Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Обоснование применения даларгина и флюанксола при фармакорезистентной шизофрении

На правах рукописи

i'l и од

4 И\? 200?

КОНОПЕЛЬКО РОМАН ГЕОРГИЕВИЧ

ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ДАЛАРГИНА И ФЛЮАНКСОЛА ПРИ ФАРМАКОРЕЗИСТЕНТНОЙ ШИЗОФРЕНИИ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология 14.00.18 - психиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Волгоград - 2002

Работа выполнена на кафедре фармакологии, кафедре психиатрии, наркологии, общей и медицинской психологии Воронежской государственной медицинской академии им. H.H. Бурденко

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор K.M. Резников доктор медицинских наук, профессор О.Ю. Ширяев

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор П. А. Бакумов доктор медицинских наук, профессор В.Д. Менделевич

Ведущая организация:

Научно-исследовательский институт фармакологии РАМН

Защита состоится « февраля 2002 года в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.008.02 при Волгоградской государственной медицинской академии (400000, Волгоград, пл. Павших борцов, 1).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Волгоградской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан « 3 » января 2002 года.

Ученый секретарь диссертационного совета:

доктор медицинских наук А.Р. Бабаева

- -

Актуальность проблемы. Несмотря на пристальное внимание ученых к проблемам психических заболеваний, до настоящего времени отсутствует достаточно полное понимание механизмов патогенеза шизофрении (Ж.Гаррабе, 2000). Использование большого количества лекарственных средств из различных фармакологических групп (нейролептики, анксиоли-тики, антидепрессанты, нейропептиды и т.д.), несмотря на адекватно проводимую психофармакотерапию (ПФТ) шизофрении, нередко повторными курсами, зачастую приводит к постепенному снижению терапевтического эффекта с появлением побочных реакций и развитием отрицательного лекарственного патоморфоза с формированием вторичной терапевтической резистентности (О.А.Матвиенко, 1987; Н.В.Говорин, А.Н.Ложкина. 1991; С.В.Сулухия, 1992; О.Ю.Ширяев; 1998, Р.В.Мухтиева, 2000 и др.).

Существующие методы преодоления фармакорезистентности (инсу-линотерапия, аутогемотерапия, применение биогенных стимуляторов, ней-ропептидных гормонов, иммуномодуляторов, иглотерапии и т.д.) не всегда приносят желаемый результат (И.Г.Равкин и соавт., 1971; Г.Я.Авруцкий, 1984; Л.А.Стукалова с соавт., 1993, 1997 и др.).

Признанным в формировании терапевтической резистентности при шизофрении является феномен адаптации к препаратам и развитие гипер-чувствительиости дофаминовых рецепторов в случае длительного назначения нейролептиков, наряду с которыми, как показывают современные исследования, важную роль играют изменения иммунных механизмов, особенно касающиеся Т- и В-систем лимфоцитов (Л.А.Башарова, 1982; Н.В.Говорин, А.Н.Ложкина, 1991; Л.А.Стукалова с соавт., 1992; А.А.итпуазЬкт, 1991 и др.). С этих позиций для решения вопросов снижения лекарственной устойчивости при фармакотерапии шизофрении представляется целесообразным использование лекарственных средств, обладающих способностью влиять на показатели функционального состояния иммунной системы, например, даларгина (ДН), и новых нейролептиков, действующих многообразно на рецелторные образования мозга, например, флюанксола (ФК), которые взаимодействуют не только с дофаминовыми, но и с холино- и адренорецепторами (М.Д. Машковский, 1993 и др.).

ДН - синтетический аналог лей-энкефалина, являющийся относительно селективным лигандом опиатных рецепторов с отмечаемым иммуномо-дулирующим (М.В.Козлова с соавт., 1985; М.Р.Шурин с соавт., 1990 и др.) и. психотропным (имеются сообщения о положительном клиническом эффекте при алкогольном абстинентном синдроме, депрессии, шизофрении) действием (М.Р.Гарбер, 1985; А.А.Зозуля с соавт., 1994; Т.Ю.Гречко, О.Ю.Ширяев, 1996).

ФК - нейролептик, производное тиоксантена, эффективен у больных шизофренией с негативным симптомокомплексом и астено-адинамическими нарушениями, оказывающий также антидепрессивное действие, сочетающееся с анксиолитическим и активирующим эффектами (Р.Я.Вовин с соавт.,

1999; М.С.Шейфер с соавт., 2000). По выраженности дезингибирующего и антиаутистического («антидефицитарного») действия он превосходит другие нейролептики (К.Н. Логановский, 2001).

Перечисленные свойства ДН и ФК могут служить теоретическим обоснованием их применения для исследования в качестве средств, снижающих фармакологическую устойчивость больных шизофренией.

Учитывая, что в ряде случаев при лечении шизофрении появление стойких психопатологических симптомокомплексов связано, помимо всего прочего, с необходимостью длительного применения традиционной ПФТ по стандартным схемам, зачастую нивелирующим выбор адекватных дозировок препаратов (М.Г. Андреева, 1986; Р.Я. Бовин, 1986; Г.Я. Авруцкий, A.A. Недува, 1988; D.Waldmann, J. Neumann, 1984; P. Hardy, 1986 и др.), представляется обоснованным поиск методов контроля действия психотропных средств, что и было предпринято в настоящей работе.

Таким образом, актуальная задача психиатрии и клинической фармакологии по поиску способов и средств оптимизации лечения шизофрении решалась в настоящей работе путем обоснования применения при фармако-резистентной приступообразно-прогредиентной шизофрении синтетического нейропептида - ДН и производного тиоксантена - ФК.

Работа выполнена в соответствии с планом НИР Воронежской государственной медицинской академии им. H.H. Бурденко в рамках программно-целевого исследования "Иммунологические расстройства и их коррекция", № гос. регистрации 01.9.50005550.

Целью диссертационного исследования является оптимизация фармакотерапии приступообразно-прогредиентной шизофрении с использованием нейролептика флюанксола и пептидного биорегулятора даларгина на основе мониторинга действия психотропных средств.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Изучение возможных путей возникновения устойчивости к лекарственным средствам при шизофрении для обоснования необходимости поиска средств и способов устранения фармакорезистентности.

2. Разработка термопунктурного способа динамической оценки действия психотропных средств с использованием регистрации разности температуры между биологически активными точками (БАТ) С7, Gi4, Gill, Е36 и интактной зоной кожи.

3. Изучение возможной терапевтической эффективности даларгина для преодоления фармакорезистентности у больных шизофренией.

4. Исследование действия флюанксола у больных шизофренией с признаками лекарственной устойчивости.

5. Обоснование моделей и алгоритмов преодоления фармакорези-стентности при шизофрении на основе управляемого назначения лекарственных препаратов.

6. Подготовка методических рекомендаций по преодолению фармако-резистентности при лечении шизофрении.

Научная новизна результатов, выводов и положений, полученных в диссертации.

Разработан метод дифференциальной термометрии БАТ, позволяющий по изменению степени выраженности разности температуры между БАТ и интактной зоной кожи судить о действии психотропного (нейролептик) средства. Установлено, что наиболее подходящими для этой цели являются точки С 7 и Е36. Для установления состояния БАТ запись разности температур (ДТ) можно делать однократно, а для регистрации функции БАТ время записи - 4-5 минут. Для более детальной характеристики функции БАТ необходимы дополнительные исследования кривых, построенных на основе характеристик ДТ, полученных с 2-х секундным интервалом в течение 5 минут.

Настоящее исследование подтвердило известные из литературы данные о тесной взаимосвязи выраженности психопатологических симптомов при фармакорезистентной шизофрении с изменениями иммунного статуса (Т- и В-система иммунитета) организма больных в условиях базовой ПФТ.

Получены ранее неизвестные данные об особенностях корреляционных связей между показателями психопатологического состояния (67 симптомов) и показателями (п=28) состояния иммунной системы при действии ДН в условиях фармакорезистентной шизофрении. Установлено иммуномо-дулирующее действие ДН, сопровождающееся положительными сдвигами в клиническом состоянии больных шизофренией.

Использование дифференциальной термометрии БАТ позволило контролировать процесс лечения больных шизофренией ФК и своевременно изменять дозировки препарата. Показано, что применение ФК в дозе 5 мг (3 раза в сутки) позволяет существенно снижать степень устойчивости организма к фармакотерапии, что подтверждается динамикой изменения психопатологической симптоматики. Выявлены особенности влияния ФК на состояние иммунной системы фармакорезистентных больных шизофренией.

Практическая значимость. Разработана система мониторинга действия психотропных средств, что позволяет индивидуализировать лечение шизофрении и своевременно отслеживать возможность изменения дозы лекарственного средства. Использование этого метода в клинической практике не только повышает эффективность лечения шизофрении (медицинский эффект), но и уменьшает время нахождения больных в стационаре (экономический эффект).

Использование в клинической практике разработанной модели и алгоритма управления процессом преодоления фармакорезистентности при шизофрении оптимизирует процесс лечения, объективизирует метод выбора способа лечения и дозировок препарата и является основой для создания компьютерной системы контроля лечебного процесса психических больных.

