Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Клинико-иммунологические проявления лихорадочной и стертой форм клещевого энцефалита в различные периоды заболевания

На правах рукописи

Удинцева Ирина Николаевна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ЛИХОРАДОЧНОЙ И СТЁРТОЙ ФОРМ КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА В РАЗЛИЧНЫЕ ПЕРИОДЫ ЗАБОЛЕВАНИЯ

14.01.11 - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Иркутск - 2010

1 4 0НТ 2010

004610458

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (г. Томск)

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

ЖУКОВА Наталья Григорьевна

Научный консультант: доктор медицинских наук

ЛУКАШОВА Лариса Владимировна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

ГОРБАЧЕВА Светлана Михайловна

доктор медицинских наук, профессор СУББОТИН Анатолий Васильевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития РФ».

Защита состоится " " /^¿¿У/^/^О^г в /^^часов на заседании диссертационного совета ДМ 208.034.01 при ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (664079, г. Иркутск, микрорайон Юбилейный, 100).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан

Учёный секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

/Стародубцев А.В./

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Актуальность изучения клещевого энцефалита обусловлена его повсеместным распространением и ежегодным увеличением частоты заболеваемости в среднем на 5% (Онищенко Г.Г., 2001; Злобин В.И., 2007; Леонова Г.Н., 2007; Захарычева Т.А. и соавт., 2010; Погодина В.В., 2010).

Особенно неблагополучная эпидемиологическая обстановка по клещевому энцефалиту сохраняется в Западно-Сибирском регионе, в котором за последние 10 лет заболеваемость возросла в несколько раз и составляет в настоящее время 18,1 на 100 тысяч населения, троекратно превышая среднестатистические показатели в целом по Российской Федерации (Спиридонова Э.А. и соавт., 2003; Ястребов В.К., 2008; Миноранская Н.С. и соавт., 2009; Пиневич О.С., 2009; Аитов К.А. и соавт., 2010). По официальным данным Центра гигиены и эпидемиологии в Томской области, показатель заболеваемости клещевым энцефалитом в 2009 г. составил 15,5 (при среднефедеративном 2,62) на 100 тысяч населения (Полторацкая Т.Н. и соавт., 2009).

Анализ особенностей клинического профиля клещевого энцефалита в Томской области, как и в других регионах, на современном этапе выявил преобладание в структуре заболеваемости лихорадочных форм (до 89%), с устойчивым снижением частоты регистрации менингеальных и очаговых форм (Жукова Н.Г. и соавт., 2002; Полторацкая Т.Н. и соавт., 2009). Кроме того, следует отметить чёткую тенденцию к увеличению случаев длительной персистенции антигена вируса клещевого энцефалита, выраженность клинических проявлений которой варьирует от бессимптомного носительства до манифестации процесса (ВакЬа1оуа У.Ы. й а1., 2000; Иерусалимский А.П., 2001; Ратникова Л.И. и соавт., 2002; Зима А.П., 2008).

Согласно современным представлениям, клинический облик данной нейроинфекции связан со способностью возбудителя длительно сохраняться в активном состоянии даже после адекватного лечения острых форм (Антонов П.В., Цинзерлинг В.А., 2001; Сака Ь. е1 а1., 2004; Аммосов А.Д., ч^ 2006). Известно, что одной из причин персистенции вируса клещевого энцефалита является изменение иммунологической реактивности макроорганизма с развитием цитокинового дисбаланса, что оказывает негативное влияние на течение инфекции, обусловливая её тяжесть и склонность к хронизации, а также резистентность к противовирусным препаратам (Железникова Г.Ф., 2005; Рязанцева Н.В. и соавт., 2006].

Таким образом, полиморфизм клинических проявлений, значимый процент формирования хронического прогредиентного течения инфекционного процесса с инвалидизацией и вероятность летальных исходов (7-18,6%) обусловливают целесообразность совершенствования тактики лечебных мероприятий при клещевом энцефалите (Образцова Р.Г., 2008; Аитов К.А. и соавт., 2010; Волкова Л.И. и соавт., 2010).

Основными проблемами этиотропной терапии в современных условиях, несмотря на определённые достижения в этой области, являются её недостаточная эффективность (не предотвращается риск длительной персистенции вируса клещевого энцефалита, формирования стойких резидуальных явлений, снижающих «качество жизни» реконвалесцентов, и хронического течения заболевания), индивидуальная непереносимость лекарственных средств, вероятность реализации побочных эффектов и высокая стоимость противовирусных препаратов. Кроме того, в настоящее время отсутствует концепция реабилитационной терапии последствий нейроинфекции (Толоконская Н.П. и соавт., 2007; Конькова-Рейдман А.Б., 2009; Черницына Л.О. и соавт., 2010).

В связи с вышеизложенным представляется целесообразным проведение комплексного исследования особенностей клинического и иммунологического профилей клещевого энцефалита в различные периоды заболевания, с разработкой и обоснованием новой терапевтической стратегии.

Цель исследования:

изучить клинические и иммунологические особенности острого клещевого энцефалита (лихорадочная и стёртая формы) и периода последствий заболевания, представить обоснование программ комбинированной противовирусной терапии с использованием панавира в остром периоде и нейромодулирующей терапии фенотропилом на этапе реабилитации.

Задачи исследования:

1. Представить клиническую характеристику лихорадочной и стёртой форм острого клещевого энцефалита и периода последствий заболевания.

2. Исследовать продукцию иммунорегуляторных цитокинов ТЫ-типа (1Ь-2, 1Ь-12, Т№а) и ТЪ2-типа (1Ь-4, 1Ь-10) и презентацию комплементарных им рецепторов на лимфоцитах периферической крови у пациентов с лихорадочной и стёртой формами острого клещевого энцефалита и в периоде последствий заболевания.

3. Изучить напряжённость специфического иммунного ответа у пациентов с лихорадочной и стёртой формами острого клещевого энцефалита и в периоде последствий заболевания.

4. Провести анализ эффективности использования современного противовирусного препарата панавира в комбинированной терапии больных с лихорадочной и стёртой формами острого клещевого энцефалита.

5. Оценить эффективность программы нейромодулирующей терапии фенотропилом в периоде последствий клещевого энцефалита.

Научная новизна. Представлены клинические особенности лихорадочной и стёртой форм острого клещевого энцефалита и периода последствий заболевания в Томской области с анализом структуры неврологических и психовегетативных нарушений.

Получены данные о дисбалансе продукции ключевых иммунорегуляторных цитокинов (1Ь-2, 1Ь-12, ТИБа, 1Ь-4 и 1Ь-10) и презентации комплементарных им рецепторов (1Ь2-К, 1Ь4-Я, ГЬ10-11, 1Ы2-11, ТЫГ-М) на лимфоцитах периферической крови у пациентов с клещевым энцефалитом в различные периоды заболевания. Установлено, что в остром периоде нейроинфекции имеют место преобладание продукции ТЫ-цитокинов и угнетение синтеза ТЬ2 -цитокинов, а в периоде последствий -гиперпродукция ТЬ2-цитокинов и уменьшение уровня ТЫ-цитокинов, со снижением экспрессии цитокиновых рецепторов мононуклеарными лейкоцитами периферической крови вне зависимости от варианта заболевания.

Выявлено, что при лихорадочной форме острого клещевого энцефалита формируется адекватный специфический иммунный ответ, при стёртой форме заболевания имеет место более быстрая сероконверсия ^М—а период последствий нейроинфекции сопровождается сохранением антигенемии вируса в присутствии циркулирующих вирусспецифических антител у большинства пациентов.

