Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинико-иммунологические особенности ВИЧ-инфекции, сочетанной с туберкулезом

На правах рукописи -

Хамзина Рузалия Вагизовна

г

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ, СОЧЕТАННОЙ С ТУБЕРКУЛЕЗОМ

14.00.10 — инфекционные болезни 14.00.26 — фтизиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководители: кандидат медицинских наук,

доцент Хаертыиова Ильсияр Мансуровна; доктор медицинских наук, профессор Валиев Рае иль Шамилович Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Виноградова Елена Николаевна-, доктор медицинских наук, профессор Фролова Ольга Петровна

Ведущая организация — Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации»

Защита диссертации состоится «& » ¿<^^^^^-2005 г. в _часов на заседании диссертационного Совета Д 208.089.04 при Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академии последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования Росздрава (195196, Санкт-Петербург, Заневский проспект, 1/82)

Автореферат разослан « £ » 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета доктор медицинских наук,

старший научный сотрудник / АВ.Соболев

\S%iS 3

Актуальность проблемы. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) к наиболее опасным инфекционным заболеваниям относятся ВИЧ, туберкулез, гепатит, малярия. На сегодняшний день прогноз развития эпидемии ВИЧ-инфекции крайне неблагоприятен (Покровский В.И., Ладная H.H., Дубицкая Е.В., Буравцова Е.В., 2002; Онищенко Г.Г., 2003). По данным UNAIDS вирусом иммунодефицита человека в мире инфицировано свыше 40 млн. человек. На 01.01.2005 г. в 87 административных территориях РФ зарегистрировано 309410 случаев ВИЧ-инфекции. В Республике Татарстан динамика заболеваемости ВИЧ-инфекцией отражает эпидемический процесс в целом по России. Несмотря на то, что с 2002 года зарегистрировано снижение темпов роста заболеваемости, общее количество больных ежегодно возрастает и на 01.01.2005 г. выявлено 7119 случаев ВИЧ-инфекции.

В России туберкулез является одним из наиболее распространенных вторичных заболеваний ВИЧ-инфекции (Кравченко A.B., Юрии О.Г., Алексеева Л.П. и др., 1996; Рахманова А.Г., 1997). Высокая инфицированность населения микобактериями туберкулеза и быстрое распространение в той же среде вируса иммунодефицита человека делают прогноз этой сочетанной патологии крайне неблагоприятным (Покровский В.В., Фролова О.П., Кравченко A.B. и др., 2002; Styblo К., 1990).

В последние годы и в Республике Татарстан отмечается увеличение числа больных ВИЧ-инфекцией в сочетании с туберкулезом. Если в республике в 2001 г. больных ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом зарегистрировано 55 человек, в 2002 г. - 169, в 2003 г. - 225, в 2004 г. - 305 больных, то на 01.05. 2005 года — 401, т.е. возросло более чем в 7 раз.

Анализ основного контингента больных ВИЧ-инфекцией, ассоциированной с туберкулезом, в России показал, что неэффективность лечения туберкулеза на поздних стадиях ВИЧ-инфекции связана, в первую очередь, со сложностью его распознавания в этот период и, следовательно, несвоевременным началом лечения (Вовк, А.Д., Антонян С.Н., Федоченко C.B. и др., 1997; Кузьмин O.A., Сергеева Е.Г., 2003). Отсутствие

недежМДДОМ) ДО4Т^НЯЯ>ГХ средств по БИБЛИОТЕКА I С. Петербург H4 Л*

09 MKv а*т7

■ I чш J

профилактике и лечению этой сочетанной инфекции позволяют отнести данную проблему к одной из самых актуальных на современном этапе (Рахманова А.Г., Виноградова Е.Н., Воронин Е.Е., Яковлев А.А.,2004; БоИп Р.! еХ а1., 1994).

В связи с вышеизложенным, является важным изучение клинико-иммунологических особенностей ВИЧ-инфекции, сочетанной с туберкулезом.

Цель исследования. Изучение клинико-иммунологических особенностей ВИЧ-инфекции, сочетанной с туберкулезом, на разных стадиях заболевания и оценка эффективности антиретровирусной терапии на фоне противотуберкулезного лечения.

Задачи исследования:

1. Оценить клинические особенности ВИЧ-инфекции, сочетанной с туберкулезом, в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции и времени выявления активного туберкулеза.

2. Установить иммунологические особенности ВИЧ-инфекции, сочетанной с туберкулезом, в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции и времени выявления активного туберкулеза.

3. Изучить туберкулиновую чувствительность у больных ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом, в зависимости от выраженности иммунодефицита.

4. Выявить эффективность антиретровирусной терапии у больных ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом, на фоне противотуберкулезного лечения.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Клиническая картина ВИЧ-инфекции, сочетанной с туберкулезом, зависит от времени выявления активного туберкулеза и стадии ВИЧ-инфекции. Наиболее выражена клиническая симптоматика при выявлении туберкулеза на фоне ВИЧ-инфекции в стадии вторичных заболеваний.

2. У больных ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом, уровень СБ4-лимфоцитов зависит от стадии ВИЧ-инфекции и времени выявления активного туберкулеза. (При выявлении ВИЧ-инфекции на фоне активного туберкулеза в

латентной стадии уровень С04-лимфоцитов ниже в 1,5—2 раза, чем в группе пациентов при одновременном выявлении и при присоединении туберкулеза к ВИЧ-инфекции.

3. Чувствительность к туберкулину у больных ВИЧ-инфекцией, сочетан-ной с туберкулезом, зависит от стадии ВИЧ-инфекции и уровня СБ4-лимфоцитов.

4. Проводимая антиретровирусная терапия оказывает положительный эффект на течение ВИЧ-инфекции, сочетанной с туберкулезом, уменьшает основные клинические проявления болезни, повышает уровень СВ4-лимфоцитов и снижает вирусную нагрузку ВИЧ в крови. Противотуберкулезная терапия не уменьшает эффективность антиретровирусной терапии при назначении ее больным ВИЧ-инфекцией, сочетанной с активной формой туберкулеза.

Научная новизна исследования. Впервые проведено многофакторное клинико-иммунологическое исследование динамики инфекционного процесса при ВИЧ-инфекции, сочетанной с туберкулезом. Определены факторы про-грессирования ВИЧ-инфекции на фоне активного туберкулеза.

Впервые изучена чувствительность к туберкулину у больных ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом, в зависимости от уровня иммунодефицита.

Впервые проведена оценка эффективности антиретровирусной терапии у больных ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом, на фоне противотуберкулезной терапии.

Практическая значимость работы. Дифференцированный подход, учитывающий время выявления активного туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом, позволит определить долгосрочный прогноз ВИЧ-инфекции и тактику ведения данных больных.

Регулярное клинико-лабораторное обследование больных ВИЧ-инфекцией позволит своевременно назначить антиретровирусную терапию для предупреждения развития вторичных заболеваний, в том числе и туберкулеза.

