Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Адаптация больных шизофренией с длительным течением заболевания (клинико-социальный, иммунологический и реабилитационный аспекты)

На правах рукописи

ТУРЬЯНОВ Тимур Альфретович

АДАПТАЦИЯ БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ С ДЛИТЕЛЬНЫМ ТЕЧЕНИЕМ ЗАБОЛЕВАНИЯ (клинико-социальный, иммунологический и реабилитационный аспекты)

Специальность: 14.00.18-« Психиатрия»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск - 2005

Работа выполнена в ГУЗ республиканской психиатрической больнице МЗ Республики Башкортостан, в ГУ Научно-исследовательском институте психического здоровья Томского научного центра Сибирского отделения Российской Академии медицинских наук.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор А.В. Семке

Научный консультант: доктор биологических наук, профессор Т.П. Ветлугина

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук Л .Д. Рахмазова кандидат медицинских наук А.В. Елисеев

Ведущее учреждение:

Кемеровская государственная медицинская академия

Защита состоится 25 января 2005 г. на заседании Диссертационного совета Д 001.030.01 в ГУ НИИ психического здоровья Томского научного центра Сибирского отделения РАМН по адресу: 634014, г. Томск, Сосновый Бор, ГУ НИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН.

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке ГУ НИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН.

Автореферат разослан декабря 2004 г. Ученый секретарь

Диссертационного Совета Д 001.030.01

канд. мед. наук О.Э. Перчаткина

Актуальность исследования. По данным эпидемиологических исследований, проведенных в ряде стран, у 4046 % больных шизофренией отмечаются хроническое течение и неблагоприятный исход (Bleuler М., 1969; Huber G. et al., 1980; Harding CM. et al., 1987), и эти больные нуждаются в постоянной психиатрической помощи, длительном, многолетнем, возможно, пожизненном лечении (Авруцкий Г.Я., Недува А.А., 1988; Гуро-вич И.Я. и др., 2000; Мосолов С.Н., 2002; Валинуров Р.Г., 2003; Davies L.M. et al., 1994). Известно, что психические больные более связаны со стационаром, чем соматические, в связи с их психотическим состоянием, возможностью нанесения вреда себе и окружающим (Дмитриева Т.Б., 1997; Дресвянников В.Л., 1998; Никитин Л.Н., Чуркин А.А., 1999; Положая З.Б., 1999; Жерехова Е.М., 2002; Кадочникова СВ., 2002; Rise D.P., Miller L.S., 1996; Lauber С. et al., 2003; Mackinnon A. et al., 2004; Fresan A., 2004). В современной России большинство хронических больных «оседают» в психиатрических стационарах, свыше 25 % психически больных частично или полностью нетрудоспособны (Гуро-вич И.Я., Лобов Е.Б., 2003). Больные шизофренией с частыми и длительными госпитализациями представляют собой один из наиболее сложных контингентов, требуя подбора оптимального соотношения фармакотерапии, психотерапии, активной психосоциальной реабилитации (Белов И.Н., 1997; Букреева Н.Д., 1997; Корнилов А.А. и др., 1998; Линчук А.Д. и др., 1999; Доненко И.Е. и др., 2000; Красильников Г.Т., 2000, 2004; Семке В.Я., 2000; Уткин А.А., Драчук Т.А., 2001; Сумароков А.А., 2002; Давыдов К.В., 2003; Семке А.В. и др., 2004; Melle I. et al., 2000; Velligan D.I. et al., 2000; Twamley E.W. et al., 2003; Sunger M.Z. et al., 2003; Roe

D.et al.,2004).

Все вышесказанное определяет актуальность исследований клинических, социальных и биологических факторов, влияющих на приспособительные возможности больных шизофренией с длительным течением заболевания к условиям жизни в семье и обществе.

Многолетние исследования клинических и психосоциальных аспектов шизофрении томскими психиатрами позволили обосновать понятие адаптациогенеза, как динамической характеристики, отражающей изменение приспособительных возможностей пациентов в процессе развития заболевания и применения дифференцированных реабилитационных программ (Красик

E.Д., Логвинович Г.В., 1983; Логвинович Г.В., 1987, 1998; Логви-

нович Г.В., Семке А.В., 1995; Артемьев И.А., 2000; Рахмазова Л.Д., 2000, 2004; Семке А.В. и др., 2001, 2003). Основываясь на этой методологии, изучались особенности адаптации при различных клинических формах заболевания, процессуальная динамика преморбидной адаптации и типология компенсаторно-приспособительного поведения у больных с различными негативными расстройствами в ремиссиях, у больных в семьях с наследственной отягощенностью, сопутствующими соматическими заболеваниями и алкоголизмом (Елисеев А.В., 1989; Белокры-лова М.Ф., 1990; Горбацевич Л.А., 1990; Бессараб СП., 1991; Перевезнюк А.Г., 1993; Украинцев И.И., 1995; Диденко А.В., 1999; Корнетова Е.Г., 2001; Кулешова Н.А., 2002; Мальцева Ю.Л., 2003; Головаха Н.Э., 2004; Юровская Е.М., 2004).

По-прежнему остаются актуальными дальнейшая разработка проблемы адаптациогенеза при шизофрении, изучение клинических и биологических компонентов адаптационных механизмов. Особую остроту эта проблема приобретает у больных с длительным течением заболевания, имеющих низкие приспособительные возможности.

Важнейшую роль в адаптации организма к меняющимся условиям внутренней и внешней среды выполняет система иммунитета. Связь иммунной реактивности с формами заболевания, особенностями клинической симптоматики, терапевтической динамикой подтверждена многочисленными данными как отечественных (Коляскина и др., 1980, 2003; Куприянова И.Е. и др., 1983; Говорин Н.В. и др., 1991; Ветлугина и др., 1993, 2000; Не-видимова Т.И., 1997; Цыганков Б.Д., 1997; Коновалова Н.А., Говорин Н.В., 2003; Красильникова М.Н. и др., 2003; Лобачева О.А., 2003; Семке В.Я. и др., 2003), так и зарубежных авторов (DeLisi L.E. et al., 1984; Kaschka W.P., 1985; Barak V. et al., 1995; Tanaka K.F. et al., 2000; Gaughran F., 2002; Yang J. et al., 2003; Muller N. et al., 2004). Однако, исследования иммунной реактивности при шизофрении по нарастанию специфических антител на введение различных антигенов относятся, в основном, к 40-60-м гг. прошлого столетия (Жариков Н.М. и др., 1956, 1957; Кербиков О.В., 1962; Ильинский Ю.А., 1962 и др.), в последние 20-25 лет такие исследования практически не проводились, не изучалось участие поствакцинального иммунного ответа в системе адапта-циогенеза при шизофрении.

Появление депонированных форм нейролептиков, и особенно антипсихотиков нового поколения, принесло значительную поль-

зу пациентам (Мосолов С.Н., 1996, 2002; Калинин В.В., 1999; Meitzer H.Y. et al., 1993; Lindenmayer J.P., 1993; Castle D.J., Morgan V., 2002; Haro J.M. et al., 2002). Вместе с тем нейролептики, в том числе и атипичные, обладают общими недостатками, такими как ограниченность спектра действия, побочные эффекты, формирование резистентности, и при ограниченном финансировании и дефиците ресурсов психиатрических служб типичные нейролептики все еще остаются препаратами первого ряда при лечении шизофрении (Попов М.Ю., 2003; Гурович И.Я., Лобов Е.Б., 2004; Geddes J. et al., 2000; Gaebel W. et al., 2003). В этих условиях актуальным является поиск эффективных и щадящих методов, повышающих возможности реабилитации больных шизофренией с длительным течением заболевания, одним из таких методов является применение препаратов, воздействующих на иммунные механизмы адаптации.

Цель исследования: изучить клинические, социальные и иммунологические особенности больных шизофренией с длительным течением заболевания с последующей разработкой комплексных программ терапии.

Задачи исследования:

- изучить особенности клинической адаптации больных шизофренией с длительным течением заболевания;

- исследовать социальные характеристики больных шизофренией с длительным течением заболевания;

- изучить адаптивный иммунный ответ больных шизофренией на введение бактерийных препаратов, содержащих дифтерийный анатоксин;

- на основе клинико-социальных, клинико-иммунологических, катамнестических данных разработать комплексные программы терапии для больных шизофренией с длительным течением заболевания.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных шизофренией с длительным течением заболевания выявлены выраженные нарушения приспособительных возможностей в клинико-социальной и иммунологической сферах с условным выделением относительно благоприятных (преимущественно у больных параноидной шизофренией с эпизодическим типом течения и нарастающим дефектом, преобладанием полиморфной симптоматики в структуре психопатологических синдромов, более высоким образовательным уровнем, сохране-

нием некоторых трудовых функций и микросоциальных контактов) и неблагоприятных (преимущественно у больных параноидной шизофренией с непрерывным течением заболевания, резко выраженными негативными расстройствами во всех сферах психической деятельности, сужением контактов с окружающими и отказом от трудовой деятельности) вариантов адаптации.

2. Иммунная реактивность является важной составляющей в системе адаптациогенеза при шизофрении. Гуморальный иммунный ответ при шизофрении характеризуется высокой реактивностью к дифтерии в логарифмической фазе антителообра-зования после курса вакцинации АДС- и АДМ-анатоксинами и более быстрым (по сравнению с психически здоровыми лицами) снижением антителопродукции у больных с длительным непрерывным течением патологического процесса и неблагоприятным вариантом адаптации.

3. Программа реабилитации больных шизофренией с длительным течением заболевания и резистентностью к психофармакотерапии, включающая использование иммуномодуляторов, значительно повышает эффективность терапии и адаптационные возможности пациентов.

Научная новизна исследования. Получены новые данные о клинических и приспособительных особенностях больных шизофренией с длительным течением заболевания и неблагоприятным типом социально-трудовой адаптации. Показана неоднородность этой группы, в рамках которой на основании комплексной клинико-социальной, клинико-динамической и клинико-иммунологической оценки условно выделены два варианта адаптации (относительно благоприятный и неблагоприятный).

Впервые дана характеристика поствакцинального адаптивного иммунного ответа больных шизофренией с длительным течением заболевания на введение АДС- и АДМ-анатоксинов. Установлена связь иммунной реактивности с клиническими особенностями заболевания и вариантами адаптации, среди обследуемого контингента больных выявлены группы наибольшего эпидемического риска по отношению к дифтерии.

