Клинико-иммунологические взаимосвязи у больных ревматоидным артритом, резистентных к проводимой терапии

Маслянский, Алексей Леонидович

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-иммунологические взаимосвязи у больных ревматоидным артритом, резистентных к проводимой терапии

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Маслянский, Алексей Леонидович Санкт-Петербург 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.05

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-иммунологические взаимосвязи у больных ревматоидным артритом, резистентных к проводимой терапии

На правах рукописи

МАСЛЯНСКИЙ

Алексей Леонидович

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ВЗАИМОСВЯЗИ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ, РЕЗИСТЕНТНЫХ К ПРОВОДИМОЙ

ТЕРАПИИ

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения РФ» и Ленинградской областной клинической больнице.

Научные руководители:

член-корреспондент РАМН, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук профессор Мазуров Вадим Иванович доктор медицинских наук профессор Тотолян Арег Артемович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Куликов Александр Матвеевич член-корреспондент РАМН, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук профессор Фрейдлин Ирина Соломоновна

Ведущая организация - Военно-медицинская академия им. СМ. Кирова Защита диссертации состоится "_" марта 2004 года

в_часов на заседании диссертационного совета Д 208.089.01 при Санкт-Петербургской

медицинской академии последипломного образования (191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования.

Автореферат разослан "_" февраля 2004 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

A.M. Лила

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Ревматоидный артрит (РА) представляет собой хроническое аутоиммунное системное заболевание соединительной ткани, при котором преимущественно поражаются периферические суставы с развитием в них эрозивно-деструктивных изменений [Мазуров В.И., Лила А.М., 2000]. Он является наиболее частой воспалительной патологией суставов, поражая до 1% населения земного шара [Hochberg М.С.,1981; Hochberg М.С.,1990; Насонова ВА, Астапенко М.Г.,1989]. Известно, что РА часто ведет к инвалидизации и прогрессирующему снижению функциональной способности суставов [Sherrer Y.S., Bloch D.A., 1986]. Средняя продолжительность жизни больных РА, не получавших эффективного лечения, значительно меньше средней продолжительности жизни в популяции [Wolfe F., Mitchell D.M.,1994]. По данным проспективного наблюдения, продолжительность жизни при ревматоидном артрите уменьшается на 7 лет у мужчин и на 3 года у женщин [Gremillion R.B., vanVollenhoven R.F., 1998].

Основным методом лечения РА является использование длительно действующих антиревматических препаратов, или базисная терапия. Она позволяет отсрочить или даже приостановить деструкцию суставов, купировать системные проявления, и, тем самым, улучшить его прогноз [Lehtinen К., Isomaki H.,1991; Fries J.F., Williams CA.,1996; Krause D., Schleusser В., 2000; Larsen A., Kvien TX., 2001]. Вместе с тем, часть больных РА не отвечает на общепринятые схемы базисной терапии. Данные о частоте встречаемости резистентных форм РА противоречивы, и, по различным оценкам, составляют 10-70% больных PA [Bensen W.G., Bensen W.,1989; Porter D.R., Mclnnes I., 1994; Kroot E.J., van de Putte L.B.,1999]. Предполагается участие иммунологических механизмов в патогенезе резистентности РА к базисным препаратам [O'Dell J.R., Nepom B.S.,1998]. В то же время, клинические и иммунологические особенности, присущие таким больным, остаются недостаточно охарактеризованными, и требуют изучения. Одним из установленных факторов риска низкой эффективности базисной терапии РА является позднее назначение таким больным базисных препаратов [Emery P., Breedveld F.C., 2002]. В связи с этим представляется актуальным поиск дополнительных биологических маркеров, облегчающих раннюю диагностику РА.

Патогенетической основой РА являются нарушения клеточного и гуморального звеньев иммунитета, что проявляется продукцией аутоантител. Определение аутоантител

, РОС. НАЦИОНАЛЬНА*

библиотека

к Fc фрагменту иммуноглобулина G, или ревматоидного фактора, в настоящее время служит наиболее важным иммунологическим тестом, используемым в диагностике РА, и позволяющим в известной степени прогнозировать его течение. Сравнительно недавно было показано, что РА характеризуется присутствием также и некоторых других семейств аутоантител [van Boekel MA, Vossenaar E.R., 2002]. Среди них особое значение придается антифилаггриновым антителам. В литературе последних лет имеются сообщения о высокой специфичности антифилагтриновых антител для РА. Кроме того, при РА достаточно часто обнаруживаются антинукплеарный фактор, антитела к гладкомышечным клеткам и антитела к обкладочным клеткам желудка. Предполагается их влияние на клинические особенности течения этого заболевания. Однако имеющиеся данные литературы немногочисленны и противоречивы. Высказываются различные мнения относительно возможности предсказать течение РА у конкретного больного на основании клинических и лабораторных данных.

В связи с этим представляется целесообразным провести сопоставление спектра аутоантител и клинических особенностей течения РА, а также ответа на проводимую терапию. Возможно, это позволит выделить группы больных с неблагоприятными клинико-иммунологическими формами РА: Раннее выявление таких пациентов позволит сфокусировать именно на них наиболее интенсивные программы терапии. Это откроет возможность индивидуализировать подходы к базисной терапии РА, что в целом повысит ее эффективность и безопасность.

Цель работы. Целью исследования явилось изучение особенностей клинического течения ревматоидного артрита в зависимости от спектра аутоантител у пациентов, резистентных к стандартной базисной терапии.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

1. Определить клиническое и прогностическое значение специфических (ревматоидный фактор, антикератиновые антитела, антиперинуклеарный фактор) аутоантител у больных РА, их диагностическую информативность в дебюте заболевания.

2. Установить клиническое значение неспецифических антител (антинуклеарного фактора, антител к обкладочным клеткам желудка, антигладкомышечных антител) у больных различными вариантами РА.

3. Выявить клиникоиммунологические особенности течения РА у пациентов, резистентных к стандартной базисной терапии.

4. Оценить влияние терапии высокими дозами метотрексата на клинические и лабораторные показатели у больных РА, резистентных к стандартной базисной терапии.

Научная новизна. Впервые было показано, что у больных РА с высокой клинико-лабораторной активностью, значительной степенью функциональной недостаточности суставов антикератиновые антитела и антиперинуклеарный фактор определяются достоверно чаще, чем у пациентов с благоприятным течением заболевания.

Впервые установлены количественные и качественные отличия в структуре системных, проявлений РА у больных, позитивных по антигладкомышечным аутоантителам. Обнаружена более высокая встречаемость антикератиновых антител и антинуклеарного фактора в группе больных РА, резистентных к стандартной базисной терапии.

Практическая значимость работы. Установлено, что антифилаггриновые антитела являются чувствительным и специфичным диагаостическим маркером РА. Их определение повышает специфичность серологического обследования, позволяет улучшить диагностику ранних форм этого заболевания, расширяет возможности диагностики серонегативного РА.

Присутствие в сыворотке больных РА диагностических титров ревматоидного фактора, антикератиновых антител и антиперинуклеарного фактора сопровождается достоверно более высокими значениями показателей активности заболевания и худшим прогнозом. Это позволяет использовать профиль РА-специфических аутоантител для прогнозирования неблагоприятного течения заболевания.

Показана возможность выявления антикератиновых антител в качестве предиктора резистентного течения РА. Их отсутствие не исключает неблагоприятного течения РА, но у серопозитивных по данным аутоантителам больных оно встречается значительно чаще.

Выявлено, что использование высоких доз метотрексата при лечении больных РА, резистентных к стандартной базисной терапии, в 68% случаев приводит к снижению клинической и лабораторной активности заболевания.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Антикератиновые антитела и антиперинуклеарный фактор являются высокоинформативными диагностическими маркерами РА, выявляемыми как при серопозитивной, так и при серонегативной по ревматоидному фактору формах заболевания, и характеризующими более агрессивное его течение.

2. Неспецифические аутоантитела при РА имеют важное значение для определения клинических особенностей заболевания: наличие антигладкомышечных антител ассоциируется с системными проявлениями заболевания, антинуклеарный фактор чаще выявляется у больных, резистентных к традиционной базисной терапии.

3. Лечение больных РА, резистентных к традиционной базисной терапии, высокими дозами метотрексата сопровождается снижением клинико-лабораторной активности заболевания и улучшением качества жизни этих пациентов.

Личный вклад автора в проведенное исследование. Личное участие автора в исследовании заключалось в определении основной цели работы, разработке дизайна исследования, проведении клинического обследования больных основной и контрольной групп, определении тактики ведения больных, участии в постановке методик иммунологического обследования больных (в качестве обсервера), а также статистической обработке и анализе результатов исследования.

Реализация работы. Использование антифилагтриновых антител в целях дифференциальной диагностики суставного синдрома, а также для прогнозирования течения РА внедрено в практическую деятельность ревматологического отделения Ленинградской областной клинической больницы, а также лаборатории клинической иммунологии СП6ГМУ им. академика И.П. Шавлова. Положения диссертации внедрены в учебный процесс кафедры терапии № 1 им. Э.Э.Эйхвальда СПб МАЛО.

Апробация работы. Основные положения диссертационного исследования были доложены на Первой Региональной Северо-Западной конференции по ревматологии (Санкт-Петербург, 28-30 октября 2001 года), Второй Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии (Петрозаводск, 26-28 сентября 2002 года), Третьей Северо-Западной конференции по ревматологии (Псков, 11-12 сентября 2003 года), на VI Всероссийской научной конференции с международным участием "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге" (Санкт-Петербург, 20-23 мая 2002 года), VII

Всероссийском Форуме имени академика В И. Иоффе с международным участием "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге" (Санкт-Петербург, 23-26 июня 2003 года).

Объем и структура работы Диссертация изложена на 156 страницах, машинописный текст (132 страницы) включает введение, обзор литературы, характеристику обследованных больных и описание методов исследования, три главы собственных наблюдений, заключение, выводы, практические рекомендации и библиографический указатель, включающий 25 отечественных и 167 иностранных источников литературы, иллюстрирована 22 таблицами, 9 рисунками Публикации.

По теме диссертационного исследования опубликовано 9 печатных работ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Общая характеристика обследованных больных.

Решение поставленных задач было осуществлено на основе клинико-лабораторного обследования группы больных, включавшей 121 пациента с ревматоидным артритом, 21 больного первичным остеоартрозом и 25 пациентов с серонегативными спондилоартропатиями.