По материалам диссертации подготовлены заявка на изобретение «Устройство и способ оценки действия лекарственных средств» и методические рекомендации «Пути и способы преодоления фармакорезистентности при лечении шизофрении». Предложенный подход к преодолению фармакорезистентности больных шизофренией позволяет повысить эффективность лечения и сократить сроки пребывания в стационаре в среднем на 2,5-3 дня. Экономический эффект от внедрения - около 600 рублей на одного больного (в ценах 2001 года).

Реализация и внедрение результатов работы. Материалы диссертации используются в лечебно-диагностическом процессе общепсихиатрических отделений Воронежской областной клинической психиатрической больницы, Воронежского областного клинического психоневрологического диспансера. Они получили отражение в ряде статей, опубликованных в центральной и местной печати, методических рекомендациях, а также применяются в учебном процессе на кафедре фармакологии, кафедре психиатрии, наркологии, общей и медицинской психологии, кафедре психиатрии ФУВ Воронежской государственной медицинской академии им. H.H. Бурденко.

Основные научные положения, выносимые на защиту

1. Способ оценки действия психотропных средств путем анализа изменений разности температуры между БАТ С7, Gi4, Gil 1, Е36 и интактной зоной кожи.

2. Обоснование возможности преодоления фармакорезистентности при лечении шизофрении применением флюанксола на основе динамического контроля действия препарата методом дифференциальной термометрии, показателей иммунного статуса и психопатологических характеристик.

3. Назначение нейропептида даларгина фармакорезистентным больным приступообразно-прогредиентной шизофренией изменяет выраженность психопатологического симптомокомплекса и показателей иммунитета, подтверждающих процесс повышения эффективности лечения.

4. Обобщенная алгоритмическая схема управления процессом преодоления фармакорезистентности у больных шизофренией, позволяющая на основе использования логической модели принятия решения при выборе терапевтической тактики оптимизировать лечение приступообразно-прогредиентной шизофрении.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на следующих конференциях и семинарах: заседании Воронежского отделения Российского общества психиатров (Воронеж, 1999; 2001); межрегиональной конференции молодых ученых (Воронеж, 1997); научно-практической конференции «Диагностика и новые технологии в здравоохранении. День науки» (Липецк, 1997); VIII и IX Международной конференции и дискуссионном научном клубе IT+ME 2000, IT+ME 2001 «Новые информационные технологии в медицине и экологии» (Украина, Крым, Ялта-Гурзуф, 2000,2001), VIII Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2001), межрегиональных научно-практических конференциях «Актуальные вопросы психиатрии и медицинской психологии» (Воронеж, 1999; 2000; 2001).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ.

Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 173 страницах машинописного текста, иллюстрирована 34 таблицами, 18 рисунками и 2 клиническими примерами. Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 2 глав собственных результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и библиографического указателя. Указатель литературы содержит 266 источников, в том числе 190 отечественных и 76 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследования проводились в течение 1998-2001 г.г. на базе общепсихиатрических отделений Воронежской областной клинической психиатрической больницы (главный врач - к.м.н. C.B. Ларских), Воронежского областного клинического психоневрологического диспансера (главный врач -В.М. Кизяковский), на кафедре фармакологии (зав. кафедрой, д.м.н., профессор. K.M. Резников) ВГМА им. H.H. Бурденко, кафедре психиатрии, наркологии, общей и медицинской психологии (зав. кафедрой, д.м.н., профессор 0.10. Ширяев) ВГМА им. H.H. Бурденко.

Общая характеристика обследованных больных

Под нашим наблюдением находилось 77 больных с диагнозом «при-ступообразно-прогредиентная шизофрения», который устанавливался на основании критериев, принятых в ВНЦПЗ РАМН (МКБIX).

Критериями отбора служили: больные мужского пола от 24 до 48 лет, отсутствие (недостаточность) лечебного эффекта на протяжении 4-5 недель терапии психотропными препаратами в адекватных дозах, аффективно-

бредовая структура синдрома, отсутствие интеркуррентных соматических заболеваний и черепно-мозговых травм.

Больные в зависимости от применяемой терапии были распределены на следующие группы: 1-я (п=25) - традиционная ПФТ ; 2-я (п=26) - ПФТ + ДН; 3-я (п=26) - ПФТ + ФК. Контрольная группа состояла из практически здоровых мужчин (п=20) сопоставимого возраста.

Характеристика методов исследования.

В работе использован клинико-психопатологический метод исследования с подробным анализом общих анамнестических сведений, особенностей течения болезни (дебюта заболевания, количества поступлений в стационар, с изучением психопатологической структуры приступа и ремиссии, анализом проводимого лечения).

Для оценки клинических проявлений у больных шизофренией применяли количественную шкалу аффективно-бредовых и аффективно-кататонических синдромов (Авруцкий Г.Я., Зайцев С.Г., 1975). Выраженность каждого симптома оценивалась по 4-балльной шкале.

Иммунологические методы исследования

Для изучения содержания совокупности Т-клеток использована реакция розеткообразования с бараньими эритроцитами (Е-РОК) по методу М..1епс1а11 с! а1. (1972), в модификации А.Н.Чередеева и соавт. (1988). Для изучения термостабильных Е-РОК применена реакция Е-РОК при 37°С по методу Н.\¥ащЬго1щЬ с! а1. (1986). Теофиллинчувствительные (ТТб) Т-лимфоциты - супрессоры исследованы с помощью реакции Е-РОК, чувствительных к теофиллину; теофиллинрезистентные (ТТг) Т-лимфоциты - резистентные к теофиллину по В.Пта1лЬи1 ег а1. (1978), для исследования предшественников иммунорегуляторных клеток использована реакция ауторо-зеткооборазования (ауто-РОК) по Н.Оа1аих е£ а1. (1979). Для исследования совокупности В-клеток крови использована реакция спонтанного розеткообразования с мышиными эритроцитами по методу М.Бо1еп е! а1. (1978). Ко-личественое определение иммуноглобулинов проводили методом радиальной иммунодиффузии в агаровом геле (Я. Мапаш е! а1. 1964). Динамика иммунологических расстройств оценивалась по А.М.Земскову (1997).

Исследование регуляторных процессов

Для оценки динамики действия ФК нами разработан метод регистрации ДТ (между БАТ и интактной зоной кожи) с помощью дифференциального компьютерного регистратора температуры, разработанного под руководством проф. Ю.С.Балашова (ВГТУ) и проф. К.М.Резникова (ВГМА им. Н.Н.Бурденко). Регистрацию ДТ БАТ С7, 014, ОН, Е36 осуществляли при остром фармакологическом тесте перед введением препарата и через 1,5 часа после его приема. При исследовании действия ФК у фармакорезистент-ных больных шизофренией регистрация ДТ осуществлялась в стандартных

условиях (на фоне базовой ПФТ - ДО), а также на 15-й (Д15) и 30-й (Д30) дни исследования.

Математическая обработка данных

Для установления особенностей изменения психопатологической симптоматики, иммунного статуса, регуляторных процессов при введении фар-макорезистентным больным шизофренией ДН и ФК использовались: дис-криминантный анализ, корреляционный анализ, дисперсионный анализ, парный двухвыборочный t-тест Стьюдента показателей (т.к. имелась естественная парность наблюдений: генеральная совокупность тестировалась дважды) с обработкой материала и представлением результатов на ПЭВМ класса Pentium -2 с помощью пакета статистического анализа SSPS и электронной таблицы Excel 7.0 в операционной среде Windows (А.Афифи, С.Эйзен, 1982; А.Н.Лебедев, 1986).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

I. Исследование действия даларгина при лечении фармакорезистентных больных шизофренией.

Динамика показателей психопатологических проявлений при назначении ДН

Проведён сравнительный анализ динамики клинических проявлений больных приступообразно-прогредиентной шизофренией при воздействии ДН (2-я гр.) в сравнении с контролем (1-я гр.). Приведены показатели средней выраженности (табл. 1) и частотной структуры клинических признаков до начала исследования и характеристики динамики психопатологических проявлений (аффективные, двигательно-волевые и поведенческие нарушения, расстройства мышления, внимания, ориентировки, сознания, патологические тенденции и влечения, преобладающие патологические идеи и представления, патологические ощущения и восприятия, нарушения психической активности, сна, показатели социальной и трудовой адаптации) в процессе применения ДН, в сравнении с контролем.

По завершении применения ДН выраженность психопатологического симптомокомплекса фармакорезистентных больных шизофренией составила (за 100% принят исходный уровень): во 2-й группе 32%, в 1-й группе 64,5%. Анализ изменений выраженности симптомов фармакорезистентных больных шизофренией (групп в целом), в процессе применения ДН и ПФТ - даёт общее представление о характере эффекта воздействия применяемого метода, однако остаётся неясным, за счёт изменения выраженности каких именно симптомов психопатологического симптомокомплекса обусловлен клинический эффект. В связи с чем представлялось целесообразным проведение сравнительного анализа динамики выраженности структуры каждого из симптомов в отдельности.