В соответствии с принципами доказательной медицины проведён сравнительный анализ эффективности лечения панавиром и циклофероном в остром периоде клещевого энцефалита (в комбинации со специфическим иммуноглобулином); установлена более позитивная клиническая динамика, с формированием полного выздоровления у 83,4% пациентов, при использовании комбинированной фармакотерапии с включением панавира.

Обоснована целесообразность нейромодулирующей терапии фенотропилом в периоде последствий клещевого энцефалита с учётом результатов клинического анализа и нейропсихологического тестирования.

Практическая значимость работы. Результаты диссертационного исследования позволили представить клиническую характеристику лихорадочной и стёртой форм острого клещевого энцефалита в Томской области. Фундаментальные данные, фигурирующие в работе, иллюстрируют значимую патогенетическую роль цитокинового дисбаланса в клиническом профиле различных вариантов нейроинфекции. Внедрение современного противовирусного препарата панавира в практическую медицину позволит оптимизировать лечение пациентов с лихорадочной и стёртой формами острого клещевого энцефалита. Полученные данные о наличии психовегетативных нарушений у больных с последствиями заболевания обосновывают целесообразность нейромодулирующей терапии фенотропилом на этапах реабилитации.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Клиническое течение острого клещевого энцефалита (лихорадочная и стёртая формы) характеризуется наличием общеинфекционного и общемозгового синдромов, признаков поражения вегетативной нервной системы, с отсутствием температурной реакции при стёртой форме заболевания; в периоде последствий нейроинфекции доминируют

психовегетативные нарушения, когнитивные дисфункции и депрессия лёгкой степени.

2. Дисбаланс цитокинового профиля при клещевом энцефалите проявляется преобладанием продукции Thl-цитокинов (IL-2, IL-12 и TNF а) и угнетением синтеза ТЬ2-цитокинов (IL-4 и IL-10) в остром периоде (лихорадочная и стёртая формы), гиперпродукцией цитокинов ТЬ2-типа и уменьшением уровня цитокинов Thl-типа в периоде последствий, со снижением экспрессии цитокиновых рецепторов лимфоцитами периферической крови вне зависимости от варианта заболевания.

3. В остром периоде клещевого энцефалита (лихорадочная и стёртая формы) имеет место адекватный специфический иммунный ответ, а период последствий нейроинфекции сопровождается сохранением антигенемии вируса в присутствии циркулирующих вирусспецифических антител у большинства пациентов.

4. Включение в программу комбинированной терапии лихорадочной и стёртой форм острого клещевого энцефалита современного противовирусного препарата панавира (в комплексе со специфическим иммуноглобулином) обеспечивает более позитивные клинический и иммуномодулирующий эффекты в сравнении с вариантом лечения с использованием циклоферона.

5. Применение нейромодулятора фенотропила в терапии последствий клещевого энцефалита приводит к стойкой клинической компенсации с регрессом когнитивных дисфункций и значимым снижением степени выраженности депрессивного синдрома.

Внедрение результатов исследования. Результаты клинических исследований используются в программах лекционного курса и практических занятий на кафедрах неврологии и нейрохирургии и инфекционных болезней и эпидемиологии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава (Томск). Практические рекомендации внедрены и применяются в МЛПУ МСЧ «Строитель», МУЗ «Лоскутовская ЦРБ», МКЛПУ «Городская больница № 3», ООО «Сибмедцентр» и ООО «Медицинский научно-практический центр» (Томск).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 3 статьи - в рецензируемых научных журналах, включенных ВАК Министерства образования науки России в список изданий, рекомендуемых для опубликования основных научных результатов диссертаций на соискание учёной степени доктора и кандидата наук.

Апробация материалов диссертации. Материалы диссертационной работы представлены на XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008), научно-практической конференции «Актуальные проблемы клещевых нейроинфекций» (Кемерово, 2008), I Всероссийском национальном конгрессе молодых учёных в области медицины и биологии

«Свет знаний во имя здоровья человека» (Москва, 2009), Российской научно-практической конференции, посвященной 85-летию кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии Сибирского государственного медицинского университета (Томск, 2009), Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 70-летию теории академика E.H. Павловского о природной очаговости болезней (Омск, 2009), заседаниях Томского областного общества неврологов (2007-2010), ежегодных городских научно-практических конференциях инфекционистов, неврологов, иммунологов и эпидемиологов по проблемам клещевых инфекций и научных семинарах кафедр нервных болезней и нейрохирургии и инфекционных болезней и эпидемиологии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава (Томск, 2007-2010).

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста и состоит из введения, 7 глав, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 30 таблицами и 12 рисунками. Библиографический список содержит 266 источников, из них 225 отечественных и 41 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материал и методы исследования Характеристика клинического материала

В настоящей работе использованы данные, полученные при обследовании 251 больного (103 мужчин и 148 женщин), наблюдавшихся в городском Центре по профилактике и лечению клещевых инфекций на базе МЛПУ МСЧ «Строитель» в период с 2006 по 2008 гг.

В зависимости от нозологического диагноза (МКБ-10) были выделены следующие группы пациентов:

■ I группа - больные клещевым энцефалитом (острый период инфекционного процесса, лихорадочная и стёртая формы - А 84.0) (п=161);

■ II группа - больные клещевым энцефалитом (последствия инфекционного процесса - В 94.1) (п=90).

В своей работе мы пользовались клинической классификацией клещевого энцефалита в соответствии с приказом МЗ СССР № 141 от 9 апреля 1990 г. в модификации сотрудников кафедр инфекционных болезней и эпидемиологии, неврологии и нейрохирургии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава (Томск) (Жукова Н.Г. и соавт., 2002).

При включении больных учитывали следующие критерии включения/исключения. Критерии включения пациентов в исследование: возраст от 20 до 65 лет, верифицированный диагноз клещевого энцефалита, отсутствие сопутствующего иксодового клещевого боррелиоза, наличие датированного информированного согласия. Критерии исключения пациентов из исследования: несоответствие критериям включения, клинически значимые

фоновые заболевания нервной системы, которые могли бы повлиять на оценку клинических и лабораторных параметров основной патологии, онкологические и гематологические заболевания, декомпенсированный сахарный диабет, психические нарушения, асоциальный статус больных, беременность и период лактации, отсутствие датированного информированного согласия.

Диагноз клещевого энцефалита устанавливали на основании клинико-эпидемиологических данных и верифицировали результатами специфического обследования (наличие антигена вируса и специфических IgM и IgG в твердофазном иммуноферментном анализе крови в динамике с интервалом 10-14 дней и/или рибонуклеиновой кислоты вируса в крови в полимеразной цепной реакции). Диагноз возможного сопутствующего иксодового клещевого боррелиоза исключали отрицательными результатами непрямой реакции иммунофлюоресценции с боррелиозными антигенами, а также полимеразной цепной реакции с идентификацией дезоксирибонуклеиновой кислоты боррелий.

Для суждения о нормальных параметрах изучаемых показателей обследовано 30 практически здоровых доноров крови (контрольная группа), представленных лицами обоего пола в возрасте от 20 до 40 лет, без анамнестических и клинических проявлений клещевого энцефалита, клинически значимых сопутствующих заболеваний и с отрицательными результатами специфических исследований в отношении клещевых инфекций.

Динамическое клиническое наблюдение пациентов проводили в течение 6 (I группа) и 12 (II группа) месяцев.

Характеристика протоколов лечения больных клещевым энцефалитом

Протоколы лечения больных клещевьт энцефалитом (острый период, лихорадочная и стёртая формы)

Комплекс лечебных мероприятий при лихорадочной и стёртой формах клещевого энцефалита включал этиотропные, патогенетические и симптоматические средства в соответствии с медико-экономическими стандартами лечения клещевых инфекций на территории Томской области (Лепехин A.B. и соавт., 2002).

