Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Клинико-иммунологические параллели при различных формах поражения нервной системы в остром периоде клещевых инфекций у детей

005011192

< / '

ГАЛИЕВА Галина Юрьевна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПАРАЛЛЕЛИ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМАХ ПОРАЖЕНИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ КЛЕЩЕВЫХ ИНФЕКЦИЙ У ДЕТЕЙ

14.01.11 - Нервные болезни

- HUP гШ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Иркутск 2012

005011192

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук

Попонникова Татьяна Владимировна,

Официальные оппоненты: Горбачева Светлана Михайловна,

доктор медицинских наук, профессор,

ГБОУ ДПО «Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования» Минздравсоцразвития России, кафедра скорой медицинской помощи и медицины катастроф, заведующий кафедрой;

Жукова Наталья Григорьевна,

доктор медицинских наук, профессор,

ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России, кафедра неврологии и нейрохирургии, профессор кафедры

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный

медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится <</3» 7$ 2012 г. в ^часов на заседании

диссертационного совета ДМ208.031.01 при ГБОУ ДПО «Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (664079, г. Иркутск, микрорайон Юбилейный, 100).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ДПО «Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Автореферат разослан « О Л- 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Повсеместное распространение, значительный этиологический и клинический полиморфизм, склонность к персистенции возбудителей и хроническому течению определяют актуальность проблемы инфекций, передающихся иксодовыми клещами. Высокая вероятность инвалидизации вследствие перенесенной клещевой инфекции обосновывает важность прогнозирования течения и исходов инфекционного процесса. Возможность прогнозирования исходов заболеваний с поражением нервной системы установлена в результате изучения динамики нейроспецифических белков в биологических жидкостях (Петров, 2005; Сорокина и др. 2010; Lamers, Engelen, Gabreels et al., 1995; Elting, De Jager, Teelken et al„ 2000; Anand, Stead, 2005; Yao, Willams, Ottens et al., 2008). Исследования концентраций белка S100В при вирусных и бактериальных менингитах проводились у взрослых пациентов, как и динамика нейрон-специфической енолазы при моноинфекциях клещевого энцефалита и иксодового клещевого боррелиоза (Беляева, 1995; Сачек, 2004; Vail и др., 1998, Lins, Wallesch, Wunderlich, 2005; Unden, 2006). Основываясь на полученных результатах, роль нейронспецифической енолазы и белка S100B в инфекционном процессе ученые трактуют неоднозначно. Динамика нейронспецифической енолазы и белка S100B в остром периоде клещевых инфекций у детей не изучена.

Таким образом, исследование концентрации белка S100B и нейронспецифической енолазы, уточнение роли данных белков в формировании клинических синдромов острого периода клещевых нейроинфекций у детей представляют теоретический интерес и актуально для клинической практики.

Цель исследования: изучить и сопоставить клинические проявления острого периода клещевых инфекций у детей и динамику концентраций нейронспецифической енолазы и белка S100В в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости для улучшения диагностики и оптимизации терапии данной патологии.

Задачи исследования:

1. Изучить динамику показателей нейронспецифической енолазы и белка S100B в сыворотке крови и цереброспинальной жидко-

3

сти у детей в остром периоде различных клинических форм и этиологических вариантов клещевых инфекций с поражением нервной системы.

2. Провести сравнительный анализ изменений показателей ней-ронспецифической енолазы и белка 8100В в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости в зависимости от этиологии, клинической формы и периода заболевания.

3. Оценить значение нейронспецифической енолазы и белка 5 ЮОВ в формировании клинических синдромов острого периода клещевых инфекций у детей.

4. Изучить связь показателей нейронспецифической енолазы, белка Б100В и состояния специфического гуморального иммунитета в остром периоде различных клинических форм и этиологических вариантов клещевых инфекций.

5. Определить диагностическую и прогностическую значимость изменения уровней нейронспецифической енолазы и белка Б100В в остром периоде клещевых инфекций у детей.

Научная новизна. Впервые у детей проведено сравнительное исследование концентрации нейронспецифической енолазы и белка 8100В в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости в остром периоде клещевого энцефалита, иксодового клещевого боррелиоза и клещевых микстинфекций.

Установлено, что динамика нейронспецифической енолазы и белка Б100В в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости характеризуется повышением показателей в дебюте острого периода клещевого энцефалита, иксодового клещевого боррелиоза, микстинфекций и дальнейшим нарастанием их концентрации в период регресса общеинфекционного синдрома. Выявлено, что наиболее высокий уровень нейронспецифической енолазы в цереброспинальной жидкости наблюдается при менингоэнцефалитических формах клещевых инфекций. Установлено, что показатели нейронспецифической енолазы и белка 8100В в цереброспинальной жидкости в дебюте заболевания (6,1 ±0,5 день) могут быть использованы для прогнозирования исхода мснингеальной и менингоэнцефалитической форм клещевой инфекции. ,

Практическая значимость работы. Проведенное исследование выявило связь между продолжительностью клинических проявлений острого периода клещевых инфекций у детей и концентрацией ней-ронспецифической енолазы и белка 8100В в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости, что позволяет своевременно корригировать объем и длительность проводимой терапии. В остром периоде клещевых инфекций у детей показатели нейронспецифической енолазы и белка Б100В в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости служат для прогнозирования продолжительности клинических проявлений и исходов заболевания.