Таблица 1

Показатели изменения выраженности симптомов фармакорезистентных больных шизофренией в баллах (М±ш) при назначении ДН (фрагмент)

№ ДО Д7 Д15 № ДО Д7 Д15

1 2 3 4 1 2 3 4

1 0,57±0,05 0,23+0,04 0,12+0,02 44 0,07±0,01 - -

2 0,69+0,05 0,31+0,04 0,12±0,02 45 0,04±0,02 - -

3 0,35+0,04 0,12+0,02 0 46 - - -

42 - - - 67 1,35±0,14 0,88±0,06 0,54+0,05

43 - - -

ДО - на фоне Б. ПФТ; Д7, Д15 - 7 и 15 дни назначения ДН

С клинической точки зрения наиболее полную информацию эффективности назначения ДН даёт таблица 2, где показано полное купирование психопатологических симптомов фармакорезистентных больных шизофренией.

Таблица 2

Полное купирование психопатологических симптомов фармакорезистентных больных шизофренией при назначении ДН (количество больных с наличием отдельных симптомов) (фрагмент)

№ Количество боль- № Количество боль-

симпт. ных симпт. ных

Д0 Д7 Д15 Д0 Д7 Д15

1 9 6 3 44 2 - -

2 10 8 3 45 1 - -

3 6 3 - 46 - - -

4 5 - - 47 7 5 2

41 6 4 4 66 17 12 5

42-43 - 67 23 23 14

Назначение ДН сопровождалось незначительным снижением выраженности отдельных аффективных переживаний (пониженное настроение, тревога, страх), преобладающих патологических идей и представлений (идеи отношения, воздействия, убеждённости в истинности идей), псевдогаллюцинаций, идеаторной и моторной заторможенности. Достаточно вы-

раженная положительная клиническая динамика отмечена при назначении ДН у больных шизофренией с преобладанием нарушений психической активности, формулы сна, показателей социально-трудовой адаптации. Действие ДН отличалось мягкостью, постепенностью, хорошей переносимостью, отсутствием способности активизировать психопатологическую симптоматику.

Исследование иммунологических показателей при действии ДН Иммунологические показатели определяли у 26 больных фармакоре-зистентной шизофренией на фоне Б. ПФТ (ДО), на 7-й (Д7) и 15-й (Д15) дни назначения ДН. Динамика этих показателей представлена на таблице 3.

Таблица 3

Динамика иммунологических показателей фармакорезистентных больных шизофренией при назначении ДН

Показатель ДО Д7 Д15

М М М т М М

Лейк. 7779,5 346,38* 7735 330,25* 8065 377,61*

Лимф. % 29,8 2,04* 29,9 2 32* 30,05 2,48

абс. 2280,5 163,2 2326,6 147,67 2120,3 180,21

Е-РОК % 63,! 5 2,64 67,35 2,29* 66,8 2,58*

абс. 1424,6 118,3 1449,3 68,9 1370,2 107,06

Ак % 53,8 3,44* 52,85 1,8* 55,35 2,16*

абс. 1180,2 110,9 1099,3 82,85 1130,75 105,9

ТТг % 39,3 1,65 41,4 2,62 41,55 2,52

абс. 916,7 61,82 907 47,5 873,9 16

ТТэ % 24,85 1,89* 25,4 1,84* 25,55 1,51*

абс. 592,1 74,55 532,95 40,18 508,65 56,16

Ауто-РОК % 23,35 2,04 23,8 1,18 25,8 1,56

абс. 453,19 55,14 537,6 51,59 546,1 56,11

М-РОК % 26,68 1,77* 25,1 1,78* 31,05 2,03*

абс. 627 59,8 537,5 45,44 683,3 73,6*

А 1,58 0,10* 1,61 0,10* 1,52 0,09*

1§М 1,49 0,17 1,10 0,09* 0,31 0,08

10,92 0,72 10,32 0,5 12,27 0,66

- р < 0,05 по сравнению с группой доноров (контроль - здоровые)

Анализ полученных данных показал, что у больных, получавших Б.ПФТ, выявляются существенные изменения иммунологических показателей Т- и В-систем иммунитета, свидетельствующие о вовлечении иммунной системы в механизмы развития фармакорезистентности у больных шизофренией. При назначении ДН отмечается тенденция к нормализации ряда иммунных показателей, но, т.к. при анализе средних величин вариации параметров отдельных больных в группе усредняются, мы использовали расчетные показатели (А.М.Земсков, 1986), такие как «коэффициент формулы расстройств показателей иммунной системы» (ФРИС) и рейтинговый алгоритм, с установлением рангов для каждого отдельного показателя. Для определения ФРИС сначала рассчитывали коэффициент диагностической ценности: чем меньше его величина, тем больше он отличается от заданного уровня нормы. Данные ранжирован™ показателей ФРИС представлены на таблице 4, где показано, что вес степени изменения того или иного показателя меняется не только в сравнении с показателями больных при Б.ПФТ, но и между 7 и 15 сутками лечения, что подчеркивает неоднозначность иммунокорриги-рующих свойств ДН. Вместе с тем они отражают возможность определения снижения уровня фармакорезистентности по изменению иммунологических показателей. С целью уточнения этого положения был проведен корреляционный анализ между показателями иммунного статуса и выраженностью психопатологических симптомов. Анализ этих данных показал, что сильная и средняя корреляционная зависимость проявляется по отдельным иммунологическим показателям почти во всех группах психопатологических нарушений: I - аффективные нарушения (11 показателей), II - двигательно-волевые и поведенческие нарушения (6 показателей), III - нарушения внимания, мышления, ориентировки (5 показателей), VII - преобладающие патологические идеи и представления (20 показателей), VIII - патологические ощущения и восприятия (6 показателей), IX - нарушения психической активности (6 показателей), X - нарушения сна (3 показателя), XI - социально-трудовая адаптация (5 показателей).

Таблица 4

Подвижность иммунологических показателей при назначении ДН по данным ранжирования показателей ФРИС (фрагмент)

до Д7 Д15

Показатель Ранг Показатель Ранг Показатель ранг

М-РОК % 1 Е-РОК % 1 Ак % 1

Ауто-РОК абс. 2 Ак% 2 Е-РОК % 2

М-РОК абс. 3 ТТб % 3 ТТб % з

ТТг 3-7 абс. 29 Е-РОК>8 % | 28 ТТг>8 % 28

Таким образом, при назначении ДН фармакорезистентным больным шизофренией отмечена более выраженная положительная клиническая динамика в случаях преобладания нарушений психической активности, сна, показателей социально-трудовой адаптации и, в меньшей степени, в случаях преобладания отдельных аффективных переживаний (пониженное настроение, страх, тревога), преобладающих патологических идей и представлений (идеи отношения, воздействия, убежденности в истинности идей), псевдогаллюцинаций, идеаторной и моторной заторможенности. Положительная динамика клинико-иммунологических корреляций на разных этапах исследования подтверждает возможность иммуномодулирующего влияния пепти-дергической системы у фармакорезистентностых больных шизофренией.

II. Исследование действия флюанксола при фармакорезистентной шизофрении

Исследование изменений ЛТБАТС7, а4, а11,Е36 Анализ показателей разницы температуры между БАТ и интактной зоной кожи при остром фармакологическом тесте (ФК 5 мг однократно здоровым лицам) не дает возможности выявить даже при достаточно полной математической обработке данных достоверных изменений (табл. 5).

Таблица 5

Оценка острого фармакологического теста по ДТ БАТ при введении ФК (5мг) испытуемым контрольной (здоровые лица) группы (п=10)

БАТ Гр. М±гп КДФ ККФ %КФ БР Р-цен.

С7 К 0,86±0,15 2,62 50,07 0,85 -24,1 147

ОФТ 1,05±0,12 1,00 19,5 0,71 -14,5 120

014 к 0,89±0,15 0,01 0,23 0,11 -0,09 15

ОФТ 0.74±0,04 0,009 0,11 0,09 -0,01 9,0

0111 к 0Д>±0,12 0,29 5,67 0,47 -2,33 51

ОФТ 0.67+0,04 0,05 0,90 0,21 -0,43 32

Е36 к 0,95±0,18 0,75 14,5 0,65 -9,28 95

ОФТ 0,93±0,04 0,44 8,57 0,55 -5,08 72

К - контроль, ОФТ - острый фармакологический тест, КДФ - коэффициент дискриминантной функции, ККФ - коэффициент канонической функции, % КФ - процент корреляции функции, ББ - дискриминантная функция, Р-цен. - Р-ценность

Вместе с тем, динамический анализ ДТ БАТ в течение 10 минут (регистрация с 30-секундным интервалом) показывает, что изменения показателя у здоровых лиц носят колебательный характер, а введение ФК в значительной мере устраняет эти колебания. В качестве примера можно привести рисунок 1, где хорошо прослеживаются указанные закономерности для БАТ С7.

Д1С°

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3.5 4 4,5 5 5,5 6 6,5 7 7,5 8 8,5 9 9,5 10

время (мин)

——С 7 (интактные)—©— С 7 (ОФТ)

Рис. 1. Изменение ДТ в БАТ С7 здоровых лиц при введении ФК (5мг)

При введении ФК больным шизофренией (табл.6) прослеживается достаточно выраженная динамика изменения ДТ БАТ, что позволяет говорить о диагностической значимости метода. Из таблицы следует, что наиболее информативными являются БАТ С7 и Е36, а наименее - Gill, а также, что действие ФК сопровождается постепенным снижением ДТ исследуемых БАТ, что можно расценить как критерий терапевтического действия препарата.