В зависимости от варианта этиотропной терапии пациенты с острым течением клещевого энцефалита (лихорадочная и стёртая формы) были разделены на 2 группы:

■ группа А - больные с терапией иммуноглобулином человека против клещевого энцефалита и панавиром (п=72);

■ группа В - больные с терапией иммуноглобулином человека против клещевого энцефалита и циклофероном (п=89).

Группы А и В были сопоставимы в отношении особенностей нозологического диагноза, что свидетельствовало о возможности проведения корректного планируемого анализа эффективности различных вариантов комплексной терапии.

Схема терапии иммуноглобулином человека против клещевого энцефалита и панавиром:

- иммуноглобулин специфический (титр антител - 1/160) - ежедневная разовая доза 0,1 мл/кг массы тела внутримышечно, в течение 3-5 дней до регресса общеинфекционных симптомов;

- панавир 0,004%-5,0 - внутривенно-капельно через 24 часа, № 2.

Схема терапии иммуноглобулином человека против клещевого энцефалита и циклофероном:

- иммуноглобулин специфический (титр антител - 1/160) - ежедневная разовая доза 0,1 мл/кг массы тела внутримышечно, в течение 3-5 дней до регресса общеинфекционных симптомов;

- циклоферон 12,5%-1,0 - 1 раз в сутки по базовой схеме внутримышечно (на 1,2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 и 18 сутки).

Эффективность противовирусной терапии оценивали в рамках проспективного, рандомизированного, сравнительного исследования.

Все больные предоставляли письменное добровольное информированное согласие в данном исследовании.

Протоколы лечения больных с последствиями клещевого энцефалита В зависимости от варианта реабилитационной терапии фенотропилом пациенты с последствиями клещевого энцефалита были разделены на 3 группы:

■ группа А - больные с терапией фенотропилом в суточной дозе 200 мг (п=30);

■ группа В - больные с терапией фенотропилом в суточной дозе 100 мг (п=30);

■ группа С - больные группы сравнения с терапией плацебо (п=30). Фенотропил назначали в суточной дозе 200 мг (группа А) или 100 мг

(группа В) в 1 прием (в 900, после завтрака), в течение 90 дней.

Пациенты получали препарат в рамках проспективного, рандомизированного, двойного слепого, сравнительного (плацебо-контролируемого) исследования. Состав плацебо - микрокристаллическая целлюлоза.

Все больные предоставляли письменное добровольное информированное согласие в данном исследовании.

Методы исследования

Всем пациентам проводили комплексное обследование с использованием стандартных методов лабораторной диагностики (Меньшиков Л.Н. и соавт., 1987; Белова А.Н., 2004; Прянишникова Г.А. и соавт., 2008).

Для количественной оценки боли применяли визуально аналоговую шкалу: 0-1 баллов - отсутствие боли; 2-3 балла - слабая боль; 4-6 баллов -умеренная боль; 7-8 баллов - сильная боль; 9-10 баллов - невыносимая боль.

Клинический анализ общемозговых симптомов осуществляли по 4-х бальной шкале (интенсивность головной боли, степень головокружения, выраженность тошноты и рвоты): 0 - нет; 1 - слабо

выраженная (не мешает повседневной деятельности); 2 - умеренно выраженная (мешает, но не препятствует выполнению обычных дел); 3 - сильная (пациент не может продолжать обычную деятельность).

Для верификации наличия когнитивных расстройств и их количественного анализа у пациентов с последствиями клещевого энцефалита использовали скрининговую краткую шкалу оценки психического статуса (Mini Mental State Examination, MMSE). Выраженность депрессии определяли по шкале Гамильтона (HDRS) с анализом суммарного балла тревоги.

Для верификации диагноза клещевого энцефалита применяли следующие тесты: иммуноферментный анализ крови с определением антигена вируса клещевого энцефалита (тест-система производства медицинского диагностического центра филиала ФГУП НПО «Микроген» МЗ РФ в г. Томске «НПО Вирион») и специфических IgM и IgG (тест-системы производства ЗАО «Вектор-Бест», пгт. Кольцово, Новосибирская область), метод полимеразной цепной реакции с определением рибонуклеиновой кислоты вируса клещевого энцефалита в крови (с использованием тест-системы производства медицинского диагностического центра филиала ФГУП НПО «Микроген» МЗ РФ в г. Томске «НПО Вирион»),

Для исследования цитокинового профиля использовали гепаринизированную венозную кровь (25 Ед/мл). Лимфоциты периферической крови выделяли методом градиентного центрифугирования венозной крови, в градиенте плотности Ficoll-Paque («Pharmacia», Швеция) при 1500 оборотов/мин. в течение 20 минут (Гольдберг Е.Д. и соавт., 1992). Для получения супернатантов выделенные мононуклеары ресуспендировали в полной питательной среде и стандартизировали количество клеток в суспензии до 2х10б/мл (Хаитов P.M., Земсков В.М., 1995). Концентрацию цитокинов (IL-2, IL-4, IL-10, IL-12 и TNFa) в супернатантах оценивали с помощью твердофазного иммуноферментного анализа согласно протоколу фирмы-производителя тест-систем (ТОО «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург), «Biosource» (Бельгия)). Уровень экспрессии цитокиновых рецепторов (IL2-R, IL4-R, IL10-R, IL12-R, TNF-RI) на лимфоцитах оценивали методом проточной лазерной цитометрии с использованием фикоэритрин-меченных моноклональных антител на проточном цитометре Epics XL.

При оценке полученных данных применяли методы статистического описания и проверки гипотез (Гмурман В.Е., 2000; Боровиков В.П., 2001; Гельман В.Я., 2001; Зайцев В.М. и соавт., 2003). Для проверки нормальности распределения показателей использовали критерий Колмогорова-Смирнова. Оценку различий между выборками проводили с использованием t-критерия Стьюдента (при нормальном распределении переменных), U-критериев Вилкоксона и Манна-Уитни (в случае отсутствия согласия данных с нормальным распределением). Для определения взаимосвязи между отдельными количественными показателями использовали однофакторный дисперсионный анализ с методом линейных контрастов по Шеффе и LSD

тестом; результаты представлены как среднее арифметическое (X) и величина стандартного отклонения (SD). Для выявления статистической зависимости между 2 категоризированными переменными применяли двумерный анализ -таблицы сопряженности и тест х2 (критерий значимости - >3,80). Во всех процедурах статистического анализа уровень значимости р принимался равным 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

На первом этапе работы проведено комплексное обследование больных клещевым энцефалитом в остром периоде (лихорадочная и стёртая формы) и периоде последствий заболевания.

Характеристика больных с лихорадочной и стёртой формами острого клещевого энцефалита

В структуре нозологического диагноза острого клещевого энцефалита регистрировали преобладание удельного веса лихорадочной формы средней степени тяжести (45,3%).

Клиническое течение лихорадочной формы клещевого энцефалита характеризовалось наличием проявлений общеинфекционного (с более значимым процентом фебрильной лихорадки и катаральных явлений в группе пациентов со средней степенью тяжести заболевания) и общемозгового синдромов, признаков поражения вегетативной нервной системы с преобладанием парасимпатического тонуса. Особенностью стёртой формы клещевого энцефалита явилось наличие общеинфекционного синдрома при отсутствии температурной реакции, а также незначительно выраженных проявлений синдрома вегетативной дисфункции, с менее значимой частотой регистрации практически всех симптомов в сравнении с лихорадочной формой нейроинфекции (таблица 1).

Наши данные согласуются с опубликованными результатами исследования других клиницистов в отношении клинического профиля лихорадочной и стёртой форм острого клещевого энцефалита (Иерусалимский А.П., 2006; Миронов И.Л., Шамуров Ю.С., 2008; Проворова В.В. и соавт., 2008; ФедчукТ.Н., 2008).

