyl-modified autologous melanoma vaccine induces a T cell response to hapten-modified, melanoma peptides // Clinical immunology and Immunopathology. -1997. -V.85. -P.265-272.
87. Satomi A., Murakami S., Ishida K., Mastuki M., Hashimoto T., Sonoda M. Significance of increased neutrophils in patients with advanced colorectal cancer // Acta.Oncol. 1995. -V.34. -P.69-73.
88. Schmidt C.S., Mescher M.F. Peptide antigen priming of naive, but not memory, CD8 T cells requires a third signal that can be provided by IL-12 //J Immunol. -2002. -Vol.168. -P.5521-5529.
89. Semino C., Martini L., Queirolo P. Adoptive immunotherapy of advanced solid tumors: an eight year clinical experience // Anticancer Res. -1999. -V.19. -P.5645-5650.
90. Shaif-Muthana M., Mclntyre C., Sisley K., Rennie I., Murray A. Dead or alive: immunogenicity of human melanoma cells when presented by dendritic cells // Cancer Research.-2000. -V.60. -P.6441-6447.
91. Sioud M., Sorensen D. Generation of an effective anti-tumor immunity after immunization with xenogeneic antigens // Eur J.Immunol. -2003. -V.33. -P.38-45.
92. Sosman J.A., Sondak V.K. Melacine: an allogeneic melanoma tumor cell lysate vaccine //Expert. Rev.Vaccines. -2003. -V.2. -P.353-368.
93. Srinivasan R., Houghton A.N., Wolchok J.D. Induction of autoantibodies against tyrosinase-related proteins following DNA vaccination: unexpected reactivity to a protein paralogue // Cancer Immun.-2002.-V.19.-P.2-8.
94. Srinivasan R., Wolchok J.D. Tumor antigens for cancer immunotherapy: therapeutic potential of xenogeneic DNA vaccines // Journal of translational medicine. -2004. -V.2. -P. 1-12.
95. Steitz J., Bruck J., Steinbrink K., Enk A., Knop J., Tuting T. Genetic immunization of mice with human tyrosinase-related protein 2: implications for the immunotherapy of melanoma // Int J. Cancer. -2000. -Vol.86. -P.89-94.
96. Strehl J., Selmayr M., Kremer J.P., Hultner L., Lindhofer H., Mocikat R. Gene therapy of B-cell lymphoma with cytokine gene-modified trioma cells // Int.J.Cancer. -1999. -V.83. -P.l 13-120.
97. Surman D.R., Dudley M.E., Overwijk W.W., Restifo N.P. Cutting edge: CD4+Tcell control of CD8+Tcell reactivity to a model tumor antigen // Immunol. -2000. -V.164. -P.562-565.
98. Sutmuller R.P., Schurmans L.R., van Duivenvoorde L.M., Tine J.A., van Der Voort E.I., Toes R.E., Melief C.J., Jager M.J., Offringa R. Adoptive T cell immunotherapy of human uveal melanoma targeting gplOO // J.Immunol. -2000. -V.165. -P.7308-7315.
99. Tagawa S.T., Lee P., Snively J., Boswell W., Ounpraseuth S., Lee S., Hickingbottom B., Smith J., Johnson D., Weber J.S. Phase I study of intranodal delivery of a plasmid DNA vaccine patients with stage IV melanoma // Cancer. -2003. -V.98. -P. 144-154.
100. Takeuchi H., Kuo C., Morton D.L., Wang H.-J., Hoon S.B. Expression of differentiation melanoma-associated antigen genes is associated with favorable disease outcome in advanced-stage melanomas // Cancer Research. -2003. -Vol.63. -P.441-448.
101. Trapani J. A., Smyth M.J. Functional significance of the perforin/granzyme cell death pathway // Immunology.- 2002. -V.2. -P.735-747.
102. Tutt A.L, Stevenson F.K., Smith J.L., Stevenson G.T. Antibodies against urinary light chain idiotypes as agents for detection anddestruction of human neoplastic B lymphocytes // The Journal of Immunology. -1983. -Vol. 131. -P.3058-3063.
103. Veronesi U., Cascinelli N. Narrow excision (Ism): A safe procedure for thin cutaneous melanoma // Arch.Surg. -1991. -Vol.126. -P.438.
104. Veronesi U., Cascinelli N. Narrow excision (Ism): A safe procedure for thin cutaneous melanoma // Arch.Surg. -1991. -Vol.126. -P.438.
105. Ward S, Casey D., Labarthe MC, Whelan M, Dalgleish A., Pandha H., Todryk S. Immunotherapeutic potenial of whole tumour cells // Cancer Immunol Immunother. -2002. -Vol.51. -P.351-357.
106. Winter H, Hu H.M, McClain K, Urba W.J, Fox B.A. Immunotherapy of melanoma: a dichotomy in the requirement for IFN-y in vaccine-induced antitumor immunity versus adoptive immunotherapy // The Journal of Immunology. -2001. -V.166. -P.7370-7380.
107. Wojtowicz-Praga S. Reversal of tumor-induced immunosuppression: a new approach to cancer therapy //J Immunother. -1997. -V.20. -P. 165177.
108. Wolchok J.D, Srinivasan R, Perales M.A, Houghton A.N, Bowne W.B, Blachere N.E. Alternative roles for interferon-gamma in the immune response to DNA vaccines encoding related melanosomal antigens // Cancer Immun. -2001. -V.16. -P. 1-9.
109. Wood T.F, DiFronzo A, Rose D.M, Haigh P.I, Stern S.L, Wanek L, Essner R, Morton D.L. Does complete resection of melanoma metastatic to solid intra-abdominal organs improve survival ? // Annals of Surgical Oncology. -2001. -Vol.8. -P.658-662.
110. Wu J, Lanier L.L. Natural killer cells and cancer // Adv.Cancer Res. -2003. -V.90. -P.127-156.
111. Young M.R., Wright M. A., Coogan M., Young M.E., Bagash J. Tumor-derived cytokines induce bone marrow suppressor cells that mediate immunosuppression through transforming growth factor beta // Cancer Immunol. Immunother. 1992. - V.35. - P.14-18.
112. Yu Zhiya, Restifo N.P. Cancer vaccines: progress reveals new complexities // The Journal of Clinical Investigation. -2002. V.110. -P.289-294.
113. Zheng P., Wu Y., Cuo Y., Lee C., Liu Y. B7-CTLA4 interaction enhances both production of antitumor cytotoxic T lymphocytes and resistance to tumor challenge // PNAS. -1998. -V.95. -P.6284-6289.