Установление этой закономерности по результатам 2-х недельного введения препарата, позволило в случае его повышения или стабилизации в эти сроки менять дозировку препарата в сторону увеличения на 2,5 мг или 5 мг в сутки, что приводило к восстановлению процесса снижения ДТ, одновременно, как показали дальнейшие исследования, происходило и уменьшение выраженности/устранение большинства психопатологических симптомов. Все это свидетельствует о том, что показатель Д Т является достаточно чувствительным при анализе действия нейролептика, динамика его снижения позволяет корректировать дозу препарата в случае, если уменьшения величины ДТ не происходит.

Таблица 6

Сравнительная характеристика А Т БАТ при введении ФК фармакорезистентным больным шизофренией

БАТ Группа М + т Ст.отк. Дисп. Эксц. Асс.

С7 Б.ПФТ 0,94 ±0,04 0,21 0,04 -0,01 -0,09

15 сут. 0,75 ±0,03* 0,18 0,03 1,33 0,11

30 сут. 0,62 ±0,03* 0,17 0,03 0,71 1,22

014 Б.ПФТ 0,90 + 0,04 0,18 0,03 1,00 -0,14

15 сут. 0,70 ± 0,04* 0,19 0,03 -0,38 0,98

30 сут. 0,61 ±0,04* 0,19 0,03 3,24 1,75

0111 Б.ПФТ 0,73 ± 0,03 0,16 0,02 -0,42 0,41

15 сут. 0,59 ±0,03* 0,16 0,02 0,16 0,79

30 сут. 0,50 + 0,03* 0,15 0,02 -0,58 0,41

Е36 Б.ПФТ 1,09 ±0,05 0,26 0,07 0,26 0,37

15 сут. 0,81 ±0,05* 0,26 0,07 0,66 0,65

30 сут. 0,72 ±0,05* 0,28 0,08 -0,80 0,63

Ст. отк. - стандартное отклонение Дисп. - дисперсия Экс. - эксцесс Асс. - ассимметрия * - р < 0,05

Динамика показателей психопатологических проявлений при назначении ФК Оценка действия ФК проведена так же, как и при изучении действия ДН. Материалы по выраженности психопатологических симптомов в баллах представлены на таблице 7.

Таблица 7

Изменения выраженности симптомов фармакорезистентных больных шизофренией в баллах (М+ш) при назначении ФК (фрагмент)

№ сим. С эоки наблюдения № сим. С зоки наблюдения

до Д15 Д30 до Д15 Д30

1 2,09±0,22 1,35±0,19* 0,6+0,21** 37 0,7±0,21 0,26±0,09* 0,12+0,07**

2 1,39±0,25 0,48±0,14* 0,24±0,14** 38 1,52±0,24 0,78+0,17 0,54±0,14**

3 1,39±0,29 0,48±0,16* 0,28±0,16** 39 0,74±0,22 0,35±0,16 0,27±0,15*

36 0,22±0,14 0,22x0,14 0,12±0,12 67 1,22+0,13 1,26+0,14 2±0,11

* - р<0,05, **-р<0,01

Назначение ФК в значительной степени сопровождалось уменьшением выраженности психопатологических симптомов, что также подтверждается данными, характеризующими отсутствие симптома (табл.8), т.к. в абсолютном большинстве случаев на ДЗО % больных, у которых отсутствует симптом, выше, чем в группе контроля. Исключение составляют лишь 15-й (мутизм) и 60-й (сонливость) симптомы, частота встречаемости которых на 30-е сутки равна или больше, чем при Б.ПФТ. Эти положения подтверждаются и частотно-дискриминантным анализом частоты встречаемости выраженности симптомов при введении ФК больным шизофренией, из которого следует, что только 1-й (пониженное настроение), 25-й (снижение интересов) и 65 -й (малообщительность) симптомы практически не редуцируются ФК.

Таблица 8

Динамика абсолютного количества больных фармакорези-стентной шизофренией с отсутствием симптома при назначении

ФК (фрагмент)

№ Сроки наблюдения № Сроки наблюдения

ДО Д15 ДЗО ДО Д15 ДЗО

1 3 4 15 35 21 22 22

2 8 14 20 36 20 20 22

3 10 16 20 37 14 17 20

33 20 20 21 67 0 2 0

34 19 20 22

Исследование иммунологических показателей при назначении ФК Изучение изменений иммунологических показателей у фармакорези-стентных больных шизофренией при назначении ФК проводилось так же, как и при назначении ДН. На таблице 9 представлена общая характеристика иммунологических показателей при действии ФК в условиях фармакорези-стентной шизофрении.

Как следует из таблицы 10, назначение фармакорезистентным больным шизофренией ФК сопровождается незначительным улучшением иммунологических показателей, а данные таблицы 10, позволяющие оценить индивидуальные изменения иммунной системы при введении ФК, подтверждают это. Распределение показателей по рангам демонстрирует разную картину степени выраженности тех или иных показателей, что свидетельствует о том, что по иммунологическим показателям трудно контролировать степень фармакорезистентности при введении нейролептика.

Таблица 9

Динамика иммунологических показателей у фармакорези-стентных больных шизофренией при назначении ФК

Показатель Доноры ДО Д15 дзо

М т М т М т М М

Лейк. 6960 258 6462,50 344,95 6037,50 395,59 5431,25 384,79*

Лимф. % 35,82 1,29 28,50 2,72* 30,75 2,80 28,63 2,82

Лимф. абс. 2379 80,4 1811,6 187,0* 1656,06 139,91 1425,88 120,64*

Е-РОК % 57,53 0,98 67,19 2,18* 69,56 2,04 63,94 2,99

Е-РОК абс. 1354 45,53 1201,63 117,26 1280,25 137,82 995,94 103,40

Ак % 44,66 1,29 56,25 2,84* 60,06 1,89 55,44 3,02

Ак абс. 1049,1 46,57 1022,9 103,7 1044,5 87,47 825,44 88,18*

ТТг % 35,57 0,93 48,19 1,87* 52,19 2,73 50,00 2,40

ТТг абс. 883,8 33,84 866,06 90,09 929,75 83,76 808,19 92,06

ТТэ % 20,07 0,93 19,00П 1,91 17,81 1,48 15,81 1,05*

ТТз абс. 473,76 25,52 337,19 40,52* 263,13 36,30 213,63 28,69*

Ауто-РОК % 22,26 0,99 20,38 1,86 20,19 1,43 19,63 1,64

Ауто-РОК абс. 523,88 27,97 345,63 38,09* 360,31 45,2? ..313,19 38,47

М-РОК % 21,01 0,74 11,03 1,19* 12,42 1,17 12,78 0,90

М-РОК абс. 495,2 23,63 178,69 23,33* 200,13 20,90 183,02 16,98

* - р < 0,05

Таблица 10

Подвижность иммунологических показателей в различные сроки назначения ФК по данным ранжирования показателей ФРИС (фрагмент)

ДО Д15 дзо

Показатель Ранг показатель ранг Показатель Ранг

М-РОК % 1 М-РОК абс. 1 М-РОК абс. 1

Ауто-РОК абс. 2 Ак % 2 М-РОК % 2

М-РОК абс. 3 М-РОК % 3 ТТв абс. 3

ТТг абс. | 28 Е-РОК 3-7 % 28 ТТг>8 абс. 28

ТТг 3-7 абс. | 29 Ак абс. 29 Е-РОК 3-7 % 29

Возможность иммунокорригирующего действия ФК была прослежена при анализе коэффициентов корреляции различных показателей иммунной системы между собой. В отличие от Б.ПФТ, где отмечается высокая степень корреляции между 43 показателями иммунной системы, при введении ФК такая корреляционная связь выявляется между 20 показателями на 15-е и по 37-и сочетаниям показателей на 30-е сутки лечения. Эти данные не позволяют исключать наличие определенных иммунокорригирующих свойств у ФК. Вместе с тем, анализ клинико-иммунологических показателей показал, что она отмечается только по единичным сочетаниям.

Таким образом, ФК способен существенно снижать степень выраженности фармакорезистентности при шизофрении, чему способствует контроль подбора доз препарата по показателям дифференциальной термометрии.

В нашем исследовании установлено, что состояние фармакорезистентности при шизофрении сопровождается нарушением иммунологического статуса организма, что подтверждает мнение других авторов (Г.И.Коляскина с соавт., 1980; Т.П.Ветлугина с соавт., 1990 и др.). Наиболее выраженное влияние на эти показатели при шизофрении оказывает ДН, обладающий иммуномодулирующим действием (М.Р.Шурин с соавт., 1990). Об этом свидетельствуют не только абсолютные значения показателей иммунитета, но и показатели ФРИС, их ранговое распределение и динамика изменений (степень иммунной недостаточности - СИН, гиперфункция иммунной системы - ГИС).

Влияние ФК на иммунологические показатели при шизофрении выражено в меньшей степени, хотя и в этом случае можно допустить иммуномо-дулирующее действие препарата.