При лихорадочной форме клещевого энцефалита в остром периоде регистрировали формирование адекватного специфического иммунного ответа (IgM - 56,3%, IgG - 43,7%), при стёртой форме заболевания - быструю сероконверсию специфических IgM—»IgG у 91,4% пациентов.

Согласно современным представлениям, в патогенезе вирусных инфекций имеет принципиальное значение тип реагирования иммунной системы (клеточный или гуморальный), зависящий от преобладающей активности субпопуляций Т-клеток - хелперов типа 1 или 2 и баланса продуцируемых ими цитокинов (Кетлинский С.А., 2002; Chen Y.С., Wang S.Y., 2002).

Таблица 1

Частота регистрации основных клинических проявлений (%) у больных в остром периоде клещевого энцефалита (лихорадочная и стёртая формы)

Клинические проявления Лихорадочная форма Стёртая форма п=35 А ™ - X 2

Лёгкая степень тяжести п=53 Средняя степень тяжести п=73

Общеинфекционный синдром

Гипертермия: - 37,1-37,9°С - 38,0-38,9°С 100 100 0 100 64,4А 35,6Л 0

Озноб 94,3 97,3 37,1*+ 33,9 49,47

Слабость 79,2 89 94,3* 3,79 0,77

Гипергидроз 71,7 95,9 65,7+ 0,36 18,01

Миалгии 79,2 89 82,9 0,18 0,8

Катаральные явления 24,5 64,4Л 5,7*+ 5,28 32,85

Общемозговой синдром

Головная боль 100 100 97,1 1,53 2,1

Головокружение 71,7 84,9 22,9*+ 20,16 40

Тошнота 75,5 78,1 62,9 1,62 2,79

Рвота 13,2 20,6 0*+ 5,02 8,35

Боли в глазных яблоках 28,3 43,8 11,4+ 3,55 11

Светобоязнь 18,9 28,8 2,9*+ 4,94 11,18

Признаки поражения вегетативной нервной системы

Расстройства сна 50,9 68,5 28,6*+ 4,33 1,92 15,27 7,39

Эмоциональная лабильность 69,8 56,3 82,9+

Дистальный гипергидроз 73,6 78,1 77,4 0,14 0,01

Гиперемия кожи лица и шеи 86,8 87,7 17,1*+ 42,3 51,6

Красный дермографизм 41,5 42,5 37,1 0,17 0,28

Примечания: Л - достоверность различия показателей у больных с лёгкой и средней степенями тяжести лихорадочной формы (х2>3,80; р<0,05); * - достоверность различия показателей у больных с лёгкой степенью тяжести лихорадочной формы и стёртой формой (%21>3,80; р<0,05); + - достоверность различия показателей у больных со средней степенью тяжести лихорадочной формы и стёртой формой (х21>3>80; р<0,05).

В остром периоде клещевого энцефалита у большинства обследованных имели место статистически значимые повышение конституциональной продукции провоспалительных цитокинов 1Ь-2, 1Ь-12 (среднее значение -72,30; 3,35 против 62,16; 5,13 у здоровых доноров (р<0,05)) и Т№а и снижение уровня цитокинов с противовоспалительными свойствами 1Ь-4 (в отношении лиц с отклонениями данного показателя от нормального) и 1Ь-10 по сравнению с соответствующими показателями у здоровых доноров (рисунок 1).

■ > нормы о=норме ■'нормы

Н-2 11-4 11-10 И-12 TNFa

исследуемые цитокины

Рис. 1. Распределение больных клещевым энцефалитом (в %) в зависимости от уровня секреции иммуноцитокинов

Оценка экспрессии цитокиновых рецепторов (ПЛ-Я, 1Ь4-Я, 1Ы0-Я, 1Ь12-11, Т№'-К1) лимфоцитами периферической крови у пациентов с лихорадочной и стёртой формами клещевого энцефалита показала значительное снижение количества клеток, несущих данные рецепторы по сравнению с контрольной группой (таблица 2).

Таблица 2

Экспрессия цитокиновых рецепторов лимфоцитами периферической крови у больных клещевым энцефалитом (лихорадочная и стёртая формы)

(X; ЭБ)

Показатели Здоровые доноры п=19 Пациенты с КЭ п=21

Экспрессия IL2-R, % 94,55; 5,41 34,94; 3,24#

Экспрессия IL4-R, % 90,28; 5,12 44,43; 2,90#

Экспрессия IL10-R, % 96,40; 1,34 36,26; 2,98#

Экспрессия IL12-R, % 94,22; 2,77 34,31; 2,14#

Экспрессия TNF-RI, % 5,79; 1,44 2,03; 0,55#

Примечания: КЭ - клещевой энцефалит; # - достоверность различия показателей у больных КЭ и здоровых доноров (р<0,05).

Верифицированное нами превалирование ТЫ-типа иммунного ответа рассматривают в качестве благоприятного фактора, способствующего развитию адекватного клеточного ответа и элиминации вируса (Пирогова Н.П., 2003; Железникова Т Ф., 2005). Однако снижение экспрессии указанных рецепторов

у больных клещевым энцефалитом может явиться одной из причин неэффективности действия цитокинов на иммунокомпетентные клетки даже при их нормальной цитокинпродуцирующей способности, с дальнейшим развитием иммунодефицитного состояния, нарушением элиминации вируса и формированием последствий инфекционного процесса. Так, нарушение переключения синтеза ^М на в периоде реконвалесценции (после окончания курса противовирусной терапии) фиксировали у 16,2%, сохранение антигенемии вируса клещевого энцефалита в отдалённом периоде (через 6 месяцев) - у 46% пациентов, с наличием резидуального клинического синдромокомплекса у 31% обследованных.

Характеристика больных с последствиями клещевого энцефалита Клинические проявления последствий клещевого энцефалита включали в себя неврологический синдромокомплекс с доминированием психовегетативных нарушений в виде общей слабости, снижения работоспособности, раздражительности, расстройств сна и когнитивных дисфункций, а также умеренного общемозгового синдрома (таблица 3).

Таблица 3

Частота регистрации основных клинических проявлений у больных с последствиями клещевого энцефалита (%)

Клинические проявления Пациенты с последствиями КЭ п=90

Головная боль 95,6

Головокружение 98,9

Тошнота 51,2

Миалгии 3,3

Расстройства сна 52,2

Эмоциональная лабильность 94,4

Повышенная утомляемость 100

Нарушения концентрации внимания и памяти 95,5

Расстройства слуха 35,6

Рефлекторные расстройства 54,4

Статическая атаксия 81,1

Динамическая атаксия 55,6

Шаткость походки 52,2

Периферические нейропатии 32,2

Слабость конвергенции 20,0

Синдром Горнера 2,7

Общий гипергидроз 90,0

Дистальный гипергидроз 80,0

Бледность кожи лица и шеи 41,1

Красный дермографизм 31,1

Лабильность артериального давления и пульса 31,1

Примечания: КЭ - клещевой энцефалит.

Когнитивные дисфункции в группе пациентов с последствиями клещевого энцефалита верифицировали результатами нейропсихологических тестов (ММБЕ и шкала Гамильтона (Н1Ж8)) - снижение суммарного балла когнитивных показателей (27,0±1,58), свидетельствующее о лёгких когнитивных нарушениях, и увеличение общего балла тревоги (13,2±6,87), отражающее наличие депрессии лёгкой степени.

В периоде последствий клещевого энцефалита регистрировали наличие вирусемии у 84,4% пациентов в присутствии циркулирующих вирусспецифических антител (в том числе и ^М в 21,1% образцов крови), демонстрирующее недостаточность гуморального и клеточного звеньев иммунного ответа.