На основе полученных результатов разработаны рекомендации практическому здравоохранению, в которых предложены принципы дифференциальной диагностики и патогенетического лечения различных клинических форм клещевых инфекций.

Внедрение результатов работы. Основные положения работы используются в учебном процессе на кафедрах неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики, инфекционных болезней, госпитальной педиатрии Кемеровской государственной медицинской академии, в клинической практике взрослого неврологического отделения и отделения для детей с поражением ЦНС, психики и опорно-двигательного аппарата ГБУЗ «Кемеровская областная клиническая больница» г. Кемерово, МБУЗ «Городская инфекционная клиническая больница № 8» г. Кемерово, МБУЗ «Городская детская клиническая больница № 5» г. Кемерово. Опубликованы методические рекомендации «Клещевые нейроинфекции у детей» (2010).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В остром периоде клещевых инфекций у детей отмечается этиологически неспецифическое повышение концентрации нейронспецифической енолазы и белка Б100В в сыворотке крови, определяющееся периодом заболевания и тяжестью клинических проявлений и не зависящее от клинической формы инфекции.

2. Острый период менингоэнцефалитических синдромов клещевого энцефалита и клещевых микстинфекций характеризуется повышением показателей нейронспецифической енолазы в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости при угнетении специфического иммунитета.

3. Острый период клещевых инфекций с поражением нервной системы у детей характеризуется нарушением проницаемости ге-матоэнцефалического барьера и несоответствием темпов ее восстановления регрессу клинических проявлений заболевания, что подтверждается высокими концентрациями нейронспецифической енолазы и белка S100B в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости.

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены и обсуждены на межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы клещевых нейроинфекций» (Кемерово, 2008); межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 120-летию со дня основания медицинского факультета Томского императорского университета «Актуальные вопросы неврологии» (Томск, 2008), VI межрегиональной конференции «Актуальные вопросы неврологии», посвящённой смежным вопросам неврологии и нейрохирургии (Новосибирск, 2009); городской неврологической научно-практической конференции (Кемерово, 2009); Всероссийской конференции с международным участием «Актуальные проблемы природной очаговости болезней» (Омск, 2009); II Национальной конференции с международным участием «Нейроинфекции. Современные аспекты клещевых инфекций» (Екатеринбург, 2010); II Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2010); научной конференции с международным участием «Этиологические, эпидемиологические и клинические аспекты инфекционных болезней» (Иркутск, 2010); 4th Fred J. Epstein International Symposium on New Horizons in Pediatric Neurology, Neurosurgery and Neurofibromatosis (Eilat, Israil, 2009), IX International Jena Symposium on Tick-borne Diseases (Weimar, Germany, 2009); 27lh Annual meeting of the European society for pediatric infectious diseases (Brussels, Belgium, 2009); 13th Congress of the European Federation of Neurological Societies (Florence, Italy, 2010); 14th Congress of the European Federation of Neurological Societies (Geneva, Switzerland, 2010), 15lh Congress of the European Federation of Neurological Societies (Budapest, Hungary, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 29 печатных работ, в том числе в рецензируемых научных журналах, рекомендован-

ных ВАК РФ для опубликования основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени доктора и кандидата наук — 6.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 6 глав (постановка проблемы; материалы и методы исследования; 3 главы собственных материалов; обсуждение результатов исследования), выводов, практических рекомендаций, списка используемой литературы. Текст иллюстрирован 22 рисунками и 15 таблицами. Библиографический список содержит 301 источник: 156 работ отечественных исследователей, 145 иностранных. Весь материал собран, обработан и проанализирован лично автором.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 212 пациентов с острыми клещевыми инфекциями, поступивших в клинику неврологии Кемеровской государственной медицинской академии в период с 2004 по 2010 г. Средний возраст пациентов составил 10,4±1,8 года, из них мальчиков - 123 (58,01 %), девочек - 89 (41,9 %). При постановке диагноза использовалась клиническая классификация КЭ в соответствии с приказом М3 СССР № 141 от 9 апреля 1990 г. и классификация ИКБ (Лобзин и соавт., 2000). В случаях микстинфекций выделяли ведущий клинический синдром: общеинфекционный, менингеальный и менингоэнцефали-тический.

Распределение детей по возрастным группам проводили согласно возрастной периодизации, принятой в 1965 году на VII Всесоюзной конференции по проблемам возрастной морфологии, физиологии и биохимии Академии педагогических наук СССР (Москва). Наиболее многочисленной была группа детей в возрасте от 13 до 16 лет - 35,8 % (п=76), возрастная группа 8-12 лет составила 33,4 % (п=71), от 4 до 7 лет - 25,4 % (п=54), до трех лет — 5,1 % (п=11).

Критерии включения пациентов в исследование: возраст до 16 лет, серологически подтвержденный диагноз КЭ, ИКБ, МЭЧ, ГАЧ, наличие датированного информированного согласия родителей ребенка на участие в исследовании. Критерии исключения пациентов из исследования: несоответствие критериям включения; клинически значимые . 7 '

фоновые заболевания нервной системы, которые могли бы повлиять на результаты показателей нейроспецифических белков в сыворотках крови и ЦСЖ (эпилепсия, гидроцефалия, опухоли, последствия тяжелых черепно-мозговых травм, психические нарушения), отсутствие датированного информированного согласия родителей ребенка на участие в иссследовании.