Давая характеристику действия ФК при шизофрении и некоторых других расстройствах психики, Р.Я. Бовин с соавт. (2000) улучшение клинического состояния отмечает у 55,6% больных, частичное улучшение - у 26,8%, а отсутствие эффекта - у 17,6% пациентов. Полученные нами данные совпадают с ними. Однако следует подчеркнуть, что в настоящей работе были отобраны наиболее устойчивые к фармакотерапии больные, но в отличие от других исследователей мы имели возможность с помощью разработанного нами метода в случае необходимости корректировать дозу препарата.

Полученные материалы позволили разработать логическую модель принятия решения при выборе тактики лечения больных шизофренией (рис.2). После постановки диагноза шизофрении и назначения адекватной клиническому состоянию ПФТ, через определенное время проводится контрольное тестирование пациента. Если положительный эффект лечения сохраняется, то ПФТ продолжается, если же выявляются признаки фармакорезистентности, то проводится более углубленное исследование с использованием количественных шкал психопатологического состояния, анализа показателей иммунной системы и динамическая оценка ДТ БАТ С7 и Е36. Со-

поставление выявленных изменений позволяет подобрать не только препарат, но и его дозировку, которую по показателям дифференциальной термометрии можно изменять в процессе лечения. Использование этой логической модели выбора тактики лечения в общепсихиатрических отделениях ВОКПБ позволило выявить существенную медицинскую и экономическую эффективность.

Полученные в работе материалы позволяют предложить следующие рекомендации для клинического применения.

1. Даларшн наиболее эффективен в случаях фармакорезистентной шизофрении с преобладанием в психопатологической картине нарушений психической активности, формулы сна, показателей социально-трудовой адаптации, в меньшей степени - преобладающих патологических идей и представлений, псевдогаллюцинаций, идеаторной и моторной заторможенности, отдельных аффективных переживаний, а также при существенном дисбалансе иммунной системы. Рекомендуемой является доза 2 мг внутримышечно однократно ежедневно в течение 14-15 суток.

2. Назначение флюанксола фармакорезистентным больным шизофренией является наиболее эффективным в случаях преобладания в структуре психопатологического симптомокомплекса аффективных расстройств, негативизма, идей виновности, малоценности, псевдогаллюцинаций, в меньшей степени идей преследования, отношения, явлений психического автоматизма. Суточной дозой препарата можно считать 15 мг внутрь в три приема. В случаях нерезко выраженного положительного эффекта эту дозу можно увеличить до 20 мг в сутки.

3. Дифференциальную компьютерную термометрию биологически активных точек можно считать вполне приемлемым способом контроля действия психотропных средств. Для динамической оценки действия нейролептиков наиболее репрезентативными БАТ являются С7 и Е36.

4. При уменьшении степени изменения Д Т в процессе лечения можно изменить дозировку препарата.

ВЫВОДЫ

1. Исследование состояния иммунной системы, клинических характеристик и регуляторных процессов организма (на уровне БАТ определенных меридианов) в условиях базовой психофармакотерапии устойчивых к лечению больных приступообразно-прогредиентной шизофренией показало тесную взаимозависимость между клиническими и иммунологическими показателями и выявило среднюю и сильную корреляционную связь между основными звеньями иммунной системы и выраженностью ряда психопатологических симптомов.

2. Разработанный неинвазивный способ мониторирования действия психотропных средств путем регистрации разницы температуры между БАТ

ПАЦИЕНТ:

Диагностика шизофрении

Заболевание выявлено

Ф Ф_

Назначение адекватной ПФТ

У У

-е

Контрольное тестирование пациента

Выявлена ФР

1

1. Оценка фармакорезистентности

2. Оценка показателей ИС

3. Оценка показателей БАТ

Ж_ж.

Выбор корригирующеи терапии нейролептики/неироиеи шды

У у

Оценка показателей

У V

Пр.одолжить "лечение

Нет

АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ

Без изменения

У£1У О:;

Нет

У.....У..,„...,У.

ТюмеЖШЙЕ^^ •

Рис, 2. Логическая модель принятия решения при выборе терапевтической тактики лечения фармакорезистентных больных шизофренией.

С7, G¡4, Gil 1, E36 и интактной зоной кожи (на расстоянии 1-1,5 см от БАТ) позволяет отслеживать состояние регуляторных процессов организма после введения психотропного препарата.

3. Анализ результатов ОФТ (флюанксол 5 мг однократно) показал, что наиболее предпочтительными БАТ при оценке действия нейролептиков в процессе лечения шизофрении являются точки С7 и Е36. Для характеристики степени функционирования меридиана необходимо регистрировать ДТ в течение 4-5 минут с помощью разработанного устройства, и последующей оценкой соответствующих графиков динамики ДТ.

4. Действие даларгина сопровождается нормализацией психической активности, формулы сна, показателей социально-трудовой адаптации, и в меньшей степени - снижением отдельных аффективных переживаний, преобладающих патологических идей и представлений, псевдогаллюцинаций, идеаторной и моторной заторможенности на фоне существенного изменения, по сравнению с Б. ПФТ, иммунологического статуса в Т- и В-звеньях.

5. Нейролептик флюанксол снижает степень выраженности психопатологических симптомов (на 15-е сутки введения отсутствуют 43, а на 30-е -54 симптома из 67 у большинства больных), в первую очередь влияя на аффективные, негативные, галлюцинаторно-бредовые расстройства. Применение дифференциальной термометрии для мониторирования действия нейролептика позволяет в необходимых случаях (соответственно динамике ДТ) изменять дозировку препарата, что оптимизирует лечение и смягчает проявления фармакорезистетности.

6. Введение флюанксола больным фармакорезистентной шизофренией не вызывает нормализации иммунологических показателей по сравнению с Б. ПФТ, но существенно видоизменяет характеристики отдельных групп иммунной системы, т.к. перераспределяются показатели СИН и ГИС по разным компонентам иммунной системы.

7. Разработка обобщенной схемы управления процессом преодоления фармакорезистентности у больных шизофренией, включая логическую модель выбора терапии, базирующейся на данных клинико-психопатологического, иммунного мониторинга и анатаза регуляторных процессов по данным ДТ БАТ, позволяет значительно оптимизировать процесс лечения шизофрении, что подтверждается клиническим (снижение времени нахождения в стационаре на 2,5-3 дня) и экономическим эффектом (снижение затрат на 500-600 руб. на каждого больного).

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Клинико-гормональные корреляции у больных шизофренией при лечении даларгином // Клиническая и экспериментальная медицина сегодня: Тез. докл. межрегональной конф. мол. ученых. -Воронеж: ВГМА,- 1997.-С. 55. Соавт.: Ширяев О.Ю.

2. Взаимосвязь между состоянием адаптации и некоторыми показателями функционального состояния системы гипофиз-половые железы у больных шизофренией в процессе иглотерапии // Диагностика и новые технологии в здравоохранении: День науки. -Сб. научн. тр. - Липецк.-1997 С.155-156. Соавт.: Ширяев О.Ю., Подвигин С.Н., Гречко Т.Ю.

3. Клинико-иммунологические аспекты окситоцинотерапии больных шизофренией // Актуальные проблемы онкологии. Сб. науч. тр. Воронеж: ВГМА, 1997. - С. 35-37. Соавт.: Ширяев О.Ю. Попова О.Б., Ювченко А.Г.

4. Динамика клинико-иммунологических корреляций при вазопрес-син-терапии фармакорезистентных больных шизофренией // Актуальные проблемы онкологии. Сб. науч. тр. Воронеж: ВГМА. 1997. -С. 37-39. Соавт.: Ширяев О.Ю., Попова О.Б.

5. Анализ динамики показателей функционального состояния системы гипофиз-половые железы фармакорезистентных больных шизофренией при назначении иглотерапии и нейропептидов // Юбилейный сб. научн. тр. Воронеж. 1998.- С.253-256. Соавт.: Ширяев О.Ю., Ювченко А.Г.

6. К вопросу о новых подходах к терапии и прогнозу аффективных расстройств // Актуальные вопросы психиатрии, наркологии и медицинской психологии. Сб. науч. тр. В.1. Воронеж. 1999. -С. 76-77. Соавт.: Глебов Д.Е., Свиридова И.А.

7. К вопросу о показателях нормы при термопунктурном исследовании здоровых лиц //Актуальные вопросы психиатрии, наркологии и медицинской психологии. Сб. науч. тр. В.2.- Воронеж.-2000.- С.126-129. Соавт.: Федоров Б. А.

8. Особенности термопунктурных показателей у больных шизофренией // Актуальные вопросы психиатрии, наркологии и медицинской психологии. Сб. науч. тр. В.2 Воронеж, 2000 -С.130-133. Соавт.: Федоров Б.А.

9. Разработка способов и средств регистрации и оценки изменений информационных процессов организма при действии лекарственных веществ // Новые информационные технологии в медицине и экологии. Тр. VIII Международной конференции и дискуссионного научного клуба. 1-10 июня, 2000г. Украина, Гурзуф. 2000. -С 58. Соавт.: Резников K.M., Ширяев О.Ю., Федоров Б.А.