В условиях пролонгированного нахождения вирусного агента в макроорганизме имел место цитокиновый дисбаланс в виде активации синтеза цитокинов с противовоспалительными свойствами 1Ь-4 (среднее значение -107,45; 6,85 против 92,10; 8,36 у здоровых доноров (р<0,05)) и 1Ь-10 (среднее значение - 69,29; 6,22 против 56,68; 6,26 у здоровых доноров (р<0,05)), повышения конституциональной продукции ТМ^а и снижения уровня 1Ь-12 и 1Ь-2 у большинства обследованных с изменёнными параметрами данных показателей, а также значительного угнетения экспрессии цитокиновых рецепторов (1Ь2-11, \\A-R, 1Ь10-11, 1Ы2-К, ТЫБ-Ш) лимфоцитами периферической крови (рисунок 2, таблица 4).

Рис. 2. Распределение больных с последствиями клещевого энцефалита (в %) в зависимости от уровня секреции иммуноцитокинов

Таблица 4

Экспрессия цитокиновых рецепторов лимфоцитами периферической крови у больных с последствиями клещевого энцефалита (Х'^Б)

Показатели Здоровые доноры п=19 Пациенты с последствиями КЭ п=17

Экспрессия IL2-R, % 94,55; 5,41 56,78; 3,24#

Экспрессия IL4-R, % 90,28; 5,12 56,83; 2,90#

Экспрессия IL10-R, % 96,40; 1,34 57,66; 2,98#

Экспрессия 1L12-R, % 94,22; 2,77 61,06; 2,14#

Экспрессия TNF-RI, % 5,79; 1,44 5,53; 0,55#

Примечания: КЭ - клещевой энцефалит; # - достоверность различия показателей у больных с последствиями КЭ и здоровых доноров (р<0,05).

Детерминация иммунного ответа по ТЬ2-типу и угнетение рецепторэкспрессирующего потенциала иммунокомпетентных клеток приводят к развитию недостаточности в Thl-зависимом звене, чему соответствует снижение конституциональной продукции IL-2 (у 41,2% пациентов) и 1L-12 (у 52,9% лиц), ингибиции специфических цитотоксических реакций и торможению вирусэлиминирующих событий (Хаитов P.M. и соавт., 2000; Matsui Т. et al., 2007). Гиперпродукцию TNFa у 47% больных с последствиями клещевого энцефалита, вероятно, можно рассматривать как частичное сохранение компенсаторной реакции макроорганизма по защите от вирусной агрессии. С другой стороны, существует гипотеза, что гиперпродукция TNFa может являться одним из основных механизмов активации инфекционного процесса и свидетельствовать о прогрессировании заболевания (Kasprzak A. et al., 2004).

Следующий этап работы был посвящен анализу эффективности различных вариантов комплексной противовирусной терапии у пациентов с лихорадочной и стёртой формами острого клещевого энцефалита и нейромодулятора фенотропила в периоде последствий заболевания.

Результаты анализа эффективности различных вариантов комплексной противовирусной терапии больных с лихорадочной и стёртой формами клещевого энцефалита

Результаты проведённого исследования свидетельствовали о целесообразности включения в программу этиотропной терапии лихорадочной и стёртой форм клещевого энцефалита (в комплексе с иммуноглобулином человека против клещевого энцефалита) современного противовирусного препарата панавира.

Использование данного лечебного алгоритма сопровождалось позитивной клинической динамикой и высоким удельным весом благоприятных исходов заболевания.

В группе пациентов с курсовым приёмом панавира регистрировали более значимый и быстрый регресс основных клинических симптомов заболевания, меньшую частоту остаточных явлений в периоде реконвалесценции и на поздних этапах диспансерного наблюдения в сравнении с группой больных с курсовым приёмом циклоферона (в сочетании с иммуноглобулином человека против клещевого энцефалита), а также преобладание в структуре исходов заболевания полного выздоровления (83,4%) при отсутствии формирования последствий нейроинфекции (рисунок 3).

паыэдоровленме иреэ^дупьиан? явления

Рис. 3. Структура исходов заболевания у больных групп А (внутреннее кольцо) и В (внешнее кольцо)

Кроме того, необходимо отметить и более короткую среднюю продолжительность стационарного лечения в группе пациентов, принимавших на фоне стандартной базисной терапии панавир (средний койко-день - 12,1 против 17,9 в группе В (р<0,05)).

Переносимость комплексной терапии у всех больных групп А и В оценена как «хорошая», побочных явлений препаратов не отмечали.

Эффективность панавира, по данным настоящего исследования, обусловлена его иммуномодулирующими свойствами и позитивным влиянием на динамику показателей специфического гуморального иммунного ответа.

При анализе цитокинового профиля на 7-10 сутки от начала противовирусной терапии регистрировали динамическое увеличение уровня 1Ь-2 на 25,7% и 1Ь-12 на 25,4% в группе А, свидетельствующее об индуцирующей активности панавира в отношении продукции провоспалительных цитокинов и стимуляции клеточного звена иммунного

ответа. Этому соответствовала и адекватная динамика специфического гуморального ответа - статистически значимое снижение частоты регистрации образцов крови с 1дМ до 15,3% (х2=4,76; р<0,05) уже в периоде реконвалесценции и превалирование ^О-серопозитивных проб (94,5%) с сохранением антигенемии вируса клещевого энцефалита только у 34,7% обследованных через 6 месяцев.

В группе В не наблюдали динамических изменений продукции про- и противовоспалительных цитокинов. В отношении специфического гуморального ответа на этапах динамического обследования констатировали соотношение сывороток крови с 1§М и практически аналогичное

инициальному, с более значимой частотой регистрации относительно оппозитной группы образцов крови с антигеном вируса клещевого энцефалита (55,1% против 34,7%; х2=51,59; р<0,05) на последнем этапе. Сохранившиеся проявления иммунологического дисбаланса обусловили и недостаточно высокий процент (58,4%) полного выздоровления больных группы В.

Результаты анализа эффективности фенотропила в терапии больных с последствиями клещевого энцефалита

Результаты проведённого исследования свидетельствовали о целесообразности включения фенотропила в программу терапии последствий клещевого энцефалита.

Использование данного лечебного алгоритма сопровождалось позитивной клинической динамикой и высоким удельным весом благоприятных исходов заболевания.

В группах пациентов с курсовым приёмом фенотропила констатировали меньшую частоту регистрации основных симптомов в сравнении с группой больных, принимавших плацебо. Использование фенотропила способствовало стойкой компенсации клинических проявлений заболевания (73,8% в группе А и 84,6% в группе В); в группе лиц с терапией плацебо регистрировали достаточно высокий процент субкомпенсации процесса (41,8%) (рисунок 4).

При анализе безопасности и переносимости терапии фенотропилом констатировали наличие нежелательных явлений средней степени тяжести (степень 2) лишь у 2 (6,7%) пациентов группы А в виде усиления интенсивности головной боли, появления двигательного возбуждения, агрессивности, головокружения, раздражительности и плаксивости; данные эффекты нивелировались после отмены препарата.

Клиническая эффективность фенотропила, по нашим данным, была обусловлена его позитивным влиянием на показатели нейропсихологического тестирования, с регрессом практически всех когнитивных дисфункций (с максимальным суммарным баллом шкалы ММБЕ в группе В - 29,2±0,3) и снижением степени выраженности депрессивного синдрома (с минимальным суммарным баллом тревоги по шкале Гамильтона в группе В - 2,9±1,7). Необходимо отметить, что некоторые положительные нейропсихологические сдвиги в группе С (в отношении когнитивных параметров «ориентировка» и

«память» и уменьшении суммарного балла тревоги по шкале Гамильтона), вероятно, обусловлены «эффектом тренировки» на этапах тестирования и «эффектом плацебо» (Корпачев В.В., 2007).