Средний возраст обследованных больных РА составил 50,4± 12,2 лет, среди них было 109 женщин (90,0%) и 12 мужчин (10,0%). Средняя длительность заболевания до поступления в стационар составила 8,1±8,0 лет. Большая часть больных РА была серопозитивна по ревматоидному фактору (67,8%). Среди обследованных пациентов основной группы преобладала средняя степень активности иммуновоспалительного процесса (44,6%) и II ст. функциональной недостаточности суставов (56,8%), а также II-III рентгенологические стадии заболевания (28,5% и 30,0% соответственно). Преимущественно суставная форма РА была диагностирована у 36 (29,7%) больных. Системные проявления РА зафиксированы у 85 (703%) больных.

Возрастной и половой состав группы пациентов, страдающих остеоартрозом, был сравним с больными РА. Среди них также преобладали женщины (90,0%), средний возраст составил 55,3±7,5 лет. Группа больных серонегативными спондилоартропатиями состояла из 14 больных реактивным артритом, 6 больных анкилозирующим спондилоартритом и 5 больных псориатическим артритом. В этой группе преобладали мужчины (87,5%), средний возраст составил 42,1±63 года.

В соответствии с поставленной задачей больные РА были разделены на 3 группы. Пациенты групп 1 (19 человек) и 2 (49 человек) на протяжении минимально 6 месяцев до момента включения «в исследование получали базисную терапию одним из длительно действующих антиревматических препаратов. Наряду с базисной терапией, использовался один из нестероидных противовоспалительных препаратов. Кроме этого, 48 пациентов (19.2%) получали низкие дозы глюкокортикоидов перорально (2,5-10 мг). У пациентов, вошедших в группу I наблюдался высокий эффект от проводимой базисной терапии в то время как в группу 2 вошли больные, резистентные к проводимому лечению. Критериями отсутствия эффекта проводимой базисной терапии мы считали сочетание следующих признаков: сохранение 5 и более припухших суставов и увеличение СОЭ более 30 мм/ч

Пациенты третьей группы (44 человека) в прошлом никогда не получали базисную терапию. Эту группу составили 26 пациентов ранним (<2 лет) РА, а также 17 пациентов, лечение которых по различным причинам ограничивалось приемом НПВП, и/или низких доз ГКС (<7,5 мг/сут в пересчете на преднизолон).

У девяти больных корректно оценить эффективность базисной терапии не представлялось возможным. Эта группа больных не учитывалась при анализе влияния терапии на клинические и лабораторные проявления РА.

Для более корректной оценки иммунологических механизмов, определяющих устойчивость больных РА к базисной терапии, нами была отдельно рассмотрена группа больных (29 человек), у которых клинико-лабораторная активность заболевания сохранялась в течение 6 месяцев, не смотря на последовательное использование не менее 3-х базисных средств различных химических групп, одним из которых был метотрексат.

Больным РА, резистентным к проводимой базисной терапии, была проведена ее коррекция в различных вариантах.

В том случае, если исходно пациент не получал базисной терапии метотрексатом, либо доза метотрексата не превышала 7,5 мг в неделю при условии его хорошей переносимости, в качестве базисного препарата использовался метотрексат в дозе 15-17,5 мг в неделю. Терапия прикрытия заключалась в использовании фолиевой кислоты в дозе 5 мг в неделю, принимаемой в дни, когда пациент не получал метотрексат. В случае, если пациент ранее получал метотрексат в дозе не менее 10 мг в неделю без эффекта, либо

повышение дозы препарата сопровождалось побочными эффектами, осуществлялся переход к комбинированной базисной терапии. Одновременно больным проводилась актуальная терапия, включавшая НГТВП, по клиническим показаниям допускалось в/с введение препаратов ГКС продленного действия, или системное назначение ГКС в суточной дозе 5-10 мг в пересчете на преднизалон.

Контроль терапии осуществлялся при динамическом наблюдении с периодичностью 1,3 и 6 месяцев. После выписки из стационара пациенты находились на диспансерном учете у ревматолога по месту жительства.

Методы исследования.

Проводилось комплексное обследование больных, включающее общеклинические, инструментальные и лабораторные методы, а также применение опросников. Состояние пациентов оценивалось по клиническим данным (общему состоянию, данным физикального обследования), результатам лабораторных и инструментальных методов исследования.

При объективном обследовании больных РА осуществлялась оценка суставного синдрома с помощью суставного индекса Ritchie, определялось число припухших суставов, продолжительность утренней скованности, функциональные индексы Lee и HAQ. Качество жизни больных оценивалось с использованием протокола SF-36.

Биохимическое и иммунологическое исследования включали определение показателей гемограммы, СОЭ, содержания общего белка и белковых фракций, трансаминаз, креатинина, комплемента (по СН50), иммуноглобулинов (класса G, А, М) по методу Манчини, подклассов иммуноглобулина G (Gl, G2, G3, G4) с использованием моноклональных антител, ЦИК.

Пациентам основной и контрольной групп определялось содержание в сыворотке крови аутоантител, исследованная панель включала ревматоидный фактор (РФ), антикератиновые антитела (АКА) и антиперинуклеарный фактор (АПФ), а также антинуклеарный фактор (АНФ), антитела к обкладочным клеткам желудка (АОК) и антигладкомышечные антитела (АГМА). Титр, равный или превышающий 1:10 для АКА, 1:5 для АПФ, 1:20 для АНФ, 1:10 для АОК и АГМА признавался значимым.

РФ определялся методом латекс-агглютинации с помощью наборов фирмы Cypress, Бельгия в соответствии с прилагаемой инструкцией. Для обнаружения АКА, АПФ, АНФ, АОК, АГМА использовался метод непрямой иммунофлюоресценции.

Полученные в процессе исследования медико-биологические данные обрабатывались на ЭВМ типа ЮМ PC с помощью программной системы STATISTICA for Windows (версия 5.5). Достоверность различий определяли по U-критерию Манна-Уиттни.

Результаты исследования и их обсуждение.

Встречаемость АКА и АПФ при РА составила 43,6% и 52,9% соответственно. В большинстве наблюдений АКА и АПФ обнаруживались совместно, однако 20,5% больных РА были позитивны только по одному из данных аутоантител. Таким образом, частота обнаружения антифилаггриновых антител (58,9%) приближалась к таковой ревматоидного фактора (67,8%) в исследуемой группе больных РА. Этот факт указывает на необходимость совместного определения. АКА и АПФ, что позволяет повысить диагностическую чувствительность метода.

РФ в титре 1:20 и выше был обнаружен у 6 больных контрольной группы. АКА у пациентов контрольной группы отсутствовали, АПФ в низком титре был обнаружен у 2-х больных, В целом, антифилаггриновые антитела в сравнении с РФ демонстрировали более высокую специфичность, но меньшую чувствительность (табл. 1).

Таблица I

Диагностическая чувствительность и специфичность антифилаггриновых антител и ревматоидного фактора при РА.

Аутоацтитело РФ АКА АПФ АКА+АПФ

Чувствительность 67,8% 43,6% 52,9% 58,9%

Специфичность 86,9% 100% 93,5% 93,5%

Нами проанализирована встречаемость АКА, АПФ и РФ у больных РА с различной давностью заболевания. Отмечена достоверно меньшая (р<0,05) частота серопозитивности по РФ у больных "ранним" РА, чем на поздних этапах заболевания (примерно в 1,5 раза). В то же время, не было выявлено достоверных различий в частоте обнаружения антифилаггриновых антител на ранних и поздних этапах заболевания (рис.1). Этот факт подтверждает известные данные литературы о том, что

антифилаггриновые антитела появляются на ранних этапах РА, и их определение предоставляет дополнительную диагностическую информацию.

□ Ранний РА (< 2 лет) □ РА продолжительностью >10 лет

Рисунок 1. Динамика встречаемости АКА, АПФ и РФ у больных РА в зависимости от длительности течения заболевания (%).

Примечание: * достоверность различий между группами при р<0,05

В настоящее время диагностика серонегативного РА затруднена вследствие отсутствия специфических лабораторных маркеров. В связи с этим обнаружение антифилаггриновых антител у 38% больных РА позволяет использовать их в комплексе диагностических мероприятии при этой форме заболевания (рис2).

Рисунок 2. Встречаемость АКА и АПФ у больных РА с серонегативным и серопозитивным вариантами заболевания (%).

Примечание: достоверность различия между группами при р<0,05(*)и р<0,01 (**)

Для уточнения клинической значимости РФ, АКА, АПФ, АНФ, АОК и АГМА при РА нами было проведено сопоставление клинических и лабораторных параметров, характеризующих активность заболевания, и спектра аутоантител.

Группа позитивных по АКА больных РА характеризовалась достоверно более высокими, чем у АКА-негативных, значениями суставного индекса Ritchie (50,l±28,6 баллов против 36,6±28,5 баллов), продолжительности утренней скованности (2,57±1,7 часов и 1,8±1,5 часов) (р<0,05), а также количества припухших суставов (13±6 и 7±5 соответственно) (р<0,01). У этих пациентов чаще развивались такие системные проявления РА, как периферическая лимфоаденопатия и похудание (р<0,05). Прослеживалась зависимость между количественными характеристиками суставного синдрома и титрами АКА. Коэффициент корреляции между титром АКА и суставным индексом Ritchie составил 0,22 (р<0,05), титром АКА и количеством припухших суставов 0,46 (р<0,001), а между титром АКА и продолжительностью утренней скованности 0,28 (р<0,01).

Сходные тенденции были обнаружены при сравнении группы АПФ-позитивных больных с АПФ-негативными, однако в этом случае достоверным оказалось только различие в количестве припухших суставов (10±5 и 8±6 соответственно, (р<0,05)).

Нам не удалось выявить достоверных различий клинических характеристик суставного синдрома в зависимости от присутствия в сыворотке больных диагностических титров РФ. Возможно, это объясняется неоднородностью исследованной группы, поскольку адекватная актуальная и базисная терапия, проводимая части больным, могла уменьшать тяжесть клинических проявлений РА.