Клиническое обследование включало получение анамнестических данных, объективный осмотр пациентов. Всем пациентам проводили исследование общих анализов крови и мочи, осмотр глазного дна, электрокардиографию, эхо-энцефалографию, консультации педиатра, отоларинголога; по показаниям: исследование ЦСЖ, биохимическое исследование крови, УЗИ органов брюшной полости, электроэнцефалографию, электромиографию, компьютерную либо магнитно-резонансную томографию головного мозга.

Для обнаружения специфических антител к возбудителям клещевых инфекций методом ИФА исследовали парные сыворотки крови: для выявления Ig М и G к В. Burgdorferi, возбудителю МЭЧ - Е. Chaffeensis и к возбудителю ГАЧ - A. Phagocytophila использовали тест-системы производства ООО «Омникс» (Санкт-Петербург). Диагностику Ig G и М к вирусу КЭ в сыворотке крови и при наличии показаний в ЦСЖ осуществляли методом ИФА при помощи тест-системы производства ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск).

Исследование концентраций белка S100В и НСЕ осуществлено методом ИФА в парных сыворотках крови у 90 пациентов, исследование ЦСЖ - у 49 пациентов с использованием диагностических наборов CanAg-Diagnostics: S100B версия 2007-02 и NSE Е1А версия 2007-02 (Швеция). Сыворотка крови исследовалась двукратно: в первый день поступления пациента, в среднем на 6,4±0,5 дня (НСЕ1, S100B1), и через 14 дней, в среднем на 18,6±0,5 дня заболевания (НСЕ2, S100B2). ЦСЖ оценивалась в первые три дня поступления пациента (в среднем на 6,1±0,5 дня болезни - НСЕ1, S100B1) и в динамике (на 18,8±0,5 дня болезни - НСЕ2, S100B2).

Работа выполнена в иммунологической лаборатории ГБУЗ «Кемеровская областная клиническая больница» (руководитель Е. Б. Лукоянычева). В группу сравнения вошли 30 здоровых детей в

возрасте 10,5±1,6 года. В контрольной группе средний уровень НСЕ в сыворотке крови у детей составил 1,7±0,9 мкг/л, средние значения белка S100B не превышали 49,7±12,1 нг/л.

Статистическая обработка клинических результатов, полученных в ходе исследования, проводилась в операционной среде Windows-2007 с использованием программ Microsoft Excel ХР, Statistica 6.1 (лицензионное соглашение BXXR006B092218FAN11).

Для нормально распределенных признаков вычисляли среднее арифметическое (М), стандартное отклонение (s). Соответствие характера распределения количественных признаков закону нормального распределения исследовалось с помощью критерия Шапиро — Уилка.

Большая часть признаков имела распределение, отличное от нормального. В этом случае для описания количественных данных использовали медиану (Me) и интерквартильный размах (25, 75-й процентшш). При обработке данных применяли методы непараметрической статистики: для нескольких независимых выборок - метод Краскела - Уоллеса (Н), для двух независимых выборок - критерий Манна — Уитни (U). При проведении множественных сравнений вводилась поправка Бонферрони при оценке вычисленного p-значения. Сравнение частот проводили, используя критерий Пирсона (г). Критическое значение уровня статистической значимости при проверке нулевых гипотез принималось равным 0,05.

2. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных

Изучение структуры клещевых инфекций в обследуемой группе выявило их этиологическое разнообразие (табл. 1). Из 65 случаев микстинфекции в 37 отмечено сочетание КЭ и ИКБ (17,5%/212), в 11 (5,2%/212) - МЭЧ и ГАЧ. Одновременно КЭ и МЭЧ диагностирован у 5 пациентов (2,4%/212). Сочетание КЭ, МЭЧ, ГАЧ, ИКБ наблюдалось в 4 случаях (1,9%/212), течение микстинфекции ИКБ и ГАЧ у 5 детей (2,4%/212), у 2 (0,9%/212) - микстинфекции КЭ, МЭЧ, ГАЧ, в 1 случае (0,5%/212) - КЭ и ГАЧ.

Структура клещевых инфекций обследуемой группы (п = 212)

і

Этиология Количество детей, абс/% Клинические формы Количество детей, абс/%

КЭ 67/31,6 Лихорадочная 28/41,8

Менингеальная 26/38,8

Менингоэнцефалитическая 13/19,4

ИКБ ; 78/36,8 Манифестная безэритемная 63/80,8

Менингеальный синдром 4/5,2

Эритемная 8/10,2

Синдром Баннварта 3/3,8

Микст- инфекции і 65/30,6 Общеинфекционный синдром 34/52,3

Менингеальный синдром 21/32,3

Менингоэнцефалитический синдром 10/15,4

ГАЧ 2/0,9 Общеинфекционный синдром 2/100

Сравнительный анализ исследуемых клинико-диагностических параметров (продолжительность инкубационного и лихорадочного периодов, длительность менингеального синдрома и очаговой симптоматики, уровень цитоза и длительность воспалительных изменений в ЦСЖ, уровень лейкоцитов в крови, длительность периода лейкоцитоза в крови) при лихорадочной и менингеальной формах КЭ, манифестной безэритемной форме ИКБ, общеинфекционном и менингеальном синдромах микстинфекций статистически значимых различий не выявил. Отмечено значимое увеличение продолжительности лихорадочного периода (14,4±1,8 дня), а так же большая длительность очаговых симптомов (40,8±2,64 дня) при менингоэнцефалитическом синдроме микстинфекций, в сравнении с менингоэнцефалитической формой КЭ (11,1±1,2 дня; р<0,02) и (36,7±3,2 дня; р<0,02) соответственно. Купирование очаговой симптоматики при менингоэнцефалитической форме КЭ наступало быстрее на фоне более высокого уровня лейкоцитов в ЦСЖ (г = -0,61; р<0,01) и более продолжительного периода менинге-альных симптомов (г= -0,71; р<0,005).

