Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Клинико-иммунологические особенности течения анколозирующего спондилоартрита

о

На правах рукописи

Павлова Наталья Марковна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ АНКИЛОЗИРУЮЩЕГО СПОНДИЛОАРТРИТА

14.00.39 - ревматология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ярославль 2002

Работа выполнена в Иркутском государственном медицинском университете

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Горяев Ю.А.

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Кирдей Е.Г.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Агабабова Э.Р.

доктор медицинских наук, профессор Коршунов Н.И.

Ведущее учреждение:

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Защита состоится

_2002 г.

в_часов на заседании диссертационного совета Д. 208.119.01 в

Ярославской государственной медицинской академии (150000, г.Ярославль, ул. Революционная, 5)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ярославской государственной медицинской академии

Автореферат разослан " ^^ " _2002 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Зотов А.А.

- С. НО с

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Анкилозирующий спондилоартрит (АС), согласно общепринятому определению, - хроническое воспалительное заболевание сакроилеальных суставов и мелких суставов позвоночника, приводящее в процессе прогрессирования к анкилозированию суставов, обызвествлению спинальных связок, ограничению подвижности позвоночного столба и изменению осанки больного (Агабабова Э. Р. 1999). АС характеризуется поздней диагностикой, которая по литературным данным запаздывает в среднем на 5-10 и более лет. (Габидуллина Г. 1992; Попов В.Г. 1992; Лебедева Е.М. 1993) и высокой инвалидизацией больных. По данным ряда авторов, (Трофимова Т.М., Алекберова З.С. 1984; Gran J.T. 1997; Boonen А. 1999; Багирова В.В., Митрофанова О.В. 2001), от 34 до 81% больных является частично или полностью нетрудоспособными. Течение АС и особенности его динамики в связи с улучшением диагностики изучены недостаточно.

Действующая классификация АС выделяет только быстро и медленно прогрессирующее течение АС (Шубин B.C., Эрдес Ш., Агабабова Э.Р. 1998), которые не исчерпывают всего разнообразия возможных вариантов течения заболевания. Лабораторные методы диагностики активности процесса при АС используемые в настоящее время, включают определение СОЭ, С-РБ, с которыми достаточно хорощо коррелирует средняя и высокая степени активности (Ноймюллер М. 1989; Чепой В.М. 1990, Гусейнов Н.И., Агабабова Э.Р. 1991). В то же время, диагностики минимальной степени активности и латентного течения АС весьма затруднительна (Oliveeri J., Cantini 1997; Câlin A., Nakache 1999). Возможность использования цитокинов для диагностики активности процесса очевидна, учитывая изучение их содержания при различных РЗ (Arend W.1990, Насонов Е.Л. 1998, Câlin А. 1998, Насонов Е.Л. Чичасова Н.В. 1999, Сигидин Я.А. 2000). Однако литературные данные о роли цитокинов в диагностике активности процесса при АС малочисленны и противоречивы. (Tanuncu Y., Cabay С. 1995, Llena M. 1995, Maugeri T.1998, Day X. 2000). Все это заставило нас тщательно изучить течение АС в современных условиях, в динамике за последние 40 лет и возможности современной диагностики активности АС.

Цель исследования - изучение особенностей течения АС, позволяющих объяснить его позднюю диагностику и высокую раннюю инвалидизацию.

Задачи исследования:

• изучить динамику течения АС с 1960г до настоящего времени;

• изучить причины поздней диагностики АС;

• количественно оценить факторы риска инвалидизации больных;

• предложить и описать новую классификацию вариантов течения АС;

• исследовать содержание провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а, ИФ-а) и АТ к ДНК в сыворотке у больных АС в зависимости от возраста на момент начала заболевания, вариантов дебюта, формы заболевания, активности процесса и рентгенологической стадии;

• оценить значение определения провоспалительных цитокинов для диагностики активности процесса и их корреляцию с общепринятыми лабораторными признаками активности (СОЭ, СРБ);

• изучить возможность диагностики латентного течения АС путем определения уровня провоспалительных цитокинов;

• выяснить возможность и эффективность использования иммуномодулятора "лейкинферон" в комплексном лечении больных АС.

Научная новизна. Впервые на основании изучения двух групп больных (заболевших в период с 1960 по 1979 и с 1980 по 1999) проведен сравнительный анализ состояния диагностики, особенностей течения, эффективности лечения и нетрудоспособности больных АС на современном этапе. Количественно оценены факторы риска инвалидизации больных АС. Впервые на большом клиническом материале описаны варианты латентного течения АС и предложена новая классификация течения АС. Определено содержание провоспалительных цитокинов у большого количества больных (95 чел.) при различных стадиях, степенях активности и вариантах поражения. Показана корреляция проспалительных цитокинов со степенью активности и общепринятыми лабораторными показателями активности (СОЭ, С-РБ). Впервые предложено использовать ФНО-а для диагностики латентного течения АС. Впервые в комплексном лечении АС использован иммуномодулятор "лейкинферон". Его эффективность оценена на основании изучения динамики клинических, лабораторных признаков активности и уровня провоспалительных цитокинов.

Практическая ценность. 1. Выделение первично- и вторично- латентного течения АС улучшит его раннюю диагностику.

2. Определено значение различных факторов риска, способствующих инвалидизации

больных АС, что позволит, путем снижения влияния отдельных факторов, замедлить

процесс инвалидизации больных.

3. Предложено использовать определение ФНО-а и ИЛ-1 для диагностики активности

АС, в т.ч. его латентного течения.

4. Определены показания к использованию лейкинферона в комплексном лечении

больных АС.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Новая классификация течения АС с выделением двух вариантов латентного течения.

2. Динамика течения АС за последние 40 лет

3. Значение отдельных факторов риска для развития инвалидности у больных АС.

4. Возможность использования определения провоспалительных цитокинов для диагностики активности процесса при АС, в т.ч. при его латентном течении.