Мониторирование туберкулиновой чувствительности с момента выявления ВИЧ-инфекции позволит определить прогрессирование ВИЧ-инфекции и своевременно диагностировать туберкулез у данных больных.

Личный вклад автора в полученные результаты. Личное участие автора в получении научных результатов осуществлялось на всех этапах работы и включало клиническое обследование больных ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом, определение диагностической и терапевтической тактики, контроль проведения клинико-лабораторных исследований, оценку эффективности лечения антиретровирусными препаратами, а также статистический анализ полученных данных.

Апробация результатов работы и внедрение в практику. Материалы диссертации были доложены и обсуждены на межкафедральной конференции сотрудников кафедр инфекционных болезней, фтизиатрии и пульмонологии ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия ФА 3 и СР» и кафедр инфекционных болезней, детских инфекций, фтизиопульмонологии Казанского государственного медицинского университета, представлены на обучающем туре для координаторов по туберкулезу, сочетанному с ВИЧ-инфекцией, субъектов РФ, с международным участием «Организация противотуберкулезной помощи больным ВИЧ-инфекцией в России» (г.Казань, 2004), и на других конференциях. Результаты исследования внедрены в практическую деятельность РЦПБ СПИД и ИЗ и РКПД МЗ РТ. Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедр инфекционных болезней и фтизиатрии и пульмонологии ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия ФА 3 и СР».

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 146 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 3-х глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов и заключения, а также списка литературы, включающего 193 литературных источника. Работа дополнена 30 таблицами и 11 рисунками. По теме диссертации опубликовано 20 научных работ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. В основу работы положено наблюдение и обследование 215 больных ВИЧ-инфекцией. Основную группу составили 109 больных ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом, обследованные в течение 1999—2004 гг. на базе Республиканского центра по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями (РЦПБ СПИД и ИЗ МЗ РТ) и в Республиканском клиническом противотуберкулезном диспансере (РКПД) Министерства Здравоохранения Республики Татарстан. Группу сравнения составили 106 больных ВИЧ-инфекцией. Средний возраст больных 28,4±0,7 года. Среди больных ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом, преобладали мужчины 88,9%, и 66,9% пациентов ранее находились в пенитенциарных учреждениях, в контрольной группе было 73,6% мужчин, и 24,5% больных ранее пребывали в пенитенциарных учреждениях. Средний возраст больных ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом составил 31,64±0,73 года, а больных контрольной группы 26,40±0,66 года.

Среди сопутствующих заболеваний в исследуемой и контрольной группе доминировал хронический вирусный гепатит С (89% и 80,2% соответственно). В исследуемой группе чаще, чем в контрольной выявлен хронический алкоголизм (х2=25,6; df=l; р<0,0001).

Диагноз ВИЧ-инфекции устанавливался на основании клинических, эпидемиологических и лабораторных данных, и у всех больных был подтвержден выявлением специфических антител при серологическом исследовании крови в реакциях ИФА и ИБ (New Lav Blot 1, Bio Rad, Франция).

В соответствии с целями и задачами исследования все наблюдаемые пациенты были разделены на 3 группы, в зависимости от времени инфицирования ВИЧ и заболевания туберкулезом.

1. Первую группу составили 38 (34,9 %) больных, у которых до выявления ВИЧ-инфекции в анамнезе был активный туберкулез.

2. Вторую группу составили 22 (20,1%) больных, у которых ВИЧ-инфекция и туберкулез были выявлены одновременно.

3. Третью группу — 49 (45%) больных, у которых туберкулез развился на фоне ВИЧ-инфекции.

Наблюдение за больными включало выяснение анамнеза заболевания, эпидемиологических данных, клинический осмотр с обследованием по системам и органам в динамике, оценку тяжести основного заболевания по стадиям и выраженности клинических проявлений, а также сопутствующей патологии. Стадия ВИЧ-инфекции устанавливалась в соответствии с клинической классификацией ВИЧ-инфекции (Покровский В.И., 1989).

Вирусную нагрузку (количество копий РНК ВИЧ в 1 мл плазмы крови) определяли методом ПЦР (Ампли Сенс ВИЧ Монитор, г. Москва).

Диагноз вирусный гепатит С подтверждали определением в сыворотке крови больных анти-HCV класса JgM, IgG методом ИФА, вирусный гепатит В подтверждали определением HBs антигена, анти HBcor Ig М, Ig G.

Исследование фенотипа лимфоцитов и опсонофагоцитарной системы (ОФС) проводилось в иммунологической лаборатории РЦПБ СПИД и ИЗ МЗ РТ. Иммунофенотипирование лимфоцитов проводили двухцветным маркированием в цельной крови в прямой реакции иммунофлуоресценции с мкАТ фирмы «Becton Dickinson» (США). Учет реакции иммунофлуоресценции проводили на проточном цитофлуориметре "FACSCalibur" (Becton Dickinson, США) в программе SimulSET.

Сывороточные иммуноглобулины А, М, G определяли методом турбиди-метрии на биохимическом анализаторе ФП-901М по методике Т.И.Лукичевой и соавт. (1991), Н.М.Кудряшовой и соавт.(1993). Комплементарную активность сыворотки крови изучали по 50% гемолизу эритроцитов барана по E.A.Kabat, M.Mayer (1977). Циркулирующие иммунные комплексы исследовали методом преципитации полиэтиленгликолем — 6000 по M.Dygeon et al. (1977). Фагоцитарную активность нейтрофилов (ФАН) оценивали по способности клеток захватывать St. aureus. Метаболическую активность нейтрофилов определяли в

НСТ-тесте спонтанном и индуцированном вариантах по методу В.Н.Рас et al. (1968) в модификации М.Е.Виксмана и А.Н.Маянского (1979).

При бактериальном поражении кожи посев материала из очага проводился на среды фирмы «Becton Dickinson» (США). При исследовании крови на ге-мокультуру использовались готовые среды фирмы «Bio-Rad» (Франция), посевы идентифицировались в аэробных и анаэробных условиях. Определение микроорганизмов до вида проводилось на микробиологическом анализаторе «iEMS-MF» (Labsistems, Финляндия) с использованием компьютерной программы «Bact» (Аналитика, Москва). При грибковых поражениях кожи проводилась микроскопия кожных чешуек из очага с посевом материала. При вирусных поражениях кожи и слизистых определение возбудителя проводилось методом ПЦР (Ампли Сенс ВПГ-1, ВПГ-2) и выявление антигена ВПГ-1, ВПГ-2 в реакции иммунофлюоресценции с использованием специфических флюоресцирующих иммуноглобулинов производства НИИ Гриппа РАМН (Санкт-Петербург).

Все больные ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом, в условиях стационара детально обследованы с помощью клинико-рентгенолабораторных методов. При поступлении в стационар исследовали мокроту на МБТ в течение 3 дней подряд. Проводили общий анализ мокроты, микроскопию мазка, посевы мокроты на плотные питательные среды Левенштейна-Иенсена и Попеску с последующим определением чувствительности выделенных культур к противотуберкулезным препаратам.