Присутствие в сыворотке обследованных больных АКА и АПФ сопровождалось достоверным повышением уровня ЦИК (р<0,01) в сравнении с группой больных, негативных по этим аутоантителам. В группе серопозитивных по РФ пациентов данные различия оказывались еще более высоко значимыми (р<0,001). Это соответствует данным литературы о ведущем значении РФ в формировании высокого уровня ЦИК у больных РА.

Коэффициент корреляции между титром АКА и уровнем ЦИК составил 0,26 (р<0,01), титром РФ и уровнем ЦИК 0,49 (р<0,01). Титр АПФ с уровнем ЦИК не коррелировал.

В группе АКА-позитивных больных отмечалось достоверно более высокое значение СОЭ, чем среди АКА-негативных (соответственно, 39,3±12,9 мм/час и 34,4± 15,5

мм/час, р<0,05). Сходная тенденция в группе РФ-позитивных больных не достигала степени статистической значимости.

Обращало на себя внимание снижение гемолитической емкости комплемента в группах пациентов, позитивных по АКА, АПФ и РФ в сравнении с серонегативными. Различие оказалось статистически значимым в группах АПФ и РФ - позитивных пациентов. Разнонаправленная динамика уровня ЦИК и гемолитической емкости комплемента предполагает патогенный характер ЦИК, формирующихся при участии исследованных аутоантител.

Интегральной характеристикой, характеризующей тяжесть суставного синдрома, является степень функциональной недостаточности суставов (ФНС). Этот показатель комплексно оценивает различные составляющие физического состояния больны к РА, и позволяет судить о степени утраты пациентом трудоспособности и возможности самообслуживания.

Присутствие в сыворотке больных РА диагностических титров АКА, АПФ либо РФ сопровождалось достоверно более высокими значениями функционального индекса ИАО (рис.3).

Рисунок 3. Индекс функциональной недостаточности ЫАр (баллы) в зависимости от присутствия в сыворотке больных АКА, АПФ и РФ.

Примечание: достоверность различия между группами при р<0.01 (**)

Нами была проведена статистическая оценка линейных эффектов и степени взаимодействия факторов (позитивности по АКА, АПФ и РФ) на показатели ФНС с помощью дисперсионного анализа (МАМОУА). Было показано, что наибольшее влияние на степень дисперсии индекса ЫАр среди этих аутоантител оказывают РФ и АКА.

Степень их влияния значима и сопоставима. Выявлено небольшое, но значимое влияние взаимодействия факторов (серопозитивности по антифилаггриновым антителам и РФ) на выраженность функциональной недостаточности суставов у больных РА.

Таким образом, позитивность по ревматоидному фактору, антиперинуклеарному фактору и антикератиновым антителам служила маркером более "агрессивного" течения ревматоидного артрита. Серопозитивность одновременно по обоим классам аутоантител: РФ и антифилаггриновым антителам - являлась дополнительным отягчающим фактором.

В соответствии с полученными данными, клинические проявления суставного синдрома не зависели от наличия диагностических титров антинуклеарного фактора и антигладкомышечных антител. Обращало на себя внимание достоверное повышение СОЭ, содержания а также фракции глобулина у АГМА-позитивных больных

в сравнении с АГМА-негативными. Кроме того, содержание альбумина в сыворотке крови АГМА-позитивных пациентов оказывалось достоверно ниже, составляя 48,9±3,8 г/л и 52,9±5,7 г/л соответственно (р<0,01). Содержание сывороточного альбумина отрицательно коррелировало с титром АГМА (r=-0,26 при р<0,01).

При этом тяжесть суставного синдрома (индекс Ritchie, количество припухших суставов, длительность утренней скованности) не различалась в группах АГМА-позитивных и АГМА-негативных больных. Среди АГМА-позитивных пациентов достоверно чаще обнаруживались проявления периферической лимфоаденопатии: 63,6% против 34,1% (р<0,05), амиотрофии: 76,1% против 23,8% (р<0,01), а также снижение массы тела: 72,7% против 34,1% (р<0,01). Различия в частоте лихорадки не достигли степени статистической достоверности, составив 54,5% против 35,3% соответственно (р=0,16).

Таким образом, полученные данные указывают на вероятное участие АГМА в патогенезе некоторых системных проявлений РА. В группе позитивных по аутоантителам к обкладочным клеткам желудка пациентов с РА не наблюдалось повышения содержания ЦИК в сравнении с АОК-негативными. Кроме того, у АОК-позитивных больных оказывались ниже значения лабораторных параметров активности РА- СОЭ (27,3±6,9 мм/час против 37,5±15,2 мм/час; р<0,05) и а2 глобулина (7,7± 13% против 9,6±2,1%; р<0,001).

В то же время, присутствие АОК ассоциировалось с более низким содержанием лейкоцитов: (5,2±1,5*109/л против 7,05±2,6*109/л; у АОК-негативных р<0,05), а также развитием анемии: (содержание эритроцитов составило в среднем 3,76±0,5*1012/л и

4,06±0,5* 1012/л соответственно; р=0,09). Также у данных пациентов имелась тенденция к снижению содержания тромбоцитов: 290,3±80,5*109/л; и 338,1±106,7* 109/л; (р=0,16). Нам не удалось выявить достоверных различий в содержании гемоглобина в группах АОК-позитивных и АОК негативных пациентов (соответственно, 114,4±14,2 г/л и 121,5±16,4 г/л). Тем не менее, обращало на себя внимание, что у всех больных РА, у которых обнаруживались АОК в высоком титре, содержание гемоглобина выходило за пределы нижней границы нормы.

Нами было проведено сравнение спектра аутоантител в группах больных, различавшихся по тактике лечения. Была отмечена тенденция к увеличению продолжительности заболевания в группе больных, резистентных к нескольким базисным препаратам. Этим пациентам достоверно позже, чем чувствительным к терапии больным, назначались базисные препараты. Средняя продолжительность заболевания до начала базисной терапии составила соответственно 2,7±1,0 и 1,2±1,09 лет. Среди резистентных к базисным препаратам больных РА было больше женщин, однако различия не достигали уровня статистической значимости. Более высокая степень ФНС, а также выраженность деструктивных изменений в суставах отражала большую продолжительность неконтролируемого течения РА у таких больных. В группе больных, резистентных к нескольким базисным препаратам, отмечено достоверное снижение качества жизни. Среди таких больных отмечались достоверно более низкие показатели качества жизни по шкалам "болевой синдром" и "ролевое социальное функционирование", чем среди чувствительных к терапии больных. В то же время, различия между группами больных, резистентных к проводимой базисной терапии и не получавших базисной терапии, оказались незначимыми.

Больные, устойчивые к традиционной базисной терапии, достоверно чаще оказывались позитивными по АКА (р<0,01) и АНФ (р<0,05). Различия в частоте обнаружения диагностических титров РФ не достигли степени статистически значимых, возможно из-за меньшей численности анализируемой группы. Повышенное содержание ЦИК, по-видимому, отражало различия в интенсивности аутоантителообразования.

Таким образом, группа пациентов, устойчивых к традиционной базисной терапии, характеризовалась формированием иммунного ответа на более широкий спектр аутоантигенов, чем чувствительные к базисной терапии больные. Можно предполагать, что резистентность к базисным препаратам в этом случае объясняется большим размером пула аутореактивных лимфоцитов. В этом случае патогенетически оправданным методом

преодоления резистентности является использование более интенсивных режимов лечения базисными препаратами, или использование их комбинаций.

Больным РА, резистентным к проводимой базисной терапии, была проведена ее интенсификация. В том случае, если исходно пациент не получал базисной терапии метотрексатом, либо доза метотрексата не превышала 7,5 мг в неделю при условии его хорошей переносимости, в качестве базисного препарата использовался метотрексат в дозе 15-17,5 мг в неделю. Терапия прикрытия заключалась в использовании фолиевой кислоты в дозе 5 мг в неделю, принимаемой в дни, свободные от приема метотрексата. Если пациент в прошлом получал без эффекта метотрексат в дозе не менее 10 мг в неделю, либо повышение дозы препарата сопровождалось побочными эффектами, осуществлялся переход к комбинированной базисной терапии. Нами использовались комбинации метотрексата в дозе 10-12,5 мг в неделю с терапевтическими дозами препаратов золота (тауредон), циклоспорином А (сандиммун-неорал), либо сульфасалазином и делагилом. Подобная терапия также сопровождалась введением фолиевой кислоты в дозе 5 мг в неделю. Одновременно больным проводилась актуальная терапия, включавшая НПВП, по клиническим показаниям допускалось внутрисуставное введение препаратов ГКС продленного действия, или системное назначение ГКС в суточной дозе 5-10 мг в пересчете на преднизолон.

Контроль терапии осуществлялся при динамическом наблюдении как в стационарных, так и в амбулаторных условиях с периодичностью 1, 3 и 6 месяцев. Эффективность проводимой терапии оценивалась через 6 месяцев по критериям улучшения РА, предлагаемым Американской коллегией ревматологов. К этому времени удалось обследовать 31 больного. Из них 19 пациентов в прошлом были резистентны к трем и более базисным препаратам, 12 только к одному базисному препарату. Монотерапию высокими дозами метотрексата получали 25 больных, комбинации базисных препаратов - 6 пациентов. Под влиянием проводимой терапии в целом по группе отмечалась достоверная положительная динамика большинства показателей, характеризующих активность РА (табл.2).

Редукция суставного синдрома приводила к улучшению качества жизни больных РА. На фоне активной базисной терапии отмечено статистически значимое улучшение по шкалам "физическое функционирование", "болевой синдром", "общее состояние здоровья", "жизнеспособность", "ролевое социальное функционирование" и "психологическое здоровье".

Таблица2

Динамика клинико-лабораторных показателей у больных РА, получавших базисную терапию высокими дозами метотрексата (М±8Б).

Показатель До лечения (п=25) Через 6 месяцев ■ (п=25)

Утренняя скованность, часы. 33±1,9 1,6±1,4**

Индекс Ritchie, баллы 56,8±28,0 343*21,8***

Количество припухших суставов 12±5 7±6**

Индекс Lee, баллы 12,3±6,4 8,8±7,6**

Индекс HAQ, баллы 1,1±0,6 0,9±0,8

СОЭ, мм/час 43,6±14,0 33,0±17,6*

Примечание: * р<0,05 ** р<0,01 *** р<0,001

При оценке достигнутого улучшения в соответствии с критериями АСЯ состояние 5 пациентов соответствовало двадцатипроцентному улучшению, 5 пациентов -пятидесятипроцентному улучшению, и у 7 больных наблюдалось семидесятипроцентное улучшение. Только у 8 больных, что составило 32%, констатировано отсутствие эффекта терапии.