10. Мониторирование действия психотропных средств при лечении шизофрении // Человек и лекарство. Тез. докл. VIII Росс. Нац. Конгр. 2-6 апреля. 2001.М.-2001. С.112. Соавт.: Резников K.M., Ширяев О.Ю., Федоров Б.А.

11. Современные технологии лекарственного мониторинга в лечении шизофрении // Новые информационные технологии в медицине и экологии. Тр .IX Международной конференции и дискуссионного клуба. 1-10 июня 2001 г. Украина, Ялта - Гурзуф. 2001. С.58-59. Соавт.: Резников K.M., Ширяев О.Ю., Федоров Б.А.

Адрес ЦНТИ : 394730, Воронеж, пр.революции,30

Бумага 111101.1 н Ршография 60x841/4

У'ыод. л. Тираж "(20 Заказ № 3

Воронежсюо"! ЦШ П Рег.А.1482/4 от 28.12.93 г.

Актуальность проблемы. Несмотря на пристальное внимание ученых к проблемам психических заболеваний, до настоящего времени отсутствует достаточно полное понимание механизмов патогенеза шизофрении (46, 118). Использование большого количества лекарственных средств из различных фармакологических групп (нейролептики, анксиолитики, антидепрессанты, нейропептиды и т.д.), несмотря на адекватно проводимую психофармакотерапию (ПФТ) шизофрении, нередко повторными курсами, зачастую приводит к постепенному снижению терапевтического эффекта с появлением побочных реакций и развитием отрицательного лекарственного патоморфоза с формированием вторичной терапевтической резистентности (50, 157, 177186).

Психопатологические проявления фармакорезистентности у больных шизофренией характеризуются полиморфной симптоматикой, включающей феномены из разряда продуктивных, имеющих вид нерезко выраженных аффективных нарушений, сенесто-ипохондрических проявлений, аморфного и нецеленаправленного мышления, а также негативные нарушения, включающие эмоциональные и характерологические изменения, когнитивные расстройства, снижение способности к активной деятельности, дезинтеграцию аффективно-побудительной сферы (118, 215 и др.) Использование для преодоления фармакорезистентности при шизофрении многочисленных методик (инсулинотерапия, аутогемотерапия, применение биогенных стимуляторов, нейропептидных гормонов, иммуномодуляторов, иглотерапии и т.д.) не всегда приносит желаемый результат (3, 83, 125, 141, 178, 186идр.).

Признанным в формировании терапевтической резистентности при шизофрении является феномен адаптации к препаратам и развитие гиперчувствительности дофаминовых рецепторов при длительном назначении нейролептиков, наряду с которыми, как показывают современные иследования, важную роль играют изменения иммунных механизмов, особенно касающиеся Т- и В-систем лимфоцитов (13, 50, 262 и др.). С этих позиций для решения вопросов снижения лекарственной устойчивости при фармакотерапии шизофрении представляется целесообразным использование лекарственных средств, обладающих способностью влиять на показатели функционального состояния иммунной системы, например, даларгина (ДН), и новых нейролептиков, действующих многообразно на рецепторные образования мозга, например, флюанксола (ФК), являющегося производным тиоксантенов, которые взаимодействуют не только с дофаминовыми, но и с холино- и адреноре-цепторами (116).

ДН - синтетический аналог лей-энкефалина - является относительно селективным лигандом опиатных рецепторов с отмечаемым иммуномодули-рующим действием (187), обусловленным его взаимодействием с мю- и дельта-рецепторами (75 и др.). Имеются сообщения о положительном клиническом эффекте ДН при алкогольном абстинентном синдроме, депрессии, шизофрении (45, 75 и др.).

ФК эффективен у больных шизофренией с негативным симптомоком-плексом и астено-адинамическими нарушениями, оказывает также антидепрессивное действие, сочетающееся с анксиолитическим и активирующим эффектами (41, 176). По выраженности дезингибирующего и антиаутистиче-ского («антидефицитарного») действия он превосходит другие нейролептики (110).

Перечисленные свойства ДН и ФК могут служить теоретическим обоснованием их применения для исследования в качестве средств, снижающих фармакологическую устойчивость больных шизофренией.

Учитывая, что в ряде случаев при лечении шизофрении появление стойких психопатологических симптомокомплексов связано, помимо всего прочего, с необходимостью длительного применения традиционной ПФТ по стандартным схемам, зачастую нивелирующим выбор адекватных дозировок препаратов (4, 7, 39, 218, 264), представляется обоснованным поиск методов контроля действия психотропных препаратов, что и было предпринято в настоящей работе.

Таким образом, актуальная задача психиатрии и клинической фармакологии по поиску способов и средств оптимизации лечения шизофрении решалась в настоящей работе путем обоснования применения при фармакорезистентной приступообразно-прогредиентной шизофрении синтетического нейропептида - ДН и производного тиоксантена - ФК.

Работа выполнена в соответствии с планом НИР Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н.Бурденко в рамках программно-целевого исследования "Иммунологические расстройства и их коррекция", № гос. регистрации 01.9.50005550.

Целью диссертационного исследования является оптимизация фармакотерапии приступообразно-прогредиентной шизофрении с использованием нейролептика флюанксола и пептидного биорегулятора даларгина на основе мониторинга действия психотропных средств.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Изучение возможных путей возникновения устойчивости к лекарственным средствам при шизофрении для о(5основания необходимости поиска средств и способов устранения фармакорезистентности.

2. Разработка термопунктурного способа динамической оценки действия психотропных средств с использованием регистрации разности температуры между биологически активными точками (БАТ) С7, Gi4, Gill, Е36 и интактной зоной кожи.

3. Изучение возможной терапевтической эффективности даларгина для преодоления фармакорезистентности у больных шизофренией.

4. Исследование действия флюанксола у больных шизофренией с признаками лекарственной устойчивости.

5. Обоснование моделей и алгоритмов преодоления фармакорезистент-ности при шизофрении на основе управляемого назначения лекарственных препаратов.

6. Подготовка методических рекомендаций по преодолению фармако-резистентности при лечении шизофрении.

Научная новизна результатов, выводов и положений, полученных в диссертации.

Разработан метод дифференциальной термометрии БАТ, позволяющий по изменению степени выраженности разности температуры между БАТ и интактной зоной кожи судить о действии психотропного (нейролептик) средства. Установлено, что наиболее подходящими для этой цели являются точки С7 и Е36. Для установления состояния БАТ запись разности температур (ДТ) можно делать однократно, а для регистрации функции БАТ время записи - 45 минут. Для более детальной характеристики функции БАТ необходимы дополнительные исследования кривых, построенных на основе характеристик ЛТ, полученных с 2-х секундным интервалом в течение 5 минут.

Настоящее исследование подтвердило известные из литературы данные о тесной взаимосвязи выраженности психопатологических симптомов при фармакорезистентной шизофрении с изменениями иммунного статуса (Т- и В-система иммунитета) организма больных в условиях базовой ПФТ.

Получены ранее неизвестные данные об особенностях корреляционных связей между показателями психопатологического состояния (67 симптомов) и показателями (п=28) состояния иммунной системы при действии ДН в условиях фармакорезистентной шизофрении. Установлено иммуномодули-рующее действие ДН, сопровождающееся положительными сдвигами в клиническом состоянии больных шизофренией.

Использование дифференциальной термометрии БАТ позволило контролировать процесс лечения больных шизофренией ФК и своевременно изменять дозировки препарата. Показано, что применение ФК в дозе 5 мг (3 раза в сутки) позволяет существенно снижать степень устойчивости организма к фармакотерапии, что подтверждается динамикой изменения психопатологической симптоматики. Выявлены особенности влияния ФК на состояние иммунной системы фармакорезистентных больных шизофренией.

Практическая значимость. Разработана система мониторинга действия психотропных средств, что позволяет индивидуализировать лечение шизофрении г своевременно отслеживать возможность изменения дозы лекарственного средства. Использование этого метода в клинической практике не только повышает эффективность лечения шизофрении (медицинский эффект), но и уменьшает время нахождения больных в стационаре (экономический эффект).

Использование в клинической практике разработанной модели и алгоритма управления процессом преодоления фармакорезистентности при шизофрении оптимизирует процесс лечения, объективизирует метод выбора способа лечения и дозировок препарата и является основой для создания компьютерной системы контроля лечебного процесса психических больных.

По материалам диссертации подготовлены заявка на изобретение «Устройство и способ оценки действия лекарственных средств» и методические рекомендации «Пути и способы преодоления фармакорезистентности при лечении шизофрении». Предложенный подход к преодолению фармакорезистентности больных шизофренией позволяет повысить эффективность лечения и сократить сроки пребывания в стационаре в среднем на 2,5-3 дня. Экономический эффект от внедрения - около 600 рублей на одного больного (в ценах 2001 года).

Реализация и внедрение результатов работы. Материалы диссертации используются в лечебно-диагностическом процессе общепсихиатрических отделений Воронежской областной клинической психиатрической больницы, Воронежского областного клинического психоневрологического диспансера. Они получили отражение в ряде статей, опубликованных в центральной и местной печати, методических рекомендациях, а также применяются в учебном процессе на кафедре фармакологии, кафедре психиатрии, наркологии, общей и медицинской психологии, кафедре психиатрии ФУВ Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко.