5. Возможность использования ЛФ в комплексном лечении больных АС. Внедрение в практику: Основные положения работы используются в педагогической, научной и клинической деятельности на кафедрах пропедевтики внутренних болезней, факультетской терапии, госпитальной терапии, патофизиологии с курсом иммунологии ИГМУ (ректор - акад. А.А. Майборода) на цикле "ревматология" (кафедра пропедевтики внутренних болезней - зав. проф. Ю.А. Горяев). Результаты исследований внедрены в работу Иркутского городского ревматологического центра

Публикации: По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ и 2 направлены в печать

Апробация работы: Основные положения диссертации доложены и обсуждены на итоговой научной конференции ИГМУ (2000), на заседании Иркутского отделения Ассоциации Ревматологов России (1998, 2001), на III съезде Ревматологов России (2001), на II Российско-Монгольской научно-практической конференции (Иркутск, 2001). Структура и объем диссертации: Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста Microsoft Word и состоит из введения, обзора литературы, описания методики работы и клинической характеристики больных, пяти глав собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами, 9 рисунками. Указатель литературы включает 99 наименований работ отечественных и 123 наименования работ зарубежных авторов. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

1. Методика работы и клиническая характеристика больных.

Было обследовано 185 больных с достоверным диагнозом АС, состоящих на учете в ревматологическом центре г. Иркутска. Всем больным диагноз был установлен в различное время в ГРЦ и подтверждался в ходе длительного наблюдения. Мы верифицировали диагноз с помощью модифицированных нью-йоркских критериев. Характер течения заболевания изучался путем проведения опроса по специально разработанной карте обследования,

анализа историй болезни и амбулаторных карт всех обследованных пациентов. Из рутинных лабораторных методов мы использовали OAK, СОЭ, С-РБ, которые изучались в динамике с момента дебюта заболевания до момента осмотра. Активность процесса определяли на основании клинических и лабораторных признаков активности (выраженность болевого синдрома, длительность утренней скованности, степень ограничения подвижности позвоночника, СОЭ, СРБ), рекомендованных для диагностики активности АС (Агабабова Э.Р., 1999). В обязательный минимум рентгенологических исследований входили рентгенография сакроилеальных сочленений и позвоночника. Рентгенологическая стадия сакроилеита определялась по Dale (1985).

Динамику течения заболевания за последние 40 лет изучали, сравнивая две группы больных: заболевших в период с 1960 по 1979 и с 1980 по 1999г. С целью получения максимально точных катамнестических данных мы проводили целенаправленный опрос больных по специально разработанной карте. Полученные данные уточнялись при изучении амбулаторных карт обследованных пациентов и всех историй болезни, имеющихся в архиве ГРЦ. Разделение пациентов на группы было не случайным и отражало, на наш взгляд, не только давность заболевания, но и самое главное - этапы изучения серонегативных спондилоартритов и становления ревматологической службы города.

Варианты течения АС выделены на основании изучения у каждого больного динамики клинической симптоматики и лабораторных показателей активности воспалительного процесса, подтвержденных изучением медицинской документации.

Факторы риска инвалидизации больных АС были выбраны на основании литературных данных о неблагоприятном влиянии тех или иных факторов на течение и прогноз заболевания (Гуобис Г.В. 1980, Бурдейный Н.П. 1989, Гусейнов Н.И. 1990, Gran J. 1997, Карлова О.Г. 1999, Воопеп А. 2000). Определение значимости отдельных факторов производили статистически, путем расчета у_2, ОР, ЭР для каждого фактора в отдельности (Флетчер А., Флетчер В. 1999).

Содержание ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, ИФ-а, РФ (IgG, IgM) и AT к нативной и денатурированной ДНК определяли в сыворотке крови обследованных больных методом иммуноферментного анализа на базе иммунологической лаборатории НИИ ЦРВХ ВСНЦ СО РАМН Ортопедии и Травматологии. Для проведения ИФА были использованы наборы реагентов производимых ООО "Протеиновый контур" (С.-Петербург), предназначенные для количественного определения ИФН-а, ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6 в научных исследованиях. Определения AT к нативной и денатурированной ДНК и РФ проводилась с помощью тест- систем, производимых ЗАО "Вектор-Бест" (Кольцово). Результаты оценивались с помощью универсального ИФА анализатора "Humorider".

Для проведения иммунокорригирующей терапии лейкинфероном были отобраны 13 пациентов с длительно сохраняющейся (на фоне адекватной терапии) активностью заболевания, и 5 больных, у которых заболевание протекает с минимальными клиническими и без каких-либо лабораторных признаков активности. Всем пациентам препарат вводился внутримышечно ежедневно в течение 10 дней по 10 ООО ME на фоне обычной терапевтической дозы НПВС. Эффективность применения лейкинферона оценивали с помощью следующих клинических показателей (в баллах): болевой синдром (0-2 балла), утренняя скованность (0-3 балла) ограничение подвижности позвоночника (0 -.2 балла), субъективное улучшение (0 -1 балл). Известно, что такая оценка клинических проявлений ревматических заболеваний применяется достаточно давно (Еров Г.И., 1985), но мы несколько модифицировали ранее разработанные критерии применительно к изучаемому заболеванию, т.к. основной локализацией процесса являются не периферические суставы, а осевой скелет. Из лабораторных показателей исследовали изменение СОЭ, СРВ, ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, ИФ-а. Все клинические и лабораторные показатели оценивались до лечения, на 10 день терапии, спустя 2 недели, и, у части больных (10 чел.) через 10-12 месяцев после окончания курса иммунокоррекции.

Статистическая обработка результатов исследований проводилась с использованием непараметрических, вариационных и корреляционных методов анализа, в частности: критерий

Фишера, парный критерий Стьюдента, определение относительного риска (Н.Ф. Измеров, 1985г), этиологического риска (Р.Бенгсон и М. Томпсон, 1982г), подсчет средних величин и величин ошибки, критерий Шовене (удаление "выскакивающих" значений), критерий

2

X , коэффициент линейной корреляции г (Гланц С. 1999).

Обработка результатов проводилась на ПК с использованием программ Microsoft (Bio Stat, Excel).