□ субкомпенсация ■ компенсац! |я

Рис. 4. Структура исходов заболевания у больных групп А (внутреннее кольцо), В (среднее кольцо) и С (внешнее кольцо)

Суммируя представленные данные, можно заключить, что в итоге диссертационной работы определены клинические особенности острого клещевого энцефалита (лихорадочная и стёртая формы) и периода последствий заболевания и некоторые иммунологические аспекты (цитокиновый дисбаланс, состояние специфического иммунного ответа) различных вариантов инфекционного процесса, обоснованы программа комбинированной противовирусной терапии острого клещевого энцефалита с применением иммуноглобулина человека против клещевого энцефалита и панавира и целесообразность нейромодулирующей терапии фенотропилом на этапах реабилитации нейроинфекции.

ВЫВОДЫ

1. Клинический профиль лихорадочной формы острого клещевого энцефалита характеризуется наличием проявлений общеинфекционного и общемозгового синдромов, а также признаков поражения вегетативной нервной системы с преобладанием парасимпатического тонуса. Особенностью стёртой формы клещевого энцефалита является наличие общеинфекционного синдрома и незначительно выраженных явлений вегетативной дисфункции при отсутствии температурной реакции. В

периоде последствий клещевого энцефалита имеет место неврологический синдромокомплекс с доминированием психовегетативных нарушений, когнитивных дисфункций и депрессии лёгкой степени.

2. В остром периоде клещевого энцефалита (лихорадочная и стёртая формы) имеет место поляризация иммунного ответа в направлении ТЫ с преобладанием продукции провоспалительных цитокинов (IL-2, IL-12 и TNFa) и уменьшением уровня цитокинов с противовоспалительными свойствами (IL-4 и IL-10), а в периоде последствий - доминирование ТЬ2-типа иммунного ответа (гиперпродукция IL-4 и IL-10, снижение концентрации IL-2 и IL-12), с угнетением экспрессии цитокиновых рецепторов (IL2-R, IL4-R, IL10-R, IL12-R, TNF-RI) лимфоцитами периферической крови вне зависимости от варианта инфекционного процесса.

3. В остром периоде клещевого энцефалита (лихорадочная и стёртая формы) формируется адекватный специфический иммунный ответ, с быстрой сероконверсией IgM—>IgG при стёртой форме заболевания. Период последствий нейроинфекции сопровождается сохранением антигенемии вируса в присутствии циркулирующих вирусспецифических антител у большинства пациентов.

4. Использование современного противовирусного препарата панавира в комбинированной терапии лихорадочной и стёртой форм острого клещевого энцефалита (в комплексе со специфическим иммуноглобулином) сопровождается более быстрым (в сравнении с вариантом лечения с включением циклоферона) регрессом основных клинических проявлений и формированием полного выздоровления у 83,4% пациентов.

5. Применение нейромодулятора фенотропила в терапии отдалённых последствий клещевого энцефалита приводит к стойкой клинической компенсации у 78,3% больных, с регрессом когнитивных дисфункций и значимым снижением степени выраженности депрессивного синдрома.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В план обследования пациентов с клещевым энцефалитом по показаниям рекомендуется включить анализ показателей цитокинового статуса (наличие резидуальных явлений и отсутствие адекватной сероконверсии IgM—>IgG в периоде реконвалесценции острой нейроинфекции, период последствий) и нейропсихологическое тестирование (период последствий с наличием психовегетативных нарушений) для своевременной коррекции выявленных дисфункций.

2. В программу стандартной фармакотерапии пациентов с лихорадочной и стёртой формами острого клещевого энцефалита рекомендуется

включение современного противовирусного препарата панавира (в комплексе со специфическим иммуноглобулином).

3. В периоде последствий нейроинфекции целесообразно применение нейромодулятора фенотропила в суточной дозе 100-200 мг, в течение 3 месяцев (с контрольным нейропсихологическим тестированием).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Жукова Н.Г., Удинцева И.Н., Полторацкая Т.Н. и др. Экскурс в историю изучения клещевого энцефалита в Томской области // Сибирский консилиум. 2007. № 6 (61). С. 63-67.

2. Жукова Н.Г., Полторацкая Т.М., Лукашова Л.В., Шихин A.B., Топовская E.H., Мелехова Н.В., Панкина Т.М., Удинцева И.Н. Клинико-эпидемиологические аспекты клещевых инфекций на территории Томской области // Актуальные проблемы клещевых нейроинфекций : материалы межрегиональной научно-практической конференции // Медицина в Кузбассе. 2008. Спецвыпуск № 5. С. 59-64.

3. Удинцева И.Н., Попонина A.M., Жукова Н.Г. и др. Панавир в лечении больных с клещевым энцефалитом в острый период // Тезисы докладов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2008. С. 332.

4. Удинцева И.Н., Чечина O.E., Жукова Н.Г. Клинико-иммунологическая характеристика клещевого энцефалита // Актуальные проблемы клещевых нейроинфекций материалы межрегиональной научно-практической конференции // Медицина в Кузбассе. 2008. Спецвыпуск № 5. С. 152-156.

5. Удинцева И.Н., Чечина O.E., Жукова Н.Г. и др. Клинико-иммунологические аспекты клещевого энцефалита // Бюллетень сибирской медицины. 2008. № 5. С. 438-443.

6. Удинцева И.Н., Чечина O.E., Жукова Н.Г. и др. Панавир - новое в этиотропном лечении клещевого энцефалита // Актуальные проблемы клещевых нейроинфекций материалы межрегиональной научно-практической конференции // Медицина в Кузбассе. 2008. Спецвыпуск № 5. С. 157-158.

7. Удинцева И.Н. Изучение эффективности и безопасности фенотропила в дозе 100-200 мг в сутки у больных с отдалёнными последствиями клещевой нейроинфекции : материалы I Всероссийского национального конгресса молодых учёных в области медицины и биологии «Свет знаний во имя здоровья человека». М., 2009. С. 170-174.

8. Удинцева И.Н., Жукова Н.Г., Лукашова Л.В. и др. Панавир в лечении больных клещевым энцефалитом // Актуальные проблемы природной очаговости болезней материалы Всероссийской конференции с международным участием, посвящённой 70-летию теории академика

E.H. Павловского о природной очаговости болезней. Омск, 2009. С. 195-197.

9. Удинцева И.Н., Лукашова Л.В., Жукова Н.Г. и др. Психосоматические проявления клещевого энцефалита // Актуальные проблемы инфекционной патологии : материалы Российской научно-практической конференции, посвященной 85-летию кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии СибГМУ. Томск, 2009. С. 167-168.

10. Удинцева И.Н., Першина С.А., Жукова Н.Г. и др. Психоэмоциональное состояние пациентов с клещевым энцефалитом // Психические расстройства в общеврачебной практике материалы научно-практической конференции с международным участием. Томск, 2009. С. 195-197.

И. Удинцева И.Н., Попонина A.M., Жукова Н.Г. и др. Клещевой вирусный энцефалит в Томской области в эпидемические сезоны 2007-2008 гг. // Сибирский медицинский журнал. 2009. № 2 (выпуск 2). С. 80-86.

12. Удинцева И.Н., Чечина O.E., Жукова Н.Г. и др. Клещевой энцефалит в Томской области в эпидсезоны 2006-2008 гг. // Актуальные проблемы инфекционной патологии : материалы Российской научно-практической конференции, посвящённой 85-летию кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии СибГМУ. Томск, 2009. С. 168-174.