Основные научные положения, выносимые на защиту

1. Способ оценки действия психотропных средств путем анализа изменений разности температуры между БАТ С7, Gi4, Gil 1, Е36 и интактной зоной кожи.

2. Обоснование возможности преодоления фармакорезистентности при лечении шизофрении применением флюанксола на основе динамического контроля действия препарата методом дифференциальной термометрии, показателей иммунного статуса и психопатологических характеристик.

3. Назначение нейропептида даларгина фармакорезистентным больным приступообразно-прогредиентной шизофренией изменяет выраженность психопатологического симптомокомплекса и показателей иммунитета, подтверждающих процесс повышения эффективности лечения.

4. Обобщенная алгоритмическая схема управления процессом преодоления фармакорезистентности у больных шизофренией, позволяющая на основе использования логической модели принятия решения при выборе терапевтической тактики оптимизировать лечение приступообразно-прогредиентной шизофрении.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на следующих конференциях и семинарах: заседании Воронежского отделения Российского общества психиатров (Воронеж, 1999; 2001); межрегиональной конференции молодых ученых (Воронеж, 1997); научно-практической конференции «Диагностика и новые технологии в здравоохранении. День науки» (Липецк, 1997); VIII и IX Международной конференции и дискуссионном научном клубе IT+ME 2000, IT+ME 2001 «Новые информационные технологии в медицине и экологии» (Украина, Крым, Ялта-Гурзуф, и

2000, 2001), VIII Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2001), межрегиональных научно-практических конференциях «Актуальные вопросы психиатрии и медицинской психологии» (Воронеж, 1999; 2000; 2001).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ.

Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 171 странице машинописного текста, иллюстрирована 34 таблицами, 18 рисунками и 2 клиническими примерами. Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 2 глав собственных результатов исследования и их обсуждения, заключения, практических рекомендаций, выводов, библиографического указателя и приложения. Указатель литературы содержит 266 источников, в том числе 190 отечественных и 76 зарубежных авторов.

выводы

1. Исследование состояния иммунной системы, клинических характеристик и регуляторных процессов организма (на уровне БАТ определенных меридианов) в условиях базовой психофармакотерапии устойчивых к лечению больных приступообразно-прогредиентной шизофренией показало тесную взаимозависимость между клиническими и иммунологическими показателями и выявило среднюю и сильную корреляционную связь между основными звеньями иммунной системы и выраженностью ряда психопатологических симптомов.

2. Разработанный неинвазивный способ мониторирования действия психотропных средств путем регистрации разницы температуры между БАТ С7, Gi4, Gill, Е36 и интактной зоной кожи (на расстоянии 1-1,5 см от БАТ) позволяет отслеживать состояние регуляторных процессов организма после введения психотропного препарата.

3. Анализ результатов ОФТ (флюанксол 5 мг однократно) показал, что наиболее предпочтительными БАТ при оценке действия нейролептиков в процессе лечения шизофрении являются точки С7 и Е36 Для характеристики степени функционирования меридиана необходимо регистрировать ДТ в течение 4-5 минут с помощью разработанного устройства, и последующей оценкой соответствующих графиков динамики ЛТ

4. Действие даларгина сопровождается нормализацией психической активности, формулы сна, показателей социально-трудовой адаптации, и в меньшей степени - снижением отдельных аффективных переживаний, преобладающих патологических идей и представлений, псевдогаллюцинаций, идеаторной и моторной заторможенности на фоне существенного изменения, по сравнению с Б. ПФТ, иммунологического статуса в Т- и В-звеньях.

5. Нейролептик флюанксол снижает степень выраженности психопатологических симптомов (на 15-е сутки введения отсутствуют 43, а на

30-е - 54 симптома из 67 у большинства больных), в первую очередь влияя на аффективные, негативные, галлюцинаторно-бредовые расстройства. Применение дифференциальной термометрии для мониторирования действия нейролептика позволяет в необходимых случаях (соответственно динамике ДТ) изменять дозировку препарата, что оптимизирует лечение и смягчает проявления фармакорезистетности.

6. Введение флюанксола больным фармакорезистентной шизофренией не вызывает нормализации иммунологических показателей по сравнению с Б. ПФТ, но существенно видоизменяет характеристики отдельных групп иммунной системы, т.к. перераспределяются показатели СИН и ГИС по разным компонентам иммунной системы

7. Разработка обобщенной схемы управления процессом преодоления фармакорезистентности у больных шизофренией, включая логическую модель выбора терапии, базирующейся на данных клинико-психопатологического, иммунного мониторинга и анализа регуляторных процессов по данным ДТ БАТ, позволяет значительно оптимизировать процесс лечения шизофрении, что подтверждается клиническим (снижение времени нахождения в стационаре на 2,5-3 дня) и экономическим эффектом (снижение затрат на 500600 рублей на каждого больного).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Недостаточность наших знаний о патогенезе шизофрении не позволяет подойти к ее оптимальному лечению, тем более, что фармакотерапия этого заболевания часто сопровождается возникновением устойчивости к лекарственным препаратам. Даже разработка высокоточного способа верификации шизофрении, по мнению А.В. Картелишева с соавт. (2001), пока не позволяет существенно повысить эффективность лечения. Использование достаточно большого количества нейролептиков и антидепрессантов из различных фармакологических групп не решает этой важной проблемы прежде всего из-за появления большого количества побочных эффектов.

Значительную роль в формировании шизофренических психозов придается нарушению иммунного статуса (30, 94). В частности, М.А. Рогозиной (147) при приступообразно-прогредиентной шизофрении было установлено отклонение от нормы большинства исследуемых показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных с неблагоприятным течением приступа и резистентных к психофармакотерапии. Эти материалы подтвердили правомочность использования при шизофрении иммунотропных препаратов (97, 140, 179-181). В настоящей работы мы решили уточнить некоторые механизмы действия синтетического аналога лей-энкефалина - ДН, обладающего иммуномодулирующим действием (187), при преодолении фармакорезистентности у больных шизофренией.

Наличие ряда положительных свойств у современного нейролептика группы тиоксантенов ФК (41, 110, 176) послужило обоснованием для его клинической апробации в качестве лечебного средства, способного снизить проявления фармакорезистентности при шизофрении. С целью динамического контроля действия нейролептиков нами предложен специальный способ, заключающийся в мониторировании состояния БАТ, репрезентативных при шизофрении. Для этой цели использовано устройство дифференциальной компьютерной термометрии, созданное под руководством проф. Ю.С. Балашова и проф. К.М. Резникова. Графики и рисунки 2-й и 4-й глав, а также приложения свидетельствуют о большой перспективе применения дифференциальной термометрии БАТ в контроле действия лекарственных средств.

При изучении эффективности ДН и ФК использовались две основные методики: исследование редукции психопатологической симптоматики количественным методом, а также детальное изучение изменений иммунологических показателей при введении этих препаратов больным фармакорезистентной шизофренией на фоне БПФТ. Проводилось сравнение с показателями, установленный до введения исследуемого средства, а также в некоторых случаях с показателями здоровых лиц.

Анализ полученных материалов свидетельствует о том, что применение ДН у фармакорезистентных больных шизофренией не в полной мере устраняет психопатологические симптомы, поскольку на 15-е сутки ежедневного приёма ДН в дозе 2 мг в/м однократно утром симптомы сохраняются в 2,75 раза чаще, чем устраняются к этому сроку. Отмечается полное устранение 8 симптомов: 4,12,17,44,45,48,49,62. Вместе с тем, препарат полностью снимает сильно выраженные симптомы по всем 9 группам, при этом остается 20 средневыраженных и 35 слабовыраженных симптомов. Наиболее выраженная положительная клиническая динамика установлена при использовании ДН у больных шизофренией с преобладанием нарушений психической активности, формулы сна, показателей социально-трудовой адаптации.

Анализ показателей иммунного статуса фармакорезистентных больных шизофренией при назначении им ДН выявляет их существенное улучшение. Об этом свидетельствуют ФРИС, ранговое распределение показателей и динамика их изменений (рис. 5.1).

Корреляционный клинико-иммунологический анализ показал, что по 10 группам симптомов имеются положительные корреляционные связи (описаны в 3-й главе), свидетельствующие о способности ДН уменьшать проявления фармакорезистентности очевидно за счет коррекции иммунных процессов.