Средний возраст обследованных нами 185 пациентов на момент осмотра составлял 42,5+0,9 лет, а средняя давность заболевания 20,2г. Соотношение мужчин и женщин среди пациентов было 7,41:1. Средний возраст на момент заболевания был равен 22,1 ±0,6 лет. Наиболее частым вариантом дебюта среди обследованных нами пациентов было поражение осевого скелета (сакроилеит и\или спондилоартрит) - у 95 чел (51,4%) или артриты периферических суставов (30,3%); значительно реже встречалось сочетанное поражение осевого скелета и периферических суставов (14,1%), увеиты (3,2%), энтезиты (1,1%). Такие же варианты дебюта АС описывали Э.Р.Агабабова (1987), Н.И. Гусейнов (1990). Наши данные отличаются преобладанием в дебюте заболевания поражения осевого скелета. По материалам G. Zhu (2000), в дебюте АС, так же преобладает поражение осевого скелета. У

большей части (47%) в дебюте заболевания регистрировалась низкая лабораторная активность (0-1 степени); II степень активности - у 18,6%; а III - у 34,6% больных. Преобладание пациентов с низкой клинико-лабораторной активностью заболевания отмечали так же В.В. Попов (1987) и Г.Х. Габидуллина (1993). По данным О.Н. Лебедевой (1993), наоборот, основную часть составляют пациенты с высокой клинико-лабораторной активностью. Диагностика заболевания у подавляющего большинства пациентов была поздней и в среднем составила 12,5±0,7 лет, что вполне сопоставимо с результатами, полученными в ходе обследования больных АС в других регионах (Г.Гуобис 1980, Н.И. Гусейнов 1990). На момент обследования симптомы сакроилеита выявлены нами у 70 чел (37,8%), утренняя скованность в позвоночнике и сакроилеальных сочленениях - у 89 чел (48,1%), а боли воспалительного ритма - у 81 пациента (43,8%). Ограничение подвижности позвоночника зарегистрировано нами у подавляющего большинства больных - 74,6% (138 чел). У 66,5% обследованных выявлено нарушение осанки: чаще встречался симптом Форестье (51,9%), а "ригидный" тип мы наблюдали значительно реже (14,6%). Характерное для Восточного региона преобладание поражения осевого скелета (Ю.А. Горяев 1978, X Han 2000, Ш.Эрдес 2001) было подтверждено и в ходе наших исследований. Так, изолированное поражение позвоночника и сакроилеальных сочленений выявлено нами на момент осмотра у 66,5%, поражение осевого скелета в сочетании с периферическими артритами - у 23,8%; а в сочетании с артралгиями - у 9,7%.

Неактивная фаза заболевания (по общепринятым клинико-лабораторным показателям) зарегистрирована у 29,2%; I степень активности - у 33,5%; II степень - у 23,2%; а максимальная, III степень - у 14,5% больных. У большей части пациентов были обнаружены далеко зашедшие рентгенологические изменения. IV стадия АС (по сакроилеиту) была выявлена у 43,2%; III - у 29,7%; а II - только у 27% больных. Большинство обследованных нами больных были инвалидами (63,8%), среди них III группу инвалидности имели 22,2%, II группу - 61,9% и 3,4% больных полностью утратили способность к самообслуживанию.

2. Динамика течения АС за последние 40 лет и некоторые факторы, способствующие инвалиднзации больных.

Анализ течения АС в периоды с 1960 по 1979 (I группа) и с 1980 по 1999гг (II группа) показал, что возраст к моменту дебюта заболевания не изменился и составляет 21,2г в первой группе и 22,8г во второй. Хотя это совпадает с данными большинства авторов (Гусейнов Н.И. 1990; Карлова О.Г. 1999; West C.D. 1999), существует мнение, что возраст больных АС на момент дебюта в последние годы неуклонно повышается (Will R. 1990).

Варианты дебюта за последние 40 лет также не изменились: наиболее частым вариантом дебюта в обеих группах является изолированное поражение осевого скелета (соответственно

51,9% и 50,9%). Периферические артриты в дебюте заболевания и сочетанное поражение осевого скелета и периферических суставов встречалось так же с одинаковой частотой в обеих группах. Н.М. Старостина (1985) И Г.Х. Габидуллина (1993) наблюдали дебют заболевания с поражения периферических суставов и сакроилеальных сочленений одинаково часто, а исследователи из азиатского региона (Горяев Ю.А. 1978, Mac Lean I. 1998, Карлова О.Г. 1999, Zhu G. 2000) отмечают преимущественное поражение осевого скелета как в дебюте заболевания, так и в дальнейшем его течении. Можно предположить, что редкое вовлечение периферических суставов является не национальной, а региональной особенностью АС. По мнению Ш. Эрдеса (2001) частота изолированного поражения осевого скелета зависит от долготы и возрастает с Запада на Восток.

Рис.1. Сроки диагностики АС (%)

Большой интерес представляет изменение сроков диагностики АС за последние 40 лет. Средний промежуток времени от момента появления первых симптомов до установления диагноза в настоящее время достоверно снизился (с 19,2 до 7,3 лет).

Случаи поздней диагностики (>10 лет), сократились в 4 раза (с 69,1% до 17,3%), а количество пациентов, которым диагноз был установлен в первые 5 лет, увеличилось в 6 раз (с 6,2% до 37,5%). Но необходимо отметить, что и сейчас у 62,5% больных заболевание диагностируется позже 5 лет от момента появления первых симптомов (рис.1).

Поздняя диагностика АС в настоящее время сохраняется не только в г. Иркутске. Сходные результаты получили В.В. Попов (Архангельск, 1987), Г.И. Лебедева (Москва, 1993), которые считают, что АС диагностируется у большинства пациентов спустя 5-10 лет от начала заболевания. Трудности диагностики АС, особенно центрального варианта и атипичных форм, отмечают Г.Габидуллина (1993), С.01теп (1997) и др., а по данным Е. Жмылевой (2001) у трети больных диагноз устанавливается только после развития выраженных рентгенологических изменений.

За последние 20 лет при сопоставлении I и II групп больных выявлено заметное снижение клинико-лабораторной активности в дебюте заболевания. В настоящее время минимальная активность в дебюте заболевания регистрируется у большей части больных (53,9%), что

□ <5 лет

□ > 10 лет

□ 5-10 лет

1 фуппа

2 группа

достоверно чаще, чем среди больных I группы (38,3%; р<0,05). А III степень активности регистрируется несколько реже (рис.2). Вероятно, именно отсутствие яркой клинико-лабораторной симптоматики в дебюте заболевания приводит к тому, что, несмотря на успехи ревматологии, в настоящее время у большинства пациентов АС диагностируется поздно. Тенденция к снижению активности, особенно в дебюте, наблюдается сейчас при многих ревматических заболеваниях (Насонова В.А. 2001, Балабанова P.M. 2001).