Несмотря на отчетливую положительную динамику со стороны суставного синдрома и лабораторных показателей активности, достоверного снижения титров изучаемых аутоантител не наблюдалось. Тенденция к снижению титра АОК не достигала степени статистически значимой (р=0,14).

Таким образом, группа больных РА, резистентных к базисным препаратам, характеризовалась более поздним началом базисной терапии, а также более низким-качеством жизни, чем чувствительные к базисной терапии больные.

Иммунологические особенности группы резистентных к нескольким базисным препаратам больных РА, заключаются в достоверно большей частоте встречаемости диагностических титров АКА и АНФ. Содержание этих аутоантител в сыворотке больных РА - достаточно стабильная величина, которая достоверно не изменялась под влиянием интенсификации базисной терапии. Следовательно, определение данных аутоантител может служить ориентиром при отборе группы пациентов, у которых традиционная базисная терапия вероятно окажется недостаточно эффективной.

ВЫВОДЫ

1. Больные РА, позитивные по антикератиновым антителам и антиперинуклеарному фактору, характеризуются достоверно большим числом припухших суставов, уровнем циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови и более значимым нарушением функциональной способности суставов, что свидетельствует о наличии взаимосвязи между продукцией данных аутоантител и клиническими показателями активности заболевания.

2. У больных РА с системными проявлениями заболевания (амиотрофией, похуданием, лимфоаденопатией), с высокой частотой выявляются антитела к гладким мышцам, что подтверждает их участие в патогенезе системных проявлений РА.

3. Антикератиновые антитела и антиперинуклеарный фактор обладают высокой" диагностической специфичностью у больных "ранним" РА, а также у пациентов с серонегативной по ревматоидному фактору формой заболевания.

4. В группе больных РА, резистентных к стандартной базисной терапии, антикератиновые антитела обнаруживаются достоверно чаще, чем у пациентов, достигших ремиссии или улучшения течения заболевания.

5. Лечение больных РА метотрексатом в дозе 15-17,5 мг/неделю позволяет добиться снижения активности заболевания у 68% больных, резистентных к стандартной базисной терапии, и приводит к значимому улучшению качества жизни по шкалам, характеризующим физическое и социальное функционирование пациентов, а также интенсивность болевого синдрома.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выявление антикератиновых антител в титре, превышающем 1:10 и антиперинуклеарного фактора более 1:5 может быть использовано в качестве дополнительного диагностического теста при "раннем" РА. Учитывая тот факт, что 20% больных РА имеют значимые титры только по одному из антифилаггриновых антител, для достижения максимальной диагностической информативности при серонегативном варианте РА целесообразно одновременное определение антикератиновых антител и антиперинуклеарного фактора.

2. Обнаружение антикератиновых антител у больных РА указывает на неблагоприятное течение заболевания с высокой активностью и значительным нарушением функциональной способности суставов, и требует интенсификации проводимой терапии.

3. Больным РА, резистентным к стандартной базисной терапии, показано назначение метотрексата в дозе 15-17,5 мг/нед по 12-часовой схеме в сочетании с фолиевой кислотой в дозе 1 мг/сутки в дни, свободные от приема метотрексата, что позволяет у 68% больных добиться снижения клинико-лабораторной активности РА и улучшения качества жизни.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Маслянский А.Л. Антикератиновые антитела являются маркером агрессивного течения ревматоидного артрита/ А.Л. Маслянский, СВ. Лапин, Е.П. Иливанова,

B.И. Мазуров, А.А. Тотолян // Медицинская иммунология. - 2003. - Том 5, N5-6. -

C.599-608.

2. Маслянский А.Л. Локальная продукция аутоантител при ревматоидном артрите / А.Л. Маслянский, СВ. Лапин, Е.П. Иливанова, А.А. Тотолян, В.И. Мазуров // Научно-практическая ревматология. - 2003. - N2. - С73.

3. Григорьева А.Л. Качество жизни больных ревматоидным артритом / А.Л. Григорьева, А.Л. Маслянский, Е.Г. Зоткин // Научно-практическая ревматология. -2003. - N2. - С.23.

4. Маслянский А.Л. Клиническая значимость оценки некоторых иммунологических маркеров при РА / А.Л. Маслянский, СВ. Лапин // Актуальные вопросы . клинической и экспериментальной медицины. - СПбМАПО 2002. С. 19

5. Маслянский А.Л. Антифилагтриновые антитела и антинейтрофильные цитоплазматические антитела при ревматоидном артрите / А.Л. Маслянский, С В. Лапин, В.И. Мазуров, А.А. Тотолян // Медицинская иммунология. - 2002. - Том 4, N2. - С.205.

6. Мазинг А.В. Выявление антиперинуклеарного фактора при ревматоидном артрите методом непрямой иммунофлюоресценции / А.В. Мазинг, СВ. Лапин, А.Л. Маслянский, В.И. Мазуров, А.А. Тотолян // Медицинская иммунология. - 2002. -Том 4, N2. - С.203.

7. Водяник П.И. Выявление антинейтрофильных цитоплазматических антител при ревматоидном артрите / П.И. Водяник, СВ. Лапин, А.Л. Маслянский, В.И. Мазуров, А.А. Тотолян // Медицинская иммунология. - 2002. - Том 4, N2. - С. 193.

8. Маслянский А.Л. Антифилагтриновые антитела - новый иммунологический маркер ревматоидного артрита / А.Л. Маслянский, СВ. Лапин, Е.П. Иливанова, А.А.Тотолян, В.И. Мазуров // Материалы Второй Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии. - Петрозаводск - 2002. - С71.

9. Павлова Е.В. Выявление антител к ддвуспиральной ДНК при системной красной волчанке методом непрямой иммунофлюоресценции / Е.В. Павлова, СВ. Лапин, А.Л. Маслянский, А.Л. Григорьева, В.И. Мазуров, А.А. Тотолян // Медицинская иммунология. - 2002. - Том 4, N2. - С.209.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ПРИНЯТЫХ В ТЕКСТЕ

АГМА - антигладкомышечные антитела

АКА - антикератиновые антитела

АНФ - антинуклеарный фактор

АОК - антитела к обкладочным клеткам желудка

АПФ - антиперинуклеарный фактор

ГКС - глюкокортикоиды

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

РА - ревматоидный артрит

РФ - ревматоидный фактор

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЛСЯ - Американская Коллегия по Ревматологии

Тип. "Издательский дом СПб МАЛО". Зак. 750. Тираж 100 экз. Подписано в печать 16.02.04г.

IS-40 12

Оглавление диссертации Маслянский, Алексей Леонидович :: 2004 :: Санкт-Петербург

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1 Современные подходы к терапии РА длительно действующими \ \ антиревматическими препаратами (базисная терапия)

1.2 Терапевтическая резистентность к длительно действующим \ 7 антиревматическим препаратам у больных РА

1.2.1 Биологическая природа резистентности к лекарственной терапии ^q больных РА

1.2.2 Прогностические факторы и исходы РА

1.3 Аутоантитела как маркеры иммунопатологического процесса при РА

1.4 Оптимизация базисной терапии РА

1.4.1 Интенсификация иммуносупрессивной терапии резистентных форм РА

ГЛАВА 2. Клиническая характеристика обследованных больных и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных

2.2. Методы исследования 54 2.2.1 .Клинические методы обследования

2.2.2. Инструментальные и лабораторные методы обследования

2.2.3. Методы иммунологического обследования

2.2.4. Методы выявления аутоантител

2.2.5. Статистические методы анализа данных исследования

ГЛАВА 3 Изучение спектра аутоантител у больных РА

3.1 Встречаемость аутоантител (ревматоидного фактора, антикератиновых антител, антиперинуклеарного фактора, антинуклеарного фактора, 55 антигладкомышечных антител, антител к обкладочным клеткам желудка) при различных формах ревматологической патологии

3.2 Чувствительность и специфичность ревматоидного фактора, антикератиновых антител и антиперинуклеарного фактора ^2 в диагностике РА

3.3 Диагностическая значимость ревматоидного фактора, антикератиновых антител и антиперинуклеарного фактора на различных этапах течения 77 РА

ГЛАВА 4. Особенности течения РА в зависимости от наличия gj у больных различного спектра аутоантител

4.1 Особенности формирования и течения суставного синдрома у больных gi РА в зависимости от спектра продуцируемых аутоантител

4.2 Взаимосвязь лабораторных параметров активности РА и профиля 34 аутоантителопродукции

4.3 Аутоантитела как факторы риска неблагоприятного исхода РА

ГЛАВА 5. Ответ на терапию длительно действующими антиревматическими препаратами у больных РА ^ в зависимости от их серологического профиля

5.1 Клинико-иммунологическая характеристика больных РА, 97 резистентных к проводимой базисной терапии

5.2 Влияние терапии высокими дозами метотрексата на клинико-иммунологические параметры и качество жизни Ю6 больных РА

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Маслянский, Алексей Леонидович, автореферат

Актуальность темы.

Ревматоидный артрит (РА) представляет собой хроническое аутоиммунное системное заболевание соединительной ткани, при котором преимущественно поражаются периферические суставы с развитием в них эрозивно-деструктивных изменений [14]. Он является наиболее частой воспалительной патологией суставов, поражая до 1% населения земного шара [19, 82, 83].

Известно, что РА часто ведет к инвалидизации и прогрессирующему снижению функциональной способности суставов [154]. Средняя продолжительность жизни больных РА, не получавших эффективного лечения, значительно меньше средней продолжительности жизни в популяции [184]. По данным проспективного наблюдения, продолжительность жизни при ревматоидном артрите уменьшается на 7 лет у мужчин и на 3 года у женщин [77].