Туберкулиновую чувствительность определяли пробой Манту с 2 ТЕ

PPD.

Для определения суммарных антител (IgG, IgM, IgA) к антигенам Mycobacterium Tuberculesis в сыворотке крови больного использовали двустадийный метод твердофазного иммуноферментного анализа.

Статистическая обработка данных производилась с использованием программ «MS Ехсе1-97», программы «Статис-Мед», пакета STATISTICA-99 Edition. При этом использовались следующие статистические методы: опреде-

ление средних величин, тест Стьюдента, дисперсионный анализ (Апоуа), анализ сопряженности (х2). Достоверность изменений признавалась при вероятности: ошибки р меньше 0,05.

Результаты собственных исследований и их обсуждение

В результате проведенных исследований установлено, что наличие туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией являлось одним из факторов прогрессирова-ния ВИЧ-инфекции, где темпы развития инфекционного процесса были в 2,5 раза выше, чем при ВИЧ-инфекции без туберкулеза (р<0,05).

В клинике ВИЧ-инфекции, сочетанной с туберкулезом, ведущими синдромами заболевания были астеновегетативный (88%), бронхолегочный (75,2%) синдромы и гепатомегалия (80,7%). Клиника ВИЧ-инфекции без туберкулеза характеризовалась преимущественно синдром поражения кожи и слизистых (53,9%), лимфоаденопатией (47,2%) и гепатомегалией (47,2%). Бронхолегочный синдром наблюдался в 9 раз реже, чем в группе больных ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом.

При проведении сравнительного анализа клиники ВИЧ-инфекции, сочетанной с туберкулезом по группам, была выявлена статистически достоверная связь клинических проявлений от стадий ВИЧ-инфекции и времени выявления активного туберкулеза (р<0,0001) (рис. 1).

Так, при выявлении туберкулеза на фоне ВИЧ-инфекции, наиболее частыми клиническими синдромами были астеновегетативный (98%), лимфоаде-нопатия (89,8%), бронхолегочный синдром (83,7%). Инфекционно-токсический синдром максимально был выражен при одновременном выявлении ВИЧ-инфекции и туберкулеза (45,5%).

и

ABC ИТС БЛС ПГЛ гепато- снижение

мегалия массы тела

□ I группа ■ II группа □ III группа

Рис. 1. Частота клинических проявлений ВИЧ-инфекции,

сочетанной с туберкулезом по группам: ABC - астеновегетативный синдром; ИТС - инфекционно-токсический синдром; БЛС — бронхолегочный синдром; ПГЛ — персистирующая генерализованная лимфоаденопатия

У больных ВИЧ-инфекцией в латентной стадии туберкулез имел те же клинические формы, что и у не инфицированных ВИЧ. На поздних стадиях ВИЧ-инфекции структура форм туберкулеза значительно изменялась: преобладал удельный вес диссеминированного туберкулеза и внутригрудных лимфатических узлов, имело место генерализация туберкулезного процесса. Наши данные совпали с данными В.В.Покровского, О.П.Фроловой, А.В.Кравченко и др. (2002); Т.В.Сологуб, А.К.Иванова, А.М.Пантелеева (2002). Установлена также зависимость клинических форм туберкулеза от времени его выявления: тяжелее всего туберкулез протекал при выявлении его на фоне ВИЧ-инфекции в стадии вторичных проявлений, где наблюдались туберкулез внутригрудных лимфатических узлов, казеозная пневмония, диссеминированный туберкулез легких и генерализация туберкулезного процесса. При одновременном выявлении обеих инфекций чаще, чем в других группах встречался инфильтративный и диссеминированный туберкулез легких.

Доля бактериовыделителей среди больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции меньше, что связано с уменьшением числа случаев туберкулеза в фазе распада в этот период и составил 25% - 50%, в то время как в латентной стадии МБТ высеяны у 60%—66,6% больных (рис. 2).

НБ стадия ИВ стадия IIIA стадия ШБ стадия IIIB стадия

1 1 1 1 I |

«pl>3i®i6% ^^Ий

1

75 0% H

-

1 ....... 50.0% ' ^^^■.ИЫЙ^^М

.....

25,0%

--1-1-1-1-

1МБТ+ 1МБТ-

0% 20% 40% 60% 80% 100% Рис 2. Частота выделения МБТ по стадиям ВИЧ-инфекции

Выявлена статистически достоверная связь между частотой выделения микобактерии туберкулеза, временем выявления активного туберкулеза и стадией ВИЧ-инфекции (р<0,001).

При проведении сравнительного анализа иммунологических показателей больных ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом, и без туберкулеза по стадиям ВИЧ-инфекции выявлен Т-клеточный дисбаланс (снижение С04-лимфоцитов, повышение С08-лимфоцитов, инверсия иммунорегуляторного индекса С04/С08). У больных ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом, уровень СВ4-лимфоцитов более 0,500х109/л выявлялся в 1,5 раза реже, чем в группе больных ВИЧ-инфекцией без туберкулеза, а менее 0,200x109/л выявлялся в 2,5 раза чаще. Значение СО 16-лимфоцитов (нормальные киллерные клетки) снижалось по мере прогрессирования заболевания, и не зависело от наличия туберкулеза. Наблюдалось увеличение содержания лимфоцитов, экспресси-рующих рецептор НЬА-БЯ, в абсолютных и процентных показателях, с тенденцией к снижению по мере прогрессирования ВИЧ-инфекции. Содержание В-лимфоцитов (СЭ20) в обеих группах не отличались от нормы и только в

III В стадии повысилось в 1,6 раза по сравнению с бессимптомной стадией. Достоверной разницы в значениях фагоцитарной активности нейтрофилов у больных по стадиям ВИЧ-инфекции не наблюдалось. Фагоцитарное число в стадии вторичных проявлений в группе больных ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом, имело максимальные показатели, и было выше, чем в группе больных ВИЧ-инфекцией без туберкулеза. Отмечалось значительное увеличение спонтанной метаболической активности нейтрофилов по НСТ-тесту (р<0,01), свидетельствующей о значительной активности фагоцитарного звена. При этом функциональный метаболический резерв, определяемый по стимулированному NST-тесту, оставался в пределах нормы. Значения циркулирующих иммунных комплексов не имели достоверных различий по стадиям ВИЧ-инфекции. Наблюдалась тенденция к увеличению показателей уровня комплемента в обеих группах на поздних стадиях ВИЧ-инфекции. При исследовании показателей гуморального иммунитета выявлено, что значения IgA в наблюдаемых группах не зависели от стадии ВИЧ-инфекции и находились в пределах нормы. Содержание IgM в обеих группах было достоверно выше, по сравнению с показателями нормы только в III В стадии, при развитии оппортунистических инфекций. Содержание IgG в обеих группах было в 1,5—2 раза выше нормы с тенденцией к увеличению по мере прогрессирования заболевания.