2 группа

1 группа

fililí

f 53,9 , íiJM - iâàattâm^m

П 1 1 1 1 1

t 38,3 ..u&jÊL Ц^**« НйаД

?— ..............> / / / /

□ 1 степень D2 степень

□ 3 степень

Рис. 2. Активность в дебюте заболевания (%)

Почти у четверти пациентов в обеих группах (23,1 и 25,9% соответственно в I и II группах), симптоматика в дебюте заболевания была настолько стертой, что они не могли указать точное время возникновения первых симптомов и началом заболевания считали появление изменения осанки. Сокращение сроков диагностики АС привело к более быстрому началу лечения (в первую очередь стационарного), причем эти результаты весьма ощутимы. Среднее время от момента появления первых симптомов заболевания до начала стационарного лечения сократилось почти в 4 раза (с 19,1 до 5,5 лет). Но, количество пациентов, получающих регулярное лечение (стационарное лечение не реже 1 раза в год + НПВС (амбулаторно) + курсы физиопроцедур + ЛФК + массаж + ежегодное санаторно-курортное лечение), в последние 20 лет не увеличилось и составляет только 50%. Безусловно, негативным фактом является четырехкратное (с 29,6 до 7,7%) сокращение количества пациентов, получающих регулярное санаторно-курортное лечение. По мнению большинства ученых, именно полный комплекс терапевтических мероприятий наиболее эффективно способствует сохранению трудоспособности больных АС (Трофимова М.А. 1984, Шубин В.В. 1997, Денисов Е.Г. 2000).

Количество пациентов с IV рентгенологической стадией, как и следовало ожидать, учитывая давность заболевания, было наибольшим в первой группе (56,8%), но и во второй группе больные с полным анкилозом сакроилеальных сочленений составляют 32,7%. Необходимо отметить тот факт, что у четверти пациентов из второй группы, которым АС был диагностирован своевременно (в первые 5 лет), нами выявлена III - IV рентгенологическая стадии, что говорит о быстром прогрессировании процесса. Литературных данных о быстром прогрессировании процесса независимо от своевременности диагностики и лечения в литературе очень мало (Câlin А. 1998), а

большинство исследователей считают, что рентгенологические изменения при АС прогрессируют медленно - в течении 10 и более лет (Старостина Н.М. 1985, Гусейнов Н.И. 1990, Ramos-Remus С. 1998).

АС известен как заболевание, приводящее к практически фатальной инвалидизаци больных (Насонова В.А. 1979г, Гуобис Г.В. 1980). Это подтверждается и нашими данными. Количество инвалидов в обеих изучаемых нами группах остается очень высоким (81,2 и 50% соответственно). Зарубежные исследователи называют несколько меньшее число инвалидов при AC (Gran J. 1997, Boonen А. 1999), но это связано с иным подходом к трудоустройству больных. Учитывая высокую инвалидность среди обследованных больных, и, главное, ее слабую положительную динамику за последние 40 лет, мы решили посмотреть, какие из 17 ранее описанных факторов риска неблагоприятного течения имеют наибольшее значение для инвалидизации пациентов. По нашим данным, наибольшее значение в формировании инвалидности играют: поздняя диагностика заболевания, преимущественная активность III степени, нерегулярность лечения и IV рентгенологическая стадия на момент диагностики заболевания (рис.3). Поздняя диагностика заболевания, которая наблюдалась у 106 из 118 больных АС, находящихся в настоящее время на инвалидности (89,8%), имеет очень тесную связь с наступлением инвалидности (у_2= 33,3). При этом риск инвалидности возрастает в 8 раз (ОР=8,1). Этиологический риск данного фактора также очень высок (ЭР=96,2%). Преимущественная активность III степени, обусловливающая быстрое прогрессирование заболевания, имеет тесную связь с процессом инвалидизации больных (х2=17,4). Преимущественно III степень активности процесса, под которой проф. Н.В. Чичагова понимает наиболее часто регистрируемую на протяжении всего заболевания клинико-лабораторную активность, повышает риск развития инвалидности более чем в 9 раз (ОР=9,4), при этом ЭР=34,0%.

Рис. 3. Частота встречаемости факторов риска ннвалидизацпи среди инвалидов и трудоспособных пациентов (%)

□трудоспособные пациенты

□ инвалиды

Нерегулярное лечение встречается среди инвалидов в 83% случаев, а среди трудоспособных пациентов только в 56,7%. При этом нерегулярность лечения, в ряде случаев, обусловлена слабой выраженностью симптомов заболевания. у_2 свидетельствует о тесной связи между нерегулярностью лечения и инвалидизацией пациентов, а риск инвалидизации увеличивается почти в 4 раза (у_2 = 15,2; ОР=3,7; ЭР=96,8%). IV рентгенологическая стадия, выявляемая при первом обращении к ревматологу, свидетельствует о латентном, скрытом течении процесса. 3 группы факторов (поздняя диагностика; скрытое, латентное, малосимптомное течение заболевания; неправильная диагностика на ранних этапах) приводят к тому, что у 42 из 118 больных (35,6%) уже при первой встрече с ревматологом определяется IV рентгенологическая стадия заболевания. Тесную связь между инвалидизацией больных и выявлением IV рентгенологической стадии на момент первого осмотра подтверждают: х 2 = 25,1; ОР=17,9; ЭР=40,8%. Необходимо отметить, что поздняя диагностика и длительно сохраняющаяся высокая активность процесса многими исследователями рассматривается как факторы, способствующие прогрессированию заболевания (Карлова О.Г. 1999) и оказывающие неблагоприятное воздействие на прогноз заболевания (Чепой В.М. 1990, Бурдейный Н.П. 1993, ВоопепА. 2000).

Таким образом, анализ динамики течения АС за последние 40 лет показывает, что диагностика заболевания до настоящего времени остается поздней, несмотря на разработку и внедрение в практику высокоинформативных и чувствительных критериев диагностики заболевания. Количество инвалидов остается очень высоким в обеих обследованных группах. Наиболее значимым фактором риска инвалидизации больных является поздняя диагностика и факторы, напрямую зависящие от нее, что вероятно, связано не столько с профессиональными ошибками, сколько с особенностями течения АС.

3. Варианты течения АС

Изучение динамики течения АС за последние 40 лет выдвигает перед нами ряд вопросов. Основное беспокойство вызывает сохраняющаяся высокая инвалидизация больных на фоне достаточно поздней диагностики и, соответственно, запаздывающей терапии. Вероятно, поздняя диагностика заболевания связана не только с профессиональными ошибками, но, и это главное, с особенностями течения АС. Действующая классификация АС предусматривает только два варианта течения заболевания: быстро и медленно прогрессирующее, которые не объясняют ни поздней диагностики заболевания, ни высокой инвалидизации больных. Клинические наблюдения и высказывания отдельных ученых (Forestie J. 1956, Koch Н. 1958, Чепой В.М. 1978), позволили нам, основываясь на результатах собственных исследований, предложить следующие варианты течения АС:

1. первично-латентное;

2. вторично-латентное;

3. типичный АС;

4. типичный ЮАС

5. ЮАС без эпизодов латентного течения.