Основным методом лечения РА является использование длительно действующих антиревматических препаратов, или базисная терапия. Она позволяет отсрочить или даже приостановить деструкцию суставов, купировать системные проявления, и, тем самым, улучшить прогноз [72, 96, 102, 106]. Вместе с тем, часть больных РА не отвечает на общепринятые схемы базисной терапии. Данные о частоте встречаемости резистентных форм РА противоречивы, и, по различным оценкам, составляют 10%-70% больных РА [38, 99, 138]. Предполагается участие иммунологических механизмов в патогенезе резистентности РА к базисным препаратам [128]. В то же время, клинические и иммунологические особенности, присущие таким больным, остаются недостаточно охарактеризованными, и требуют изучения. Одним из установленных факторов риска низкой эффективности базисной терапии РА является позднее назначение таким больным базисных препаратов

61]. В связи с этим представляется актуальным поиск дополнительных биологических маркеров, облегчающих раннюю диагностику РА.

Патогенетической основой РА являются нарушения клеточного и гуморального звеньев иммунитета, что проявляется продукцией аутоантител. Определение аутоантител к Fc фрагменту иммуноглобулина G, или ревматоидного фактора, в настоящее время служит наиболее важным иммунологическим тестом, используемым в диагностике РА, и позволяющим в известной степени прогнозировать его течение. Сравнительно недавно было показано, что РА характеризуется присутствием также и некоторых других семейств аутоантител [165]. Среди них особое значение придается антифилаггриновым антителам. В литературе последних лет имеются сообщения о высокой специфичности антифилаггриновых антител для РА. Кроме того, при РА достаточно часто обнаруживаются антинуклеарный фактор, антитела к гладкомышечным клеткам и антитела к обкладочным клеткам желудка. Предполагается их влияние на клинические особенности течения этого заболевания. Однако имеющиеся данные литературы немногочисленны и противоречивы. Высказываются различные мнения относительно возможности предсказать течение РА у конкретного больного на основании клинических и лабораторных данных [187].

В связи с этим представляется целесообразным провести сопоставление спектра аутоантител и клинических особенностей течения РА, а также ответа на проводимую терапию. Возможно, это позволит выделить группы больных с неблагоприятными клинико-иммунологическими формами РА. Раннее выявление таких пациентов позволит сфокусировать именно на них наиболее интенсивные программы терапии. Это откроет возможность индивидуализировать подходы к базисной терапии РА, что в целом повысит ее эффективность и безопасность.

Цель работы.

Целью исследования явилось изучение особенностей клинического течения ревматоидного артрита в зависимости от спектра аутоантител у пациентов, резистентных к стандартной базисной терапии.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

3. Выявить клинико-иммунологические особенности течения РА у пациентов, резистентных к стандартной базисной терапии;

Научная новизна.

Впервые было показано, что у больных РА с высокой клинико-лабораторной активностью, значительной степенью функциональной недостаточности суставов антикератиновые антитела и антиперинуклеарный фактор определяются достоверно чаще, чем у пациентов с благоприятным течением заболевания.

Впервые установлены количественные и качественные отличия в структуре системных проявлений РА у больных, позитивных по антигладкомышечным аутоантител ам. Обнаружена более высокая встречаемость антикератиновых антител и антинуклеарного фактора в группе больных РА, резистентных к стандартной базисной терапии.

Практическая значимость работы.

Установлено, что антифилаггриновые антитела являются чувствительным и специфичным диагностическим маркером РА. Их определение повышает специфичность серологического обследования, позволяет улучшить диагностику ранних форм этого заболевания, расширяет возможности диагностики серонегативного РА.

Присутствие в сыворотке больных РА диагностических титров ревматоидного фактора, антикератиновых антител и антииеринуклеарного фактора сопровождается достоверно более высокими значениями активности заболевания и худшим прогнозом. Это позволяет использовать профиль РА-специфических аутоантител для прогнозирования неблагоприятного течения заболевания.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Антикератиновые антитела и антиперинуклеарный фактор являются высокоинформативными диагностическими маркерами РА, выявляемыми как при серопозитивной, так и при серонегативной по ревматоидному факторуформах заболевания, и характеризующими более агрессивное его течение.

3. Лечение больных РА, резистагшых к традиционной базисной терапии, высокими дозами метотрексата сопровождается снижением клинико-лабораторной активности заболевания и улучшением качества жизни этих пациентов.

Реализация работы.

Использование антифилаггриновых антител в целях дифференциальной диагностики суставного синдрома, а также для прогнозирования течения РА внедрено в практическую деятельность ревматологического отделения Ленинградской областной клинической больницы, а также лаборатории клинической иммунологии СПбГМУ им. академика И.П.Павлова. Положения диссертации внедрены в учебный процесс кафедры терапии № 1 им. Э.Э.Эйхвальда С-Пб МАПО.

Апробация работы.

Основные положения диссертационного исследования были доложены на Первой Региональной Северо-Западной конференции по ревматологии (Санкт-Петербург, 28-30 октября 2001 года), Второй Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии (Петрозаводск, 26-28 сентября 2002 года), Третьей Северо-Западной конференции по ревматологии (Псков, 11-12 сентября 2003 года), на VI Всероссийской научной конференции с международным участием "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге" (Санкт-Петербург, 20-23 мая 2002 года), VII Всероссийском Форуме имени академика В.И. Иоффе с международным участием "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге" (Санкт-Петербург, 23-26 июня 2003 года).

Объем и структура работы.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-иммунологические взаимосвязи у больных ревматоидным артритом, резистентных к проводимой терапии"

ВЫВОДЫ:

1. Больные РА, позитивные по антикератиновым антителам и антиперинуклеарному фактору характеризуются достоверно большим числом припухших суставов, уровнем циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови и более значимым нарушением функциональной способности суставов, что свидетельствует о наличии взаимосвязи между продукцией данных аутоантител и клиническими показателями активности заболевания.

2. У больных РА с системными проявлениями заболевания заболевания (амиотрофией, похуданием, лимфоаденопатией), с высокой частотой выявляются антитела к гладким мышцам, что подтверждает их участие в патогенезе системных проявлений РА.

3. Антикератиновые антитела и антиперинуклеарный фактор обладают высокой диагностической специфичностью у больных "ранним" РА, а также у пациентов с серонегативной по ревматоидному фактору формой заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

3. Больным РА, резистентным к стандартной базисной терапии, показано назначение метотрексата в дозе 15-17,5 мг/нед по 12-часовой схеме, в сочетании с фолиевой кислотой в дозе 1 мг/сутки в дни, свободные от приема метотрексата, что позволяет у 68% больных добиться снижения клинико-лабораторной активности РА и улучшения качества жизни.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Маслянский, Алексей Леонидович

1. Боровиков В.П. STATISTICA -Статистический анализ и обработка данных в среде Windows. / В.П. Боровиков, И.П. Боровиков // М.: "Филин", 1997.- 197 с.J

2. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. / С. Гланц // М.: Практика, 1998.-459 с.

3. Гублер. Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. / Е.В. Гублер // JL, 1978. 296 с.

4. Гублер. Е.В. Информатика в патологии, клинической медицине и педиатрии/ Е.В. Гублер // Л., 1990, 168 с.

5. Иванова М.М. Клинические варианты течения ревматоидного артрита и выбор метода медикаментозной терапии / М.М. Иванова, Д.Е. Коротеева, Т.Ф. Акимова и др. // Клиническая ревматология. -1994. -, N4.-С. 25-29.

6. Кетлинский С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина // Иммунология. 1995. -, N3. - С. 30-44.

7. Колосова И.Р. Фактор множественной лекарственной устойчивости гликопротеин Р при ревматоидном артрите. / И.Р. Колосова // Научно-практическая ревматология. - 2003. -, N1. - С. 19-23.

8. Лабораторные методы исследования в клинике. / Под ред. Меньшикова В.В., Делекторской Л.Н., Золотницкой Р.П. |// М.: Медицина, 1987.-368 с.

9. Клиническая иммунология и аллергология: Учебное пособие / Под ред. А.В. Караулова. // М.: Медицинское информационное агентство 2002.- 651 с.

10. Лапин С.В Антинуклеарные антитела: Лабораторные тесты и диагностическое значение / С.В. Лапин, А.А. Тотолян // Медицинская иммунология. 2001. - Том 3, N1. - С. 35-50.

11. Мазуров В.И. Лечение ревматоидного артрита / В.И. Мазуров, A.M. Лила, М.П. Блохин, и др. // Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 1993. - N5. - С. 26-31.

12. Мазуров В.И. Программа интенсификации терапии больных ревматоидным артритом (РА) / В.И. Мазуров, A.M. Лила, Е.Г. Зоткин и др. // Научно-практическая ревматология. 2001. - N3. - С. 64.

13. Мазуров В.И. Методика исследования суставов у больных с ревматическими заболеваниями. Учебное пособие / В.И. Мазуров, И.А. Онущенко, О.А. Смульская и др.// С-Пб., Б.и., 1999. 40 с.

14. Мазуров В.И. Ревматоидный артрит (клиника, диагностика, лечение) / В.И. Мазуров, A.M. Лила// СПб.: "Мед Масс Медиа" 2000.- 96 с.

15. Мазуров В.И. Современные методы диагностики и лечения ревматических заболеваний / В.И. Мазуров, A.M. Лила // Медицинская иммунология. 2001. - Том 3, N2. - С. 187.

16. Медицинские лабораторные технологии/ под ред. проф. Карпищенко А.И. // СПб.: "Медика" 1999.- 656 с.

17. Насонов Е.Л. Механизмы действия противоревматических препаратов / Е.Л. Насонов // Терапевтический архив. 1996. -, N5. -С. 8-13.

18. В.А. Насонова Патогенетические основы терапии ревматических заболеваний / В.А. Насонова, А. Я. Сигидин // М.: Медицина 1985.287 с.

19. Насонова В.А. Клиническая ревматология: Руководство для врачей / В.А. Насонова, М.Г. Астапенко//М.: Медицина 1989.- 595с.

20. Сигидин А .Я. Базисная терапия ревматоидного артрита /А.Я. Сигидин // Терапевт, арх. 1988. - Том 62, N5. - С. 148-154.

21. Сигидин А.Я. Ревматоидный артрит / А.Я. Сигидин, Г.В. Лукина// М., 2001.-328 с.

22. Сигидин А.Я. Новые подходы к базисной терапии ревматоидного артрита / А.Я. Сигидин, В. Муравьев, Г.Н. Жуковская, и др. // Терапевт, арх. 1990. - Том 62, N5. - С. 8-12.

23. Соловьев С.К. Интенсивная терапия ревматических заболеваний / С.К. Соловьев, М.М. Иванова, Е.Л. Насонов// М.: "МИК", 2001.- 40 с.