Показано, что одним из путей повышения компенсаторных возможностей больных шизофренией с длительным течением заболевания является воздействие на защитные иммунные механизмы с помощью иммуноактивных препаратов.

Практическая значимость. На основании результатов исследования разработана и внедрена комплексная программа реабилитации больных шизофренией с длительным течением заболевания с включением иммуномодулятора тимоге-на, позволяющая повысить адаптационные возможности пациентов. Предложенная программа используется в целях оптимизации психиатрической помощи в ГУЗ Республиканской психиатрической больнице МЗ Республики Башкортостан. Полученные данные по особенностям динамики специфических антитоксических антител к дифтерии у больных шизофренией, группам риска в отношении к дифтерии могут быть использованы при планировании и проведении противоэпидемических мероприятий среди населения. Теоретические и практические результаты клинико-социальных, клинико-динамических, клинико-иммунологических, катамнестических исследований могут быть использованы при подготовке кадров и повышении их квалификации в медицинских вузах и на факультетах постдипломного образования врачей-психиатров.

Апробация работы. Основные положения диссертационного исследования были представлены на научно-практической конференции «Клинико-динамические и биологические аспекты фармако- и психотерапии нервно-психических расстройств» (Новосибирск, 1999); научно-практической конференции «Актуальные вопросы психиатрии и наркологии» (Томск, 2001); Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии» (Томск, 2003); межрегиональной научно-практической конференции Сибири и Дальнего Востока «Актуальные вопросы психиатрии и наркологии» (Красноярск, 2004); межрегиональной конференции «Клиника, адаптация и реабилитация больных шизофренией» (Томск, 2004). По теме исследования опубликовано 7 работ.

Объем и структура диссертации. Работа изложена

на "/¿Г? страницах машинописного текста, состоит из введения, пяти глав, включающих обзор литературы, характеристику материала и методов исследования, результаты исследования, заключения, выводов, указателя литературы. Библиографический список литературы включает^т^ наименований отечест-

венных, /&б зарубежных работ). Работа иллюстрирована таблицами, 9й рисунками, 1 схемой.

МАТЕРИАЛЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В соответствии с задачами в группу обследования были включены больные шизофренией, находившимися на лечении в ГУЗ Республиканской психиатрической больнице МЗ Республики Башкортостан г. Уфы (гл. врач - заслуж. врач РФ и РБ, д.м.н., проф. Р.Г. Валинуров). По эпидемическим показаниям всем больным проводились прививки АДС- (адсорбированный дифте-рийно-столбнячный) и АДМ- (адсорбированный дифтерийный модифицированный) анатоксинами в период массовой вакцинации против дифтерии пациентов и персонала больницы. Противоэпидемические мероприятия осуществлялись в соответствии с требованиями Госсанэпиднадзора РФ (служебное письмо № 0120/116-11) в связи с внутрибольничной вспышкой дифтерии.

Критерии отбора в основную группу исследования: верифицированный диагноз шизофрении, возраст 18-65 лет, давность заболевания не менее 5 лет, нахождение в стационаре в период проведения противоэпидемических мероприятий, наличие сведений о предыдущих прививках против дифтерии за 2-4 года до настоящего исследования. С учетом этих требований было отобрано 280 пациентов. Исследование проводилось в течение 1996-2004 гг. Обследование больных, включенных в выборку, проводилось автором, в сложных случаях - с участием научного руководителя. Клиническая диагностика соответствовала критериям МКБ-10.

Половозрастная характеристика и структура группы по давности заболевания представлены в табл. 1, 2. Более 50 % больных распределялись в возрастных группах от 31 до 50 лет (средний возраст составил 46,8±11,2 года); все пациенты имели длительный срок заболевания (21,4±8,8 года); 176 больных (62,9 %) имели различные сопутствующие соматические заболевания, из них 13,1 % страдали алкоголизмом.

Таблица 1

Половозрастнаяхарактеристика больныхшизофренией

Возраст Мужчины Женщины Все пациенты

абс. % абс. % абс. %

До 30 лет 14 6.2 2 3.8 16 5.7

31-40 лет 58 25.6 16 30.2 74 26.4

41-50 лет 66 29.1 16 30.2 82 29,3

51-60 лет 56 24.7 8 15.1 64 22.9

Старше 60 лет 33 14.5 11 20.8 44 15.7

Итого 227 81.1 53 18.9 280 100,0

Средний возраст (М±д) .__46,8±11.2 46.8+11.8 46.8+11.2

Таблица 2

Давность заболевания больных шизофренией

Длительность течения шизофрении Количество больных

абс. %

5-10 лет 56 20

11-20 лет 99 35

Более 20 лет 125 45

Всего 280 100

Средняя продолжительность заболевания 1М±б] 21.4+8.8

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основные методы исследования: клинико-психопатоло-гический, клинико-катамнестический, клинико-терапевтический, экспериментально-психологический, иммунологический и статистический. Основными инструментами исследования являлись разработанные в ГУ НИИ ПЗ ТНЦ СО РАМН в модифицированном варианте «Базисная карта стандартизированного описания больного шизофренией и родственника» (Рицнер М.С., Логвино-вич Г.В. и др., 1985), «Шкала оценки негативных расстройств у больных шизофренией в ремиссиях», учитывающая характер поражения, заинтересованность психической сферы и глубину поражения (Логвинович Г.В., 1990), «Шкала клинических и социальных уровней адаптации» (Логвинович Г.В., 1985, 1987). Использовались также индивидуальные амбулаторные карты пациентов с целью оценки соматического состояния и верификации терапевтического диагноза. Психическое состояние пациентов в период исследования оценивалось путем индивидуального интервьюирования, прямого наблюдения, собеседования с родственниками, ретроспективного изучения историй болезни. Для проведения комплексного клинико-терапевтического, экспериментально-психологического и иммунологического обследований привлекались соответствующие специалисты.

Определение уровня дифтерийного антитоксина в сыворотке крови обследуемых лиц проводили дважды: до начала вакцинации (титр 1) и через месяц после окончания курса вакцинации (титр 2). Титр антител определяли в реакции пассивной гемагг-лютинации (РПГА) с использованием диагностикума эритроци-тарного дифтерийного антигенного жидкого в соответствии с инструкцией по его применению. Результаты реакции учитывали визуально по степени агглютинации эритроцитов. За титр антитоксических антител в испытуемой сыворотке принимали по-

следнее разведение, дающее агглютинацию эритроцитов на два креста (++). За защитный титр антител считают агглютинацию в разведении не менее 1:40, титр 0 - 1:20 - ниже защитного. Для удобства анализа материала и его представления в таблицах и графиках титры антител 1:10, 1:20, 1:40, 1:80 и т.д. обозначали как 10, 20,40, 80 и т.д.

Группу сравнения при иммунологических исследованиях составили 213 сотрудников больницы в возрасте 25-55 лет, имеющие сведения о предыдущих прививках против дифтерии за 2-4 года до настоящего исследования, которые, также как и больные шизофрении, были вакцинированы АДС- и АДМ-анатоксинами в период противоэпидемических мероприятий.

Статистический анализ и обработку данных проводили с использованием пакета STATISTICA, версия 6.0 для Windows на IBM PC XT (Боровиков В.П., Боровиков И.П., 1997). Производили расчеты средней арифметической (М), среднеквадратического отклонения (а), ошибки средней арифметической (m). Достоверность различий определяли по t-критерию Стьюдента для независимых выборок. Различия оценивали как достоверные при р<0,05. Предварительно оценивали нормальность генеральной совокупности с помощью критерия Колмогорова-Смирнова и равенство генеральных дисперсий с помощью F-критерия Фишера. В тех случаях, когда нельзя было принять гипотезу о нормальности закона распределения выборок, достоверность различий между группами определялась по непараметрическому критерию Колмогорова-Смирнова.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В обследованной группе преобладали больные параноидной формой шизофрении с непрерывным (F20.00) и эпизодическим (F20.01) типами течения с нарастающим дефектом (237 пациентов, 84,5 %). Простая (F20.6), резидуальная (F20.5), кататониче-ская (F20.2) формы в обследуемой выборке больных встречались с одинаковой частотой, другие формы (F20.7) - у 3 пациентов, что в сумме составило 15,5 % от общей выборки больных.

Одними из важнейших клинических предпосылок адаптации при шизофрении являются возраст больных и длительность заболевания. Клинический анализ основных характеристик обследуемой группы больных шизофренией выявил высокий удельный вес лиц в возрасте старше 40 лет и давности заболевания свыше 20 лет. Эти показатели отражают, с одной стороны, одно-10

родность группы, а с другой - тяжесть заболевания. Большая давность заболевания требует и длительного приема нейролептиков. Длительность приема нейролептиков в общей группе составила 20,1 ±8,7 года.

Важнейшей характеристикой, в том числе и определяющей дальнейшее течение заболевания, является возраст начала заболевания. Приобретенные индивидом, навыки и знания до начала хронически текущего психического расстройства оказывают влияние на адаптационные возможности больного. У 27,5 % больных возраст начала заболевания приходился на возрастную группу до 20 лет, у 46,4 % начало заболевания относится к возрасту 21-30 лет. Таким образом, у 73,9 % начало заболевания пришлось, в основном, на возраст от 20 до 30 лет.

Тяжесть и длительное течение заболевания, сопровождающиеся специфическими изменениями личности, длительное лечение, побочные эффекты нейролептических препаратов приводят к нарушению социальной адаптации больных. У превалирующего большинства больных (66,8 %) зарегистрировано среднее и неполное среднее образование; высшее и среднеспеци-альное образование имели лишь 6,4 % пациентов. Абсолютное большинство пациентов обнаруживали стойкое снижение трудоспособности в профессиональном плане и были инвалидами II группы (97,4 %). 37,9 % больных никогда не состояли в браке.