13. Удинцева И.Н., Жукова Н.Г., Лукашова Л.В. и др. Когнитивные и тревожно-депрессивные расстройства у больных с отдалёнными последствиями клещевого энцефалита // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2010. № 2. С. 78-81.

14. Удинцева И.Н., Полторацкая Т.Н., Шихин A.B. Эпидемиологическая ситуация по клещевому энцефалиту в Томской области (2007-2009 гг.) // Вестник Уральской государственной медицинской академии. 2010. Спецвыпуск № 21. С. 208-209.

Подписано к печати 14.09.2010. Формат 60x84/16. Бумага «Сне^рочка».

Печать XEROX. Усл.печ.л. 1,4. Уч.-изд.л. 1,26. _Заказ 1413-10. Тираж 100 экз._

Томский политехнический университет Система менеджмента качества Томского политехнического университета сертифицирована NATIONAL QUALITY ASSURANCE по стандарту ISO 9001:2008

ИЗДАТЕЛЬСТВО р»ТЛУ. 634050, г. Томск, пр. Ленина, 30

Тел./факс: 8(3822)56-35-35, www.tpu.ru

Актуальность» изучения; клещевого? энцефалита обусловлена, его повсеместным распространением и ежегодным увеличением частоты, заболеваемости в среднем на 5% [54, 56, 57, 64, 80, 88, 106, 141, 157, 158].

Особенно неблагополучная эпидемиологическая; обстановка по клещевому энцефалиту сохраняется в^ Западно-Сибирском регионе, в котором за последние 10 лет заболеваемость возросла в несколько раз и составляет в настоящее; время 18,1 на, 100. тысяч населения,, троекратно? превышая-среднестатистические показатели ; в целом по Российской Федерации [83, 124, 150* 155-187, 190j 224", 225]. Йог официальными данным- Центра, гигиены, и эпидемиологии; в- Томской области, показатель заболеваемости клещевым энцефалитом в 2009 г. составил; 15,5 (при среднефедеративном 2,62) на 100 тысяч населения [219]:

Анализ особенностей клинического профиля клещевого энцефалита в Томской области; как; и в. других регионах, на. современном: этапе: выявил преобладание в структуре заболеваемости лихорадочных форм (до 89%), с устойчивым снижением частоты регистрации менингеальных и очаговых форм, [51, . 21>9]L Кроме того; следует отметить, чёткую! тенденцию) ю увеличению-случаев длителыюй персистенции антигена вируса клещевого энцефалита, выраженность клинических проявлений, которой варьирует от бессимптомного носительства до манифестацишпроцесса [55, 63, 135, 169, 227]t

Согласно« современным; представлениям, клинический облик данной нейроинфекции связан со способностью возбудителя, длительно сохраняться в активном состоянии.даже после адекватного лечения острых форм [6, 10, 228]. Известно, что одной из причин персистенции вируса клещевого энцефалита является изменение иммунологической реактивности макроорганизма; с развитием: цитокинового дисбаланса, что оказывает негативное: влияние на. течение инфекции, обусловливая: ее тяжесть и склонность к хронизации, а также резистентность к противовирусным препаратам [50, 52, 55; 72, 201].

Таким образом, полиморфизм клинических проявлении, значимый« процент формирования хронического прогредиентного течения инфекционного процесса с инвалидизацией и вероятность летальных исходов^ (7-18,6%)-обусловливают целесообразность совершенствования тактики лечебных мероприятий при клещевом энцефалите [29, 54, 83, 140].

Основными проблемами этиотропной терапии лихорадочной и стёртой форм? . клещевого энцефалита в современных условиях,, несмотря, на определённые достижения в этой; области, являются её недостаточная эффективность: (не предотвращается риск, длительной персистенции вируса; клещевого/ энцефалита, формирования-; стойких резидуальных явлений, снижающих^ «качество? жизни»' реконвалесцентов|, ж! хронического? течения инфекционного процесса),, индивидуальная непереносимость, лекарственных; средств, вероятность реализации? побочных« эффектов и высокая стоимость противовирусных препаратов: Кроме: того, в настоящее время отсутствует концепция реабилитационной терапии последствий нейроинфекции [91, 122, 180,213]. -Л' * . ; ; ' . • : • ; ' •

В связи с; вышеизложенным представляется!целесообразным проведение. комплексного: исследования?особенностей!клинического и* иммунологического; профилей клещевого энцефалита в. различные периоды заболевания^ с разработкой-и обоснованием новой терапевтической; стратегии:

Цель исследования: изучить клинические и иммунологические особенности острого клещевогоэнцефалита'(лихорадочнаяи.стёртаяформы)>ипериодапоследствий заболевания, представить обоснование программ комбинированной противовирусной терапии с: использованием; панавира в. остром« периоде- и нейромодулирующеттерапии фенотропилом на этапе1 реабилитации.

Задачи исследовании:

1. Представить клиническую характеристику лихорадочной и стёртой форм острого клещевого энцефалита и периода последствий заболевания.

2. Исследовать продукцию иммунорегуляторных цитокинов ТЫ-типа-(11,-2, 1Е-12, ТЫЕа) и ТЬ2-типа (1Ь-4, 1Ь-10) и; презентацию комплементарных им рецепторов на лимфоцитах периферической кровш у пациентов с лихорадочной и стёртой формами острого клещевого - энцефалита и в периоде последствий заболевания.

3. Изучить напряжённость.специфического иммунного ответа у пациентов с лихорадочной и стёртой формами острого; клещевого? энцефалита и в периоде последствий!заболевания.

4. Провести анализ? эффективности использования-: современного противовирусного! препарата панавира в комбинированной терапии больных с лихорадочной; ш стёртой формами острого клещевого энцефалита; , '

5. Оценить эффективность программы; иейромодулирующей терапии фенотропилом в периоде последствий клещевого энцефалита.

Научная новизна;/ Представлены клинические. особенности! лихорадочной? -т стёртой1 форм острого» клещевого* энцефалитам ш периода; последствиш заболевания^ в Томской области с; анализом? структуры1 неврологических и психовегетативных нарушении.

Получены данные о дисбалансе продукции; ключевых иммунорегуляторных . цитокинов (1Ь-2, Ш-12, ТК'Га, Ш-4 и 1Ь-10) и, презентации комплементарных им? рецепторов; (1Ь2-К, Ш4-Щ. 11,10-К, 1Ы2-К, ТКР-М) на лимфоцитах периферической крови у пациентов с клещевым; энцефалитом в различные периоды, заболевания. Установлено, что в остром периоде нейроинфекции имеют место преобладание продукции!ТН1-цитокинов-и угнетение: синтеза ТЬ2-цитокинов, а>. в периоде последствий — гиперпродукция. ТЬ2-цитоки1Юв и; уменьшение- уровня ТЫ-цитокинов, со снижением- экспрессии цитокиновых- рецепторов?' мононуклеарными лейкоцитамигперйферическойкровтвне зависимости-от варианта заболевания.

Выявлено, что при лихорадочной форме острого клещевого энцефалита формируется адекватный специфический иммунный ответ, при стёртой форме заболевания имеет место более быстрая сероконверсия ^М-н^в, а период последствий нейроинфекции сопровождается сохранением антигенемии вируса в присутствии циркулирующих вирусспецифических антител у большинства пациентов.

В соответствии с принципами доказательной медицины проведён сравнительный анализ эффективности лечения панавиром и циклофероном в остром периоде клещевого энцефалита (в комбинации со специфическим иммуноглобулином); установлена более позитивная клиническая динамика, с формированием полного выздоровления у 83,4% пациентов, при использовании комбинированной фармакотерапии с включением панавира.