Выявлена взаимосвязь иммунологических показателей и времени выявления активного туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом. Так при выявлении ВИЧ-инфекции на фоне активного туберкулеза в латентной стадии уровень СБ4-лимфоцитов был 0,492±0,03, что, по-видимому, обусловлено иммуносупрессивным действием туберкулеза. С прогрессировани-ем ВИЧ-инфекции наблюдалось снижение С04-лимфоцитов более чем в 3,5 раза (0,143±0,015) (р<0,01). Уровень СБ8-лимфоцитов повышенный в бессимптомной стадии ВИЧ-инфекции (1,081±0,083), был достоверно снижен в стадии вторичных заболеваний (0,696±0,142) (р<0,05). При одновременном выявлении ВИЧ-инфекции и туберкулеза развитие туберкулезного процесса было связано с иммунодефицитом в стадии первичных проявлений. При выявлении активно-

го туберкулеза на фоне ВИЧ-инфекции уровень С04-лимфоцитов у больных в латентной стадии заболевания был в пределах нормы (0,702-0,826x10%). В стадии вторичных заболеваний наблюдалось снижение С04-лимфоцитов в 6—7 раз (0,118±0,028), по сравнению с бессимптомной стадией (р<0,01). Уровень С08-лимфоцитов в третьей группе был повышен и не зависел от стадии ВИЧ-инфекции (р<0,05). С прогрессированием ВИЧ-инфекции наблюдалось снижение B-лимфоцитов (р<0,05). Иммунорегуляторный индекс CD4/CD8 во всех группах был ниже нормы и уменьшался в стадии вторичных заболеваний.

Вышеизложенные изменения свидетельствовали о зависимости клинико-иммунологических проявлений ВИЧ-инфекции от стадии ВИЧ-инфекции, наличия туберкулеза и времени выявления активного туберкулеза.

Ряд авторов рекомендуют в качестве дополнительного исследования для диагностики туберкулеза, использовать метод иммуноферментного анализа (Владимирский М.А., Полозов А.И., Шилова М.В., 1996; Munshi М.М., Chid-darwar S., Patel A., Grover S., 1993). Однако в наших исследованиях серологические исследования крови на наличие антител к туберкулезу были малоинформативными в плане диагностики, но сыграли роль в оценке прогноза заболевания: антитела к туберкулезу были выявлены у 24,4 % больных, результаты анализов были сомнительными у 15,4% больных, и антитела не выявлялись у 60,3% больных. Наибольшее число случаев положительного иммунного ответа (34,3%) наблюдалось при выявлении ВИЧ-инфекции на фоне туберкулеза, а наименьшее (14,7%) — при развитии туберкулеза на фоне ВИЧ-инфекции. Установлено, что выявление антител зависит от стадии ВИЧ-инфекции. С прогрессированием ВИЧ-инфекции уменьшалось число выявления антител к туберкулезу. Так во II Б стадии антитела к туберкулезу были положительными у 34,5 % больных, а в III В только у 16,6 % больных.

Проведенные исследования показали зависимость чувствительности к туберкулину от стадии ВИЧ-инфекции и уровня СВ4-лимфоцитов. Максимальный иммунный ответ на туберкулиновую пробу у больных с сочетанием ВИЧ-инфекции и туберкулеза был получен в бессимптомной стадии ВИЧ-инфекции

(в 76—100% случаев — положительная проба Манту). С прогрессированием ВИЧ-инфекции наблюдалось снижение чувствительности к туберкулину (0—33,3% положительных проб Манту) (рис.3). При уровне СБ4-лимфоцитов более 0,500x10% положительная реакция Манту выявлена у 78,6% больных, при уровне С04-лимфоцитов от 0,200 до 0,500 х109/л - у 62,5%, при снижении С04-лимфоцитов менее 0,200 х10% - только в 22,2% случаях.

бессимптомная стадия ВИЧ-инфекции

22,70%

стадия вторичных заболеваний

27,20%

77,30%

о отрицательная ■ положительная

Рис. 3. Ответ на туберкулиновую пробу больных ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом в зависимости от стадии заболевания

Летальные случаи, связанные с прогрессированием туберкулеза в исследуемой группе регистрировались на всех стадиях заболевания ВИЧ-инфекции, и встречались в 4,3 раза чаще, чем в контрольной. На поздних стадиях заболевания основной причиной смерти являлось прогрессирование ВИЧ-инфекции и генерализация туберкулезного процесса.

Нами было проведено клинико-иммунологическое обследование 30 больных, получавших антиретровирусную терапию (APT): 14 больных ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом, и 16 больных ВИЧ-инфекцией без туберкулеза. Основной целью антиретровирусной терапии является максимальная и длительная супрессия репликации ВИЧ; восстановление и сохранение функции иммунной системы, и как следствие этого отсутствие прогрессирования заболевания и продление жизни. У лиц, получающих APT, за время наблюдения

значительно улучшилось самочувствие: исчезли инфекционно-токсический синдром, нарушение сна, артралгия, сыпь, зуд кожи и вирусные поражения кожи. В 2,4 раза реже отмечался астеновегетативный, в 1,2 раза реже бронхо-легочный синдромы, в 1,2 раза потеря веса, в 3 раза реже бактериальное поражение и в 1,5 раза реже грибковое поражение кожи и слизистых (рис.4).

□ №фекционно-токсический

■ Астено-вегетатавный

□ Бронхолегочный

■ Потеря веса

ВИЧ/ТБ до ВИЧ/ТБ на ВИЧ до ВИЧ на терапии фоне терапии фоне терапии терапии

Рис. 4. Основные клинические синдромы ВИЧ-инфекции на фоне

антиретровирусной терапии в исследуемых группах

На фоне проводимой антиретровирусной терапии у больных исследуемой группы наблюдалось увеличение средних показателей общего количества лейкоцитов (в 1,4 раза), лимфоцитов (в 2 раза). Средние показатели абсолютного количества СD4-лимфоцитов увеличились в 3 раза, показатели CD8-лимфоцитов возросли в 1,6 раза, а иммунорегуляторный индекс увеличился в 1,4 раза. Аналогичные результаты были получены в группе больных ВИЧ-инфекцией без туберкулеза (табл. 1).

При исследовании уровня СБ4-лимфоцитов у больных до назначения APT у 71,4% больных уровень СБ4-лимфоцитов был ниже 0,200 х 109/л. На фоне APT у 92,9% больных уровень С04-лимфоцитов поднялся выше 0,300 х109/л на 3—6 месяцах обследования.