Динамическое наблюдение за пациентами исследуемой группы проводилось в срок от 1 года до 3 лет после острого периода инфекции.

В ходе исследования выявлено, что пациенты с клещевыми инфекциями выздоровели в 44 случаях КЭ (65,7%/67), в 61 случае ИКБ (78,2%/78), в 39 случаях клещевых микстинфекций (60%/65). Остаточные явления вследствие перенесенного КЭ отмечались в 8 случаях (11,9 %), в 5 случаях микстинфекций (7,7 %), что определяет актуальность поиска маркеров прогнозирования течения и исходов заболевания.

2.2. Динамика концентрации нейронспецифической енолазы и белка вЮОВ в сыворотке крови в остром периоде клещевых инфекций у детей

В результате настоящего исследования выявлено статистически значимое, в сравнении с контрольной группой, повышение концентрации НСЕ и белка Б100В в сыворотке крови в дебюте заболевания на 6,4±0,5 дня и нарастание их значений в период регресса общеинфекционного синдрома на 18,6±0,5 дня болезни (табл. 2, 3). Установлено, что очаговая симптоматика купировалась быстрее при более высоких значениях белка Б100В в дебюте заболевания (6,4±0,5 дня) при менингоэнцефалитической форме КЭ (г = -0,51; р<0,01) и менин-гоэнцефалитическом синдроме микстинфекций (г = -0,60; р<0,01).

Таблица 2

Концентрация белка S100B в сыворотке крови в остром периоде клещевых инфекций (иг/л), M±s

Клиническая форма S100B 1 S100B2

Лихорадочная форма КЭ 109,2±43,7# 128,8±49,0"”*

Менингеальная форма КЭ 157,8±54,9* 18б,4±38,9#*

Менингоэнцефалитическая форма КЭ 112,1±21,2* 162,1±27,1#"‘

Микстинфекция, общеинфекционный синдром 153,8±55,0# 166,9±56,3*‘

Микстинфекция, менингеальный синдром 133,5±28,3* 167,3±34,3Й"

Микстинфекция, менингоэнцефалитический синдром 141,4±31,6#- 225,9±28,9*‘*

ИКБ, манифестная безэритемная форма 109,3±43,4* 158,6±42,5S"

Контроль 49,7±12,1

г 0,3—0,5; р<0,01; ** г — 0,5—0,7; р<0,01; **’ г = 0,7-0,9; р<0,05 в сравнении с первым исследованием; * р<0,01 в сравнении с контролем.

Установлено, что продолжительность менингеальных симптомов увеличивается при возрастании концентрации НСЕ в сыворотке крови:

при менингоэнцефалитической (для НСЕ1 г = 0,4; для НСЕ2 г = 0,75; р<0,001) и менингеальной формах КЭ (для НСЕ1 г = 0,65; для НСЕ2 г = 0,43; р<0,001), менингеальном (для НСЕ1 г = 0,61; для НСЕ2 г = = 0,45; р<0,01) и менингоэнцефалитическом (для НСЕ2 г = 0,75; р<0,001) синдромах микстинфекций. При менингоэнцефалитическом синдроме микстинфекций значимые корреляционные связи выявлены между показателями НСЕ и длительностью общемозговых симптомов (для НСЕ1 г = 0,65; НСЕ2 г = 0,53; р<0,001).

Таблица 3

Концентрация НСЕ в сыворотке крови в остром периоде клещевых инфекций (мкг/л), M±s

Клиническая форма НСЕ1 НСЕ2

КЭ, лихорадочная форма (п=10) 4,1 ±2,4" 4,6±2,4‘*

КЭ, менингеальная форма (п=17) 6,5±3,6* 7,3±4,3**'

КЭ, менингоэнцефалитическая форма (п=9) 4,6±0,9# 10,2±1,7#*

Микстинфекция, общеинфекционный синдром (п=20) 7,6±3,4# 10,8±3,9#**

Микстинфекция, менингеальный синдром (п=13) 5,5±2,2* 10,5±3,8#**

Микстинфекция, менингоэнцефалитический синдром (п=10) 3,6±1,5# 5,7±1,8#*

ИКБ, манифестная безэритемная форма (п=11) 6,2±3,2* 9,9±4,7**

Контроль (п=30) 1,7±0,9

* г = 0,5-0,7, р<0,01; " г = 0,7-0,9, р<0,01 в сравнении с первым исследованием; *р<0,01 в сравнении с контролем.

При менингоэнцефалитической форме КЭ наблюдалась сильная прямая корреляционная связь между показателями НСЕ в сыворотке крови на 18,6±0,5 дня заболевания и длительностью очаговой симптоматики (г = 0,84; р<0,001).