При изучении адаптивного гуморального иммунного ответа у больных шизофренией с длительным течением заболевания на введение препаратов, в состав которых входит дифтерийный анатоксин, получены следующие результаты. Исходный уровень антитоксических антител к дифтерии (титр 1), который характеризует напряженность иммунитета к дифтерии после предыдущих противоэпидемических мероприятий, был ниже в группе больных шизофренией по сравнению с группой сравнения с высокой степенью достоверности (595,8±81 и 1369,0±132,0; р<0,001). Наиболее низкие значения титра 1 имели больные ка-татонической и резидульной формами шизофрении. Исходный титр антитоксических антител к дифтерии колебался в зависимости от возраста больных, и самые высокие титры имели больные в возрасте до 30 лет (1793,2±585,2), самые низкие - больные возрастной группы 41-50 лет, средний титр антител к дифтерии в этой группе (177,0±47,7) был достоверно ниже (р<0,001) по отношению к показателям всех возрастных групп- как у больных, так и в группе сравнения. Установлено также, что с

увеличением давности заболевания процент больных с низким уровнем защитного иммунитета к дифтерии (0 - 1:20) повышается, а с высоким титром (1:640 и выше) - снижается (рис. 1)

О -,-,-,-,-

5 лет 6-10лет 11-15лет 16-20лет более20лет

Рис. 1. Уровень антитоксических антител кдифтерии (титр 1) в группах больных с разной длительностью заболевания

Серологические исследования, проведенные через месяц после курса вакцинации (логарифмическая фаза антителообразо-вания), установили высокий уровень адаптивного иммунного ответа к дифтерии (титр 2) как у пациентов, так и в группе сравнения психически здоровых людей. Высокие поствакцинальные титры специфических антитоксических антител к дифтерии (1:640 и выше) имели 76,8 % больных шизофренией и 78,4 % лиц из группы сравнения, низкие титры (1:20) - 6,4 и 7,0 % соответственно.

Анализ соотношения клинических и социальных параметров выявил низкие приспособительные возможности пациентов. В соответствии со «Шкалой клинических и социальных уровней адаптации и возможных вариантов их сочетания» (Логвинович Г.В., 1985, 1987) все пациенты были отнесены к неблагоприятным вариантам социально-трудовой адаптации - деструктивному (более 90 %) и экстравертному.

С учетом предварительных данных для решения поставленных задач все пациенты были распределены на две группы, обозначенные нами как группа лиц с относительно благоприятным и группа лиц с неблагоприятным вариантами адаптации. Данные

определения носили условный характер, так как группа в целом была представлена тяжелым контингентом больных, зачастую имевшими безремиссионное течение, длительные, резистентные к медикаментозному воздействию болезненные расстройства, стойкие явления социальной дезадаптации.

В первую группу с относительно благоприятным вариантом адаптации (153 чел. - 55,2 %) были включены больные параноидной шизофренией с эпизодическим типом течения и нарастающим дефектом (средний возраст - 46,9±11,0 года). Эти больные, несмотря на длительное течение болезненного процесса (21,8±9,5 года), сохраняли некоторые социальные функции, проживали в семьях, эпизодически имели непостоянную работу.

Вторая группа с неблагоприятным вариантом адаптации (124 чел. - 44,8 %) была представлена больными с различными формами заболевания: параноидной шизофренией с непрерывным типом течения, простой формой, гебефренной, кататонической, резидуальной (основу группы составили больные параноидной шизофренией с непрерывным типом течения - 67,7 %). Длительность заболевания и возраст больных этой группы были близки к таковым показателям в первой группе (22,9±9,9 и 46,8±11,1 года). Для этих пациентов были характерны выраженные личностные изменения, отсутствие контактов с окружающими, обусловленные грубыми нарушениями во всех сферах психической деятельности (ассоциативной, эмоциональной, волевой). Низкий образовательный уровень и стойкое снижение профессиональной деятельности являлись свидетельством грубых нарушений их социально-трудовой адаптации.

Одним из важных показателей, характеризующих не только тяжесть течения заболевания, но и во многих случаях глубину десоциализации больного, является частота поступлений в стационар. За условно высокий показатель госпитализаций нами принимались: поступление в больницу более одного раза в год, одно поступление в год, без выписки более двух лет. За условно низкую частоту госпитализаций принимались: одно поступление в два года и поступление реже, чем в два года. Проведенный анализ показал что у 165 из 277 больных (59,6 %) определялась условно низкая частота госпитализаций, у 112 чел. (40,4%) -высокая частота госпитализаций, статистически это различие достоверно (р<0,05). Высокая частота госпитализаций отмечалась несколько чаще у больных шизофренией с относительно благоприятным вариантом адаптации, нежели у лиц с неблаго-

приятным вариантом адаптации (42,5 и 38,1 %). Большая частота госпитализаций в группе больных с относительно благоприятным вариантом адаптации обусловлена эпизодическим течением заболевания, когда обострение психопатологической симптоматики приводит к стационированию. Косвенным подтверждением этому являются и данные о клинической структуре психопатологических синдромов у больных шизофрении в зависимости от типа адаптации. Так, у пациентов с относительно благоприятным вариантом адаптации преобладала полиморфная симптоматика (63,4 %), а в группе больных с неблагоприятным типом адаптации в клинической картине превалировали бредовые расстройства без дополнительных психопатологических симптомов (58,9 %). Бредовые переживания во второй группе носили хронический характер, были отрывочными и эмоционально неокрашенными. Депрессивные нарушения носили вторичный характер и входили в структуру нейролептических побочных эффектов. У больных с относительно благоприятным вариантом адаптации психопатологические синдромы имели более четкие границы за счет аффективной насыщенности, систематизированное.

Негативные расстройства, входящие в число первичных симптомов заболевания, в значительной степени обусловливают индивидуально-личностные адаптационные особенности больных. Среди негативных расстройств психической деятельности регистрировались симптомы искажения и выпадения: умеренно и отчетливо выраженные и резко выраженные. Симптомы искажения (качественные) в порядке убывания распределялись следующим образом: в эмоциональной сфере - 32,8 %, в ассоциативной - 29,7 %, в волевой - 20,3 %. Большая частота симптомов искажения в сфере эмоций, по сравнению с ассоциативной и волевыми сферами, статистически достоверна (р<0,05). Симптомы выпадения (количественные) зарегистрированы в эмоциональной сфере (43,9 %), ассоциативной (37,5 %) и волевой (34,6 %). Не установлено статистически достоверного различия симптомов выпадения в ассоциативной и волевой сферах, в то время как большая частота регистрации симптомов выпадения в сфере эмоций, по сравнению с двумя другими, статистически достоверна (р<0,05). Удельный вес смешанных негативных симптомов распределялся в порядке убывания: 45,1 % - в волевой сфере, 32,8 % - в ассоциативной и 23,3 % - в эмоциональной. В целом можно констатировать, что симптомы искажения и выпа-

дения в большей степени характерны для эмоциональной сферы, а смешанные - для волевой. Также следует отметить, что смешанные нарушения были более глубокими, в то время как для симптомов искажения и выпадения была характерна умеренно и отчетливо выраженная глубина.

При анализе распределения негативных симптомов в зависимости от варианта адаптации отмечалось преобладание симптомов искажения во всех анализируемых сферах в группе больных с неблагоприятным вариантом адаптации. Различия в распределение симптомов искажения в эмоциональной и воле-зой сферах между группами статистически достоверны (р<0,05). Симптомы выпадения в той и другой группе встречались практически с одинаковой частотой, и статистически достоверного различия между группами не установлено. Смешанные симптомы негативных расстройств в обеих группах чаще регистрировались в волевой сфере (45,3 и 44,8 %), в эмоциональной сфере - в 2 раза чаще в группе больных с относительно благоприятным вариантом адаптации (27,9 и 12,7 %). В определенной степени глубину негативных расстройств в зависимости от варианта адаптации удалось уточнить при анализе наличия резко выраженных смешанных симптомов. Резко выраженные смешанные симптомы негативных расстройств чаще регистрировались в эмоциональной сфере в группе больных с относительно благоприятным вариантом адаптации, чем во второй группе (12,1 и 3,5 %, р<0,01), а в группе больных с неблагоприятным вариантом адаптации - чаще в волевой (14,5 и 17,2 %, р<0,05) и ассоциативной (8,5 и 14,9 %) сферах.

Таким образом, полученные данные показали, что, несмотря на большую длительность заболевания, больные различались по основным клиническим характеристикам, что позволило выделить два варианта адаптации: относительно благоприятный и неблагоприятный.

О более высоком уровне адаптации лиц группы относительно благоприятного варианта свидетельствует сравнительная структура основных социальных характеристик (рис. 2).

В общей сложности из когорты больных с относительно благоприятным вариантом адаптации проживают в собственной семье или с родственниками 137 больных (89,5 %), одинокие представлены 16 пациентами (10,5 %).

□ Относительно благоприятный ■ Неблагоприятный

100 т-

1 2 3 4 5 6 7

Рис. 2. Социальнаяхарактеристика группы шизофренией с разными вариантами адаптации: 1 - одинокие, 2 - состоят в браке, 3-проживаютв семьях(собственныхили сродственниками), 4 - временная неквалифицированная работа в период ремиссии, 5-участие в трудотерапии в отделении, 6-образование высшее, среднее, среднеспециальное, 7 - образование начальное, неграмотные

Среди больных с неблагоприятным вариантом адаптации эти показатели составили 73,4 % (91 чел.) и 26,6 % (33 чел.). Анализ трудовой занятости больных с разными вариантами адаптации показал, что никто из них не работал в соответствии с полученным образованием, но в то же время среди больных с относительно благоприятным вариантом адаптации 36,6 % составили лица, занимающиеся неквалифицированными видами труда в периоды ремиссий. Удельный вес лиц по этому параметру из группы с неблагоприятной адаптацией составил лишь 10,5 %. При длительном пребывании в стационаре 47,7 % больных с относительно благоприятным вариантом адаптации включаются в трудовые процессы, из группы с неблагоприятным вариантом -лишь 17,7%.

Известно, что сила иммунного ответа у разных индивидов на один и тот же антиген может быть различна, что определяется, главным образом, генотипическими особенностями организма, а также в некоторой степени полом, возрастом, физиологическим состоянием организма, условиями внешней среды и другими факторами Динамика титров антител при вакцинации и инфекциях отражает состояние адаптационных защитных механизмов организма, и большое значение имеет изучение проблемы напряженности поствакцинального иммунитета, факторов, оказы-

вающих влияние на сохранение защитного уровня антител к различным инфекциям после иммунизации

При анализе установлено, что как в группе сравнения, так и в группе больных шизофренией происходит накопление лиц с исходным титром антител к дифтерии (титр 1) ниже защитного (0 -1:20), причем в общей группе больных процент этих лиц был выше (31,7 и 44,1 %). В группе больных с неблагоприятным вариантом адаптации 55,6 % пациентов перед проведением курса вакцинации не имели защитного титра антител к дифтерии, что достоверно превышало показатель как в группе больных с относительно благоприятным вариантом адаптации (38,5 %), так и в группе сравнения (рис. 3).