Таблица 1

Показатели иммунитета и вирусной нагрузки больных,

получавших антиретровирусную терапию

Показатели иммунитета и вирусной нагрузки Больные ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом Больные ВИЧ-инфекцией

п=14 п=16

до терапии на фоне терапии до терапии на фоне терапии

Лейкоциты, х 107л 4,02±0,52 5,49±0,39 3,88±0,25 5,63±0,49

р<0,05 р<0,01

Лимфоциты, х 109/л 0,96±0,13 1,95±0,19 0,93±0,10 1,62±0,11

р<0,01 р<0,01

Лимфоциты, % 27,60±3,55 41,73±1,6 23,14±2,61 31,43±1,42

р<0,01 р<0,01

CD4,x 107л 0,155±0,03 0,458±0,05 0,191±0,02 0,527±0,05

р<0,01 р<0,01

CD4, % 12,5±1,85 24,1±3,53 18,31±2,13 28,07±2,06

р<0,01 р<0,01

CD8,x 107л 0,739±0,01 1,157±0,02 0,639±0,06 0,877±0,07

р<0,05 р<0,01

CD8, % 56,8±5,22 58,22±5,91 49,93±3,59 52,13±3,12

р>0,05 р>0,05

CD4/CD8 0,32±0,08 0,46±0,1 0,41±0,05 0,59±0,07

р>0,05 р<0,05

Вирусная нагрузка копий/мл 267990 ±8500 1290 ±580 252090 ±72010 530 ±30

р<0,01 р<0,01

При определении уровня вирусной нагрузки в крови методом ПЦР до назначения терапии у 71,5% больных количество вируса было более 5 х 104 копий/мл, с максимальным значением до 8 х 105 копий/мл. На фоне терапии у 90% больных вирусная нагрузка была менее 500 коп/мл через 3—6 месяцев от начала лечения, и только у 2 больных определялся вирус в крови, с максимальным значением 3200 коп/мл. У больных, которые самостоятельно прервали терапию, наблюдалось последующее увеличение вирусной нагрузки от 1,1x104 до 8x105 копий/мл.

В контрольной группе до назначения терапии у 43,7% больных наблюдалось снижение уровня CD4-лимфоцитов ниже 0,200 х 109/л. На фоне антирет-ровирусной терапии у 81,3% больных показатели С04-лимфоцитов поднялись выше 0,300 х 109/л через 3—6 месяцев от начала лечения. У 56,3% больных ВН до терапии была более 5 х 104 копий/мл, с максимальным значением до 5,37 х 105 копий/мл. На фоне терапии у всех больных ВН стала менее 500 коп/мл через 3—6 месяцев от начала лечения. На фоне APT наблюдались побочные эффекты терапии в виде анорексии, повышения активности ферментов цитолиза печени в 1,3 раза, тимоловой пробы в 1,2 раза.

Выводы

1. Наличие туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией является одним из факторов прогрессирования ВИЧ-инфекции. При ВИЧ-инфекции, сочетанной с туберкулезом, темпы прогрессирования ВИЧ-инфекции выше в 2,5 раза, чем при ВИЧ-инфекции без туберкулеза.

2. Социальный статус больных ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом, характеризуется преобладанием мужчин (88,9%), в возрасте 31,64±0,73 года, пребывавших в пенитенциарных учреждениях (66,9%) и употребляющих наркотические вещества (89%). Наиболее частой сопутствующей патологией являются хронический вирусный гепатит С (89%), алкоголизм (33%).

3. Частота и выраженность клинических симптомов при ВИЧ-инфекции, сочетанной с туберкулезом, зависит от стадии ВИЧ-инфекции и времени выявления активного туберкулеза. Клинические проявления сочетанной инфекции максимально выражены при выявлении туберкулеза на фоне ВИЧ-инфекции в виде астеновегетативного синдрома (98%), лимфоаденопатии (89,8%), бронхо-легочного синдрома (83,7%). Инфекционно-токсический синдром максимально выражен при одновременном выявлении ВИЧ-инфекции и туберкулеза (45,5%). С прогрессированием ВИЧ-инфекции симптомы заболевания нарастают.

4. При ВИЧ-инфекции, сочетанной с туберкулезом наиболее часто встречается инфильтративный туберкулез легких (55%). Тяжелее всего туберкулез

протекает на стадии вторичных заболеваний, где наблюдаются туберкулез внутригрудных лимфатических узлов, казеозная пневмония, диссеминирован-ный туберкулез легких и генерализация туберкулезного процесса. С прогресси-рованием ВИЧ-инфекции, на стадии вторичных заболеваний уменьшается частота распада (на 22,4%) и бактериовыделения (на 14%).

5. У больных ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом, уровень CD4-лимфоцитов зависит от стадии ВИЧ-инфекции и времени выявления активного туберкулеза. При выявлении ВИЧ-инфекции на фоне активного туберкулеза в латентной стадии ВИЧ-инфекции уровень СБ4-лимфоцитов достоверно ниже, чем в группе пациентов, где туберкулез выявляется на фоне ВИЧ-инфекции.

6. Чувствительность к туберкулину у больных ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом зависит от стадии ВИЧ-инфекции и уровня CD4-лимфоцитов. С прогрессированием ВИЧ-инфекции в стадии вторичных заболеваний туберкулиновая анергия выявлялась в 3,2 раза чаще, чем в бессимптомной стадии, а при снижении уровня СВ4-лимфоцитов менее 0,200 х 109/л в 3,6 раза чаще, чем при CD4 более 0,500 х 10®/л.

7. Антиретровирусная терапия является эффективной как у больных с ВИЧ-инфекцией, так и у больных ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом: уменьшает частоту клинических проявлений заболевания (исчезает инфекци-онно-токсический синдром, артралгия, сыпь, зуд кожи), снижает вирусную нагрузку, значительно повышает уровень CD4-лимфоцитов, и как следствие этого снижает дальнейшее прогрессирование ВИЧ-инфекции.

При назначении антиретровирусной терапии больным ВИЧ-инфекцией, сочетанной с активной формой туберкулеза, противотуберкулезная терапия не уменьшает эффективность APT.

Практические рекомендации

Для оптимизации диспансерного наблюдения больных ВИЧ-инфекцией необходимо учитывать социальный статус больных, парентеральный путь инфицирования, наличие сопутствующих заболеваний, в т.ч. туберкулез.

При определении долгосрочного прогноза течения болезни и тактики ведения больных ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом, необходим дифференцированный подход, учитывающий время выявления активного туберкулеза.

Назначение антиретровирусной терапии больным при выявлении ВИЧ-инфекции на фоне активного туберкулеза должно проводиться по клинико-лабораторным показаниям. При одновременном выявлении ВИЧ и туберкулеза, большинство больных не нуждается в антиретровирусной терапии, так как им-муносупрессия в острой стадии ВИЧ-инфекции кратковременная и восстанавливается с переходом в бессимптомную стадию ВИЧ-инфекции. Больным ВИЧ-инфекцией из группы риска необходимо регулярное клинико-лабораторное обследование с целью своевременного назначения антиретровирусной терапии для предупреждения развития оппортунистических инфекций, в том числе и туберкулеза. Антиретровирусная терапия должна назначаться больным с умеренной иммуносупрессией, для обеспечения более выраженного подавления репликации ВИЧ.

С целью своевременной диагностики туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией, а также прогрессирования заболевания необходимо мониторирова-ние туберкулиновой чувствительности с момента выявления ВИЧ-инфекции.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Рязанова, Г.А. Активность антител к нативной ДНК (нДНК) в сыворотках крови инфицированных ВИЧ в период формирования гуморального иммунного ответа / Г.А. Рязанова, Р.В. Хамзина, В.Г. Винтер, Г.И. Хабибуллина, О.М. Романенко // Русский журнал ВИЧ/ СПИД и родственные проблемы. — 2003. — Т.7, № 2. — С.75.