2.3. Динамика концентрации нейронснецнфической енолазы и белка S100B в ЦСЖ и состояние специфического гуморального иммунитета в остром периоде клещевых инфекций у детей

В результате обследования пациентов с общеинфекционным и ме-нингеальным синдромами клещевых микстинфекций, лихорадочной и менингеальной формами КЭ установлено преимущественно своевременное формирование специфического иммунитета с адекватной се-

12

реконверсией на к вирусу КЭ (табл. 4, 5). Менингоэнцефали-тическая форма КЭ характеризовалась тем, что снижение образования к вирусу КЭ в дебюте заболевания сопровождалось повышением уровня НСЕ в сыворотке крови (г = -0,67; р<0,01) и в ЦСЖ (г = -0,42; р<0,01). Подобные изменения выявлены при менингоэнцефалитиче-ском синдроме микстинфекции: отрицательная корреляция между 1вМ к вирусу КЭ и НСЕ в ЦСЖ (г = -0,65; р<0,01) и в сыворотке крови (г = = -0,34; р<0,01) в дебюте заболевания.

Таблица 4

Уровень специфических иммуноглобулинов в сыворотке крови к вирусу клещевого энцефалита в остром периоде клещевых инфекций (Mis)

Этиология, клиническая форма IgMl IgM2 IgGl IgG2

К позитивности Ед/л

КЭ, лихорадочная форма 10,7±0,7 10,5±1,0 180,0±133,3 368,8±262,7*

КЭ, менингеальная форма 10,5±0,7 8,8±1,9 140,6±84,2 390,0±236,2*

КЭ, менингоэнцефалитическая форма 10,8±0,9 8,4±2,1 135,5±117,5 235,5±146,Г

Микстинфекция, общеинфекционный синдром 9,7±0,3 12,0±0,5 60,0±20,0 160,0±112,9*

Микстинфекция, менингеальный синдром 10,8±0,9 7,6±1,4 33,4±18,8 13б,7±76,6*

Микстинфекция, менингоэнцефа-литический синдром 8,6±1,0 11,5±0,7 57,0±34,4 204,0± 110,4*

' р<0,01 - сравнение иммуноглобулинов при первом и втором исследовании; 1ё01 и ^М1 - иммуноглобулины, определяемые на 6,4±0,5 дня; ^02, ^М2 - иммуноглобулины, определяемые на 18,6±0,5 дня заболевания.

При манифестной безэритемной форме ИКБ специфические антитела класса G к В. Burgdorferi в первых пробах сыворотки отсутствовали в 100 % случаев. При повторном исследовании сыворотки крови на 18,6±0,5 дня заболевания антитела класса G определялись у 7 пациентов (63,6%/11). У троих пациентов (27,3%/11) антитела класса G отсутствовали в период наблюдения. В случае микстинфекции КЭ и ИКБ IgM в 4 случаях (20,0%/20) определялись на 18,6±0,5 дня заболевания.

Уровень специфических иммуноглобулинов к В. Burgdorferi в остром периоде клещевых инфекций, коэффициент позитивности (M±s)

Этиология, клиническая форма IgMl IgM2 IgGl IgG2

ИКБ, манифестная безэритемная форма 1,7±0,5 9^2,2' - 2,1 ±0,4

Микстинфекция, общеинфекционный синдром 2,2±0,3 9,3±2,0‘ _ 2,8±1,4

Микстинфекция, менингеальный синдром 1,7±0,4 9,8±1,0* _ 1,9±0,3

Микстинфекция, менингоэнцефалитиче-ский синдром 1,7±0,3 9,9±1,2* - i 1,9

Р 0,03 в сравнении с первым исследованием; 1£С1 и ^М1 — иммуноглобулины, определяемые на 6,4±0,5 дня; lgG2 и 1§М2 - иммуноглобулины, определяемые на 18,6±0,5 дня заболевания.

Исследование концентрации белка Б100В в ЦСЖ не выявило превышения верхних границ нормы, которые,, по данным литературы, у детей составляют 200—500 нг/л, однако отмечено статистически значимое нарастание уровня белка в динамике заболевания. Концентрация белка Б100В отличалась при менингеальном 236,9 (122,4) нг/л и менингоэнцефалитическом синдромах 119,3 (15,4) нг/л (р<0,01) клещевых микстинфекций в дебюте заболевания. Подобное соотношение сохранялось на 18,8±0,5 дня заболевания: содержание белка 8100В2 при менингеальной форме увеличилось до 312,5 (256,0; 351,0) нг/л, при менингоэнцефалитическом синдроме до 242,0 (230,1; 269,3) нг/л, (р<0,03). При КЭ различия концентрации белка Б100В при менингеальной 169,7 (118,8; 209,5) и менингоэнцефалитической форме 254,6 (238,1; 278,9) нг/л (р<0,01) получены лишь на 18,8±0,5 дня заболевания.

Исследование показателей НСЕ в ЦСЖ (норма составляет от 2,5 до 6,5 мкг/л) выявило статистически значимые различия концентрации данного белка при менингеальной и менингоэнцефалитической формах КЭ. При менингеальной форме уровень НСЕ1 в ЦСЖ составил

0,9 (0,5; 2,8) мкг/л, при менингоэнцефалитической форме КЭ концентрация НСЕ1 возрастала до 8,9 (8,8; 9,8) мкг/л (р<0,0001). Показатели НСЕ2 при менингеальной форме КЭ не превысили нормы — 1,1 (0,5;