Рис. 3. Число лиц (%) с исходным титром антител кдиф-терии ниже защитного в группахбольныхсразными вариантами адаптации (** - р<0,05 по отношению кобеим группам)

Таким образом, установленные клинико-социальные различия между группами были подтверждены данными по иммунной реактивности: группа больных с неблагоприятным вариантом адаптации характеризуется более быстрым снижением продукции антитоксических антител к дифтерии и является особенно уязвимой в эпидемическом плане к данной инфекции.

Далее нами были проведены катамнестические исследования 79 больных, находившихся в психиатрическом стационаре в 2003-2004 гг., из числа тех пациентов, которые были обследованы нами ранее в 1996 г. (основная группа). В группе катамнеза соотношение мужчин и женщин (79,7 и 20,2 %) было сопостави-

мо с основной группой (79,5 и 20,5 %). При этом, естественно, больные стали старше, поэтому изменилось их распределение по возрастным группам: пациентов до 30 лет в катамнестической группе не стало, уменьшился удельный вес больных в возрасте 31-40 лет, увеличился в возрастной группе 51-65 лет, средний возраст больных составил 53,2±9,4 года.

Анализ частоты поступлений в стационар за эти годы показал некоторые изменения соотношений условно высокой частоты поступлений и условно низкой. Показатель высокой частоты госпитализаций несколько снизился, а низкой - повысился. Эти изменения были более выражены в группе с неблагоприятным вариантом адаптации (71,2 и 28,8 % в 1996 г. и 64,4 и 35,5 % в 2004 г.). Изучение динамики негативных расстройств в различных сферах психической деятельности в группе катамнеза выявило незначительное нарастание умеренно и отчетливо выраженных негативных расстройств в ассоциативной сфере и достоверное увеличение резко выраженных смешанных негативных расстройств в волевой и эмоциональной сферах психической деятельности (4,8 и 7,8 % в 1996 г. и 8,1 и 13,9 % в 2004 г., р<0,05).

Определенные изменения претерпела и клиническая структура психопатологических синдромов у больных шизофренией группы катамнеза (рис. 4). Обращает на себя внимание значительное увеличение встречаемости расстройств без дополнительных психопатологических симптомов как в группе с неблагоприятным, так и в группе с относительно благоприятным вариантом адаптации, что позволяет говорить о нарастании удельного веса дефектных состояний.

Большая давность заболевания и темп его прогредиентности требуют длительного назначения нейролептических препаратов. Все больные в разные временные периоды принимали те или иные лекарственные средства. Для снятия острых психотических проявлений наиболее часто использовались такие препараты, как аминазин, тизерцин, галоперидол, трифтазин и их сочетания. Выбор препарата зависел от ведущего синдрома. В периоды улучшения психического состояния большинству больных также назначалась поддерживающая терапия традиционными нейролептиками. Длительный прием нейролептических препаратов приводит к появлению устойчивости к ним, что особо часто проявляется при одновременном назначении нескольких препаратов.

Рис. 4. Динамика клинических синдромов в группе катамне-за с разными вариантами адаптации: 1 - без дополнительных психопатологических синдромов, 2-с преобладанием бредовых расстройств, 3 - полиморфная симптоматика (* - Р<0,05)

Хронические побочные эффекты нейролептиков и формирование терапевтической резистентности снижают адаптационные возможности пациентов и требуют разработки комплексных щадящих методов терапии. Установленная в ходе исследования, способность больных шизофренией с длительным течением заболевания формировать адекватный поствакцинальный иммун-

ный ответ к дифтерии в определенной мере отражает сохранность иммунных механизмов, что является биологической основой для применения реабилитационных программ с включением иммуноактивных препаратов.

Для разработки программы реабилитации больных с длительным течением шизофрении мы использовали способ преодоления терапевтической резистентности, разработанный в ГУ НИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН (Никифорова О.А., Ветлугина Т.П. и др., 2001), в нашей модификации.

В группу обследования были включены 63 труднокурабель-ных больных параноидной шизофренией с длительным течением заболевания (10 и более лет). Пациенты были разделены на две группы: основная группа составила 35 чел. (19 мужчин и 16 женщин), группа сравнения - 28 чел. (15 мужчин и 13 женщин), группы были сопоставимы по возрасту и длительности заболевания.

Больным основной группы в комплексную терапию (без повышения дозы нейролептиков) был включен тимоген по 1 мл внутримышечно ежедневно в течение 7 дней. В группе сравнения была продолжена традиционная терапия нейролептиками. Клинический эффект терапии оценивали на 12-14-й день, считая со дня назначения тимогена больным основной группы.

В результате лечения показана высокая эффективность комплексной терапии с включением тимогена. В основной группе улучшение психического состояния (дезактуализация бредовых идей, редукция галлюцинаторной симптоматики, упорядочение поведения, повышение активности) отмечено у 68,6 % пациентов, ухудшение - у 5,7 %, психическое состояние не изменилось у 25,7 %; в группе сравнения - у 32,1; 21, 5 и 46,4 % пациентов соответственно. Положительный клинический эффект включения тимогена в комплекс лечения в 1,3 раза чаще отмечался у больных с относительно благоприятным вариантом адаптации.

Таким образом, клинико-динамическое и клинико-иммунологическое исследование 280 больных шизофренией с длительным течением заболевания и низкими приспособительными возможностями позволило условно выделить относительно благоприятный и неблагоприятный варианты адаптации, показать, что иммунная реактивность является одним из важных компонентов адаптациогенеза при шизофрении, разработать программу реабилитации терапевтически резистентных больных с включением иммуномодулятора тимогена.

выводы

1. Клинико-динамическое и клинико-иммунологическое исследование 280 больных шизофренией с длительным течением заболевания, которым по эпидемическим показаниям был проведен курс вакцинации АДС- и АДМ-анатоксинами, выявило сочетание выраженных нарушений клинических, социальных и иммунологических компонентов адаптации.

2. Адаптационные возможности данного контингента больных определяются особенностями их психопатологических нарушений и характером социального функционирования.

2.1. В обследованной группе преобладали больные параноидной шизофренией с непрерывным и эпизодическим типами течения и нарастающим дефектом (84,5 %). Средний возраст больных составил 46,9±11,0 года; давность заболевания -22,6±8,4 года; длительность приема нейролептиков - 20,1 ±8,7 года. У 27,5 % больных возраст начала заболевания приходился на возрастную группу до 20 лет, у 46,4 % - 21-30 лет; 62,9 % больных имели сопутствующие соматические заболевания, из них 13,1 % страдали алкоголизмом

2.2. У всех больных среди негативных расстройств психической деятельности регистрировались симптомы искажения (качественные) и выпадения (количественные): умеренно и отчетливо выраженные и резко выраженные. Симптомы искажения распределялись следующим образом: в эмоциональной сфере -32,8 %, в ассоциативной - 29,7 %, в волевой - 20,3 %. Большая частота симптомов искажения в сфере эмоций, по сравнению с ассоциативной и волевой сферами, статистически достоверна (р<0,05). Симптомы выпадения зарегистрированы соответственно в эмоциональной сфере (43,9 %), ассоциативной (37,5 %) и волевой (34,6 %). Удельный вес смешанных негативных симптомов распределялся следующим образом: 45,1 % - в волевой сфере, 32,8 % - в ассоциативной и 23,3 % - в эмоциональной.

2.3. Большинство больных (66,8 %) имели среднее и неполное среднее образование, 6,4 % - высшее и среднеспециальное образование, 15,7 % пациентов имели начальное образование или были неграмотными; 97,4 % - инвалиды II группы; 37,9 % больных никогда не состояли в браке.

3. Анализ соотношения клинических и социальных параметров выявил низкие приспособительные возможности пациентов, у которых наблюдался деструктивный (более 90 %) и экстра-вертный типы адаптации, в рамках которых были дополнительно выделены относительно благоприятный и неблагоприятный варианты адаптации.

3.1. Группу с относительно благоприятным вариантом адаптации (153 чел. - 55,2 %) составили больные параноидной шизофренией с эпизодическим типом течения и нарастающим дефектом. У пациентов этой группы заболевание протекало приступообразно с преобладанием в клинической картине полиморфной симптоматики. Частота смешанных резко выраженных симптомов негативных расстройств в волевой и ассоциативной сферах психической деятельности была достоверно ниже, чем во второй группе. Высшее, среднеспециальное и среднее образование имели 51,6 % больных; 36,6 % больных в период ремиссии были заняты на неквалифицированных работах; 47,7 % пациентов включались в трудовые процессы в стационаре; 20,9 % состояли в браке; 89,5 % проживали в собственных семьях или с родственниками; 10,5 % пациентов были одиноки.

3.2. Группа с неблагоприятным вариантом адаптации (124 человека - 44,8 %) была представлена больными параноидной шизофренией с непрерывным течением заболевания (67,7 %) и больными с простой, гебефренической, кататонической и рези-дуальной формами шизофрении. Для клинической картины пациентов этой группы были характерны хронический безремисси-онный тип течения с преобладанием в клинической структуре бредовых расстройств без дополнительных психопатологических симптомов, выраженных симптомов искажения во всех сферах психической деятельности, резко выраженных смешанных симптомов негативных расстройств в волевой и ассоциативной сферах, а также длительное пребывание в стационаре при каждой госпитализации. Высшее, среднеспециальное и среднее образование имели 21 % пациентов; 10,5 % были периодически заняты на неквалифицированных работах; в трудовые процессы в стационаре включались 17,6 % пациентов; состояли в браке 5,6 %, проживали с родственниками 73,4 %; 26,6 % больных были одиноки.

4. Исследования титра антитоксических антител к дифтерии, проведенные дважды (до курса вакцинации АДС- и АДМ-22

анатоксинами и спустя месяц после полного курса вакцинации), выявили особенности иммунной реактивности больных шизофренией с длительным течением заболевания.

4.1. Уровень приобретенного иммунитета к дифтерии в результате предыдущих профилактических мероприятий в группе больных шизофренией был достоверно ниже такового в группе сравнения (психически здоровые). Наиболее низкие исходные титры антитоксических антител к дифтерии имели больные ката-тонической и резидульной формами шизофрении, больные в возрасте 41-50 лет, пациенты с давностью заболевания более 20 лет. Группа больных шизофренией с неблагоприятным вариантом адаптации характеризовалась более быстрым снижением антителообразования и накоплением лиц с исходным титром антитоксических антител к дифтерии ниже защитного по сравнению с группой лиц с относительно благоприятным вариантом адаптации и группой сравнения (55,6; 38,5 и 31,7 %, р<0,05).