Среди обследованных нами 185 больных первично-латентное течение имело место у 58 чел (31,3%). Это вариант, при котором заболевание начинается исподволь, без ярко выраженных симптомов и лабораторной активности. Большинство пациентов с данным вариантом течения АС не могут указать точное время появления первых симптомов заболевания и обращаются к специалистам только после появления типичного ограничения подвижности позвоночника и развития III-IV рентгенологической стадии АС (обычно через 5-15 лет). Наличие выраженных периодов обострений и ремиссий для данного варианта АС не характерно.

□ первично-латентное

□ вторично-латентное

□типичный АС

□типичный ЮАС

Ш ЮАС без эпизодов латентного течения

Рис.4 Частота вариантов течения АС (абс.)

Только у 14 пациентов (24,1%) при целенаправленном расспросе удалось выявить минимальные симптомы поражения позвоночника и сакроилеальных сочленений, присутствовавшие в дебюте заболевания: "усталость" в пояснице при длительном пребывании в фиксированной позе; чувство тяжести в области крестца; кратковременная боль в спине после необычно интенсивной физической нагрузки или работы в наклон. Но выявить такую симптоматику чрезвычайно сложно, так как все проявления выражены очень слабо и в значительной степени зависят от индивидуального восприятия. Другой отличительной чертой первично-латентного течения является изолированное поражение осевого скелета не только в дебюте, но и на протяжении всего заболевания. У 100% больных данной группы, на протяжении всего заболевания наблюдалось изолированное поражение осевого скелета. Периферические суставы вовлекались в процесс крайне редко (у 6 пациентов) и только в виде артралгий. Стертость клинико-лабораторной картины при данном варианте АС затягивает его диагностику в среднем на 14,5 лет. Для первично-латентного течения АС характерен высокий процент нетрудоспособных больных (62,1%) и у большей части пациентов (53,5%) определяется IV рентгенологическая стадия процесса.

Вторично-латентное течение АС характеризуется тем, что после ярко выраженной клинико-лабораторной картины в дебюте заболевания (чаще всего в виде периферических артритов или манифестного сакроилеита) происходит стихание всех симптомов и наступает "ремиссия". В это время пациенты чувствуют себя практически здоровыми, выпадают из поля зрения ревматологов и, соответственно, не получают необходимой терапии. За время "ремиссии", которая длится от 3 до 26 лет, бессимптомно прогрессирует поражение осевого скелета, подтверждаемое в последствии рентгенологически. Наличие такой "ремиссии", при которой между дебютом заболевания (в виде периферического артрита) и проявлением типичного поражения осевого скелета проходит значительный отрезок времени, считается типичным для ЮАС (Ковальчук Н.В. 1992, Яковлева A.A. 1996, Кузьмина H.H. 1998).Такой же вариант течения АС выявлен нами у 29 пациентов (15,7%), заболевших в возрасте старше 16 лет. Дальнейшее течение вторично-латентного АС имеет ряд существенных отличий от первого варианта. Периферические артриты при вторично- латентном варианте течения АС имели место почти у 80% больных (на разных этапах развития заболевания). Вторично- латентное течение характеризуется как правило острым началом процесса. Активность в дебюте АС присутствовала у всех больных и у большей части (86,2%) достигала II-III степени. Длительность "ремиссии" у больных с вторично-латентным течением составляет в среднем 9,2г (от 3 до 26 лет). У большинства пациентов (72%) нам удалось выявить одну длительную "ремиссию"; у четверых пациентов (13,8%) - две; у троих (10,3%) - по три; и у одного больного - эпизоды латентного течения выявлены четырежды. Запаздывание диагностики при вторично-латентном течении АС максимальное и составляет 15,7 лет. Так же как при первично-латентном течении, у большей части пациентов выявляются выраженные рентгенологические изменения позвоночника и сакроилеальных сочленений, соответствующие IV рентгенологической стадии (51,7%). 62,2% от всех пациентов с вторично-латентным течением являются частично или полностью нетрудоспособными.

Типичным течением мы назвали типичное рецидивирующее течение, клиническая картина которого описана в большинстве современных руководств (Агабабова Э.Р. 1997, Вест Д. 1999) и не представляет диагностических трудностей. Это подтверждается и нашими исследованиями: максимальное запаздывание диагностики выявлено нами у больных с вторично- и первично-латентным течением АС (15,7 и 14,5 лет), что в 2 раза дольше, чем при типичном течении АС (7,7 лет). Типичное течение АС выявлено нами у 29,7% больных. Среди этой же группы пациентов достоверно выше число с минимальными ренгенологическими признаками АС, соответствующими II Rg стадии (30,0%). Число инвалидов среди пациентов с типичным АС несколько больше (78,2%), но отличия от первично- и вторично-латентого течения АС не достоверны. Это может быть еще одним

доказательством зависимости сроков диагностики и лечения АС от выраженности клинико-лабораторных признаков активности процесса. У 26 (14,1%) пациентов, заболевших в возрасте младше 16 лет, выявлен типичный ЮАС (рис.4), который характеризуется манифестным моно-олигоартритом коленных, голеностопных, реже тазобедренных суставов в дебюте заболевания, с последующей длительной "ремиссией" (3-10 и более лет), после которой появляются симптомы поражения крестцовоподвздошных сочленений и позвоночника (Кузьмина Н.Н.1993, Яковлева A.A. 1996).Этот вариант течения АС по мнению большинства исследователей (Анселл Б. 1978, Burgos-Vargas R. 1992, Никишина И.П., Кузьмина H.H. 1998) характеризуется частым вовлечением в процесс периферических суставов (65,4% по нашим данным) в дебюте заболевания и в дальнейшем его течении. У большинства пациентов моно-олигоартрит может в течение длительного периода оставаться единственным симптомом заболевания. Характерной чертой периферических артритов при ЮАС является их доброкачественное течение (Анселл Б.1978, Ковальчук В.Г. 1993). Поражение осевого скелета в дебюте ЮАС встречается реже, чем у взрослых, и составляет по нашим данным 19,2%. H.H. Кузьмина (1993) указывает на более частое поражение сакроилеальных сочленений и позвоночника в дебюте ЮАС (до 35%) и можно предположить, что эти различия обусловлены сложностью диагностики поражения осевого скелета в детском возрасте. Диагностика типичного ЮАС так же существенно запаздывает у большинства пациентов и в среднем составляет 12,4т, что вполне сопоставимо с латентным течением АС.