2,6) мкг/л, при менингоэнцефалитической форме НСЕ2 увеличивалась до 14,1 (12,6; 14,8) мкг/л (р<0,0001). При менингеальном синдроме микстинфскции концентрация НСЕ1 составила 2,2 (1,3; 3,3) мкг/л, при менингоэнцефалитическом синдроме уровень НСЕ1 повышался до 7,9 (5,8; 8,6) мкг/л (р<0,002). Значения НСЕ2 при менингеальном синдроме микстинфекции выросли до 6,1 (5,7; 6,7) мкг/л, концентрация НСЕ2 при менингоэнцефалитическом синдроме возрастала до 9,9 (9,3;

11,2) мкг/л (р<0,002). ’ ’

Проведено сравнение показателей НСЕ в сыворотке крови и ЦСЖ пациентов с остаточными явлениями и последствиями клещевых инфекций (I группа) с аналогичными показателями пациентов с выздоровлением (II группа). В ходе исследования выявлены статистически значимые различия между показателями НСЕ1 в сыворотке крови у

I группы - 4,25 (2,0; 6,15) мкг/л и НСЕ1 во II группе пациентов - 6,7 (2,9; 8,6) мкг/л (р<0,02). В ЦСЖ в группе выздоровевших пациентов концентрация НСЕ1 была ниже 1,5 (0,4; 3,1) мкг/л, чем НСЕ1 в группе пациентов с остаточными явлениями и последствиями клещевой инфекции - 6,1 (3,0; 8,8) мкг/л (р<0,001). Уровень белка 8100В1 в сыворотке крови у I группы пациентов - 109,0 (89,3; 147,7) нг/л отличался от уровня белка БЮОВ1 во II группе пациентов - 157,0 (106,4; 185,5) нг/л (р<0,02). Концентрация белка 8100В1 в ЦСЖ в группе пациентов с выздоровлением была выше 206,5 (149,7; 255,0) нг/л, чем концентрация данного белка в группе пациентов с остаточными явлениями и последствиями клещевых инфекций - 122,5 (109,0; 177,0) нг/л (р<0,0001). Таким образом, определение концентрации НСЕ и белка Б100В в ЦСЖ в дебюте заболевания позволяет прогнозировать исход клещевой инфекции.

ВЫВОДЫ

1. Динамика нейронспецифической енолазы и белка Б100В в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости характеризуется повышением их уровней в дебюте острого периода клещевого энцефалита, ик-содового клещевого боррелиоза, микстинфекций (6,4±0,5 и 6,1±0,5 дня соответственно) и дальнейшим нарастанием концентраций в период регресса общеинфекционного синдрома (18,6±0,5 и 18,8±0,5 дня болезни соответственно).

2. Показатели нейронспецифической енолазы и белка 8100В в сыворотке крови определяются периодом и степенью тяжести заболевания и не зависят от этиологии клещевой инфекции. Наиболее высокий уровень нейронспецифической енолазы в цереброспинальной жидкости наблюдается при менингоэнцефалитических формах клещевых инфекций, что может служить дополнительным признаком, характеризующим тяжесть поражения нервной системы, и использоваться для диагностики и прогнозирования развития очаговой формы заболевания.

3. Выраженность и продолжительность клинических проявлений острого периода клещевых инфекций у детей связаны с динамикой показателей нейронспецифической енолазы и белка Б100В в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости. Увеличение концентрации нейронспецифической енолазы в сыворотке крови при менингеальных и менингоэнцефалитических синдромах клещевых инфекций сопровождается возрастанием продолжительности менингеальных, общемозговых и очаговых проявлений и может расцениваться как неблагоприятный прогностический признак.

4. Повышение концентрации белка Б100В в сыворотке крови в дебюте менингоэнцефалитических синдромов клещевых инфекций соответствует уменьшению продолжительности очаговых симптомов, что благоприятно в прогностическом отношении.

5. Менингоэнцефалитические синдромы клещевых инфекций характеризуются значительным повышением концентраций нейронспецифической енолазы в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости при угнетении специфического иммунитета.

6. Показатели нейронспецифической енолазы и белка 8100В цереброспинальной жидкости в дебюте заболевания (6,1±0,5 дня) имеют прогностическое значение в отношении исхода клещевой инфекции. Концентрация нейронспецифической енолазы в пределах

0,4-3,1 мкг/л и белка 8100В в пределах 149,7-255,0 нг/л в цереброспинальной жидкости соответствует благоприятному исходу заболевания. Уровень нейронспецифической енолазы от 3,2 до 8,8 мкг/л и белка 8100В от 109,0 до 149,6 нг/л - прогностически неблагоприятен в отношении возникновения остаточных явлений и последствий клещевых инфекций.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение показателей нейронспецифической енолазы и белка 8100В в сыворотке крови при различных формах и этиологии клещевых инфекций с поражением нервной системы у детей целесообразно в первые дни заболевания с целью оценки степени нарушения проницаемости гсматоэнцефалического барьера и в период регресса клинических симптомов для оценки темпов восстановления проницаемости гематоэнцефалического барьера.

2. Для повышения эффективности лечения в остром периоде клещевых инфекций с поражением нервной системы у детей путем своевременной коррекции объема и длительности противоотечной терапии целесообразно прогнозирование продолжительности менингсального синдрома и периода общемозговой симптоматики на основе динамики показателей нейроспецифических белков в сыворотке крови.

3. Для прогнозирования длительности очаговой симптоматики целесообразно определять концентрацию белка 8100В в сыворотке крови в дебюте менингоэнцефалитических синдромов (6,4±0,5 дня) и нейронспецифической енолазы в период регресса общеинфекционного синдрома (18,6±0,5 дня болезни).