4.2. Исследование поствакцинального адаптивного иммунного ответа больных шизофренией к дифтерии, проведенное через месяц после полного курса вакцинации в логарифмической фазе антителообразования, установило у них высокую реактивность, сравнимую с показателями у психически здоровых. Высокий уровень поствакцинальных антитоксических антител к дифтерии (1:640 и выше) отмечался у 76,8 % больных шизофренией и 78,4 % лиц из группы сравнения.

5. Катамнестическое исследование, проведенное через 8 лет, выявило перераспределение частоты клинических синдромов в сторону увеличения расстройств без дополнительных психопатологических симптомов как в группе с неблагоприятным, так и в группе с относительно благоприятным вариантом адаптации, что позволяет говорить о нарастании удельного веса дефектных состояний.

6. На основе результатов клинико-психопатологического и клинико-иммунологического исследований разработана программа реабилитации больных шизофренией с длительным течением заболевания с включением иммуномодулятора тимоге-на, повышающая эффективность терапии и адаптационные возможности у 68,8 % пациентов.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Поствакцинальная иммунологическая реактивность больных шизофренией с негативными психическими расстройствами / В.Л. Юлдашев, Т.П. Ветлугина, А.В. Семке // Сибирский вестник психиатрии и наркологии.-1999,- № 4.- С. 27-28.

2. Сравнительная характеристика иммунологической реактивности больных шизофренией с сопутствующими заболеваниями // Акт. вопр. психиатрии: Материалы IX науч. отчет, сес. НИИ ПЗ ТНЦ СО РАМН / Под ред. В.Я. Семке.- Томск, 1999,-Вып. 9,-С. 103.

3. Особенности адаптивного иммунного ответа больных шизофренией / Т.П. Ветлугина, В.Л. Юлдашев, И.Г. Илларионо-

8 ва, О.А. Турьянов // Сибирский вестник психиатрии и нарко-логии.-2000.-№ З.-С. 18-21.

4. Иммунологическая реактивность и адаптация больных шизофренией / Т.П. Ветлугина, В.Л. Юлдашев, А.Х. Турьянов // Акт. вопр. психиатрии и наркологии: Материалы X науч. отчет, сес. НИИ ПЗ ТНЦ СО РАМН / Под ред. В.Я. Семке.-Томск, 2001-Вып. 10.-С. 151-152.

5. Клинико-иммунологические характеристики больных шизофренией с различными вариантами адаптации // Совр. пробл. биол. психиатрии и наркологии: Материалы Всерос. конф. с междунар. участием / Под ред. В.Я. Семке, Т.П. Ветлугиной.-Томск: Изд-во МГП «РАСКО», 2003-С. 209-210.

6. Включение тимогена в комплекс лечения терапевтически резистентных больных шизофренией / Р.Г. Валинуров, А.С. Порывай, ДД. Валиуллина, Т.П. Ветлугина // Сибирский вестник психиатрии и наркологии.- 2004.- № 4.- С. 114-115.

7. Иммунная реактивность и возраст больных шизофренией / Т.П. Ветлугина, Ю.Ф. Валеева, Р.Г. Валинуров // Акт. вопр. психиатрии и наркологии: Материалы межрегион, научно-практ. конф. Сибири и Дальнего Востока.- Красноярск, 2004.- С. 36-38.

Подписанокпечати 29.11.2004. Формат 60х841/16. Печать офсетная. Бумага офсетная № 1. Гарнитура «Arial». Тираж 100 экз. Заказ №125

Тираж отпечатан в типографии «Иван Фёдоров» 634050, г. Томск, Октябрьский взвоз, 1 Тел./факс (382-2)-51-24-20

E-mail: sprint@mail.tomsknet.ru Лицензия ПД № 12-0070 от 22 марта 2001 г.

Jlo11

! I <' г <

ü

О,

16 ftE3 ■ ■ 1158

Актуальность исследования

Актуальность исследований шизофрении определяется рядом причин. До сих пор неясна этиология шизофрении, в связи с чем весьма ограничена первичная (истинная) профилактика заболевания, и на настоящем этапе интерес исследователей направлен на разработку оптимальных методов терапии, предотвращения рецидивов во время ремиссий и развития шизофренического дефекта.

По данным эпидемиологических исследований, проведенных в ряде стран, у 40-46 % больных отмечаются хроническое течение и неблагоприятный исход (Bleuler М., 1969; Huber G. et al., 1980; Harding C.M. et al., 1987), и эти больные нуждаются в постоянной психиатрической помощи, длительном, многолетнем, возможно, пожизненном лечении (Авруцкий Г.Я., Недува, А.А., 1988; Гурович И.Я. и др., 2000; Мосолов С.Н., 2002; Валинуров Р.Г., 2003; Davies L.M. et al., 1994). Известно, что психически больные более связаны со стационаром, чем соматические, в связи с их психотическим состоянием, возможностью нанесения вреда себе и окружающим (Дмитриева Т.Б., 1997; Дресвян-ников В.Л., 1998; Никитин Л.Н., Чуркин А.А., 1999; Положая З.Б., 1999; Жерехова Е.М., 2002; Кадочникова С.В., 2002; Rise D.P., Miller L.S., 1996; Lauber С. et al., 2003; Mackinnon A. et al., 2004; Fresan A., 2004).

В современной России большинство хронических больных «оседают» в психиатрических стационарах, свыше 25 % психически больных частично или полностью нетрудоспособны (Гурович И.Я., Лобов Е.Б., 2003). Больные шизофренией с частыми и длительными госпитализациями представляют собой один из наиболее сложных контин-гентов, требующий подбора оптимального соотношения фармакотерапии, психотерапии, активной психосоциальной реабилитации (Белов

И.Н., 1997; Букреева Н.Д., 1997; Корнилов А.А. и др., 1998; Линчук А.Д. и др., 1999; Доненко И.Е. и др., 2000; Красильников Г.Т., 2000, 2004; Семке В.Я., 2000; Уткин А.А., Драчук Т.А., 2001; Сумароков А.А., 2002; Давыдов К.В., 2003; Семке А.В. и др., 2004; Melle I. et al., 2000; Velligan D.I. et al., 2000; Twamley E.W. et al., 2003; Sunger M.Z. et al., 2003; Roe D. et al., 2004).

Все вышесказанное определяет актуальность исследований клинических, социальных, биологических факторов, влияющих на приспособительные возможности больных шизофренией с длительным течением заболевания к условиям жизни в семье и обществе.

Многолетние исследования клинических и психосоциальных аспектов шизофрении томскими психиатрами позволили обосновать понятие адаптациогенеза, как динамической характеристики, отражающей изменение приспособительных возможностей пациентов в процессе развития заболевания и применения дифференцированных реабилитационных программ (Красик Е.Д., Логвинович Г.В., 1983; Лог-винович Г.В., 1987, 1998; Логвинович Г.В., Семке А.В., 1995; Артемьев И .А., 2000; Рахмазова Л.Д., 2000, 2004; Семке А.В. и др., 2001, 2003). Основываясь на этой методологии, изучались особенности адаптации при различных клинических формах заболевания, процессуальная динамика преморбидной адаптации и типология компенсаторно-приспособительного поведения больных с различными негативными расстройствами в ремиссиях, у больных в семьях с наследственной отягощенностью, с сопутствующими соматическими заболеваниями и алкоголизмом (Белокрылова М.Ф., 1990; Горбацевич Л.А., 1990; Бес-сараб С.П., 1991; Перевезнюк А.Г., 1993; Украинцев И.И., 1995; Елисеев А.В., 1998; Диденко А.В., 1999; Корнетова Е.Г., 2001; Кулешова Н.А., 2002; Мальцева Ю.Л., 2003; Головаха Н.Э., 2004; Юровская Е.М., 2004).

Вместе с тем остается актуальной дальнейшая разработка проблемы адаптациогенеза при шизофрении, изучения клинических и биологических компонентов адаптационных механизмов. Особую остроту эта проблема приобретает у больных с длительным течением заболевания с низкими приспособительными возможностями.

Важнейшую роль в адаптации организма к меняющимся условиям внутренней и внешней среды выполняет система иммунитета, и связь иммунной реактивности с формами заболевания, особенностями клинической симптоматики, терапевтической динамикой подтверждена многочисленными данными как отечественных (Коляскина Г.И. и др., 1980, 2003; Куприянова И.Е. и др., 1983; Говорин Н.В. и др., 1991; Ветлугина Т.П. и др., 1993, 2000; Невидимова Т.И., 1997; Цыганков Б.Д., 1997; Коновалова Н.А., Говорин Н.В., 2003; Красильникова М.Н. и др., 2003; Лобачева О.А., 2003; Семке В.Я. и др., 2003), так и зарубежных (DeLisi L.E. et al., 1984; Kaschka W.P., 1985; Barak V. et al., 1995; Tanaka K.F. et al., 2000; Gaughran F., 2002; Yang J. et al., 2003; Muller N. et al., 2004) авторов.

Исследования иммунной реактивности при шизофрении по нарастанию специфических антител на введение различных антигенов относятся, в основном, к 40-60-м гг. прошлого столетия (Жариков Н.М. и др., 1956, 1957; Кербиков О.В., 1962; Ильинский Ю.А., 1962 и др.). Интенсивное развитие иммунологии, накопление новых данных по неинфекционному клеточному иммунитету, механизмам нейроиммунного взаимодействия привели к постепенному снижению интереса к изучению поствакцинального иммунитета при шизофрении. В литературе имеется большой объем данных по исследованию уровня специфических антител в крови больных к широко распространенным или, напротив, редко встречающимся антигенам - вирусам, ретровирусам (Васильева О.А. и др., 1992; Kurstak Е. et al. (eds.), 1987; Kurstak E. ed.), 1991; Lillehoj E.P. et al., 2000; Selten J.P. et al., 2000 и др.). Однако, исследования по изучению адаптивного иммунного ответа больных шизофренией на введение каких-либо антигенов в последние 20-25 лет практически не проводились, не изучалось участие поствакцинального иммунного ответа в системе адаптациогенеза при шизофрении.