24. Фрейдлин И.С. Иммунные комплексы и цитокины / И.С. Фрейдлин, С.А. Кузнецова // Медицинская Иммунология. 1999. - Том 1, N1-2. - С. 27-36.

25. Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы / И.С. Фрейдлин, А.А. Тотолян//СПб.: "Наука", 2001.- 390 с.

26. Aho К. Serum immunoglobulins and the risk of rheumatoid arthritis / K. Aho, M. Heliovaara, P. Knekt, et al. // Ann Rheum Dis. 1997. - Vol.56, N6. -P.351-356.

27. Aho K. Antifilaggrin antibodies in recent-onset arthritis / K. Aho, T. Palosuo, M. Lukka, et al. // Scand J Rheumatol. 1999. - Vol.28, N2. -P.113-116.

28. Aho K. Marker antibodies of rheumatoid arthritis: diagnostic and pathogenetic implications / K. Aho, T. Palusuo, P. Kurki // Semin Arthritis Rheum. 1994. - Vol.23, N6. - P.379-387.

29. Aho K. Antikeratin antibody and antiperinuclear factor as markers for subclinical rheumatoid disease process / K. Aho, R. von Essen, P. Kurki, et al. //J Rheumatol. 1993. - Vol.20, N8. - P. 1278-1281.

30. Albers J.M. Treatment strategy, disease activity, and outcome in four cohorts of patients with early rheumatoid arthritis / J.M. Albers, L. Paimela, P. Kurki, et al. // Ann Rheum Dis. 2001. - Vol.60, N5. -P.453-458.

31. Alnigenis M.N. Amtiperinuclear factor and antikeratin antibody: diagnostic use in a clinical laboratory setting / M.N. Alnigenis, S. Warikoo, P. Barland // J Rheumatol. 2000. - Vol.27, N8. - P.2056-2057.

32. Andersen I. Smooth-muscle antibodies in rheumatoid arthritis / I. Andersen, P. Andersen, I I. Graudal // Acta Pathol Microbiol Scand С. -1980. Vol.88, N3. - P.131-135.

33. Anderson J.J. Factors predicting response to treatment in rheumatoid arthritis: the importance of disease duration / J.J. Anderson, G. Wells, A.C. Verhoeven, et al. // Arthritis Rheum. 2000. - Vol.43, N1. - P.22-29.

34. Annibale B. Two-thirds of atrophic body gastritis patients have evidence of Helicobacter pylori infection / B. Annibale, R. Negrini, P. Caruana, et al. // Helicobacter. 2001. - Vol.6, N3. - P.225-233.

35. Asaga H. Selective deimination of vimentin in calcium ionophore-induced apoptosis of mouse peritoneal macrophages / H. Asaga, M. Yamada, T. Senshu // Biochem Biophys Res Commun. 1998. -Vol.243, N3.-P.641-646.

36. Baltus J.A. The occurrence of malignancies in patients with rheumatoid arthritis treated with cyclophosphamide: a controlled retrospective follow-up / J.A. Baltus, J.W. Boersma, A.P. Hartman, et al. // Ann Rheum Dis. 1983. - Vol.42, N4. - P.368-373.

37. Bathon J.M. A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis / J.M. Bathon, R.W. Martin, R.M. Fleischmann, et al. // N Engl J Med. 2000. - Vol.343, N22. - P. 15861593.

38. Bensen W.G. Therapy of rheumatoid arthritis: A clinican's perspective / W.G. Bensen, W. Bensen // Triangl. 1989. - Vol.27, N1/2. - P.35-42.

39. Berthelot J.M. Antiperinuclear factors are present in polyarthritis before ACR criteria for rheumatoid arthritis are fulfilled / J.M. Berthelot, Y.

40. Maugars, A. Castagne, et al. // Ann Rheum Dis. 1997. - Vol.56, N2. -P.123-125.

41. Betterle C. Incidence and significance of organ-specific autoimmune disorders (clinical, latent or only autoantibodies) in patients with vitiligo / C. Betterle, A. Caretto, A. De Zio, et al. // Dermatologica. 1985. -Vol.171, N6. -P.419-423.

42. Biasi D. Unsuccessful treatment with fludarabine in four cases of refractory rheumatoid arthritis / D. Biasi, P. Caramaschi, A. Carletto, et al. // Clin Rheumatol. 2000. - Vol.19, N6. - P.442-444.

43. Bizzaro N. Diagnostic accuracy of the anti-citrulline antibody assay for rheumatoid arthritis / N. Bizzaro, G. Mazzanti, E. Tonutti, et al. // Clin Chem. 2001. - Vol.47, N6. - P.1089-1093.

44. Blass S. The immunologic homunculus in rheumatoid arthritis / S. Blass, J.M. Engel, G.R. Burmester // Arthritis Rheum. 1999. - Vol.42, N12. -P.2499-2506.

45. Calzavara-Pinton P.G. Antiperinuclear factor in psoriatic arthropathy / P.G. Calzavara-Pinton, F. Franceschini, C. Manera, et al. // J Am Acad Dermatol. 1999. - Vol.40, N6 Pt 1. - P.910-913.

46. Cash J.M. Second-line drug therapy for rheumatoid arthritis / J.M. Cash, J.H. Klippel // N Engl J Med. 1994. - Vol.330, N19. - P. 1368-1375.

47. Cash J.M. Refractory rheumatoid arthritis. Therapeutic options / J.M. Cash, R.L. Wilder // Rheum Dis Clin North Am. 1995. - Vol.21, N1. -P.l-18.

48. M. Centanni, М. Marignani, L. Gargano, et al. Atrophic body gastritis in patients with autoimmune thyroid disease: an underdiagnosed association / M. Centanni, M. Marignani, L. Gargano, et al. // Arch Intern Med. -1999. Vol. 159, N15. - P. 1726-1730.

49. Chen Z.S. Analysis of methotrexate and folate transport by multidrug resistance protein 4 (ABCC4): MRP4 is a component of the methotrexate efflux system / Z.S. Chen, K. Lee, S. Walther, et al. // Cancer Res. -2002. Vol.62, N11. - P.3144-3150.

50. Choy E.H. Therapeutic monoclonal antibodies / E.H. Choy, G.S. Panayi, G.H. Kingsley// Br J Rheumatol. 1995. - Vol.34, N8. - P.707-715.

51. Deeley R.G. Function, evolution and structure of multidrug resistance protein (MRP) / R.G. Deeley, S.P. Cole // Semin Cancer Biol. 1997. -Vol.8, N3.-P. 193-204.

52. Desai H.G. New look at chronic gastritis / H.G. Desai, D.N. Amarapurkar // J Clin Gastroenterol. 1992. - Vol.14, N4. - P.278-280.

53. Despres N. The Sa system: a novel antigen-antibody system specific for rheumatoid arthritis / N. Despres, G. Boire, F.J. Lopez-Longo, et al. // J Rheumatol. 1994. - Vol.21, N6. - P. 1027-1033.

54. Edwards J.C. Sustained improvement in rheumatoid arthritis following a protocol designed to deplete В lymphocytes / J.C. Edwards, G. Cambridge // Rheumatology (Oxford). 2001. - Vol.40, N2. - P.205-211.

55. Emery P. Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide / P. Emery, F.C. Breedveld, M. Dougados, et al. // Ann Rheum Dis. 2002. -Vol.61, N4.-P.290-297.

56. Emery P. Treatment of rheumatoid arthritis 2001 / P. Emery, P. Conaghan, M. Quinn // J Rheumatol. 2001. - Vol.28, N6. - P. 12011202.

57. Fehlauer C.S. Methotrexate therapy in rheumatoid arthritis: 2-year retrospective followup study / C.S. Fehlauer, C.W. Carson, G.W. Cannon, et al. // J Rheumatol. 1989. - Vol.16, N3. - P.307-312.

58. Felson D.T. The comparative efficacy and toxicity of second-line drugs in rheumatoid arthritis. Results of two metaanalyses / D.T. Felson, J.J. Anderson, R.F. Meenan // Arthritis Rheum. 1990. - Vol.33, N10. -P.1449-1461.

59. Fojo A.T. Expression of a multidrug-resistance gene in human tumors and tissues / A.T. Fojo, K. Ueda, D.J. Slamon, et al. // Proc Natl Acad Sci USA.- 1987. Vol.84, N1. - P.265-269.

60. Forre O. An open, controlled, randomized comparison of cyclosporine and azathioprine in the treatment of rheumatoid arthritis: a preliminary report / O. Forre, F. Bjerkhoel, C.F. Salvesen, et al. // Arthritis Rheum. -1987.-Vol.30, N1.-P.88-92.

61. Forslin K. Antifilaggrin antibodies in early rheumatoid arthritis may predict radiological progression / K. Forslin, C. Vincent, G. Serre, et al. // Scand J Rheumatol. 2001. - Vol.30, N4. - P.221-224.

62. Friedmann P.S. Alopecia areata and auto-immunity / P.S. Friedmann // Br J Dermatol. 1981. - Vol.105, N2. - P.153-157.

63. Fries J.F. Measurement of patient outcome in arthritis / J.F. Fries, P. Spitz, R.G. Kraines, et al.' // Arthritis Rheum. 1980. - Vol.23, N2. -P. 137-145.

64. Fries J.F. Reduction in long-term disability in patients with rheumatoid arthritis by disease-modifying antirheumatic drug-based treatment strategies / J.F. Fries, C.A. Williams, D. Morfeld, et al. // Arthritis Rheum. 1996. - Vol.39, N4. - P.616-622.

65. Gaffney K. Azathioprine and cyclophosphamide in the treatment of rheumatoid arthritis / K. Gaffney, D.G. Scott // Br J Rheumatol. 1998. -Vol.37, N8. - P.824-836.

66. Genevay S. An eight year prospective study of outcome prediction by antiperinuclear factor and antikeratin antibodies at onset of rheumatoid arthritis / S. Genevay, G. Hayem, P. Verpillat, et al. // Ann Rheum Dis. -2002. Vol.61, N8. - P.734-736.

67. Goldbach-Mansky R. Rheumatoid arthritis associated autoantibodies in patients with synovitis of recent onset / R. Goldbach-Mansky, J. Lee, A. McCoy, et al. // Arthritis Res. 2000. - Vol.2, N3. - P.236-243.