2. Рязанова, Г.А. Активность антител к нативной дезоксирибонуклеино-вой кислоте в сыворотках крови инфицированных вирусом иммунодефицита в ранний период заболевания / Г.А. Рязанова, В.П. Коксин, Р.В. Хамзина, В.Г. Винтер, О.М. Романенко // Медицинская иммунология. — 2003. — Т.5, № 5—6. — С.625—628.

3. Романенко, О.М. Анти-ВИЧ антитела в диагностике и антиретровирусной терапии ВИЧ-больных: тез. докл. науч.-практ. конф. молодых ученых

КГМА / О.М. Романенко, Е.В. Курмашева, Э.А. Замятина, Ф.К. Сиразиева, В.Р. Хабирова, Р.В. Хамзина,— Казань, 2001.— С.22—23.

4. Мустафин, И.Г. Апоптоз лимфоцитов периферической крови при ВИЧ-инфекции/ И.Г. Мустафин, В.П. Коксин, C.B. Бойчук, М.М., Р.В. Хамзина, М.М. Миннебаев // VI Российский съезд врачей-инфекционистов, 29—31 окт. 2003г. — СПб., 2003. — С.263—264.

5. Романенко, О.М. ВИЧ-инфекция / О.М. Романенко, М.В. Макарова, JI.H. Килина, Е.В. Курмашева, Э.А. Замятина, Ф.К. Сиразиева, В.Р. Хабирова, Р.В. Хамзина, // Информационный бюллетень. — 2003. — № 7. — С.1—96.

6. Хамзина, Р.В. ВИЧ-инфекция и дети: социально-медицинские проблемы / Р.В. Хамзина, Г.Н. Файзутдинова, И.А. Дижонова // Теоретико-методологическое обеспечение социально-экономического, правового и политического развития Республики Татарстан: науч. тр. — Казань, 2004. — Т. XIX,—С. 156—158.

7. Хамзина, Р.В Клинико-иммунологические особенности ВИЧ-инфекции, сочетанной с туберкулезом / Р.В. Хамзина, И.М. Хаертынова, Р.Ш. Валиев, О.М. Романенко, Н.Р. Валиев // Проблемы туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией: сб. материалов науч.-практ. конф., 25—26 мая 2005 г.— М., 2005.

8. Фазылов, В.Х Клинико-лабораторная характеристика ВИЧ-инфицированных больных с ко-инфекцией парентеральных вирусных гепатитов / В.Х. Фазылов, О.М. Романенко, Р.В Хамзина // Гепатит В,С, и Д — проблемы диагностики, лечения и профилактики: тез. докл. V Рос. науч.-практ. конф., 3—5 июня 2003 г. — М., 2003. — С. 299—301.

9. Зубаиров, Д.М. Методы обнаружения микровезикуляции при ВИЧ-инфекции / Д.М. Зубаиров, Р.В. Хамзина, И.Г. Мустафин, В.П. Коксин // Юбилейная конференция 22—24 апр. 2003г., посвященная 10-летию Всероссийской ассоциации по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудов им. А.Шмидта-Б. Кудряшова. — М., 2003. — С.42.42.

10. Хаертынова, И.М. Оппортунистические заболевания при ВИЧ-инфекции / И.М. Хаертынова, В.Р. Хабирова, Р.В. Хамзина, // Микроэкология матери и ребенка, принципы диагностики и лечения: материалы юбил. науч.-практ. конф. посвящ. 70-летию кафедры инфекционных болезней КГМУ. — Казань, 2002,—С.84—85.

11. Валиев, Н.Р. Особенности течения туберкулеза, в сочетании с ВИЧ-инфекцией / Н.Р. Валиев, Р.В. Хамзина // Актуальные вопросы туберкулеза и других гранулематозных заболеваний: сб. материалов науч.-практ. конф. молодых ученых, посвящ. Всемирному дню борьбы с туберкулезом. — М., 2005.

12. Хамзина, Р.В. Особенности течения ВИЧ-инфекции, в сочетании с туберкулезом / Р.В. Хамзина, Н.Р.Валиев, Э.А.Замятина, Ф.К.Сиразиева, Е.В.Курмашева, Г.К.Толибова // Научно-практическая конференция молодых ученых: тез. докл., 26 мая 2005 г. — Казань, 2005.

13. Фазылов, В X. Особенности течения хронического вирусного гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией / В.Х. Фазылов, Э.Р. Манапова, Р.В. Хамзина И Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. —2004. — T.XIV, № 1. — С.27. (Прил.: Гепатология сегодня: материалы 9 Рос. конф., М., 22—24 марта 2004 г.)

14. Килина, ЛН Патофизиологическое и клинико-диагностическое значение микровезикуляции при ВИЧ-инфекции / JI.H. Килина, Р.В. Хамзина, И.Г. Мустафин, Д.М. Зубаиров, В.П. Коксин // Проблемы медицинской энзимоло-гии. Современные технологии лабораторной диагностики нового столетия: тр. всерос. конф., 28—31 мая 2002г. — М., 2002. — С.116— 117.

15. Рязанова, ГА Республиканский центр по профилактике и борьбе со СПИД и ИЗ МЗ РТ. «Свободные» и «связанные» антитела к структурным белкам ВИЧ-1 в ранний период заболевания / Г.А. Рязанова, В.П. Коксин, Р.В. Хамзина // Медицинская иммунология. — 2005. — Т.7, № 1. — С.73—76.

16. Рязанова, Г.А. «Свободные» и «связанные» анти-ВИЧ антитела у больных ВИЧ-инфекцией в период первичного гуморального ответа / Г.А. Рязанова, В.П. Коксин, Р.В. Хамзина // Молодые ученые в медицине: X Всерос. науч.-практ. конф. посвящ. 190-летию КГМУ , 20—21 апр. 2004 г.— Казань, 2004. —С.45.

17. Хамзина, Р.В. Социально-экономические аспекты распространения ВИЧ-инфекции / Р.В. Хамзина // Теоретико-методологическое обеспечение социально-экономического, правового и политического развития Республики Татарстан: науч. тр. — Казань, 2004. — T.XIX. — С.170—174.

18. Хамзина, Р.В. СПИД — проблема социальная: науч. тр. ин-та соц.-эконом. наук / Р.В. Хамзина.— Казань, 2001. — Т. XVI. — С.181—185.

19. Хаертынова, ИМ. Частота оппортунистических заболеваний у больных ВИЧ-инфекцией / И.М. Хаертынова, В.Р. Хабирова, Р.В. Хамзина // Материалы научной конференции и VII съезда итало-российского общества по инфекционным болезням. — СПб., 2002. — С.394—395.

20. Fazilov, V.Ch. Clinical and laboratorical features in patient coinfected witf HIV and viral hepatitis В and С / V.Ch. Fazilov, R.V. Chamzina, E.R. Manapova.— Kazan Medical Universiti ( Russia). Falk Symposium № 137. October 17—19, 2003 Freiburg (Germany). — P. 101.