4. Определение нейронспецифической енолазы в цереброспинальной жидкости в остром периоде клещевых инфекций с поражением нервной системы у детей может использоваться в качестве дополнительного критерия в диагностике поражения нервной системы при менингоэнцефалитических синдромах.

5. В целях прогнозирования исхода менингеальной и менин-гоэнцефалитической форм клещевой инфекции целесообразно определение нейронспецифической енолазы и белка 8100В в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости в дебюте заболевания (6,1 ±0,5 дня).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Галиева, Г. Ю. Диагностическое и прогностическое значение нейронспецифической енолазы и белка 8100 при клещевых нейроинфекциях у детей / Г. Ю. Галиева, Т. В. Попонникова, И. Ф. Федосеева // Бюл. сибир. медицины. - 2008. - Прил. 1. - С. 204-207.

2. Галиева, Г. Ю. Изменения содержания нейронспецифической енолазы и белкаБ 100 в крови и ликворе в остром периоде клещевых нейроинфекций у детей / Г. Ю. Галиева, Т. В. Попонникова, Т. Ю. Бе-дарева // Бюл. сибир. медицины. - 2010. - Т. 9, № 4. - С. 38-43.

3. Галиева, Г. Ю. Клиническое и прогностическое значение нейронспецифической енолазы и белка 8100В в остром периоде инфекций, передающихся иксодовыми клещами у детей / Г. Ю. Галиева, Т. В. Попонникова, Т. Ю. Бедарева // Национальные приоритеты России. -2011. -№ 2 (5). -С. 181-182.

4. Галиева, Г. Ю. Нейронспецифическая енолаза и белок 8100 в остром периоде клещевых инфекций у детей / Г. Ю. Галиева, Т. В. Попонникова, Т. Ю. Бедарева // Нейроинфекции. Современные аспекты клещевых инфекций: сб. материалов II Нац. конф. с междунар. участием, 4-5 марта 2010 г., Екатеринбург. - Екатеринбург, 2010. - С. 70-75.

5. Галиева, Г. Ю. Нейронспецифическая енолаза и белок N8-100

как возможные маркеры поражения нервной системы при острых клещевых нейроинфекциях у детей / Г. Ю. Галиева, Т. В. Попонникова, Г. В. Вавин // Сибир. мед. журн. — 2008. — Т. 82, № 7. Спец. вып — С. 29-31. ‘

6. Галиева, Г. Ю. Динамика содержания белка 8100В в крови и ликворе в остром периоде клещевых нейроинфекций у детей / Г. Ю. Галиева, Т. Ю. Бедарева, Т. В. Попонникова // Журнал инфекционной патологии. - 2010. - Т. 17, № 3. - С. 44-45.

7. Динамика белка Б100 при клещевых инфекциях у детей / Г. Ю. Галиева [и др.] // Инфекционные болезни. - 2010. - Т. 8. -Прил. 1. - С. 69.

8. Динамика интерлейкина-6 при клещевых инфекциях / Т. Ю. Бедарева, Т. В. Попонникова, Г. Ю. Галиева, Т. Н. Вахрамеева // Инфекционные болезни. - 2010. - Т. 8.-Прил. 1.-С. 31.

9. Изменения белка 8100В в остром периоде клещевых инфекций у детей / Г. Ю. Галиева [и др.] // Нейроинфекции. Современные аспекты клещевых инфекций: сб. материалов II Нац. конф. с междунар. участием, 4-5 марта 2010 г., Екатеринбург. - Екатеринбург, 2010 -С.179-180.

10. Изменения цитокинового статуса в остром периоде клещевых нейроинфекций у детей / Т. Ю. Бедарева, Т. В. Попонникова, Г. Ю. Га-

лиева [и др.] // Бюл. сибир. медицины. - 2009. - № 1(2). - С. 10-14.

11. Изменения функциональной активности лейкоцитов периферической крови на фоне иммунотерапии при клещевых инфекциях у детей / Т. В. Попонникова, Т. Н. Вахрамеева, Т. Ю. Бедарева, Г. Ю. Галиева // Журнал неврологии и психиатрии. - 2010. -№ 11- С. 41-45.

12. Иммунопатогенетические аспекты развития поражений нервной системы при клещевых инфекциях у детей / Т. В. Попонникова, Т. Ю. Бедарева, Т. Н. Вахромеева, О. С. Пиневич, Г. Ю. Галиева // Цитркины и воспаление. - 2007. - Т. 6, № 4. - С. 54-58.

13. Клинико-патогенетические аспекты инфекций, передающихся иксодовыми клещами, у детей / Т. Ю. Бедарева, Т. В. Попонникова, Г. Ю. Галиева, И. Ю. Сазонова // Журнал инфекционной патологии. — Т. 17, №3.-С. 27-28.

14. Клинико-патогенетические особенности острого периода инфекций, передающихся иксодовыми клещами, у детей / Т. Ю. Бедарева, Т. В. Попонникова, Г. Ю. Галиева, Т. Н. Вахрамеева // Нейроинфекции. Современные аспекты клещевых инфекций: сб. материалов

II Нац. конф. с междунар. участием, 4-5 марта 2010 г., Екатеринбург. -Екатеринбург, 2010. - С. 50-59.