Появление депонированных форм нейролептиков, особенно ан-типсихотиков нового поколения, принесли значительную пользу пациентам (Мосолов С.Н., 1996, 2002; Калинин В.В., 1999; Meltzer H.Y. et al., 1993; Lindenmayer J.P., 1993; Castle D.J., Morgan V., 2002; Наго J.M. et al., 2002). Нейролептики, в том числе и атипичные, обладают общими недостатками, такими как ограниченность спектра действия, побочные эффекты, формирование резистентности. При ограниченном финансирования и дефиците ресурсов психиатрических служб типичные нейролептики все еще остаются препаратами первого ряда при лечении шизофрении (Попов М.Ю., 2003; Гурович И.Я., Лобов Е.Б., 2004; Geddes J. et al., 2000; Gaebel W. et al., 2003). В этих условиях актуальным является поиск эффективных и щадящих методов, повышающих возможности реабилитации больных шизофренией с длительным течением заболевания; и одним из таких методов является применение препаратов, воздействующих на иммунные механизмы адаптации.

Цель исследования: изучить клинические, социальные и иммунологические особенности больных шизофренией с длительным течением заболевания с последующей разработкой комплексных программ терапии.

Задачи исследования: 1. Изучить особенности клинической адаптации больных шизофренией с длительным течением заболевания.

2. Исследовать социальные характеристики больных шизофренией с длительным течением заболевания.

3. Изучить адаптивный иммунный ответ больных шизофренией на введение бактерийных препаратов, содержащих дифтерийный анатоксин.

4. На основе клинико-социальных, клинико-иммунологических, катамнестических данных разработать комплексные программы терапии для больных шизофренией с длительным течением заболевания.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных шизофренией с длительным течением заболевания выявлены выраженные нарушения приспособительных возможностей в клинико-социальной и иммунологической сферах с условным выделением относительных благоприятных (преимущественно у больных параноидной шизофренией с эпизодическим типом течения и нарастающим дефектом, преобладанием полиморфной симптоматики в структуре психопатологических синдромов, более высоким образовательным уровнем, сохранением некоторых трудовых функций и микросоциальных контактов) и неблагоприятных (преимущественно у больных параноидной шизофренией с непрерывным течением заболевания, резко выраженными негативными расстройствами во всех сферах психической деятельности, сужением контактов с окружающими и отказом от трудовой деятельности) вариантов адаптации.

2. Иммунная реактивность является важной составляющей в системе адаптациогенеза при шизофрении. Гуморальный иммунный ответ при шизофрении характеризуется высокой реактивностью к дифтерии в логарифмической фазе антителообразования после курса вакцинации АДС- и АДМ-анатоксинами и более быстрым (по сравнению с психически здоровыми лицами) снижением антителопродукции у больных с длительным непрерывным течением патологического процесса и неблагоприятным вариантом адаптации.

3. Программа реабилитации больных шизофренией с длительным течением заболевания и резистентностью к психофармакотерапии, включающая использование иммуномодуляторов, значительно повышает эффективность терапии и адаптационные возможности пациентов.

Научная новизна исследования

Получены новые данные о клинических и приспособительных особенностях больных шизофренией с длительным течением заболевания и неблагоприятным типом социально-трудовой адаптации. Показана неоднородность этой группы, в рамках которой на основании комплексной клинико-социальной, клинико-динамической и клинико-иммунологической оценки условно выделены два варианта адаптации (относительно благоприятный и неблагоприятный)

Впервые дана характеристика поствакцинального адаптивного иммунного ответа больных шизофренией с длительным течением заболевания на введение АДС- и АДМ-анатоксинов. Установлена связь иммунной реактивности с клиническими особенностями заболевания и вариантами адаптации, среди обследуемого контингента больных выявлены группы наибольшего эпидемического риска по отношению к дифтерии.

Показано, что одним из путей повышения компенсаторных возможностей больных шизофренией с длительным течением заболевания является воздействие на защитные иммунные механизмы с помощью иммуноактивных препаратов.

Практическая значимость

На основании результатов исследования разработана и внедрена комплексная программа реабилитации больных шизофренией с длительным течением заболевания с включением иммуномодулятора тимогена, позволяющая повысить адаптационные возможности пациентов. Предложенная программа используется в целях оптимизации психиатрической помощи в ГУЗ Республиканской психиатрической больнице МЗ Республики Башкортостан. Полученные данные по особенностям динамики специфических антитоксических антител к дифтерии у больных шизофренией, группам риска по отношению к дифтерии могут быть использованы при планировании и проведении противоэпидемических мероприятий среди населения.

Теоретические и практические результаты клинико-социальных, клинико-динамических, клинико-иммунологических, катамнестических исследований могут быть использованы при подготовке кадров и повышении их квалификации в медицинских вузах и на факультетах постдипломного образования врачей-психиатров.

Апробация работы

Основные положения диссертационного исследования были представлены на научно-практической конференции «Клинико-динамические и биологические аспекты фармако- и психотерапии нервно-психических расстройств» (Новосибирск, 1999); научно-практической конференции «Актуальные вопросы психиатрии и наркологии» (Томск, 2001); Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии» (Томск, 2003); межрегиональной научно-практической конференции Сибири и Дальнего Востока «Актуальные вопросы психиатрии и наркологии» (Красноярск, 2004); межрегиональной конференции «Клиника, адаптация и реабилитация больных шизофренией» (Томск, 2004). По теме исследования опубликовано 7 работ.

Объем и структура диссертации

127 ВЫВОДЫ

1. Клинико-динамическое и клинико-иммунологическое исследование 280 больных шизофренией с длительным течением заболевания, которым по эпидемическим показаниям был проведен курс вакцинации АДС- и АДМ-анатоксинами, выявило сочетание выраженных нарушений клинических, социальных и иммунологических компонентов адаптации.

2. Адаптационные возможности данного контингента больных определяются особенностями их психопатологических нарушений и характером социального функционирования.

2.1. В обследованной группе преобладали больные параноидной шизофренией с непрерывным и эпизодическим типами течения и нарастающим дефектом (84,5 %). Средний возраст больных составил 46,9±11,0 года; давность заболевания - 22,6±8,4 года; длительность приема нейролептиков - 20,1 ±8,7 года. У 27,5 % больных возраст начала заболевания приходился на возрастную группу до 20 лет, у 46,4% - 21-30 лет; 62,9 % больных имели сопутствующие соматические заболевания, из них 13,1 % страдали алкоголизмом

2.2. У всех больных среди негативных расстройств психической деятельности регистрировались симптомы искажения (качественные) и выпадения (количественные): умеренно и отчетливо выраженные и резко выраженные. Симптомы искажения распределялись следующим образом: в эмоциональной сфере - 32,8 %, в ассоциативной - 29,7 %, в волевой - 20,3 %. Большая частота симптомов искажения в сфере эмоций, по сравнению с ассоциативной и волевой сферами, статистически достоверна (р<0,05). Симптомы выпадения зарегистрированы соответственно в эмоциональной сфере (43,9 %), ассоциативной (37,5 %) и волевой (34,6 %). Удельный вес смешанных негативных симптомов распределялся следующим образом: 45,1 % - в волевой сфере, 32,8 % - в ассоциативной и 23,3 % - в эмоциональной.

2.3. Большинство больных (66,8 %) имели среднее и неполное среднее образование, 6,4 % - высшее и среднеспециальное образование, 15,7 % пациентов имели начальное образование или были неграмотными; 97,4 % - инвалиды II группы; 37,9 % больных никогда не состояли в браке.

3. Анализ соотношения клинических и социальных параметров выявил низкие приспособительные возможности пациентов, у которых наблюдался деструктивный (более 90 %) и экстравертный типы адаптации, в рамках которых были дополнительно выделены относительно благоприятный и неблагоприятный варианты адаптации.

3.1. Группу с относительно благоприятным вариантом адаптации (153 чел. - 55,2 %) составили больные параноидной шизофренией с эпизодическим типом течения и нарастающим дефектом. У пациентов этой группы заболевание протекало приступообразно с преобладанием в клинической картине полиморфной симптоматики. Частота смешанных резко выраженных симптомов негативных расстройств в волевой и ассоциативной сферах психической деятельности была достоверно ниже, чем во второй группе. Высшее, среднеспециальное и среднее образование имели 51,6 % больных; 36,6 % больных в период ремиссии были заняты на неквалифицированных работах; 47,7 % пациентов включались в трудовые процессы в стационаре; 20,9 % состояли в браке; 89,5 % проживали в собственных семьях или с родственниками; 10,5 % пациентов были одиноки.

3.2. Группа с неблагоприятным вариантом адаптации (124 человека - 44,8 %) была представлена больными параноидной шизофренией с непрерывным течением заболевания (67,7 %) и больными с простой, гебефренической, кататонической и резидуальной формами шизофрении. Для клинической картины пациентов этой группы были характерны хронический безремиссионный тип течения с преобладанием в клинической структуре бредовых расстройств без дополнительных психопатологических симптомов, выраженных симптомов искажения во всех сферах психической деятельности, резко выраженных смешанных симптомов негативных расстройств в волевой и ассоциативной сферах, а также длительное пребывание в стационаре при каждой госпитализации. Высшее, среднеспециальное и среднее образование имели 21 % пациентов; 10,5 % были периодически заняты на неквалифицированных работах; в трудовые процессы в стационаре включались 17,6 % пациентов; состояли в браке 5,6 %, проживали с родственниками 73,4 %; 26,6 % больных были одиноки.

4. Исследования титра антитоксических антител к дифтерии, проведенные дважды (до курса вакцинации АДС- и АДМ-анатоксинами и спустя месяц после полного курса вакцинации), выявили особенности иммунной реактивности больных шизофренией с длительным течением заболевания.

4.1. Уровень приобретенного иммунитета к дифтерии в результате предыдущих профилактических мероприятий в группе больных шизофренией был достоверно ниже такового в группе сравнения (психически здоровые). Наиболее низкие исходные титры антитоксических антител к дифтерии имели больные кататонической и резидульной формами шизофрении, больные в возрасте 41-50 лет, пациенты с давностью заболевания более 20 лет. Группа больных шизофренией с неблагоприятным вариантом адаптации характеризовалась более быстрым снижением антителообразования и накоплением лиц с исходным титром антитоксических антител к дифтерии ниже защитного по сравнению с группой лиц с относительно благоприятным вариантом адаптации и группой сравнения (55,6; 38,5 и 31,7 %, р<0,05).