Список сокращений ABC — астеновегетативный синдром APT— антиретровирусная терапия EJIC — бронхолегочный синдром ВИЧ — вирус иммунодефицита человека ВН — вирусная нагрузка ИБ — иммуноблот

ИТС — инфекционно-токсический синдром ИФА — иммуноферментный анализ МБТ — микобактерии туберкулеза

ПГЛ — персистирующая генерализованная лимфоаденопатия ПЦР — полимеразная цепная реакция СД4-лимфоциты — Т-хелперы/индукторы СД4/СД8 — иммунорегуляторный индекс СД8-лимфоциты — Т-супрессоры/киллеры ТБ — туберкулез

УИН — учреждения исполнения наказаний df — степень свободы X2 — степень сопряженности

И 8 28 1

РНБ Русский фонд

2006-4 15383

Подписано в печать 15.09.2005. Формат 60х84'/ц. Бумага писчая. Усл. печ. 1,4. Уч.-изд. л. 1,22. Тираж 100 экз. Заказ Е-103

Отдел оперативной полиграфии РМБИЦ МЗ РТ. 420059 Казань, ул. Хади Такташа, 125

Актуальность темы. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) к наиболее опасным инфекционным заболеваниям относятся ВИЧ, туберкулез, гепатит, малярия. На сегодняшний день прогноз развития эпидемии ВИЧ-инфекции крайне неблагоприятен (Покровский В.И., Ладная Н.Н., Дубицкая Е.В., Буравцова Е.В., 2002; Онищенко Г.Г., 2003). По данным UNAIDS вирусом иммунодефицита человека в мире инфицировано свыше 40 млн. человек. На 1.01.2005 г. в 87 административных территориях РФ зарегистрировано 309410 случаев ВИЧ-инфекции. В Республике Татарстан динамика заболеваемости ВИЧ-инфекцией отражает эпидемический процесс в целом по России. Несмотря на то, что с 2002 года зарегистрировано снижение темпов роста заболеваемости, общее количество больных в республике ежегодно возрастает и на 1.01.2005 г. выявлено 7119 случаев ВИЧ-инфекции.

Принимая во внимание постоянно возрастающую заболеваемость наркоманией, и нежелание наркопотребителей обращаться за медицинской помощью, можно полагать, что истинное число ВИЧ-инфицированных во много раз больше регистрируемого (Рахманова А.Г.,2000; Сизова Н.В., 2003).

В России туберкулез является одним из наиболее распространенных вторичных заболеваний ВИЧ-инфекции (Кравченко А.В., Юрин О.Г., Алексеева Л.П. и др., 1996; Рахманова А.Г., 1997). В последние годы и в Республике Татарстан отмечается увеличение числа больных ВИЧ-инфекцией в сочетании с туберкулезом. Если в республике в 2001 г. больных ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом зарегистрировано 55 человек, в 2002 г. - 169, в 2003 г. - 225, в 2004 г. - 305 больных, то на 1.05. 2005 года 401, т.е. возросло более чем в 7 раз.

Среди больных, умерших от СПИДа в России, у 1/3 имеет место туберкулез, а из числа пациентов, у которых он подтвержден при патологоанатомическом исследовании, последний является ведущей причиной смерти в 86,7% случаев (Фролова О.П., 1998).

В связи с вышеизложенным, является актуальным изучение клинико-иммунологических особенностей ВИЧ-инфекции, сочетанной с туберкулезом.

Анализ основного контингента больных ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом в России показал, что неэффективность лечению туберкулеза на поздних стадиях ВИЧ-инфекции связана, в первую очередь, со сложностью его распознавания в этот период и, следовательно, несвоевременным началом лечения (Вовк, А.Д., Антонян С.Н., Федоченко С.В. и др., 2003, Кузьмин О.А., Сергеева Е.Г., 2003). Отсутствие надежных и доступных средств профилактики и лечения ВИЧ-инфекции, сочетанной с туберкулезом позволяет отнести эту проблему к одной из самых актуальных на современном этапе (Исмаилов Ш.Ш., Аленова А.Х., Чакликова Т.Е. и др., 2001; Dolin Р J., Raviglione М.С., Kochi A. et al., 1994).

Высокая инфицированность населения микобактериями туберкулеза и быстрое распространение в той же среде вируса иммунодефицита- человека делают прогноз этой сочетанной патологии крайне неблагоприятным (Покровский В.В., Фролова О.П., Кравченко А.В. и др., 2002, Styblo К., 1990).

В последние годы появились работы, по изучению туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией (Кравченко А.В., Юрин О.Г., 1996.; Щелканова А.И., Кравченко А.В., Чукапов В.И., 2002; Фролова О.П., 1998, и др.). Однако остаются не изученными клинико-иммунологические особенности ВИЧ-инфекции, сочетанной с туберкулезом в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции и времени выявления активного туберкулеза.

Перед практическим здравоохранением остро встают вопросы оказания медицинской помощи данной группе больных. Раннее выявление, диспансеризация больных ВИЧ-инфекцией и своевременное назначение терапии позволят продлить их жизнь, трудоспособность и социальную активность. Огромную роль в лечении больных ВИЧ-инфекцией играет антиретровирусная терапия. Благодаря использованию антиретровирусной терапии увеличилась продолжительность жизни больных ВИЧ-инфекцией и улучшилось ее качество (Рахманова А.Г., Виноградова Е.Н., Воронин Е.Е., Яковлев А.А., 2004).

Вышеизложенное послужило основанием для выполнения настоящей работы.

Цель исследования: изучение клинико-иммунологических особенностей ВИЧ-инфекции, сочетанной с туберкулезом на разных стадиях заболевания и оценка эффективности антиретровирусной терапии на фоне противотуберкулезного лечения.

Задачи исследования: >

1. Оценить клинические особенности ВИЧ-инфекции, сочетанной с туберкулезом в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции и времени выявления активного туберкулеза.

2. Установить иммунологические особенности ВИЧ-инфекции, сочетанной с туберкулезом в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции и времени выявления активного туберкулеза.

3. Изучить туберкулиновую чувствительность у больных ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом, в зависимости от выраженности иммунодефицита.

4. Выявить эффективность антиретровирусной терапии у больных ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом на фоне противотуберкулезной терапии.

Научная новизна исследования. Впервые проведено многофакторное клинико-иммунологическое исследование динамики инфекционного процесса при ВИЧ-инфекции, сочетанной с туберкулезом. Определены факторы прогрессирования ВИЧ-инфекции на фоне активного туберкулеза.

Впервые изучена туберкулиновая чувствительность у больных ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом, в зависимости от уровня иммунодефицита.

Впервые проведена оценка эффективности антиретровирусной терапии у больных ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом на фоне противотуберкулезной терапии.

Практическая значимость работы. Дифференцированный подход, учитывающий время выявления активного туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом позволит определить долгосрочный прогноз ВИЧ-инфекции и тактику ведения данных больных.