68. Gordon P. A 10 year prospective followup of patients with rheumatoid arthritis 1986-96 / P. Gordon, J. West, H. Jones, et al. // J Rheumatol. -2001. Vol.28, N11.- P.2409-2415.

69. Gremillion R.B. Rheumatoid arthritis. Designing and implementing a treatment plan / R.B. Gremillion, R.F. van Vollenhoven // Postgrad Med. 1998. - Vol. 103, N2. - P.l03-106, 110, 116-108 passim.

70. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis: 2002 Update / // Arthritis Rheum. 2002. - Vol.46, N2. - P.328-346.

71. Hassfeld W. Autoantibody to the nuclear antigen RA33: a marker for early rheumatoid arthritis / W. Hassfeld, G. Steiner, W. Graninger, et al. // Br J Rheumatol. 1993. - Vol.32, N3. - P. 199-203.

72. Hassfeld W. Demonstration of a new antinuclear antibody (anti-RA33) that is highly specific for rheumatoid arthritis / W. Hassfeld, G. Steiner, K. Hartmuth, et al. // Arthritis Rheum. 1989. - Vol.32, N12. - P. 15151520.

73. Hayem G. Anti-Sa antibody is an accurate diagnostic and prognostic marker in adult rheumatoid arthritis / G. Hayem, P. Chazerain, B. Combe, et al. // J Rheumatol. 1999. - Vol.26, N1. - P.7-13.

74. Hochberg M.C. Adult and juvenile rheumatoid arthritis: current epidemiologic concepts / M.C. Hochberg // Epidemiol Rev. 1981. -Vol.3. - P.27-44.

75. Hochberg M.C. Changes in the incidence and prevalence of rheumatoid arthritis in England and Wales, 1970-1982 / M.C. Hochberg // Semin Arthritis Rheum. 1990. - Vol.19, N5. - P.294-302.

76. Hoet R.M. Antiperinuclear factor, a marker autoantibody for rheumatoid arthritis: colocalisation of the perinuclear factor and profilaggrin / R.M. Hoet, A.M. Boerbooms, M. Arends, et al. // Ann Rheum Dis. 1991. -Vol.50, N9. - P.611-618.

77. Houssien D.A. Clinical significance of IgA rheumatoid factor subclasses in rheumatoid arthritis / D.A. Houssien, T. Jonsson, E. Davies, et al. // J Rheumatol. 1997. - Vol.24, N11. - P.2119-2122.

78. Houssien D.A. Rheumatoid factor isotypes, disease activity and the outcome of rheumatoid arthritis: comparative effects of different antigens / D.A. Houssien, T. Jonsson, E. Davies, et al. // Scand J Rheumatol. 1998. - Vol.27, N1. - P.46-53.

79. Hueber W. Sensitivity and specificity of anti-Sa autoantibodies for rheumatoid arthritis / W. Hueber, W. Hassfeld, J.S. Smolen, et al. // Rheumatology (Oxford). 1999. - Vol.38, N2. - P. 155-159.

80. Job-Deslandre С. Chronic hepatitis during rheumatoid arthritis / C. Job-Deslandre, J.L. Feldmann, Y. Djian, et al. // Clin Exp Rheumatol. 1991. -Vol.9, N5. - P.507-510.

81. Jorgensen C. Expression of a multidrug resistance gene in human rheumatoid synovium / C. Jorgensen, R. Sun, J.F. Rossi, et al. // Rheumatol Int. 1995. - Vol.15, N2. - P.83-86.

82. Juby A. Antinuclear and antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) in the sera of patients with Felty's syndrome / A. Juby, C. Johnston, P. Davis, et al. // Br J Rheumatol. 1992. - Vol.31, N3. - P.l85-188.

83. Kerstens P.J. Long-term methotrexate in refractory rheumatoid arthritis; concurrent use of prednisone possibly improves drug-survival / P.J. Kerstens, A.M. Boerbooms, E.P. Brummelkamp, et al. // Clin Rheumatol. 1994. - Vol.13, N2. - P.317-318.

84. Kim J.M. When does rheumatoid arthritis begin and why do we need to know? / J.M. Kim, M.H. Weisman // Arthritis Rheum. 2000. - Vol.43, N3. - P.473-484.

85. Koopman W.J. Arthritis and allied conditions : a textbook of rheumatology / W.J. Koopman // 13th / ed. Baltimore. - Williams & Wilkins 1997.- 1515 p.

86. Krause D. Response to methotrexate treatment is associated with reduced mortality in patients with severe rheumatoid arthritis / D. Krause, B. Schleusser, G. Herborn, et al. // Arthritis Rheum. 2000. - Vol.43, N1. -P.l 4-21.

87. Kremer J.M. Methotrexate for rheumatoid arthritis. Suggested guidelines for monitoring liver toxicity. American College of Rheumatology / J.M. Kremer, G.S. Alarcon, R.W. Lightfoot, Jr., et al. // Arthritis Rheum. -1994. Vol.37, N3. - P.316-328.

88. Kroot E.J. The prognostic value of anti-cyclic citrullinated peptide antibody in patients with recent-onset rheumatoid arthritis / E.J. Kroot, B.A. de Jong, M.A. van Leeuwen, et al. // Arthritis Rheum. 2000. -Vol.43, N8.-P.1831-1835. f

89. Kroot E.J. Management of therapy-resistant rheumatoid arthritis / E.J. Kroot, L.B. van de Putte, P.L. van Riel // Baillieres Best Pract Res Clin Rheumatol. 1999. - Vol.13, N4. - P.737-752.

90. Lard L.R. Early and aggressive treatment of rheumatoid arthritis patients affects the association of HLA class II antigens with progression of joint damage / L.R. Lard, M. Boers, A. Verhoeven, et al. // Arthritis Rheum. -2002. Vol.46, N4. - P.899-905.

91. Larsen A. Slowing of disease progression in rheumatoid arthritis patients during long-term treatment with leflunomide or sulfasalazine / A. Larsen, Т.К. Kvien, M. Schattenkirchner, et al. // Scand J Rheumatol. 2001. -Vol.30, N3. - P.135-142.

92. Laycock C.A. A western blot approach to detection of human plasma protein conjugates derived from D-penicillamine / C.A. Laycock, M.J. Phelan, R.C. Bucknall, et al. // Ann Rheum Dis. 1994. - Vol.53, N4. -P.256-260.

93. Lcandro M.J. Clinical outcome in 22 patients with rheumatoid arthritis treated with В lymphocyte depletion / M.J. Leandro, J.C. Edwards, G. Cambridge // Ann Rheum Dis. 2002. - Vol.61, N10. - P.883-888.

94. Lee P. Evaluation of a functional index in rheumatoid arthritis / P. Lee, M.K. Jasani, W.C. Dick, et al. // Scand J Rheumatol. 1973. - Vol.2, N2. - P.71-77.

95. Lehtinen K. Intramuscular gold therapy is associated with long survival in patients with rheumatoid arthritis / K. Lehtinen, H. Isomaki // J Rheumatol. 1991. - Vol.18, N4. - P.524-529.

96. Matteson E.L. Induction therapy with an intravenous loading dose of azathioprine for treatment of refractory, active rheumatoid arthritis / E.L. Matteson, C.H. Orces, J. Duffy, et al. // Arthritis Rheum. 1999. -Vol.42, N1.-P. 186-187.

97. Meenan R.F. Outcome assessment in clinical trials. Evidence for the sensitivity of a health status measure / R.F. Meenan, J.J. Anderson, L.E. Kazis, et al. // Arthritis Rheum. 1984. - Vol.27, N12. - P. 1344-1352.

98. Mellbye O.J. Oligoclonal immunoglobulins and smooth muscle antibodies in arthritic joints / O.J. Mellbye, O. Fyrand, H.K. Brath, et al. // Clin Exp Immunol. 1980. - Vol.40, N1. - P.103-110.

99. Menard H.A. Insights into rheumatoid arthritis derived from the Sa immune system / H.A. Menard, E. Lapointe, M.D. Rochdi, et al. // Arthritis Res. 2000. - Vol.2, N6. - P.429-432.

100. Meyer O. Autoantibodies predicting the outcome of rheumatoid arthritis: evaluation in two subsets of patients according to severity ofradiographic damage / О. Meyer, В. Combe, A. Elias, et al. // Ann Rheum Dis. 1997. - Vol.56, N11. - P.682-685.

101. Meyer O. Anticitrullinated protein/peptide antibody assays in early rheumatoid arthritis for predicting five year radiographic damage / O. Meyer, C. Labarre, M. Dougados, et al. // Ann Rheum Dis. 2003. -Vol.62, N2. - P.120-126.

102. Moore S. Associations of IgA and IgA-rheumatoid factor with disease features in patients with rheumatoid arthritis / S. Moore, K. Ruska, L. Peters, et al. // Immunol Invest. 1994. - Vol.23, N6-7. - P.355-365.

103. Morgan C. Contribution of patient related differences to multidrug resistance in rheumatoid arthritis / C. Morgan, M. Lunt, H. Brightwell, et al. // Ann Rheum Dis. 2003. - Vol.62, N1. - P. 15-19.

104. Mustila A. Perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibody in rheumatoid arthritis: a marker of severe disease with associated nephropathy / A. Mustila, M. Korpela, J. Mustonen, et al. // Arthritis Rheum. 1997. - Vol.40, N4. - P.710-717.

105. Mustila A. Antineutrophil cytoplasmic antibodies in patients with early rheumatoid arthritis: an early marker of progressive erosive disease / A. Mustila, L. Paimela, M. Leirisalo-Repo, et al. // Arthritis Rheum. 2000. -Vol.43, N6.-P.1371-1377.

106. Nienhuis R.L.F. A new serum factor in patients with rheumatoid arthritis. The antiperinuclear factor / R.L.F. Nienhuis, E.A. Mandena // Ann Rheum Dis. 1964. - Vol.23, N3. - P.302-305.

107. O'Dell J.R. Methotrexate use in rheumatoid arthritis / J.R. O'Dell // Rheum Dis Clin North Am. 1997. - Vol.23, N4. - P.779-796.

108. O'Dell J.R. Treatment of early rheumatoid arthritis with minocycline or placebo: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial / J.R. O'Dell, C.E. Haire, W. Palmer, et al. // Arthritis Rheum. 1997. -Vol.40, N5. - P.842-848.