4.2. Исследование поствакцинального адаптивного иммунного ответа больных шизофренией к дифтерии, проведенное через месяц после полного курса вакцинации в логарифмической фазе антитело-образования, установило у них высокую реактивность, сравнимую с показателями у психически здоровых. Высокий уровень поствакцинальных антитоксических антител к дифтерии (1:640 и выше) отмечался у 76,8 % больных шизофренией и 78,4 % лиц из группы сравнения.

5. Катамнестическое исследование, проведенное через 8 лет, выявило перераспределение частоты клинических синдромов в сторону увеличения расстройств без дополнительных психопатологических симптомов как в группе с неблагоприятным, так и в группе с относительно благоприятным вариантом адаптации, что позволяет говорить о нарастании удельного веса дефектных состояний.

6. На основе результатов клинико-психопатологического и клини-ко-иммунологического исследований разработана программа реабилитации больных шизофренией с длительным течением заболевания с включением иммуномодулятора тимогена, повышающая эффективность терапии и адаптационные возможности у 68,8 % пациентов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В соответствии с задачами исследования в группу обследования были включены больные шизофренией, находившиеся на лечении в ГУЗ Республиканской психиатрической больнице МЗ Республики Башкортостан г. Уфы (гл. врач - заслуженный врач РФ и РБ, д.м.н., проф. Р.Г. Валинуров). По эпидемическим показаниям всем больным проводились прививки АДС- (адсорбированный дифтерийно-столбнячный) и АДМ- (адсорбированный дифтерийный модифицированный) анатоксинами в период массовой вакцинации против дифтерии пациентов и персонала больницы. Противоэпидемические мероприятия осуществлялись в соответствии с требованиями Госсанэпиднадзора РФ (служебное письмо № 01-20/116-11) в связи с внутрибольничной вспышкой дифтерии.

Критериями отбора в основную группу исследования явились верифицированный диагноз шизофрении, возраст 18-65 лет, давность заболевания не менее 5 лет, нахождение в стационаре в период проведения противоэпидемических мероприятий, наличие сведений о предыдущих прививках против дифтерии за 2-4 года до настоящего исследования. С учетом этих требований было отобрано 280 пациентов. Клиническая диагностика соответствовала критериям МКБ-10.

Определение уровня дифтерийного антитоксина в сыворотке крови обследуемых лиц проводили дважды: до начала вакцинации (титр 1) и через месяц после окончания курса вакцинации (титр 2). Титр антител определяли в реакции пассивной гемагглютинации (РПГА) с использованием диагностикума эритроцитарного дифтерийного антигенного жидкого в соответствии с инструкцией по его применению. Результаты реакции учитывали визуально по степени агглютинации эритроцитов. За титр антитоксических антител в испытуемой сыворотке принимали последнее разведение, дающее агглютинацию эритроцитов на два креста (++). За защитный титр антител считают агглютинацию в разведении не менее 1:40, титр 0 - 1:20 - ниже защитного. Для удобства анализа материала и его представления в таблицах и графиках титры антител 1:10, 1:20, 1:40, 1:80 и т.д. обозначали как 10, 20, 40, 80 и т.д.

Группу сравнения при иммунологических исследованиях составили 213 сотрудников больницы в возрасте 25-55 лет, имеющие сведения о предыдущих прививках против дифтерии за 2-4 года до настоящего исследования, которые, также как и больные шизофренией, были вакцинированы АДС- и АДМ-анатоксинами в период противоэпидемических мероприятий.

В обследованной группе преобладали больные параноидной формой шизофрении с непрерывным (F20.00) и эпизодическим (F20.01) типами течения с нарастающим дефектом (237 пациентов, 84,5 %). Простая (F20.6), резидуальная (F20.5), кататоническая (F20.2) формы в обследуемой выборке больных встречались с одинаковой частотой, другие формы (F20.7) зарегистрированы у 3 пациентов, что в сумме составило 15,5 % от общей выборки больных. Средний возраст больных составил 46,8±11,2 года; все пациенты имели длительный срок заболевания (21,4±8,8 года); 176 больных (62,9 %) имели различные сопутствующие соматические заболевания, из них 13,1 % страдали алкоголизмом.

Одними из важнейших клинических предпосылок адаптации при шизофрении являются возраст больных и длительность заболевания. Клинический анализ основных характеристик обследуемой группы больных шизофренией выявил высокий удельный вес лиц в возрасте старше 40 лет и давность заболевания свыше 20 лет. Эти показатели отражают, с одной стороны, однородность группы, а с другой - тяжесть заболевания. Большая давность заболевания требует и длительного приема нейролептиков. Длительность приема нейролептиков в общей группе составила 20,1 ±8,7 года.

Важнейшей характеристикой, в том числе и определяющей дальнейшее течение заболевания, является возраст начала заболевания. Приобретенные индивидом, навыки и знания до начала хронически текущего психического расстройства оказывают влияние на адаптационные возможности больного. Установлено, что у 27,5 % больных возраст начала заболевания приходился на возрастную группу до 20 лет, у 46,4 % пациентов начало заболевания относится к возрасту 21-30 лет. Таким образом, у 73,9 % больных начало заболевания пришлось, в основном, на возраст от 20 до 30 лет.

Тяжесть и длительное течение заболевания, сопровождающиеся специфическими изменениями личности, длительное лечение, побочные эффекты нейролептических препаратов в совокупности приводят к нарушению социальной адаптации больных. У превалирующего большинства больных (66,8 %) зарегистрировано среднее и неполное среднее образование; высшее и среднее специальное образование имели лишь 6,4 % пациентов. Абсолютное большинство пациентов обнаруживали стойкое снижение трудоспособности в профессиональном плане и были инвалидами II группы (97,4 %). 37,9 % больных никогда не состояли в браке.

При изучении адаптивного гуморального иммунного ответа у больных шизофренией с длительным течением заболевания на введение препаратов, в состав которых входит дифтерийный анатоксин, получены следующие результаты. Исходный уровень антитоксических антител к дифтерии (титр 1), который характеризует напряженность иммунитета к дифтерии после предыдущих противоэпидемических мероприятий, был ниже в группе больных шизофренией по сравнению с группой сравнения с высокой степенью достоверности (595,8±81 и

1369,0±132,0; р<0,001). Наиболее низкие значения титра 1 имели больные кататонической и резидульной формами шизофрении. Исходный титр антитоксических антител к дифтерии колебался в зависимости от возраста больных, и самые высокие титры имели больные в возрасте до 30 лет (1793,2±585,2), самые низкие - больные возрастной группы 41-50 лет, средний титр антител к дифтерии в этой группе (177,0±47,7) был достоверно ниже (р<0,001) по отношению к показателям всех возрастных групп - как у больных, так и в группе сравнения. Установлено также, что с увеличением давности заболевания процент больных с низким уровнем защитного иммунитета к дифтерии (0 -1:20) повышается, а с высоким титром (1:640 и выше) - снижается.

Серологические исследования, проведенные через месяц после курса вакцинации (логарифмическая фаза антителообразования), установили высокий уровень адаптивного иммунного ответа к дифтерии (титр 2) как у пациентов, так и в группе сравнения психически здоровых людей. Высокие поствакцинальные титры специфических антитоксических антител к дифтерии (1:640 и выше) имели 76,8 % больных шизофренией и 78,4 % лиц из группы сравнения, низкие титры (1:20) -6,4 и 7,0 % соответственно.

Анализ соотношения клинических и социальных параметров выявил низкие приспособительные возможности пациентов. В соответствии со «Шкалой клинических и социальных уровней адаптации и возможных вариантов их сочетания» (Логвинович Г.В., 1985, 1987) все имели неблагоприятный тип социально-трудовой адаптации - деструктивный (более 90 %) и экстравертный.

С учетом этих данных для решения поставленных задач все пациенты были распределены на две группы, обозначенные нами как группа лиц с относительно благоприятным и группа лиц с неблагоприятным вариантами адаптации. Данные определения носили условный характер, так как группа в целом была представлена тяжелым контингентом больных, зачастую имевших безремиссионное течение, длительные, резистентные к медикаментозному воздействию болезненные расстройства, стойкие явления социальной дезадаптации.

В первую группу лиц с относительно благоприятным вариантом адаптации (153 чел. - 55,2 %) были включены больные параноидной шизофренией с эпизодическим типом течения и нарастающим дефектом (средний возраст - 46,9±11,0 года). Эти больные, несмотря на длительное течение болезненного процесса (21,8±9,5 года), сохраняли некоторые социальные функции, проживали в семьях, эпизодически имели непостоянную работу.

Вторая группа лиц с неблагоприятным вариантом адаптации (124 чел. - 44,8 %) была представлена больными с различными формами заболевания: параноидной шизофренией с непрерывным типом течения, простой формой, гебефренической, кататонической, резидуаль-ной (основу группы составили больные параноидной шизофренией с непрерывным типом течения - 67,7 %). Длительность заболевания и возраст больных этой группы были близки к таковым показателям в первой группе (22,9±9,9 и 46,8±11,1 года). Для этих пациентов были характерны выраженные личностные изменения, отсутствие контактов с окружающими, обусловленные грубыми нарушениями во всех сферах психической деятельности (ассоциативной, эмоциональной, волевой). Низкий образовательный уровень и стойкое снижение профессиональной деятельности являлись свидетельством грубых нарушений их социально-трудовой адаптации.

Одним из важных показателей, характеризующих не только тяжесть течения заболевания, но и во многих случаях глубину десоциа-лизации больного, является частота поступлений в стационар. За условно высокий показатель госпитализаций нами принимались поступление в больницу более одного раза в год, одно поступление в год, без выписки более двух лет. За условно низкую частоту госпитализаций принимались одно поступление в два года и поступление реже чем в два года. Проведенный анализ показал что у 165 из 277 больных (59,6 %) определялась условно низкая частота госпитализаций, у 112 чел. (40,4 %) - высокая частота госпитализаций, статистически это различие достоверно (р<0,05). Высокая частота госпитализаций отмечалась несколько чаще у больных шизофренией с относительно благоприятным вариантом адаптации, нежели у лиц с неблагоприятным вариантом адаптации (42,5 и 38,1 %). Большая частота госпитализаций в группе больных с относительно благоприятным вариантом адаптации обусловлена эпизодическим течением заболевания, когда обострение психопатологической симптоматики приводит к стациони-рованию. Косвенным подтверждением этому являются и данные о клинической структуре психопатологических синдромов у больных шизофрении в зависимости от типа адаптации. Так, у пациентов с относительно благоприятным вариантом адаптации преобладала полиморфная симптоматика, а в группе больных с неблагоприятным типом адаптации в клинической картине превалировали бредовые расстройства без дополнительных психопатологических симптомов. Бредовые переживания во второй группе носили хронический характер, были отрывочными и эмоционально неокрашенными. Депрессивные нарушения носили вторичный характер и входили в структуру нейролептических побочных эффектов. У больных с относительно благоприятным вариантом адаптации психопатологические синдромы имели более четкие границы за счет аффективной насыщенности и систематизированное™.