ЮАС без эпизодов латентного течения наиболее сходен с типичным АС, для которого не характерно наличие длительных "ремиссий", а клинико-лабораторная активность процесса позволяет диагностировать процесс достаточно своевременно. Такой вариант по нашим данным встречается наиболее редко - 9,1% (что затрудняет его описание). Для ЮАС без "эпизодов латентного течения", характерным является достаточно высокая клинико-лабораторная активность в дебюте заболевания (58,8%). Вовлечение в процесс периферических суставов при данном варианте ЮАС также встречается достаточно часто (70,6%).

Таким образом, латентное течение процесса выявлено нами на разных этапах заболевания у 61,1% из 185 обследованных больных. Сюда входят 3 из 5 описанных нами вариантов течения АС: первично-латентное, вторично-латентное и типичный ЮАС с эпизодами латентного течения. Очень важным подтверждением значимости латентного течения для диагностики АС, является тот факт, что при первично и вторично-латентном течении АС сроки диагностики в два раза выше, чем при типичном течении заболевания (14,5; 15,7 и 7,7 лет соответственно). Выделение первично- и вторично-латентного течения АС должно способствовать более ранней диагностике заболевания и своевременно назначаемому

лечению. Всегда, при наличии латентного течения, возникает необходимость его диагностики. Микросимптоматику, позволяющую заподозрить скрыто текущий процесс, можно выявить только у небольшой части больных (по нашим данным у 24,1% больных с первично-латентным течением АС) при целенаправленном расспросе, что представляет значительные трудности для ревматологов - практиков. К сожалению, классические показатели активности воспалительного процесса - СОЭ и С-РБ также при латентном течении процесса остаются в пределах нормы.

В связи с вышесказанным, мы решили использовать для диагностики активности АС определение сывороточного уровня провоспалительных цитокинов.

4.3начение определения уровня сывороточных цитокинов для диагностики активности процесса при АС.

Известно, что наибольшую роль в развитии и поддержании ревматического воспаления играют провоспалительные цитокины (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6) и интерфероны (Агепй W. 1990, Насонов Е.Л. 1998, Н.В. Чичасова 2000, Сигидин Я.А. 2000). Мы изучили значение определения цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а, ИФ-а) и АТ к нативной и денатурированной ДНК для диагностики активности воспалительного процесса при АС.

Таблица 1.

Зависимость содержания ИЛ-1, ФНО-а, ИФ-а от степени активности процесса

ФНО-а (п=95) ИЛ-1 (п=35) ИФ-а (п=95)

Цитокины Частота повыше- Частота повыше-

М±ш ния (>50 пг\мл) М±ш ния (>50 пг\мл) М + ш

Степень активности (пг\мл) Абс. % (пг\мл) Абс. % (пг\мл)

Степень

активности

0 77,8+ 44,3 3 13,04+ 6,9 15,6+ 10,8 2 12,5± 16,54 2,03± 1,2

1 75,9± 18,5 5 27,8± 21,1 37,8± 26,1 1 14,3+ 26,46 4,9+0,8

2 85,4± 18,2 11 57,8± 22,7 43,8± 34,8 2 25,0+ 43,3 5,8+6,5

3 97,4± 29,7 10 62,5+ 24,2 323,5+ 248,6 4 66,6+ 38,5 7,8+8,9

Контрольная группа 52,5± 11,7 0 0 10,2± 17,2 0 0 13,8±9,2

По нашим данным, уровень ФНО-а (табл.1) повышен у значительной части больных и высоко коррелирует (табл.2) со степенью активности процесса (г=0,81), СОЭ (1=0,68) и несколько меньше с СРБ (г=0,41). Учитывая роль ФНО-а в ревматическом воспалении,

выявленная нами корреляция его уровня со степенью активности течения АС (табл.2) представляется нам вполне закономерной. Но литературные данные о содержании ФНО-а у больных АС и его корреляции с активностью заболевания достаточно противоречивы. Так, по мнению Westacott R. (1990), Gratocos G. (1994), Llena M. (1995) и Gu Z. (2000) ФНО-а повышен у большинства больных АС и коррелирует с активностью процесса. А Heilig В. (1993), Toussirot Е. (1994) и Cattorno С. (1996), считают, что уровень ФНО-а у больных АС не отличается от здоровых.

Содержание ИЛ-1, определенное нами в сыворотке крови у 35 больных (табл.1), также было достоверно повышено у больных с высокой активностью процесса (р<0,05) и значимо коррелировало с активностью (г=0,67), СОЭ (г=0,63) и СРВ (г=0,4). Результаты исследования уровня ИЛ-1 по данным зарубежных исследователей существенно разнятся. В частности, Llena М. (1995) и Maugeri М. (1998) выявили повышение уровня ИЛ-1 у всех больных АС, коррелирующее с активностью заболевания. Cabay С. (1995) и Day М. (2000) не отмечают существенного повышения уровня ИЛ-1 в сыворотке больных АС.

Содержание ИЛ-6 у всех обследованных нами 35 больных не превышал нулевого значения, что соответствует данным Claudepier Е. (1997) и Veroz D. (1999). Возможно, именно дефицит ИЛ-6 вносит вклад в формирование стойкого, торпидного воспалительного процесса, характерного для АС. Но это утверждение может быть подвергнуто сомнению, т.к. некоторые исследователи (Muñoz-Villanueva L. 1999, Troughton M. 1999) считают, что именно ИЛ-6 наиболее тесно коррелирует с активностью процесса при АС.

Таблица 2.

Корреляция уровня ФНО-а, ИЛ-1, ИФ-а и AT к ДНК с клинико-лабораторными признаками активности

Показатели ФНО-а ИЛ-1 ИФ-а AT к ДНК

Активность процесса 0,81 0,67 0,05 0,6

СОЭ 0,68 0,63 0,02 0,4

С-РБ 0,41 0,4 0,1 0,2

стадия 0,03 -0,65 0,13 0,8

Периферические артриты 0,58 0,8 -0,12 0,19

Уровень ИФ-а по нашим данным достоверно снижен у всех больных АС по сравнению со здоровыми (табл.1). Корреляции уровня ИФ-а с активностью течения процесса,

рентгенологической стадией и наличием периферических артритов нам выявить не удалось (табл.2).