Лейк

- ДО -•- Д7 -О- Д15

Рис. 5.1. Динамика иммунологических показателей при введении ДН фарма-корезистентным больным шизофренией

В настоящей работе апробирован метод оценки действия нейролептика по изменению функции БАТ С7, Gi4, Gill и Г36. Несмотря на то, что устройство позволяет проводить регистрацию Д Т каждые 2 секунды, что было реализовано при решении задач, связанных с хронофармакологией, нами использован 30-секундный режим работы. Однократное применение ФК вызывает через 1,5 часа после введения препарата существенное изменение функции БАТ. Если до его введения наблюдается скачкообразное изменение ДТ во всех БАТ с периодом от 2 до 3,5 минут, то после введения препарата происходит сглаживание этих колебаний и снижение величины ДТ к 10-й минуте. Эти данные свидетельствуют о том, что способ позволяет регистрировать действие ФК на организм человека. Анализ кривых показывает, что, во-первых, наибольшие сдвиги отмечаются в первые 4-5 минут, а, во-вторых, что наиболее чувствительными оказались БАТ С 7 и Е 36. Такое же испытание было проведено и на фармакорезистентных больных шизофренией. В этом случае было показано, что показатель ДТ между началом и окончанием 10-минутной регистрации во всех БАТ до введения препарата приблизительно отличается в 2 раза, а после введения его - достигает всего 30-35 %. Усредненные данные (М± т) меняются в разных БАТ неоднозначно, что подчеркивает индивидуальный характер реагирования разных регуляторных механизмов на введение ФК.

Анализ изменений ДТ БАТ при назначении ФК больным шизофренией с признаками фармакорезистентности показал, что этот показатель достоверно отличается (снижается) как на 15-е, так и на 30-е сутки введения по сравнению с БПФТ. В процессе наблюдения за больными в течение первых 2-х недель было установлено, что степень снижения ДТ БАТ в некоторых случаях уменьшалась, что побудило увеличить дозу ФК в одних случаях на 2,5 мг в сутки, в других на 5 мг, после чего у этих больных восстановился ритм снижения этого показателя.

Исследование динамики психопатологических симптомов при введении ФК показало достаточно высокую эффективность препарата, способствовавшего существенному снижению фармакорезистентности больных шизофренией. Анализ данных показывает, что только в группе V симптомов (снижение критики) и в группе XI симптомов (социально-трудовая адаптация) ряд симптомов остаются до конца исследования, а симптомы остальных групп по количественной шкале аффективно-бредовых и аффективно-кататонических синдромов практически нормализовались.

Влияние ФК на иммунологические показатели выражено слабее, чем на клиническую симптоматику. Вместе с тем подробный анализ материалов 4-й главы и рис. 5.2 свидетельствует о том, что препарат сам по себе не утяжеляет состояние иммунной системы при фармакорезистентной шизофрении.

М-РОК абс М-РОК

Ауго-РОК абс ^ ^

Е-РОК % „ Е-РОК абс

Ак 3-7 Уо

Ак>8 абс

- Д15 -о—

Рис. 5.2. Динамика иммунологических показателей при введении ФК фармако-резистентным больным шизофренией

Это прослеживается и на рис. 5.3, где представлена динамика изменения СИН (синдром иммунной недостаточности) и ГИС (гиперфункция иммунной системы). На этом рисунке данные отображены в %, что позволяет сравнивать изменения всех показатели иммунной системы между собой по всем срокам исследования. Динамика этих показатели свидетельствует о том, что введение ФК в течение 15 суток практически не изменяет соотношения СИН и ГИС: проявления иммунодефицита и гиперфункции иммунной системы практически не отличаются. На 30-е сутки введения препарата в большей степени не только снижаются признаки иммунодефицита, но и в несколько большей степени выявляется признаки гиперфункции иммунной системы, что позволяет говорить о стимулирующем действии ФК на иммунную систему при шизофрении.

Если проанализировать максимальную выраженность симптомов при введении больным шизофренией ФК, то можно установить следующую закономерность: при БПФТ в наличии имеется на всех больных 164 симптома, на i СИН — ♦- ГИС

Рис 5 3 Частотная характеристика показателей гипо- (СИН) и гиперфункции (ГИС) иммунной системы при введении ФК больным шизофренией А-ДО, Б - Д15, В - ДЗО

15-е сутки введения препарата - 50, а на 30-е только 46, т.е. в 3,5 раза меньше, чем до введения нейролептика.

Анализируя эффективность ФК при шизофрении и некоторых других расстройствах психики дефицитарного характера, Р.Я. Бовин с соавт. (41) выделяет группу респондеров, т.е. больных с выраженным улучшением психопатологической симптоматики, группу патреспондеров - больных с частичным улучшением и группу нонреспондеров, у которых не было улучшения указанной симптоматики. Улучшение наблюдалось у 55,6% больных, частичное улучшение у 26,8% больных, положительный эффект не отмечен j 17,6%. Полученные нами данные в основном совпадают с этими выводами, поскольку только 1/4 часть симптомов на всех больных остается до конца исследования, а 75% не обнаруживаются.

Таким образом, ДН и в большей степени ФК могут быть эффективными средствами снижения фармакорезистентности при шизофрении.

Общий анализ всех полученных материалов позволяет создать обобщенный алгоритм управления процессом преодоления фармакорезистентности при шизофрении. Этот алгоритм представлен на рис.5.4. Главными в нем представляется выделение 2-х уровней оценки состояния организма больного шизофренией, внешний уровень - психопатологическая симптоматика и внутренний уровень - состояние иммунного статуса и системы меридианов по репрезентативным БАТ. Алгоритм предусматривает контрольное тестирование показателей, их анализ и выбор метода лечения. Этот алгоритм можно использовать не только для выбора фармакологических соедств, но и для использования других воздействий, например, иглоукалывания, которое, как указывалось в обзоре литературы, может быть достаточно эффективным при преодолении фармакорезистентности.

В каждом конкретном случае можно использовать логическую модель принятия решения при выборе тактики лечения больных шизофренией. Пример такой модели приведен на рис.5.5. После постановки диагноза шизофрения и назначения адекватной состоянию психофармакотерапии, через определенное время проводится контрольное тестирование пациента. Если положительный эффект лечения сохраняется, то фармакотерапия продолжается, если же выявляется фармакорезистентность больного, то проводится более углубленое исследование с использованием количественных шкал психопатологического состояния, анализа показателей иммунной системы и динамическая оценка ДТ БАТ С7 и Е36, сопоставление выявленных изменений позволяет подобрать не только препарат (иммуномодулятор, нейролептик, антидепрессант и т.д.), но и его дозировку, которую можно изменять в процессе лечения.

Полученные в работе материалы позволяют предложить следующие рекомендации для клинического применения.

1. Даларгин наиболее эффективен в случаях фармакорезистентной шизофрении с преобладанием в психопатологической картине нарушений психической активности, формулы сна, показателей социально-трудовой адаптации, в меньшей степени - преобладающих патологических идей и представлений, псевдогаллюцинаций, идеаторной и моторной заторможенности, отдельных аффективных переживаний, а также при существенном дисбалансе иммунной системы. Рекомендуемой является доза 2 мг внутримышечно однократно ежедневно в течение 14-15 суток.

2. Назначение флюанксола фармакорезистентным больным шизофренией является наиболее эффективным в случаях преобладания в структуре психопатологического симптомокомплекса аффективных расстройств, негативизма, идей виновности, малоценности, псевдогаллюцинаций, в меньшей степени идей преследования, отношения, явлений психического автоматизма. Суточной дозой препарата можно считать 15 мг внутрь в три приема. В случаях нерезко выраженного положительного эффекта эту дозу можно увеличить до 20 мг в сутки.

3. Дифференциальную компьютерную термометрию биологически активных точек можно считать вполне приемлемым способом контроля действия психотропных средств. Для динамической оценки действия нейролептиков наиболее репрезентативными БАТ являются С7 и Е36.

4. При уменьшении степени изменения & Т в процессе лечения можно изменить дозировку препарата.

Использование схемы управления процессом преодоления фармакорезистентности больных шизофренией и логической модели выбора тактики лечения в клинической практике Воронежской областной психиатрической больницы позволило выявить существенную клиническую и экономическую эффективность, т.к. продолжительность нахождения больных шизофренией в стационаре уменьшается на 2,5-3 дня , что дает 600 рублей экономии на каждого больного, пролеченного с использованием флюанксола.

Использование схемы управления процессом преодоления фармакорезистентности больных шизофренией и логической модели выбора тактики лечения в клинической практике Воронежской областной психиатрической больнице позволило выявить существенную клиническую и экономическую эффективность, т.к. продолжительность нахождения больных шизофренией в стационаре уменьшается на 6-8 дней , что дает 300-400 рублей экономии на каждого больного, пролеченного с использованием флюанксола. i

Психофармакотерапия

Клиническое со- Внешний стояние уровень

Внутренний уровень Б

Нейропептиды

Иммунный статус Lim М-РОК, Е-РОК, Ig

Система меридианов С7, Е36, Gn, G4

Контрольное тестирование

Анализ оценок уровней А и Б

Выбор метода преодоления

Результаты статистического моделирования архивных данных

Рис 5 4 Обобщенная алгоритмическая схема управления процессом преодоления фармакорезистентности

ПАЦИЕНТ:

Диагностика шизофрении

Заболевание выявлено

Назначение адекватной ПФТ N t

Контрольное тестирование пациента ->

Выявлена ФР

1. Оценка фармакорезистентности 2. Оценка показателей ИС 3. Оценка показателей БАТ ^ Выбор корригирующей терапии |

1 нейролептики /не! ропептиды |

Оценка показателей

АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ

Без измене! 1ия

Нет

ИЗМЕНЕНИЕ ТАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ

Рис. 5.5. Логическая модель принятия решения при выборе терапевтической тактики лечения фармакорезистентных больных шизофренией