Регулярное клинико-лабораторное обследование больных ВИЧ-инфекцией позволит своевременно назначить антиретровирусную терапию для предупреждения развития вторичных заболеваний, в том числе и туберкулеза.

Мониторирование туберкулиновой чувствительности с момента выявления ВИЧ-инфекции позволит определить прогрессирование ВИЧ-инфекции и своевременно диагностировать туберкулез у данных больных.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практическую деятельность Республиканского центра по профилактике и борьбе со СПИД, Республиканского клинического противотуберкулезного диспансера МЗ Республики Татарстан, а также используются в учебном процессе кафедры инфекционных болезней и кафедры фтизиатрии и пульмонологии ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены и обсуждены на: Всероссийской конференции «Проблемы медицинской энзимологии» (Москва, 2002), юбилейной научно-практической конференции, посвященной 70-летию кафедры детских инфекционных болезней Казанского государственного медицинского университета (Казань, 2002), VI Российском съезде врачей-инфекционистов (С-Петербург, 2003), юбилейной конференции Всероссийской ассоциации по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудов (Москва, 2003), V Российской научнопрактической конференции «Гепатит В,С, и Д - проблемы диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 2003), Фалысовском симпозиуме «Liver diseases: advances in treatment and prevention» (Freiburg, Germany, 2003), обучающем туре для координаторов по туберкулезу, сочетанному с ВИЧ-инфекцией, субъектов РФ, с международным участием «Организация противотуберкулезной помощи больным ВИЧ-инфекцией в России» (Казань

2004), IX Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2004), X Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2004), конференции, с международным участием «Проблема туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, в России» (Москва,

2005), научно-практической конференции молодых ученых, посвященной Всемирному дню борьбы с туберкулезом (Москва 2005), научно-практической конференции молодых ученых (Казань 2005). Материалы диссертации были доложены и обсуждены на межкафедральной конференции сотрудников кафедр инфекционных болезней, фтизиатрии и пульмонологии ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия ФА 3 и СР» и кафедр инфекционных болезней, детских инфекций, фтизиопульмонологии Казанского государственного медицинского университета.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 научных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 146 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 3-х глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов и заключения, а также списка литературы, включающего 193 литературных источника. Работа дополнена 30 таблицами и 11 рисунками.

Выводы

1. Наличие туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией является одним из факторов прогрессирования ВИЧ-инфекции. При ВИЧ-инфекции, сочетанной с туберкулезом темпы прогрессирования ВИЧ-инфекции выше в 2,5 раза, чем при ВИЧ-инфекции без туберкулеза (р<0,05).

2. Социальный статус больных ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом характеризуется преобладанием мужчин (88,9%), в возрасте 31,64±0,73 года, пребывавших в пенитенциарных учреждениях (66,9%) и употребляющих наркотические вещества (89%). Наиболее частой сопутствующей патологией являются хронический вирусный гепатит С (89%), алкоголизм (33%).

3. Частота и выраженность клинических симптомов при ВИЧ-инфекции, сочетанной с туберкулезом зависит от стадии ВИЧ-инфекции и времени выявления активного туберкулеза. Клинические проявления сочетанной инфекции максимально выражены при выявлении туберкулеза на фоне ВИЧ-инфекции в виде астеновегетативного синдрома (98%), лимфоаденопатии (89,8%), бронхолегочного синдрома (83,7%). Инфекционно-токсический синдром максимально выражен при одновременном выявлении ВИЧ-инфекции и туберкулеза (45,5%). С прогрессированием ВИЧ-инфекции симптомы заболевания нарастают.

4. При ВИЧ-инфекции, сочетанной с туберкулезом наиболее часто встречается инфильтративный туберкулез легких (55%). Тяжелее всего туберкулез протекает на стадии вторичных заболеваний, где наблюдаются туберкулез внутригрудных лимфатических узлов, казеозная пневмония, диссеминированный туберкулез легких и генерализация туберкулезного процесса. С прогрессированием ВИЧ-инфекции, на стадии вторичных заболеваний уменьшается частота распада (на 22,4%) и бактериовыделения (на 14%) (р<0,05).

5. У больных ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом уровень СБ4-лимфоцитов зависит от стадии ВИЧ-инфекции и времени выявления активного туберкулеза. При выявлении ВИЧ-инфекции на фоне активного туберкулеза в латентной стадии ВИЧ-инфекции уровень СБ4-лимфоцитов достоверно ниже, чем в группе пациентов, где туберкулез выявляется на фоне ВИЧ-инфекции.

6. Чувствительность к туберкулину у больных ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом зависит от стадии ВИЧ-инфекции и уровня CD4-лимфоцитов. С прогрессированием ВИЧ-инфекции в стадии вторичных заболеваний туберкулиновая анергия выявлялась в 3,2 раза чаще, чем в бессимптомной стадии, а при снижении уровня СБ4-лимфоцитов менее 0,200 х 109/л в 3,6 раза чаще, чем при CD4 более 0,500 х 109/л (р<0,05).

7. Антиретровирусная терапия является эффективной как у больных с ВИЧ-инфекцией, так и у больных ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом: уменьшает частоту клинических проявлений заболевания (исчезает инфекционно-токсический синдром, артралгия, сыпь, зуд кожи), снижает вирусную нагрузку, значительно повышает уровень СБ4-лимфоци-тов, и как следствие этого снижает дальнейшее прогрессирование ВИЧ-инфекции.

При назначении антиретровирусной терапии больным ВИЧ-инфекцией, сочетанной с активной формой туберкулеза, противотуберкулезная терапия не уменьшает эффективность APT.

Практические рекомендации

1. Для оптимизации диспансерного наблюдения больных ВИЧ-инфекцией необходимо учитывать социальный статус больных, парентеральный путь инфицирования, наличие сопутствующих заболеваний, в т.ч. туберкулез.

2. При определении долгосрочного прогноза течения болезни и тактики ведения больных ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом, необходим дифференцированный подход, учитывающий время выявления активного туберкулеза.

Назначение антиретровирусной терапии больным при выявлении ВИЧ-инфекции на фоне активного туберкулеза должно проводиться по клинико-лабораторным показаниям. При одновременном выявлении ВИЧ и туберкулеза, большинство больных не нуждается в антиретровирусной терапии, так как иммуносупрессия в острой стадии ВИЧ-инфекции кратковременная и восстанавливается с переходом в бессимптомную стадию ВИЧ-инфекции. Больным ВИЧ-инфекцией из группы риска необходимо регулярное клинико-лабораторное обследование с целью своевременного назначения антиретровирусной терапии для предупреждения развития оппортунистических инфекций, в том числе и туберкулеза. Антиретровирусная терапия должна назначаться больным с умеренной иммуносупрессией, для обеспечения более выраженного подавления репликации ВИЧ.

3. С целью своевременной диагностики туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией, а также прогрессирования заболевания необходимо мониторирование туберкулиновой чувствительности с момента выявления ВИЧ-инфекции.