Зависимости содержания провоспалительных цитокинов от рентгенологической стадии, возраста, давности заболевания нами выявлено не было, что позволяет использовать определение сывороточного уровня ФНО-а и ИЛ-1 для диагностики активности процесса.

Как и следовало ожидать, при поражении периферических суставов, уровень ФНО-а и ИЛ-1 был достоверно выше (соответственно 108,7 и 258,9 пг\мл), чем при изолированном поражении осевого скелета (40,8 и 40,8 пг\мл). Известно, что синовиальная оболочка периферических суставов является местом выработки провоспалительных цитокинов (Arend W. 1990, Ciobani С. 1994, Насонов Е.Л., Чичасова Н.В. 1998, Сигидин Я.А. 2000 По нашим данным AT к ДНК достоверно чаще выявляются при III степени активности (у 87,5% больных) и IV рентгенологической стадии заболевания (у 41,0% больных). Известно, что наличие аутоантитсл при хронических воспалительных заболеваниях может рассматриваться как индикатор тяжести течения процесса. Единого мнения о содержании аутоаитител и их роли в патогенезе АС в настоящее время нет. Никишина И.П. и Кузьмина H.H. (1998) считают, что для АС не характерно обнаружение AT к ДНК, а Lacomek G. (1991) часто выявлял специфические для АС аутоантитела и рассматривает возможность их непосредственного участия в патогенезе заболевания. Tani Н. (1997) считает, что местное воспаление, особенно связочного аппарата, может поддерживаться наличием аутоантител к коллагену. Считается, что для формирования аутоиммунных реакций необходимо соблюдение двух условий: генетической предрасположенности и изменения структуры собственных антигенов под воздействием инфекционных или др. агентов (Кирдей Е.Г. 1999, Ройт А. 2000). Таким образом, накопление AT к ДНК при высокой активности процесса и при IV рентгенологической стадии АС представляется нам вполне закономерным.

Мы попытались изучить возможность диагностики латентного течения АС с помощью определения сывороточного уровня провоспалительных цитокинов. У 19 (45,2%) больных из 42 с неактивным АС на момент обследования (отсутствие клинико-лабораторных признаков активности) мы выявили повышение ФНО-а (в среднем 132,8 пг\мл; от 58,4 до 485,7 пг\мл). Для всех этих пациентов в прошлом характерно латентное течение АС с прогрессированием рентгенологических изменений на фоне нормальных лабораторных показателей и отсутствии жалоб. У двоих из этих пациентов повышенный уровень ФНО-а сочетался со значительным повышением уровня ИЛ-1. Это наблюдение может свидетельствовать о возможности использования провоспалительных цитокинов для диагностики латентного течения АС, но, в связи с малым количеством наблюдений,

необходимо дальнейшее глубокое изучение этого вопроса в других ревматологических центрах.

4. Возможность н эффективность использования лейкиифероиа в комплексном лечении больных АС

Применение лейкинферона в ревматологии до настоящего времени не описано, а теоретическое обоснование его использования для лечения АС выявляет целый ряд противоречий. С одной стороны, ЛФ содержит комплекс провоспалительных цитокинов, участие которых в развитии ревматического воспаления не вызывает сомнений. Именно ФНО-а, ИЛ-1 и ИЛ-6, входящие в состав лецйкинферона, вызывают системные и местные проявления воспалительного процесса (Насонов Е.Л. 1997, Балабанова P.M. 1998, A. Calin 1998, Сигидин Я.А. 2000). В то же время известно, что изолированного действия отдельных цитокинов в организме не бывает, их эффекты могут существенно модифицироваться в рамках "цитокиновой сети" (Gratocos G.1994, Ярилин А. А. 1997, Симбирцев М.В.1997). Основным действующим веществом, входящим в состав ЛФ является ИФ-а. Дефицит данного цитокина был выявлен нами у всех больных АС. Роль ЙФ-а в патогенезе ревматических заболеваний изучена недостаточно. Известно, что он обладает антипролиферативным действием, активирует макрофаги и моноциты, снижает активность воспалительного процесса путем угнетения активности ФНО-а через усиление синтеза его рецепторов (Насонов Е.Л. 1997, Сигидин Я.А. 2000). В ревматологии препараты интерферонов и интерфероногенов применялись достаточно широко (Раймуев Г.Г. 1997, Ярилина A.A. 1997, Балабанова P.M. 1998), но авторы отмечали противоречивость достигнутых результатов.

Учитывая способность лейкинферона нормализовывать содержание провоспалительных цитокинов (Кузнецов В.П. 1998) и описанные выше изменения цитокинового статуса, выявленные нами у пациентов с АС, мы решили включить ЛФ в комплексное лечение больных с высокой активностью.

0,5 J---О »I" о 0.62

0 i I

до лечения после через 2 нед.

Рис.5. Динамика клинических показателей при лечении лейкинфероном

Учитывая способность лейкинферона нормализовывать содержание провоспалительных цитокинов (Кузнецов В.П. 1998) и описанные выше изменения цитокинового статуса,

выявленные нами у пациентов с АС, мы решили включить ЛФ в комплексное лечение больных с высокой активностью.

Препарат назначался в дозе 10 ООО ЕД в\м ежедневно в течение 10 дней 13 больным с высокой клинико-лабораторной активностью, сохраняющейся на фоне адекватной противовоспалительной терапии, и 5 пациентам, заболевание у которых всегда протекало с минимальными клиническими и без каких-либо лабораторных признаков активности процесса. Результаты лечения оценивались нами на 10 день терапии, через 2 нед. и через 1 месяц после лечения (рис.5). На фоне лечения нами зарегистрировано снижение клинико-лабораторных показателей активности у большинства больных, сохраняющееся до 2 нед., и снижение уровня провоспалительных цитокинов (табл.3). Уровень ИФ-а до и после лечения оставался очень низким.