Обоснована целесообразность нейромодулирующей терапии фенотропилом в периоде последствий клещевого энцефалита с учётом результатов клинического анализа и нейропсихологического тестирования.

Практическая значимость работы. Результаты диссертационного исследования позволили представить клиническую характеристику лихорадочной и стёртой форм острого клещевого энцефалита в Томской области. Фундаментальные данные, фигурирующие в работе, иллюстрируют значимую патогенетическую роль цитокинового дисбаланса в клиническом профиле различных вариантов нейроинфекции. Внедрение современного противовирусного препарата панавира в практическую медицину позволит оптимизировать лечение пациентов с лихорадочной и стёртой формами острого клещевого энцефалита. Полученные данные о наличии психовегетативных нарушений у больных с последствиями заболевания обосновывают целесообразность нейромодулирующей терапии фенотропилом на этапах реабилитации.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Клиническое течение острого клещевого энцефалита (лихорадочная и стёртая формы) характеризуется наличием общеинфекционного и общемозгового синдромов, признаков поражения вегетативной нервной системы, с отсутствием температурной реакции при стёртой форме заболевания; в периоде последствий нейроинфекции доминируют психовегетативные нарушения, когнитивные дисфункции и депрессия лёгкой степени.

2. Дисбаланс цитокинового профиля при клещевом энцефалите проявляется преобладанием продукции ТЫ-цитокинов (1Ь-2, 1Ь-12 и ТТМРа) и угнетением синтеза ТЪ2-цитокинов (1Ь-4 и 1Ь-10) в остром периоде (лихорадочная и стёртая формы), гиперпродукцией цитокинов ТЬ2-типа и уменьшением уровня цитокинов ТЫ-типа в периоде последствий, со снижением экспрессии цитокиновых рецепторов лимфоцитами периферической крови вне зависимости от варианта заболевания.

3. В остром периоде клещевого энцефалита (лихорадочная и стёртая формы) имеет место адекватный специфический иммунный ответ, а период последствий нейроинфекции сопровождается сохранением антигенемии вируса в присутствии циркулирующих вирусспецифических антител у большинства пациентов.

4. Включение в программу комбинированной терапии лихорадочной и стёртой форм острого клещевого энцефалита современного противовирусного препарата панавира (в комплексе со специфическим иммуноглобулином) обеспечивает более позитивные клинический и иммуномодулирующий эффекты в сравнении с вариантом лечения с использованием циклоферона.

5. Применение нейромодулятора фенотропила в терапии последствий клещевого энцефалита приводит к стойкой клинической компенсации с регрессом когнитивных дисфункций и значимым снижением степени выраженности депрессивного синдрома.

Внедрение результатов* исследования. Результаты клинических исследований используются в программах лекционного' курса; и- практических: занятий; на кафедрах неврологии и нейрохирургии1 и инфекционных болезней; и эпидемиологии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава (Томск). Практические-рекомендации внедрены и применяются в МЛПУ МСЧ «Строитель», МУЗ «Лоскутовская . ЦРБ», МКЛПУ «Городская больница № 3», ООО «Сибмедцентр» и ООО «Медицинский научно-практический центр» (Томск).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых научных журналах, включенных ВАК Министерства образования наукш России; в- список: изданий; рекомендуемых . , для« опубликования; основных научных.' результатов;, диссертаций на соискание учёной степени,доктора и кандидата наук.

Апробация? материалов диссертации: Материалы диссертационной работы представлены; на XV Российском национальном конгрессе- «Человек и лекарство» (Москва; 2008);: научно-практической; конференции; «Актуальные проблемы клещевых; нейроннфекций» (Кемерово; 2008); Г Всероссийском-национальном* конгрессе молодых учёных в области; медицины« и биологии «Свет знаний во имя* здоровья человека» (Москва, 2009); Российской научно-практической конференции; посвящённой 85-летию кафедры- инфекционных болезней и эпидемиологии Сибирского государственного медицинского; университета (Томск, 2009), Всероссийской конференции с международным участием, посвящённой: 70-летию теории академика; Е.Н. Павловского о природной;очаговости болезней (Омск, 2009), заседаниях Томского-областного общества; неврологов; (2007-2010); ежегодных городских'научно-практических конференциях инфекционистов,: неврологов^ иммунологов и эпидемиологов; по проблемам клещевых инфекций и научных семинарах кафедр нервных болезней и нейрохирургии и инфекционных болезней и эпидемиологии

ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава (Томск, 2007-2010).

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста и состоит из введения, 7 глав, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 30 таблицами и 12 рисунками. Библиографический список содержит 266 источников, из них 225 отечественных и 41 зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ

1. Клинический профиль лихорадочной формы острого клещевого энцефалита характеризуется наличием проявлений общеинфекционного и общемозгового синдромов, а также признаков поражения вегетативной нервной системы с преобладанием парасимпатического тонуса. Особенностью стёртой формы клещевого энцефалита является наличие общеинфекционного синдрома и незначительно выраженных явлений вегетативной дисфункции при отсутствии температурной реакции. В периоде последствий клещевого энцефалита имеет место неврологический синдромокомплекс с доминированием психовегетативных нарушений, когнитивных дисфункций и депрессии лёгкой степени.

2. В остром периоде клещевого энцефалита (лихорадочная и стёртая формы) имеет место поляризация иммунного ответа в направлении ТЫ с преобладанием продукции провоспалительных цитокинов (1Ь-2, 1Ь-12 и ТИБа) и уменьшением уровня цитокинов с противовоспалительными свойствами (1Ь-4 и 11.-10), а в периоде последствий - доминирование ТЬ2-типа иммунного ответа (гиперпродукция ТЬ-4 и 1Ь-10, снижение концентрации 1Ь-2 и 1Ь-12), с угнетением экспрессии цитокиновых рецепторов (1Ь2-Я, 1Ь4-Я, 1Ы0-К, 1Ы2-Я, ТОТ-М) лимфоцитами периферической крови вне зависимости от варианта инфекционного процесса.

3. В остром периоде клещевого энцефалита (лихорадочная и стёртая формы) формируется адекватный специфический иммунный ответ, с быстрой сероконверсией 1§М—при стёртой форме заболевания. Период последствий нейроинфекции сопровождается сохранением антигенемии вируса в присутствии циркулирующих вирусспецифических антител у большинства пациентов.

4. Использование современного противовирусного препарата панавира в комбинированной терапии лихорадочной и стёртой форм острого клещевого энцефалита (в комплексе со специфическим иммуноглобулином) сопровождается более быстрым (в сравнении с вариантом лечения с включением циклоферона) регрессом основных клинических проявлений и формированием полного выздоровления у 83,4% пациентов.

5. Применение нейромодулятора фенотропила в терапии отдалённых последствий клещевого энцефалита приводит к стойкой клинической компенсации у 78,3% больных, с регрессом когнитивных дисфункций и значимым снижением степени выраженности депрессивного синдрома.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В план обследования пациентов с клещевым энцефалитом по показаниям рекомендуется включить анализ показателей цитокинового статуса (наличие резидуальных явлений и отсутствие адекватной сероконверсии

1^0 в периоде реконвалесценции острой нейроинфекции, период последствий) и нейропсихологическое тестирование (период последствий с наличием психовегетативных нарушений) для своевременной коррекции выявленных дисфункций.

2. В программу стандартной фармакотерапии пациентов с лихорадочной и стёртой формами острого клещевого энцефалита рекомендуется включение современного противовирусного препарата панавира (в комплексе со специфическим иммуноглобулином).

3. В периоде последствий нейроинфекции целесообразно применение нейромодулятора фенотропила в суточной дозе 100-200 мг, в течение 3 месяцев (с контрольным нейропсихологическим тестированием).