15. Клинико-патогенетические особенности острого периода микст-инфекции клещевого энцефалита и иксодового боррелиоза у детей / Т. Ю. Бедарева Т. В. Попонникова, Г. Ю. Галиева [и др.] // Бюл. сибир. медицины. - 2010. - Т. 9, № 3. - С. 36-41.

16. Клинико-прогностические аспекты исследования нейронспе-цифической енолазы и белка 8100 при клещевых нейроинфекциях / Г. Ю. Галиева [и др.] // Медицина в Кузбассе. - 2008. - № 5. - Спец. вып. — С. 39—43.

17. Попонникова, Т. В. Клещевые нейроинфекции у детей: метод, рекомендации / Т. В. Попонникова, И. В. Федосеева, Г. Ю. Галиева. -СПб.: Тактик-Студио, 2010. - 40 с.

18. Попонникова, Т. В. Особенности клиники и дифференциальной диагностики хронического клещевого энцефалита у детей в современных условиях / Т. В. Попонникова, Г. Ю. Галиева, В. Э. Новиков // Национальные приоритеты России. - 2011. - № 2 (5). - С. 179-180.

19. Результаты серологического обследования детей с острыми клещевыми инфекциями / О. С. Пиневич, Т. В. Попонникова, Т. Н. Вах-

рамеева, Т. Ю. Бсдарева, Г. Ю. Галиева [и др.] // Медицина в Кузбассе. - 2008. - № 5. - Спец. вып. - С. 116-117.

20. Состояние интерферонового статуса в остром периоде клещевых нейроинфекций у детей / Т. Ю. Бедарева, Т. В. Попонникова, Г. Ю. Галиева [и др.] // Человек и лекарство: сб. материалов XVII Российского нац. конгр., 12-16 апреля 2010 г., г. Москва. - М., 2010. -С. 388.

21. Суммарная флогогенная активность сыворотки крови и ликвора при микст-инфекции клещевого энцефалита и иксодового клещевого боррелиоза у детей / Т. В. Попонникова, Т. Ю. Бедарева, Т. Н. Вахрамеева, Г. Ю. Галиева // Бюллетень сибирской медицины. - 2008. -Прил. 1.-С. 263-265.

22. Цитокиновый профиль в остром периоде клещевых нейроинфекций / Т. В. Попонникова, Т. Ю. Бедарева, Т. Н. Вахрамеева, Г. Ю. Галиева // Жури, неврологии и психиатрии. - 2010. - Т. 110, вып. 1, № 5. - С. 9-12.

23. Changing of luciferase activity in acute period of tick-borne ncuroinfection in children / T. Poponnikova, O. Pinevich, F. Hufert, G. Doblcr, T. Vachrameeva, T. Bedareva, L. Galaganova, G. Galieva // 4th Fred J. Epstein International Symposium on New Horizons in Pediatric Neurology, Neurosurgery and Neurofibromatosis. - Eilat, Israil, 2009.-P. 59.

24. Changing of ncurospecific enolase in the acute period of tick-borne mixed neuroinfections in children / T. Poponnikova, G. Galieva et al. // 14lh Congress of the European Federation of Neurological Societies, Geneva, September 25-28, 2010. - P. 342.

25. Changing of neurospecific proteins’ concentrations in acute period of tick-borne infections in children / T. Poponnikova, G. Galieva et al. // 13"’ Congress of the European Federation of Neurological Societies, Florence, Italy, 12-15.09.2009. - P. 574.

26. Changing of protein NS100 concentration in an acute period of tick-born infections in children / Т. V. Poponnikova, G. U. Galieva, L. G. Galaganova// EFNS European Journal of Neurology. -№ 15, suppl. 3. - August 23-26, 2008. - Madrid, Spain. - P. 346.

27. Dynamics of neurospecific enolase liquor concentrations in the acute period of tick-born infections in children / G. Galieva, T. Poponniko-

va, V. Novikov, G. Dobler, F. Hufert, L. Galaganova // XI International Jena Symposium on Tick-born Diseases. - Jena, 2011. - P. 117.

28. Protein NS100 concentration in children with different clinical forms of tick-borne infections / T. Poponnikova, G. Galieva, F. Hufert, G. Dobler et al. // X International Jena Symposium on TBE and other tick-borne infections. - Weimar (Germany), 19-20. March, 2009. - P. 42.

29. The clinical case of epilepsia partialis continue after tick-born encephalitis/Т. Poponnikova, V. Novikov, L. Savchenko, G. Dobler, F. Hufert, N. Zhukova, G. Galieva, I. Fedoseeva, T. Pinegina // European Journal of Neurology. - № 18, suppl. 2. - 2011. - P. 466.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГАЧ — гранулоцитарнын анаплазмоз человека

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ИКБ - иксодовый клещевой боррелиоз

Ig - иммуноглобулины

КЭ - клещевой энцефалит

МЭ - мигрирующая эритема

МЭЧ — моноцитарный эрлихиоз человека

НСЕ - нейронспецифическая енолаза

ЦСЖ — цереброспинальная жидкость

Подписано в печать 3.02.2012. Формат 60*Х4'/1В. Бумага офсетная № 1. Печать офсетная. Уел. печ. л. 1.3. Уч.-ичд. л. 1,14. Тираж 100 эет. Закач № 26

Адрес издательства и типографии: ООО «Ичдательство « Кузбассвузичдат». 650043, г. Кемерово, ул. Ермака, 7. Тел. X (3842) 5Х-29-34, т/факс 36-83-77. Н-таП: 58293469(2/>таП.ги