Таблица 3

Динамика лабораторных показателей при лечении ЛФ

ПОКАЗАТЕЛИ ДО ЛЕЧЕНИЯ ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ ЧЕРЕЗ 2 НЕДЕЛИ

СРВ (ЕД) 3,8 + 0,12 (3,54-4,06) 2,8 +0,22 (2,32-3,28); р<0,01 2,7+0,19 (2,3-3,12); р<0,001

СОЭ (%) 100 77,36 +4,9 (66,76-88,58); р<0,001 85,69+ 5,4 (73,77-97,61); р<0,01

ФНО-а (%) 100 36,769+7,9 (19,32-54,26); р<0,001 78,09+9,95 (56,64-99,78); р<0,05

ИЛ-1 (%) 100 38,98+16,3 (3,05-74,91); р<0,001 28,83+15,3 (0-62,6); р<0,001

Примечание В связи с тем, что исходные показатели СОЭ, ФНО-а и ИЛ-1 у больных были подвержены выраженным индивидуальным различиям, исходный показатель каждого больного принимался за 100%, а последующие вычислялись в виде процентного уровня ог исходного.

Таким образом, показаниями для использования ЛФ в комплексном лечении больных АС является длительно сохраняющаяся высокая активность процесса, не купирующаяся на фоне противовоспалительной терапии.

ВЫВОДЫ:

1. За последние 40 лет среднее время с момента дебюта заболевания до установления диагноза АС значительно сократилось (с 19,2 до 7,3 лет; в 2,6 раза), в то же время и сейчас у большинства больных (62,5%) заболевание диагностируется позже 5 лет от начала заболевания, а инвалидность продолжает оставаться высокой (63,8%). 2. Ведущими факторами риска инвалидизации являются: поздняя диагностика (х 2 = 33,3; ОР=8,1; ЭР=96,2%); преимущественная активность III степени (/_ 2 =17,4; ОР=9,4; ЭР=34%); нерегулярное лечение (х 2 = 15,2; ОР=3,7; ЭР=96,8%) и выявление IV Rg стадии на момент постановки диагноза (х2 =25,1; ОР=17,9; ЭР=40,8%).

3. У большей части больных АС (61,1%) процесс протекает латентно, при этом может быть первично-латентное течение и вторично-латентное течение. Анализ характера течения заболевания у 185 больных АС позволил нам выделить 5 вариантов течения АС:

первично-латентное -31,3%

вторично-латентное - 15,7%

типичный АС - 29,7%

типичный ЮАС - 14,1 %

ЮАС без эпизодов латентного течения - 9,1%.

4. Первично-латентное течение характеризуется скрытым, малосимптомным, постепенным началом без лабораторной активности и, как правило, с неуклонным прогрессированием анкилозирующего процесса, при этом наблюдается изолированное поражение осевого скелета и поздняя диагностика заболевания.

5. Вторично-латентное течение характеризуется наличием одной или нескольких длительных "ремиссий", наступающих после манифестного дебюта заболевания, во время которых происходит бессимптомное прогрессирование процесса.

6. Сывороточный уровень провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1) повышен у большинства больных и коррелирует со степенью активности процесса и наличием периферических артритов. Определение ФНО-а может быть использовано для диагностики латентного течения АС.

7. У всех больных АС уровень ИФ-а достоверно снижен по сравнению со здоровыми, а содержание ИЛ-6 не отличается от нормы.

8 . Включение лейкинферона в комплексное лечение больных с высокой активностью процесса позволяет добиться снижения клинических проявлений, СОЭ, С-РБ и уровня провоспалительных цитокинов (ФНО-а и ИЛ-1).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных с длительными "ремиссиями" (подозрение на вторично латентное течение АС) необходимо целенаправленно выявлять микросимптоматику, свидетельствующую о поражении позвоночника и сакроилеальных сочленений; 1 раз в 6 месяцев проводить рентгенологическое исследование сакроилеальных сочленений и позвоночника, по возможности определять содержание ФНО-а.

2. Все больные с "болями в спине", пояснично-крестцовыми радикулитами, ранним остеохондрозом должны консультироваться ревматологом с проведением рентгенологического исследования сакроилеальных сочленений и позвоночника.

3. Пациентам с непрерывно-рецидивирующим течением АС в комплекс терапевтических мероприятий целесообразно включать лейкинферон.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. К вопросу о ранней диагностике анкилозирующего спондилоартрита // Сибирский мед. журнал. - 2000. - №2.- С.49-52. В соавторстве с Ю.А. Горяевым.

2. Факторы, ведущие к инвалидизации больных анкилозирующим спондилоартритом // Сибирский мед. журнал. - 2000. - №3. - С.60-63. В соавторстве с Ю.А. Горяевым.

3. Трудности в диагностике и ранние проявления ювенильного анкилозирующего спондилоартрита // Сборник трудов, посвященный 105-летию ИМДКБ.- 2000.- С. В соавторстве с Ю.А. Горяевым

4. Первый опыт применения лейкинферона в комплексном лечении анкилозирующего спондилоартрита // "Актуальные вопросы современной клинической медицины в условиях ОМС". Сборник статей научно-практической конференции. - Вып.З.- Иркутск.- 2000.- С. 474-476. В соавторстве с Ю.А. Горяевым, Е.Г. Кирдеем

5. Особенности иммунологической реактивности больных анкилозирующим спондилоартритом // Сибирский мед. журнал. - 2001 .-№3. - С.51-54.В соавторстве с Ю.А. Горяевым, Е.Г. Кирдеем, Т.С. Белохвостиковой, Л.А. Дмитриевой.

6. Сывороточный уровень некоторых цитокинов у больных анкилозирующим спондилоартритом // Тез. докл. III Съезда ревматологов России. - 2001. - С. 51 (190). В соавторстве с Е.Г. Кирдеем, Ю.А. Горяевым.

7. Сравнительный анализ состояния диагностики и лечения анкилозирующего спондилоартрита // Тез. докл. III Съезда ревматологов России. -2001. - С.87 (329). В соавторстве с Ю.А. Горяевым.

8. Возможность и эффективность использования лейкинферона в комплексном лечении больных анкилозирующим спондилоартритом // Сибирский мед. журнал. - 2001.- №4. - С. 62-65. В соавторстве с Ю.А. Горяевым, Е.Г. Кирдеем.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ПРИНЯТЫХ В РАБОТЕ АС - анкилозирующий спондилоартрит ФР - фактор риска ОР - относительный риск ЭР - этиологический риск

ЮАС - ювенильный анкилозирующий спондилоартрит

ИФА - иммуноферментный анализ

ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа

ИЛ-1 -интерлейкин-1

ИЛ-6 - интерлейкин-6

ИФН-а - интерферон альфа

ЛФ - лейкинферон

AT к ДНК - антитела к дезоксирибонуклеиновой кислоте