Негативные расстройства, входящие в число первичных симптомов заболевания, в значительной степени обусловливают индивидуально-личностные адаптационные особенности больных. Среди негативных расстройств психической деятельности регистрировались симптомы искажения и выпадения: умеренно и отчетливо выраженные и резко выраженные. Симптомы искажения (качественные) в порядке убывания распределялись следующим образом: в эмоциональной сфере - 32,8 %, в ассоциативной - 29,7 %, в волевой - 20,3 %. Большая частота симптомов искажения в сфере эмоций, по сравнению с ассоциативной и волевой сферами, статистически достоверна (р<0,05). Симптомы выпадения (количественные) зарегистрированы в эмоциональной сфере (43,9 %), ассоциативной (37,5 %) и волевой (34,6 %). Не установлено статистически достоверного различия симптомов выпадения в ассоциативной и волевой сферах, в то время как большая частота регистрации симптомов выпадения в сфере эмоций, по сравнению с двумя другими, статистически достоверна (р<0,05). Удельный вес смешанных негативных симптомов распределялся в порядке убывания: 45,1 % - в волевой сфере, 32,8 % - в ассоциативной и 23,3 % - в эмоциональной. В целом можно констатировать, что симптомы искажения и выпадения в большей степени характерны для эмоциональной сферы, а смешанные - для волевой. Также следует отметить, что смешанные нарушения были более глубокими, в то время как для симптомов искажения и выпадения была характерна умеренно и отчетливо выраженная глубина.

При анализе распределения негативных симптомов в зависимости от варианта адаптации отмечалось преобладание симптомов искажения во всех анализируемых сферах в группе больных с неблагоприятным вариантом адаптации. Различия в распределение симптомов искажения в эмоциональной и волевой сферах между группами статистически достоверны (р<0,05). Симптомы выпадения в той и другой группе встречались практически с одинаковой частотой, и статистически достоверного различия между группами не установлено. Смешанные симптомы негативных расстройств в обеих группах чаще регистрировались в волевой сфере (45,3 и 44,8 %), в эмоциональной сфере - в 2 раза чаще в группе больных с относительно благоприятным вариантом адаптации (27,9 и 12,7 %). В определенной степени глубину негативных расстройств в зависимости от варианта адаптации удалось уточнить при анализе наличия резко выраженных смешанных симптомов. Резко выраженные смешанные симптомы негативных расстройств чаще регистрировались в эмоциональной сфере в группе больных с относительно благоприятным вариантом адаптации, чем во второй группе (12,1 и 3,5 %, р<0,01), а в группе больных с неблагоприятным вариантом адаптации - чаще в волевой (14,5 и 17,2 %, р<0,05) и ассоциативной (8,5 и 14,9 %, р<0,05) сферах.

Таким образом, полученные данные показали, что, несмотря на большую длительность заболевания, больные различались по основным клиническим характеристикам, что позволило выделить два варианта адаптации: относительно благоприятный и неблагоприятный.

О более высоком уровне адаптации лиц группы относительно благоприятного варианта свидетельствует сравнительная структура основных социальных характеристик. В общей сложности из когорты больных с относительно благоприятным вариантом адаптации проживают в собственной семье или с родственниками 137 больных (89,5%), одинокие представлены 16 пациентами (10,5 %). Среди больных с неблагоприятным вариантом адаптации эти показатели составили 73,4 % (91 человек) и 26,6 % (33 человек).

Анализ трудовой занятости больных с разными вариантами адаптации показал, что никто из них не работал в соответствии с полученным образованием, но в то же время среди больных с относительно благоприятным вариантом адаптации 36,6 % составили лица, занимающиеся неквалифицированными видами труда в периоды ремиссий. Удельный вес лиц по этому параметру из группы с неблагоприятной адаптацией составил лишь 10,5 %. При длительном пребывании в стационаре 47,7 % больных с относительно благоприятным вариантом адаптации включаются в трудовые процессы, из группы с неблагоприятным вариантом - лишь 17,7 %.

Известно, что сила иммунного ответа у разных индивидов на один и тот же антиген может быть различна, что определяется, главным образом, генотипическими особенностями организма, а также в некоторой степени полом, возрастом, физиологическим состоянием организма, условиями внешней среды и другими факторами. Динамика титров антител при вакцинации и инфекциях отражает состояние адаптационных защитных механизмов организма, и большое значение имеет изучение проблемы напряженности поствакцинального иммунитета, а также факторов, оказывающих влияние на сохранение защитного уровня антител к различным инфекциям после иммунизации.

При анализе установлено, что как в группе сравнения, так и в группе больных шизофренией происходит накопление лиц с исходным титром антител к дифтерии (титр 1) ниже защитного (0 - 1:20), причем в общей группе больных процент этих лиц был выше (31,7 и 44,1 %). В группе больных с неблагоприятным вариантом адаптации 55,6 % пациентов перед проведением курса вакцинации не имели защитного титра антител к дифтерии, что достоверно превышало показатель как в группе больных с относительно благоприятным вариантом адаптации (38,5 %), так и в группе сравнения.

Таким образом, установленные клинико-социальные различия между группами были подтверждены данными по иммунной реактивности: группа больных с неблагоприятным вариантом адаптации характеризуется более быстрым снижением продукции антитоксических антител к дифтерии и является особенно уязвимой в эпидемическом плане к данной инфекции.

Далее нами были проведены катамнестические исследования 79 больных, находившихся в психиатрическом стационаре в 2003-2004 гг., из числа тех пациентов, которые были обследованы нами ранее в 1996 г. (основная группа). В группе катамнеза соотношение мужчин и женщин (79,7 и 20,2 %) было сопоставимо с основной группой (79,5 и 20,5 %). При этом, естественно, больные стали старше, поэтому изменилось их распределение по возрастным группам: пациентов до 30 лет в катамнестической группе не стало, уменьшился удельный вес больных в возрасте 31-40 лет, увеличился в возрастной группе 51-65 лет, средний возраст больных составил 53,2±9,4 года.

Анализ частоты поступлений в стационар за эти годы показал некоторые изменения соотношений условно высокой частоты поступлений и условно низкой. Показатель высокой частоты госпитализаций несколько снизился, а низкой - повысился. Эти изменения были более выражены в группе с неблагоприятным вариантом адаптации. Изучение динамики негативных расстройств в различных сферах психической деятельности в группе катамнеза выявило незначительное нарастание умеренно и отчетливо выраженных негативных расстройств в ассоциативной сфере, нарастание частоты количественных симптомов «выпадения» и достоверное увеличение резко выраженных смешанных негативных расстройств в волевой и эмоциональной сферах психической деятельности.

Определенные изменения претерпела и клиническая структура психопатологических синдромов у больных шизофренией из группы катамнеза. Обращает на себя внимание значительное увеличение встречаемости расстройств без дополнительных психопатологических симптомов как в группе с неблагоприятным, так и в группе с относительно благоприятным вариантом адаптации, что позволяет говорить о нарастании удельного веса дефектных состояний.

Большая давность заболевания и темп его прогредиентности требуют длительного назначения нейролептических препаратов. Все больные в разные временные периоды принимали те или иные лекарственные средства. Для снятия острых психотических проявлений наиболее часто использовались такие препараты, как аминазин, ти-зерцин, галоперидол, трифтазин и другие их сочетания. Выбор препарата зависел от ведущего синдрома. В периоды улучшения психического состояния большинству больных также назначалась поддерживающая терапия традиционными нейролептиками. Длительный прием нейролептических препаратов приводит к появлению устойчивости к ним, что особенно часто проявляется при одновременном назначении нескольких препаратов.

Хронические побочные эффекты нейролептиков и формирование терапевтической резистентности снижают адаптационные возможности пациентов и требуют разработки комплексных щадящих методов терапии. Установленная в ходе исследования, способность больных шизофренией с длительным течением заболевания формировать адекватный поствакцинальный иммунный ответ к дифтерии в определенной мере отражает сохранность иммунных механизмов, что является биологической основой для применения реабилитационных программ с включением иммуноактивных препаратов.

С целью преодоления терапевтической резистентности больных с длительным течением шизофрении был использован способ лечения больных шизофренией, разработанный в ГУ НИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН (Никифорова О.А., Ветлугина Т.П. и др., 2001), в авторской модификации.

В группу обследования были включены 63 труднокурабельных больных параноидной шизофренией с длительным течением заболевания (10 и более лет). Пациенты были разделены на две группы: основная группа - 35 чел. (19 мужчин и 16 женщин), группа сравнения -28 чел. (15 мужчин и 13 женщин), группы были сопоставимы по возрасту и длительности заболевания. Больным основной группы в комплексную терапию (без повышения дозы нейролептиков) был включен тимоген по 1 мл внутримышечно ежедневно в течение 7 дней. В группе сравнения была продолжена традиционная терапия нейролептиками. Клинический эффект терапии оценивали на 12-14-й день, считая со дня назначения тимогена больным основной группы.

В результате лечения показана высокая эффективность комплексной терапии с включением тимогена. В основной группе улучшение психического состояния (дезактуализация бредовых идей, редукция галлюцинаторной симптоматики, упорядочение поведения, повышение активности) отмечено у 68,6 % пациентов, ухудшение - у 5,7 %, психическое состояние не изменилось у 25,7 %; в группе сравнения -у 32,1; 21, 5 и 46,4 % пациентов соответственно. Положительный клинический эффект включения тимогена в комплекс лечения в 1,3 раза чаще отмечался у больных с относительно благоприятным вариантом адаптации.

Таким образом, проведенное клинико-динамическое и кпинико-иммунологическое исследование 280 больных шизофренией с длительным течением заболевания и низкими приспособительными возможностями позволило условно выделить относительно благоприятный и неблагоприятный варианты адаптации, показать, что иммунная реактивность является одним из важных компонентов адаптациогене-за при шизофрении, разработать программу реабилитации терапевтически резистентных больных с включением иммуномодулятора тимогена.