109. O'Dell J.R. HLA-DRB1 typing in rheumatoid arthritis: predicting response to specific treatments / J.R. O'Dell, B.S. Nepom, C. Haire, et al. //Ann Rheum Dis. 1998. - Vol.57, N4. - P.209-213.

110. O'Dell J.R. Treatment of early seropositive rheumatoid arthritis with minocycline: four-year followup of a double-blind, placebo-controlled trial / J.R. O'Dell, G. Paulsen, C.E. Haire, et al. // Arthritis Rheum. -1999. Vol.42, N8. - P.1691-1695.

111. Paimela L. Antikeratin antibodies: diagnostic and prognostic markers for early rheumatoid arthritis / L. Paimela, M. Gripenberg, P. Kurki, et al. // Ann Rheum Dis. 1992. - Vol.51, N6. - P.743-746.

112. Paimela L. Association of autoantibodies to filaggrin with an active disease in early rheumatoid arthritis / L. Paimela, T. Palosuo, K. Aho, et al. // Ann Rheum Dis. 2001. - Vol.60, N1. - P.32-35.

113. Pincus T. Prediction of long-term mortality in patients with rheumatoid arthritis according to simple questionnaire and joint count measures / T. Pincus, R.H. Brooks, L.F. Callahan //Ann Intern Med. 1994. - Vol.120, N1. - P.26-34.

114. Pincus T. Severe functional declines, work disability, and increased mortality in seventy-five rheumatoid arthritis patients studied over nineyears / Т. Pineus, L.F. Callahan, W.G. Sale, et al. // Arthritis Rheum. -1984. Vol.27, N8. - P.864-872.

115. Pineus T. Longterm drug therapy for rheumatoid arthritis in seven rheumatology private practices: I. Nonsteroidal antiinflammatory drugs / T. Pineus, S.B. Marcum, L.F. Callahan, et al. // J Rheumatol. 1992. -Vol.19, N12.-P.1874-1884.

116. Pineus T. Combination therapy with multiple disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis: a preventive strategy / T. Pineus, J.R. O'Dell, J.M. Kremer // Ann Intern Med. 1999. - Vol.131, N10.-P.768-774.

117. Plant M.J. Patterns of radiological progression in early rheumatoid arthritis: results of an 8 year prospective study / MJ. Plant, P.W. Jones, J. Saklatvala, et al. // J Rheumatol. 1998. - Vol.25, N3. - P.417-426.

118. Porter D.R. Outcome of second line therapy in rheumatoid arthritis / D.R. Porter, I. Mclnnes, J. Hunter, et al. // Ann Rheum Dis. 1994. -Vol.53, N12.-P.812-815.

119. Pullar T. Sulphasalazine in rheumatoid arthritis: a double blind comparison of sulphasalazine with placebo and sodium aurothiomalate / T. Pullar, J.A. Hunter, H.A. Capell // Br Med J (Clin Res Ed). 1983. -Vol.287, N6399. - P. 1102-1104.

120. Quinn M.A. The therapeutic approach of early intervention for rheumatoid arthritis: what is the evidence? / M.A. Quinn, P.G. Conaghan, P. Emery // Rheumatology (Oxford). 2001. - Vol.40, N11.-P.1211-1220.

121. Radia M. Comparison of three pulse methylprednisolone regimens in the treatment of rheumatoid arthritis / M. Radia, D.E. Furst // J Rheumatol. -1988. Vol.15, N2. - P.242-246.

122. Reparon-Schuijt C.C. Secretion of anti-citrulline-containing peptide antibody by В lymphocytes in rheumatoid arthritis / C.C. Reparon-Schuijt, W.J. van Esch, C. van Kooten, et al. // Arthritis Rheum. 2001. -Vol.44, N1.-P.41-47.

123. Richard S. Hepatic fibrosis in rheumatoid arthritis patients treated with methotrexate: application of a new semi-quantitative scoring system / S. Richard, S. Guerret, F. Gerard, et al. // Rheumatology (Oxford). 2000. -Vol.39, N1. -P.50-54.

124. Ritchie D.M. Clinical studies with an articular index for the assessment of joint tenderness in patients with rheumatoid arthritis / D.M. Ritchie, J.A. Boyle, J.M. Mclnnes, et al. // Q J Med. 1968. - Vol.37, N147. -P.393-406.

125. Schiff M.H. Leflunomide versus methotrexate: a comparison of the European and American experience / M.H. Schiff // Scand J Rheumatol Suppl. 1999. - Vol.112. - P.31-35.

126. Sharp J.T. Observations on the Clinical, Chemical, and Serological Manifestations of Rheumatoid Arthritis, Based on the Course of 154 Cases / J.T. Sharp, E. Calkins, A.S. Cohen, et al. // Medicine (Baltimore). 1964. - Vol.43. - P.41-58.

127. Sherrer Y.S. The development of disability in rheumatoid arthritis / Y.S. Sherrer, D.A. Bloch, D.M. Mitchell, et al. // Arthritis Rheum. 1986. -Vol.29, N4. - P.494-500.

128. Shiroky J.B. High dose intravenous methotrexate for refractory rheumatoid arthritis / J.B. Shiroky, C. Neville, J.D. Skelton // J Rheumatol. 1992. - Vol.19, N2. - P.247-251.

129. Smollen I.S. Efficacy and safety of the new DMARD leflunonide: comparison to placebo and sulfasalazine in active rheumatoid arthritis / I.S. Smollen // Scand. J.Rheumatology. 1999. - Vol.28/112 Suppl. -P.15-21.

130. Sonneveld P. Multidrug resistance in haematological malignancies / P. Sonneveld // J Intern Med. 2000. - Vol.247, N5. - P.521-534.

131. Spencer-Green G. Etanercept (Enbrel): update on therapeutic use / G. Spencer-Green // Ann Rheum Dis. 2000. - Vol.59 Suppl 1. - P.i46-49.

132. Strassburg C.P. Autoantibodies and autoantigens in autoimmune hepatitis / C.P. Strassburg, M.P. Manns // Semin Liver Dis. 2002. -Vol.22, N4.-P.339-352.

133. Sutton B. The structure and origin of rheumatoid factors / B. Sutton, A. Corper, V. Bonagura, et al. // Immunol Today. 2000. - Vol.21, N4. -P.177-183.

134. Tanaka Y. Clinical implication of cyclosporin for rheumatoid arthritis / Y. Tanaka, S. Tsujimura // Nippon Rinsho. 2002. - Vol.60, N12. -P.2345-2350.

135. Vandvik B. Local synovial synthesis of oligoclonal measles virus antibodies and of smooth muscle antibodies in a case of atypical rheumatoid arthritis / B. Vandvik, O.J. Mellbye, E. Norrby // Ann Rheum Dis. 1977. - Vol.36, N4. - P.302-310.

136. Vincent C. Immunoblotting detection of autoantibodies to human epidermis filaggrin: a new diagnostic test for rheumatoid arthritis / C. Vincent, M. Simon, M. Sebbag, et al. // J Rheumatol. 1998. - Vol.25, N5. - P.838-846.

137. Volk E.L. Overexpression of wild-type breast cancer resistance protein mediates methotrexate resistance / E.L. Volk, K.M. Farley, Y. Wu, et al. // Cancer Res. 2002. - Vol.62, N17. - P.5035-5040.

138. Walker D.J. Occurrence of autoimmune diseases and autoantibodies in multicase rheumatoid arthritis families / D.J. Walker, M. Griffiths, I.D. Griffiths // Ann Rheum Dis. 1986. - Vol.45, N4. - P.323-326.

139. Weaver A. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared to placebo or methotrexate / A. Weaver, J. Caldwell, N. Olsen, et al. //Arthritis Rheum. 1998. - Vol.4l(Suppl). - P. 131.

140. Willkens R.F. Combination treatment of rheumatoid arthritis using azathioprine and methotrexate: a 48 week controlled clinical trial / R.F. Willkens, D. Stablein //J Rheumatol Suppl. 1996. - Vol.44. - P.64-68.

141. Wolfe F. Termination of slow acting antirheumatic therapy in rheumatoid arthritis: a 14-year prospective evaluation of 1017 consecutive starts / F. Wolfe, D.J. Hawley, M.A. Cathey // J Rheumatol. 1990. - Vol.l7, N8. - P.994-1002.

142. Wolfe F. The mortality of rheumatoid arthritis / F. Wolfe, D.M. Mitchell, J.T. Sibley, et al. //Arthritis Rheum. 1994. - Vol.37, N4. - P.481-494.

143. Wolfe F. Radiographic outcome of recent-onset rheumatoid arthritis: a 19-year study of radiographic progression / F. Wolfe, J.T. Sharp // Arthritis Rheum. 1998. - Vol.41, N9. - P.1571-1582.

144. Wollheim F.A. Predictors of joint damage in rheumatoid arthritis / F.A. Wollheim // Apmis. 1996. - Vol. 104, N2. - P.81 -93.

145. Youinou P. The antiperinuclear factor. I. Clinical and serologic associations / P. Youinou, P. Le Goff, A. Dumay, et al. // Clin Exp Rheumatol. 1990. - Vol.8, N3. - P.259-264.

146. Young B.J. Anti-keratin antibodies in rheumatoid arthritis / B.J. Young, R.K. Mallya, R.D. Leslie, et al. // Br Med J. 1979. - Vol.2, N6182. -P.97-99.

147. Yudoh K. Increased expression of multidrug resistance of P-glycoprotein on Thl cells correlates with drug resistance in rheumatoid arthritis / K. Yudoh, H. Matsuno, F. Nakazawa, et al. // Arthritis Rheum. 1999. -Vol.42, N9. - P.2014-2015.

148. Zeng H. Transport of methotrexate (MTX) and folates by multidrug resistance protein (MRP) 3 and MRP1: effect of polyglutamylation on MTX transport / H. Zeng, Z.S. Chen, M.G. Belinsky, et al. // Cancer Res. 2001. - Vol.61, N19. - P.7225-7232.

149. Zhou Z. Antikeratin antibodies: another specific antibodies in rheumatoid arthritis patients./ Z. Zhou, M. Jiang, H. Wang // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 1995. - Vol.34, N5. - P.330-332.